‫ד"ר דורית שיטנברג ‪ ,‬מכון הריאות‬ ‫מרכז רפואי רבין‬ ‫מחלת ה‪ LAM-‬היא מחלה נדירה‪ ,‬סיסטמית‪.‬‬ ‫בה מתרחשת חלוקה לא מבוקרת של תאי שריר‪ ,‬לא תקינים ונדידתם לאורך מערכת‬ ‫הלימפה לריאות‪ ,‬בית החזה‪ ,‬בטן ואגן‪( .‬השערה‪-‬מקור התאים ברחם)‬ ‫קיים קשר בינה לבין מחלת ה‪( Tuberous Sclerosis Complex (TSC) ) -‬טוברוס סקלרוזיס)‬ ‫המחלה פוגעת בנשים‪ ,‬בגיל הפוריות‪ .‬מאפייניה הם‪:‬‬ ‫• ציסטות ריאתיות מרובות בעלות דופן דקה‬ ‫• מעורבות של מערכת הלימפה לאורך הציר המרכזי של הגוף‪.‬‬ ‫• גידולים בחלל הבטן – אנגיומיוליפומות בעיקר בכליה (‪)AML‬‬ Normal Lungs and Lungs With LAM ‫ספורדית – ‪S-LAM‬‬ ‫כחלק ממחלת ה‪Tuberous -‬‬ ‫‪TSC-LAM - sclerosis‬‬ ‫שכיחות המחלה‪ 1 :‬עד ‪ 5‬ל‪ 106 -‬בצפון אמריקה (כ‪ 1300-‬חולות בארה"ב)‪ .‬גם בישראל‬ ‫השכיחות היא ‪ 2‬ל‪.106 -‬‬ ‫השכיחות של מחלת ‪ 1:6000 – TSC‬לידות‪ ,‬כ‪ 2-‬מליון איש בעולם‪.‬‬ ‫הערכה‪ :‬ל ‪ 30-50% -‬מחולי ‪ TSC‬יש שינויים ציסטיים מתאימים ל‪.LAM -‬‬ ‫ממוצע עולמי של גיל האבחנה הנו ‪ 36‬שנים‪.‬‬ ‫• מקור התאים אינו ידוע‪ ,‬הם נ ו ד ד י ם ב מ ע ר כ ת ה ל י מ פ ה וחודרים לתוך דרכי‬ ‫האוויר‪ ,‬רקמת הריאה וגורמים להרס של בועיות הריאות ויצירת ציסטות‪.‬‬ ‫• החדירה לדרכי האוויר הקטנות יוצרת הפרעה חסימתית מתקדמת‪.‬‬ ‫• כיום אין הכרח לבצע ביופסיית ריאה פתוחה (‪.)open lung biopsy‬‬ ‫נוזל פלאורלי או מיימת‬ ‫פניאומוטורקס‬ ‫סימנים ‪+‬‬ ‫‪CT‬ריאות‬ ‫‪.‬‬ ‫אנגיומיוליפומות‬ ‫לימפאדנופתיה‬ ‫אקסיאלית‬ ‫)‪ VEGF-D (Vascular Endothelial Growth Factor‬בסרום – עליה פי ‪ 3‬בסרום של חולות‬ ‫‪ .LAM‬ערכים של > ‪ 800 pg/ml‬עם תמונה מתאימה ב‪ CT-‬יוכלו כנראה לבטל את הצורך‬ ‫בביופסיה‪.‬‬ ‫•ההפרעה‬ ‫החסימתית‬ ‫היא הגורם החשוב‬ ‫ביותר למגבלה‬ ‫בפעילות‪.‬‬ ‫היסטוריה ארוכה‪ ,‬סקירה קצרה‬ ‫‪ Lutembacher – 1918‬מדווח על ‪ LAM‬לראשונה‪ ,‬בחולה עם מחלת ‪.TSC‬‬ ‫‪ Von Stossel – 1937‬מדווח על מחלה ריאתית ציסטית באישה ללא מחלת ‪.TSC‬‬ ‫במשך כ‪ 40-‬שנה דיווחים על מקרה יחיד או מספר מקרים‪.‬‬ ‫היסטוריה ארוכה‪ ,‬סקירה קצרה‬ ‫טיפולים רבים נוסו – סטרואידים‪ ,‬ציטוטוקסיקה‪ ,‬קרינה‪ ,‬כריתת שחלות‪ ,‬טמוקסיפן‪,‬‬ ‫פרוגסטרון‪ .‬מחקרים קטנים‪ .‬הצלחות‪‬כשלונות‪.‬‬ ‫‪ NEJM (New England Journal of Medicine) – 1990‬סדרה של ‪ 32‬חולות‪ ,‬הגדולה ביותר‬ ‫עד אותה שנה‪ .‬סיכום של תוצאות הטיפול ההורמונלי – חוסר הצלחה‪.‬‬ ‫היסטוריה ארוכה‪,‬‬ ‫סקירה קצרה (המשך)‬ ‫‪ – 2000‬גילוי פורץ דרך‪ .‬הבנה‬ ‫של הקשר בין ‪ S-LAM‬ל‪TSC-‬‬ ‫‪ ,LAM‬הבנת המוטציה הגנטית‪.‬‬ ‫אותה מוטציה קיימת בתאי‬ ‫‪ LAM‬מאנגיומיוליפומה‬ ‫ובריאה – לתאים יכולת נדידה‪.‬‬ ‫מציאת הקשר בין מוטציה בגן‬ ‫ל‪ TSC -‬ופעילות לא מבוקרת‬ ‫של ‪.mTOR‬‬ ‫היסטוריה ארוכה‪ ,‬סקירה קצרה (המשך)‬ ‫‪ – 2005-2008‬מחקרים שנעשו בחולות עם ‪ LAM‬ב‪( Sirolimus/Everolimus -‬רפאמיצין‬ ‫וסרטיקן) – הראו שהם מקטינים אנגיומיליפומות בכליה‪ ,‬אסטרוציטומות במח‪.‬‬ ‫‪ – 2007‬תיאור מקרה של ‪ LAM‬בגבר ללא ‪( .TSC‬ביופסיה ‪ +‬הדמיה)‬ MILES Study – 2011 ‫‪ 89‬חולות חולקו לשתי קבוצות – חלק קבלו פלסיבו וחלק סירולימוס‪.‬‬ ‫שיעור החולות שהראה שיפור ב‪ FEV1 -‬היה גבוה יותר משמעותית בקבוצת הסרולימוס‪.‬‬ ‫החמרה ב‪ FEV1 -‬נצפתה משמעותית יותר בקבוצת הפלסיבו‪.‬‬ ‫לא נמצא הבדל בין קב' הטיפול לקב' הפלסיבו בדיפוזיה ובמבחן ‪ 6‬ד' הליכה‪.‬‬ ‫בשנת המעקב (ללא טיפול) הייתה ירידה ב‪ FEV1 -‬בשתי הקבוצות‪.‬‬ ‫‪ 19‬חולות‪ ,‬מתוכן ‪ 12‬עם נוזל פלאורלי או מיימת כילוטית‪ .‬טיפול בסירולימוס גרם לייצוב‬ ‫תפקודי הריאות וירידה בכמות הנוזל‪.‬‬ ‫הקטנה של אנגיומיוליפומות במהלך טיפול בסרולימוס‬ ‫וגדילה מחדש עם הפסקתו‪.‬‬ ‫טיפול באברולימוס (סרטיקן) הביא לירידה בגודל של אסטרוציטומות וירידה‬ ‫בתדירות הפרכוסים כתוצאה מכך‪.‬‬ ‫היסטוריה ארוכה‪ ,‬סקירה קצרה (המשך)‬ ‫‪ 2011‬ואילך – גדלה כמות הפרסומים לגבי היעילות של מעכבי ‪.mTOR‬‬ ‫‪ Everolimus‬מקטין כמות נוזל לימפתי המצטבר בקרום הריאה או בבטן‪.‬‬ ‫‪( Vascular Endothelial Growth Factor D – 2013‬פרסום ב‪.)LANCET -‬‬ ‫‪ – VEGF-D‬רמתו נבדקה באותן חולות מה‪.MILES STUDY -‬‬ ‫רמת הסמן ירדה עם הטיפול ‪ ,‬הייתה גבוהה יותר בחולות הקשות יותר ‪.‬‬ ‫לסמן יש ערך למעקב ולא רק לאבחנה‪.‬‬ ‫חיסרון ‪ -‬הבדיקה עדיין לא זמינה‪ .‬שלילית בכ‪ 30% -‬מהחולות‪.‬‬ ‫היסטוריה ארוכה‪ ,‬סקירה קצרה (המשך)‬ ‫‪ – 2014‬ממתינים לתוצאות של ה‪ – TRAIL STUDY -‬מחקר בו ניתנה התרופה ‪- letrozole‬‬ ‫מעכב ארומטז (אנטי אסטרוגן)‪.‬‬ ‫על תאי ‪ LAM‬קולטנים לאסטרוגן‪ ,‬בדומה לגידול בשד‪.‬‬ ‫בממאירות שד מתן מעכב ‪ + mTOR‬טיפול הורמונלי הראה יעילות‪.‬‬ ‫(ניסיון להשתמש בידע ממחלות אחרות עם קשר הורמונלי)‬ ‫שיטות חדשות להדמיה של דרכי הלימפה ואיתור של דליפה‪.‬‬ ‫ככל שההדמיה מדוייקת יותר – שיטות הטיפול פחות פולשניות‪.‬‬ ‫( ‪.)Intranodal lymphangiogram, contrast MR lymphangiogram‬‬ ‫שיקום ריאות‬ ‫מומלץ ביותר לחולות חיזוק שרירי נשימה‪ ,‬סיבולת לב ריאה‪.‬‬ ‫מחקרים בתחום זה גם כן תופסים תאוצה‪.‬‬ :‫ מחקרים פעילים‬2014 Safety Study of Sirolimus and Hydroxychloroquine in Women With LAM (SAIL) Dr. Elizabeth Henske Safety Study of Simvastatin (SOS) Dr. Vera Krymskaya . Study of the Disease Process of LAM Dr. Joel Moss Pulmonary Rehabilitation in LAM Dr. Mariana Sponholz Araujo Nebulized or Inhaled Albuterol Dr. Angelo Taveira-DaSilva The Tolerability of Saracatinib in Subjects with LAM (SLAM-1) Dr. Tony Eissa ‫מחלת ‪ LAM‬הינה מחלה סיסטמית הגורמת לציסטות ריאתיות והפרעה תפקודית ‪,‬‬ ‫חסימתית בעיקרה‪.‬‬ ‫בעשור האחרון הייתה פריצת דרך בהבנת המנגנון של המחלה‪.‬‬ ‫הטיפול במעכבי ‪ mTOR‬תופס תאוצה בשנים האחרונות‪.‬‬ ‫תרופות עתידיות נוספות בדרך – שימוש חדש בתרופות קיימות‪.)Gleevec( .‬‬