1. No category

‫ד"ר דורית שיטנברג ‪ ,‬מכון הריאות‬
‫ג‪.‬ע‪ .‬בת ‪ ,49‬ג‪ ,2+‬ילידת הארץ ‪ ,‬דיאטנית קלינית‪.‬‬
‫• לפני כ‪ 12-‬שנה‪ ,‬הופעה של עייפות וקוצר נשימה במאמצים קלים‪.‬‬
‫• אירועים חוזרים של חזה אוויר (‪ 3‬בכל צד)‪.‬‬
‫• טופלה ע"י הכנסת נקזים‪.‬‬
‫לאור אירועים חוזרים‬
‫בוצע ‪ C T‬חזה‬
‫ג‪.‬ע‪ .‬בת ‪ ,49‬נ‪ ,2+‬ילידת הארץ ‪ ,‬דיאטנית קלינית‪.‬‬
‫• לפני כ‪ 12-‬שנה‪ ,‬הופעה של עייפות וקוצר נשימה במאמצים קלים‪.‬‬
‫• אירועים חוזרים של חזה אוויר (‪ 3‬בכל צד)‪.‬‬
‫• טופלה ע"י הכנסת נקזים‪.‬‬
‫לאור אירועים חוזרים‬
‫בוצע ‪ C T‬חזה‬
‫בהמשך בוצעה‬
‫‪Trans pleural thoracoscopy ,biopsy of lung and pleurodesis‬‬
‫מתחת לפלאורה נראות בולות‬
‫אמפיזמטוטיות עם דופן מעובה‪.‬‬
‫יש לראות שגשוג של תאים כישוריים‬
‫שנראים כתאי שריר חלק‪.‬‬
‫שגשוג של אותם תאים נמצא גם‬
‫מסביב לכלי דם וברונכיולים קטנים‬
‫וגדולים‪.‬‬
‫התמונה ההיסטולוגית מתאימה ל ‪-‬‬
‫מחלה נדירה‪ ,‬ניאופלסטית‪ ,‬סיסטמית‪ ,‬מדובר בפרוליפרציה של תאי שריר חלק אטיפיים‬
‫לאורך מערכת הלימפה בריאות‪ ,‬בית החזה‪ ,‬בטן ואגן‪.‬‬
‫קיים קשר בינה לבין ה‪Tuberous Sclerosis Complex (TSC) -‬‬
‫המחלה פוגעת בנשים‪ ,‬בגיל הפוריות‪ .‬מאפייניה הם‪:‬‬
‫• ציסטות ראתיות מרובות בעלות דופן דקה‬
‫• מעורבות של מערכת הלימפה האקסיאלית‬
‫• גידולים בחלל הבטן – אנגיומיוליפומות בעיקר בכליה (‪)AML‬‬
‫ספורדית – ‪S-LAM‬‬
‫כחלק ממחלת ה‪Tuberous -‬‬
‫‪TSC-LAM - sclerosis‬‬
‫שכיחות המחלה‪ 1 :‬עד ‪ 3‬ל‪ 106 -‬בצפון אמריקה (כ‪ 1000-‬חולות בארה"ב)‪ .‬גם בישראל‬
‫השכיחות היא ‪ 2‬ל‪.106 -‬‬
‫ממוצע עולמי של גיל האבחנה הנו ‪ 36‬שנים‪.‬‬
‫טווח זמן ממוצע בין הופעת הסימפטומים לאבחנת המחלה הוא ‪ 36-44‬חודשים‪.‬‬
‫• כנראה שמדובר בתהליך ניאופלסטי מטסטטי‪,‬‬
‫הקשור במוטציות בגנים ל‪.TSC -‬‬
‫• לתאי ‪ LAM‬יש יכולת פרוליפרציה טובה ויכולת‬
‫אפופטוטית נמוכה‪.‬‬
‫• ניתן למצוא תאי ‪ LAM‬בכליה‪ ,‬ריאה‪ ,‬נוזל‬
‫כילוטי‪ ,‬בלוטות לימפה‪ ,‬דם ושתן‪ .‬למעשה‬
‫התאים נודדים והם בעלי התנהגות מטסטטית‪.‬‬
‫המשך‬
‫• מקור התאים אינו ידוע‪ ,‬הם נ ו ד ד י ם ב מ ע ר כ ת ה ל י מ פ ה וחודרים לתוך‬
‫ברונכיולות‪ ,‬אינטרסטיציום וגורמים להרס של הפרנכימה האלבאולרית ויצירת ציסטות‪.‬‬
‫• החדירה לדרכי האוויר הקטנות יוצרת הפרעה חסימתית פרוגרסיבית‪.‬‬
‫דיספנאה במאמץ‬
‫פנאומוטורקס ספונטני‬
‫תפליט פלאורלי‬
‫המופטיזיס‬
‫אנגיומיוליפומות‬
‫‪85%‬‬
‫‪50-80%‬‬
‫‪35%‬‬
‫‪28-40%‬‬
‫‪30%‬‬
‫• מחלה ציסטית דומה ל‪ LAM-‬נצפתה ב‪High Resolution Computed ( HRCT -‬‬
‫‪ )Tomography‬של ‪ 30-40%‬מהחולות עם ‪ ,TSC‬שהיו אסימפטומטיות מבחינה ריאתית‪.‬‬
‫• ‪ Tuberous sclerosis‬הינה מחלה אוטוזומלית דומיננטית עם ביטוי משתנה‪.‬‬
‫• ‪ TSC‬ו‪ LAM-‬נגרמים עקב מוטציות ב‪ .TSC1,TSC2 – Tuberous sclerosis genes-‬אלה‬
‫אחראים על בקרת הגדילה של התא הישרדות ותנועתיות דרך המנגנון של ‪Mammalian‬‬
‫‪.Target Of Rapemycin‬‬
‫• ל‪ S-LAM -‬ול‪ TSC-LAM -‬מאפיינים קליניים ורדיולוגים דומים‪ ,‬אבל בד"כ הביטוי הקליני‬
‫של ‪ LAM‬בחולות עם ‪ TSC‬הוא קל יותר‪.‬‬
‫• הפרעות נוירולוגיות – פרכוס‪ ,‬אוטיזם‪ ,‬פיגור שיכלי (כיום הפיגור נדיר יותר)‪.‬‬
‫• גידולים באיברים שונים כולל אנגיומיוליפומות ב‪ 80% -‬מהמקרים (בד"כ דו צדדי)‪.‬‬
‫• נגעים עוריים שונים – פיברומות‪ ,sabaceous adenoma ,‬דה פיגמנטציה ( ‪Ash-leaf‬‬
‫‪.)shaped‬‬
‫• נגעים סקלרוטים בעצמות‪.‬‬
‫• קלציפיקציות מוחיות‪.‬‬
‫מאפיינים מולקולרים ‪ ,‬גנטיקה יותר בפרוט – פרופ' שוחט‬
‫• ה ה פ ר ע ה ה ח ס י מ ת י ת היא הגורם‬
‫החשוב ביותר למגבלה בפעילות‪.‬‬
‫• ספירומטריה יכולה להיות תקינה בשלבים‬
‫מוקדמים‪ .‬הדיפוזיה יורדת ב > ‪ 65%‬מהחולות‪.‬‬
‫• הפרעה רסטרקטיבית יכולה להצביע על‬
‫נוכחות של נוזל פלאורלי כעת או ארועים בעבר‬
‫עם פלאורודזיס‪.‬‬
‫• כיום אין הכרח לבצע ביופסיית ריאה פתוחה (‪.)open lung biopsy‬‬
‫לימפאדנופתיה‬
‫אקסיאלית‬
‫אנגיומיוליפומות‬
‫קליניקה ‪+‬‬
‫‪HRCT‬‬
‫‪.‬‬
‫נוזל פלאורלי או‬
‫מיימת‬
‫פניאומוטורקס‬
‫• )‪ VEGF-D (Vascular Endothelial Growth Factor‬בסרום – עליה פי ‪ 3‬בסרום של חולות ‪.LAM‬‬
‫ערכים של מעל ‪800 pg/ml‬עם תמונה מתאימה ב‪ CT-‬יוכלו כנראה לבטל את הצורך בביופסיה‬
‫צילום חזה – אינו ספציפי‪ ,‬יכול להדגים‬
‫היפראינפלציה בלבד‪ ,‬חזה אוויר‪ ,‬ציור‬
‫רטיקולונודולרי או רמז לציסטות‪.‬‬
‫היפראינפלציה תופיע בשלבים מאוחרים יותר‬
‫של המחלה כאשר מופיעה החמרה בדרגת‬
‫החסימה של דרכי האוויר ‪.‬‬
LAM
Emphysema
Langerhans cell hystiocytosis
Chronic end stage lung disease
‫• פרוליפרציה אינטרסטיציאלית של תאי שריר חלק אטיפים וציסטות עם דופן דקה בריאה‪ ,‬פרנכימת‬
‫הכליה‪ ,‬רחם ואיברים אחרים‪ ,‬יש מעט מאוד פיברוזיס ב‪. LAM-‬‬
‫• ‪ Histologic score‬מבוסס על מידת ההחלפה של רקמת ריאה בריאה ע"י נגעים ציסטיים – מנבא‬
‫לתמותה ולזמן עד ההשתלה‪.‬‬
‫• צביעות אימונוהיסטוכימיות חיוביות לדזמין‪ ,‬אקטין‪)Human Melanoma Black-45(HMB-45 ,‬‬
‫האחרונה ספציפית ל‪AML -‬ו‪ LAM-‬ולא קיימת בתאי שריר חלק נורמלים‬
‫• כאשר המרקר חיובי ניתן להגיע לאבחנה של ‪ LAM‬גם על ידי ביופסיה טראנסברונכיאלית‪.‬‬
‫• בחלק מהתאים קיימים רצפטורים לאסטרוגן ופרוגסטרון‪.‬‬
‫חזה אוויר – טיפול שמרני מוביל לשיעור גבוה יותר של חזרה מאשר פלאורודזיס דרך נקז או‬
‫בפרוצדורה ניתוחית‪( .‬שונה בין חולה מאובחנת לחולה בזמן פרזנטציה ראשונית)‪.‬‬
‫הגיוני לנסות בהתחלה הדבקה כימית ואם יש חזרה מומלץ ניתוח‪.‬‬
‫נוזל פלאורלי (‪ – )Chylothorax‬דיאטה דלת שומנים‪ ,‬אם התפליט קטן אפשר רק לעקוב או לנקר‬
‫אם ניתן‪.‬‬
‫אנגיומיוליפומה (‪ – )AML‬אמבוליזציה או כריתה חלקית של הכליה‪ .‬הסיכון לדימום תלוי בגודל‬
‫האנגיומיוליפומה‪ ,‬בד"כ הסיכון גדל > ‪ 4‬ס"מ‪ .‬כשמדובר באנגיומיוליפומה קטנה מומלץ מעקב‬
‫בלבד‪ .‬כאשר הגידול גדול יותר המעקב צמוד וצריך לשקול פרוצדורה מונעת‪.‬‬
‫‪ LAM‬היא מחלה של נשים‪ ,‬ככל הנראה מחמירה ע"י אסטרוגן‪:‬‬
‫‪ .1‬הופעה מוקדמת יותר של ‪ LAM‬בנשים שהשתמשו בגלולות למניעת הריון‬
‫‪ .2‬החמרה של ‪ LAM‬במהלך הריון‪.‬‬
‫‪ .3‬אקססרבציה של ‪ LAM‬בנשים פוסטמנפאוזליות המקבלות תחליפי אסטרוגן‬
‫‪ .4‬לנשים עם ציסטות בגיל הפוריות יש הדרדרות מהירה יותר של תפקודי הריאות‪.‬‬
‫בעקבות הנ"ל נוסו טיפולים שונים כמו‪ :‬כריתת שחלות‪ ,‬מתן תכשירים אנטי אסטרוגן‪,‬‬
‫טמוקסיפן‪ ,‬אנדרוגנים‪ , LH-releasing hormone antagonist ,‬אגוניסט ל‪ GRH -‬לא‬
‫נמצאה יעילות ברורה לאף אחד מהטיפולים‪.‬‬
‫השתלת ריאה – ממידע מתוך הרישומים של ה‪International Society Of Heart and Lung -‬‬
‫)‪ Transplantation (ISHLT‬עולה כי בין השנים ‪ 1995-2006‬הושתלו ‪ 175‬נשים עם ‪ ,LAM‬כ‪1% -‬‬
‫מכלל המושתלים‪.‬‬
‫הישרדות לאחר השתלה דומה להשתלות עקב אינדיקציות אחרות‪.‬‬
‫שנה אחת‪ 3 ,80-85%-‬שנים – ‪.75%‬‬
‫הנחיות לגבי התזמון להשתלה‪* :‬התקדמות המחלה למרות טיפול‪50%<FEV1/FVC * .‬‬
‫*‪ * 30% < FEV1* 130%> TLC‬מחלה ציסטית קשה לפי ‪.HRCT‬‬
‫סיבוכי השתלה בחולות ‪ – LAM‬דימום מסיבי בזמן הניתוח בגלל הדבקויות פלאורליות‪,‬‬
‫פנאומוטורקס בריאה הנטיבית‪.‬‬
‫חזרה של ‪ LAM‬בריאה המושתלת נצפה ב‪ 3-8% -‬מהמושתלות‪.‬מדגיש עוד יותר את יכולת הנדידה‬
‫של תאי ה‪ LAM-‬והיכולת לייצר גרורות למרות המראה השפיר‪.‬‬
‫מעכבי ‪mTOR‬‬
‫לחלבון )‪mTOR (mammalian Target Of Rapamycin‬‬
‫תפקיד חשוב בבקרה על גדילה ופרוליפרציה של התא‪.‬‬
‫פעילות מוגברת של ‪ mTOR‬הינה מנגנון בולט‬
‫בהיווצרות מחלת ‪.LAM‬‬
‫)‪ – Rapamycin (Sirolimus‬הינו מעכב ‪.mTOR‬‬
‫‪ 89‬חולות חולקו לשתי קבוצות – פלסיבו מול סירולימוס‪.‬‬
‫שיעור החולות שהראה שיפור ב‪ FEV1 -‬היה גבוה יותר משמעותית בקבוצת הסרולימוס‪.‬‬
‫החמרה ב‪ FEV1 -‬נצפתה משמעותית יותר בקבוצת הפלסיבו‪.‬‬
‫לא נמצא הבדל בין קב' הטיפול לקב' הפלסיבו בדיפוזיה ובמבחן ‪ 6‬ד' הליכה‪.‬‬
‫בשנת המעקב (ללא טיפול) הייתה ירידה ב‪ FEV1 -‬בשתי הקבוצות‪.‬‬
‫‪ 19‬חולות‪ ,‬מתוכן ‪ 12‬עם נוזל פלאורלי או מיימת כילוטית‪ .‬טיפול בסירולימוס גרם לייצוב‬
‫תפקודי הריאות וירידה בכמות הנוזל‪.‬‬
‫הקטנה של אנגיומיוליפומות במהלך טיפול בסרולימוס‬
‫וגדילה מחדש עם הפסקתו‪.‬‬
‫• נגזרת של הסירולימוס‪ ,‬לשניהם מנגנון פעולה דומה‪.‬‬
‫•יעילות ובטיחות נבדקו במספר רב של חולים מושתלי לב וכליות‬
‫• אברולימוס הוא הידרופילי יותר‪ ,‬זמן מחצית חיים קצר יותר‪ ,‬ספיגה טובה יותר‪.‬‬
‫• הנסיון שלנו עם אברולימוס‪ ,‬במושתלי ריאה‪ ,‬מלמד על פחות תופעות לוואי כמו –‬
‫דיסליפידמיה‪ ,‬פנאומוניטיס‪ ,‬אי ספיקה כלייתית וזיהומים בהשוואה לסירולימוס‪.‬‬
‫טיפול באברולימוס הביא לירידה בגודל של אסטרוציטומות וירידה בתדירות‬
‫הפרכוסים כתוצאה מכך‪.‬‬
Resolution of Sirolimus – induced pneumonitis after conversion to Everolimus
Transplantation proceedings April 2005, 5 patients
‫טיפולים פוטנציאלים נוספים‪ ,‬עדיין במסגרת מחקרית בלבד‬
‫• ‪ – Simvastatin,chloroquine,metformin‬מעכבי ‪.mTORC1‬‬
‫• )‪ – Gosereline (GnRH analouge‬הראה בסדרה קטנה של חולות‪ ,‬עליה ב‪. FEV1,FVC-‬‬
‫• ‪ – The TRAIL trial‬נשים פוסטמנפאוזליות ‪ Letrozole .‬מול פלסיבו ב‪ 60-‬חולות‪ ,‬טיפול לשנה‪.‬‬
‫(‪)Letrozole-Femara non steroidal aromatase inhibitor‬‬
‫• מידע חדש לגבי רגישות של תאי ‪ LAM‬ל‪ ,Melanoma derived T cell -‬מצביע על אפשרות‬
‫עתידית של חיסון כנגד אנטיגנים של מלנומה (‪.)HMB-65‬‬
‫בשנת ‪ 4( 2004‬שנים לאחר האבחנה) עוברת ג‪.‬ע השתלת ריאה שמאלית‪.‬‬
‫בשנת ‪ 2009‬הופעה לראשונה של תפליטים פלאורלים‪ .‬בניקור – ‪.Chylous effusion‬‬
‫בבדיקת ‪ CT‬תפליטים פלאורלים דו"צ והחמרה מבחינת תהליכים ציסטיים במיצר אחורי‬
‫ורטרופריטונאום‪.‬‬
‫‪1/2010‬‬
‫בדצמבר ‪ 2009‬מתחילה טיפול באברולימוס‪.‬‬
‫בדצמבר ‪( 2010‬שנה לאחר תחילת הטיפול) תהליכים היפודנסים במיצר וברטרופריטונאום בשיפור‪.‬‬
‫‪12/2010‬‬
‫‪1/2010‬‬
Lung transplanted patient – 2004
LAM recurrence in allograft 2009
Everolimus start date – 29/12/09
1/2010
12/2010
Lung transplanted patient – 2004
LAM recurrence in allograft 2009
Everolimus start date – 29/12/09
02/2011
06/2011
Patient No.
Age (yr)
LAM type
Children
Presenting symptom
Diagnotic modality
1
58
Sporadic
0
Pneumothorax
Open lung biopsy
2
49
Sporadic
3
Pneumothorax
CT
3
46
Sporadic
2
Pneumothorax
CT
4
40
Sporadic
4
Pneumothorax
CT
5
21
TSC
0
Chylothorax
Another biopsy
6
32
Sporadic
0
Pneumothorax
Open lung biopsy
7
56
Sporadic
0
Dyspnea
CT
8
46
Sporadic
2
Dyspnea
CT
9
52
Sporadic
2
Dyspnea
CT and TBB
10
53
Sporadic
3
Dyspnea
CT
11
59
Sporadic
3
Asymptomatic
CT
12
37
Sporadic
0
Dyspnea
CT
13
38
Sporadic
2
Dyspnea
CT
14
47
Sporadic
0
Kidney angiomyolipoma
CT
Lymphangioleiomyomatosis in Israel
A
A m i t a l , D Shitrit, B Fox, Y Raviv, N Peled, L Fux, L Bentur, MR Kramer
‫בישראל כיום ‪ 18‬חולות ‪.LAM‬‬
‫הסימפטומים השכיחים אתם מגיעות החולות הם דיספנאה או פנאומוטורקס‪.‬‬
‫במכון הריאות בבלינסון ‪ 5‬חולות מטופלות באברולימוס וחולה אחת שהוצגה בפניכם‬
‫מושתלת‪.‬‬
‫מתוך החמש‪ ,‬שלוש חולות הראו שיפור תחת הטיפול‪.‬‬
‫רב החולות בארץ נמצאות במעקב כאן‪.‬‬
‫בעידוד מכון הריאות הוקמה עמותה לחולות ‪ LAM‬בישראל‪.‬‬
‫מחלת ‪ LAM‬הינה מחלה סיסטמית הגורמת למחלה ריאתית ציסטית‪ ,‬חסימתית בעיקרה‪.‬‬
‫מתאפיינת ב‪:‬‬
‫‪.1‬‬
‫קוצר נשימה במאמץ‬
‫‪.2‬‬
‫פנאומוטורקס‬
‫‪.3‬‬
‫תפליט פלאורלי‬
‫‪.4‬‬
‫אנגיומיוליפומות‪.‬‬
‫כיום הטיפול הוא בעיקר טיפול תומך סימפטומטי‪ ,‬והפניה להשתלה כשצריך‪.‬‬
‫מעכבי ‪ mTOR‬מהווים פריצת דרך בטיפול במחלה‪.‬‬