‫נוירואנדוקרינופסיכואימונולוגיה‬ ‫כשצבא‪-‬הגוף‪ ,‬המוח או הנפש נפגעים‪,‬‬ ‫ומשפיעים זה על זה‬ ‫כינוס על מצבים פתולוגים בהם מעורבים מערכת החיסון‪,‬‬ ‫מערכת העצבים והנפש‬ ‫המכללה האקדמית של תל אביב‪ -‬יפו‬ ‫‪ 25‬במאי ‪2011‬‬ ‫‪1‬‬ ‫תוכן העניינים‬ ‫דברי פתיחה‬ ‫‪4-5‬‬ ‫תוכנית הכנס‬ ‫‪6-9‬‬ ‫תקצירי ההרצאות בכנס‪:‬‬ ‫‪ .1‬קשרי הגומלין בין דחק‪ ,‬דיכאון ומערכת החיסון‪.‬‬ ‫פרופ רז ירמיה‬ ‫‪11‬‬ ‫‪ .2‬הבדלים בין‪-‬אישיים ברגישות לדחק ולמחלות‪.‬‬ ‫פרופ רונית אביצור חמיאל‬ ‫‪12‬‬ ‫‪ .3‬דחק וניתוחים כירורגיים מעודדים התפשטות סרטן; טיפול חדשני למניעה ולהארכת חיים ייבדק כעת בניסיונות‬ ‫קליניים‪.‬‬ ‫‪13‬‬ ‫פרופ' שמגר בן אליהו‬ ‫‪ .4‬הפרעת דחק פוסט טראומטית )‪ : (PTSD‬סקירה כללית של הגורמים‪ ,‬המאפיינים‪ ,‬ההשפעה על תפקוד מערכת‬ ‫החיסון‪ ,‬והרגישות למחלות‪.‬‬ ‫‪14-16‬‬ ‫מיכל לזר וישי מנור‬ ‫‪ .5‬הפרעות שינה‪ :‬סקירה כללית של הסוגים‪ ,‬המנגנונים‪ ,‬ההיבטים הנוירואימונולוגים‪ ,‬והסיכון המוגבר להתפרצות‬ ‫מחלות‪.‬‬ ‫‪17-20‬‬ ‫שלומית ביטון‬ ‫‪ .6‬חשיפה לאור בלילה ) ‪ (Light at Night‬מעלה את הסיכון להתפרצות סרטן הערמונית‪ ,‬המעי הגס‪ ,‬הריאה והשד‬ ‫ברחבי העולם‪.‬‬ ‫‪21‬‬ ‫פרופ' בוריס פורטנוב‬ ‫‪ .7‬כאב כרוני ואקוטי‪ :‬סקירה כללית של הסוגים‪ ,‬הגורמים‪ ,‬הסימפטומים‪ ,‬וההיבטים הנוירואימונולוגיים‪.‬‬ ‫‪22-24‬‬ ‫לרה לוין‬ ‫‪ .8‬מחלת האלצהיימר‪ :‬סקירה כללית של הסימפטומים‪ ,‬מנגנוני ההרס‪ ,‬ההיבטים הנוירואימיונולוגיים‪ ,‬ודרכי‬ ‫הטיפול‪.‬‬ ‫‪25-28‬‬ ‫אלישבע שילה‬ ‫‪ .9‬טיפול חדשני ע"י תאי מח עצם )תאי גזע( 'כל‪-‬יכולים' במחלות נוירו‪-‬דגנרטיביות‪ ,‬ביניהן מחלת הפרקינסון‪,‬‬ ‫)‪ ,Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS‬ומחלת הנטינגטון‪.‬‬ ‫‪29‬‬ ‫פרופ' אלדד מלמד‬ ‫‪A new look on Schizophrenia: Bacterial infections, immunogenetics and immunotherapy .10‬‬ ‫‪30-32‬‬ ‫‪Prof. Rudolf Wank, Germany‬‬ ‫‪ .11‬דלקת מוחית נגיפית‪ :‬אספקטים קליניים‪ ,‬התנהגותיים ונוירוביולוגיים‬ ‫פרופ' תמיר בן חור‬ ‫‪2‬‬ ‫‪33‬‬ ‫‪ .12‬זיהום ע"י חיידקי סטרפטוקוקוס והשלכותיו הנוירופסיכיאטריות בתסמונת טורט ובהפרעה טורדנית‪-‬כפייתית‬ ‫)‪(OCD‬‬ ‫‪34-36‬‬ ‫אריאל יצחקי‬ ‫‪ .13‬מחלת האיידס הנגרמת ע"י וירוס ה‪ :HIV-‬סקירה כללית והיבטים נוירופסיכיאטריים‪.‬‬ ‫רות ברנשטיין פרץ‬ ‫‪37-39‬‬ ‫‪ .14‬אפילפסיה אוטואימונית ‪ :Autoimmune Epilepsy‬נזק מוחי והפרעות נוירו פסיכיאטריות הנגרמים ע"י‬ ‫נוגדנים עצמיים כנגד רצפטורים לנוירוטרנסמיטור גלוטמט‪.‬‬ ‫‪40-42‬‬ ‫ד"ר מיה לויטה‬ ‫‪ .15‬סקירה כללית על טרשת נפוצה ‪ -‬מחלה אוטואימוניות הפוגעת בחומר הלבן במערכת העצבים‪.‬‬ ‫‪43-44‬‬ ‫נעמה רוזנטל‬ ‫‪ .16‬סינדרום חדש בשם ‪ - AISA‬התפרצות תגובות אוטואימוניות‪-‬דלקתיות בעקבות חיסונים‪ ,‬סיליקון‪ ,‬סינדרום‬ ‫מחלת המפרץ וגורמים סביבתיים נוספים‪.‬‬ ‫‪45-46‬‬ ‫פרופ' יהודה שיינפלד‬ ‫‪ .17‬סודותיהן של שתי מחלות אוטואימוניות הפוגעות בעצבים ובשרירים‪ :‬מיאסטניה גרביס ותסמונת גיליאן‪-‬ברה‪.‬‬ ‫‪47‬‬ ‫ד"ר רון דבי‬ ‫‪3‬‬ ‫דברי פתיחה‬ ‫לכל משתתפי הכנס שלום‪,‬‬ ‫בשם המכללה האקדמית ת"א יפו ובשמי‪ ,‬אני מקבלת את פניכם בברכת ברוכים הבאים לשערי המכללה ולכינוס‬ ‫שלנו‪ ,‬המתקיים לאור ההתפתחות המרתקת והחשובה ברחבי העולם‪ ,‬במחקר הבסיסי והרפואי בתחום המתפתח של‬ ‫הנוירו‪-‬אנדוקרינו‪-‬פסיכו‪-‬אימונולוגיה‪ ,‬העוסק בקשרים בין מערכת החיסון‪-‬הגנה של הגוף‪ ,‬המוח והנפש‪.‬‬ ‫אני מקווה מאד שתמצאו בהרצאות עניין וחידוש רב‪ ,‬ושהנושאים והממצאים שיסוקרו בהן יגרו את דמיונכם‪,‬‬ ‫ויציתו בכם רעיונות למחקרים מדעיים וקליניים חדשים ולשיתופי פעולה בינתחומיים ביניכם‪.‬‬ ‫ובאשר לכם ‪ -‬בוגרי תואר המוסמך והסטודנטים המשתתפים בכנס‪ ,‬הן כמרצים והן כקהל ‪ -‬אני תקווה שכינוס זה‬ ‫יפתח לכם צוהר לעולם מדעי‪-‬קליני חדש ומפעים שטרם הכרתם‪ ,‬להיכרות עם המרצים המעניינים שלנו‪ ,‬שכל אחד‬ ‫מהם הוא עתיר ידע‪ ,‬ניסיון ופעילות מרשימה בתחומו‪ ,‬וליוזמות חדשות לעבודה מעשית‪ ,‬למחקר בינתחומי חדשני‬ ‫ולפרסומים‪ .‬כל אלה עשויים להיות בעלי ערך רב‪ ,‬הן לקהילייה הרפואית והמדעית‪ ,‬והן לקהל הרחב של אנשים‬ ‫חולים ובריאים באשר הם‪.‬‬ ‫ואם בסטודנטים ובבוגרי המכללה האקדמית ת"א יפו עסקינן‪ ,‬הרשו לי לספר לאלה מביניכם שאינם בקיאים‬ ‫באחורי הקלעים של כינוס זה‪ ,‬מהיכן נבע הרעיון שלנו לשלב בכינוס הרצאות של רופאים ומדענים בכירים מחד‪,‬‬ ‫ושל צעירים שזה עתה סיימו את לימודי התואר המוסמך שלהם מאידך‪ .‬ובכן‪ ,‬רעיון זה מקורו בקורס הסמינריוני‬ ‫שלי "כשהצבא פולש למוח"‪ ,‬שמטרתו היא הקניית ידע באימונולוגיה ונוירואימונולוגיה‪ ,‬לתלמידי תואר מוסמך‬ ‫בנוירופסיכולוגיה שיקומית ורפואית‪ ,‬בביה"ס למדעי ההתנהגות של המכללה האקדמית ת"א‪-‬יפו‪ .‬העבודות‬ ‫הסמינריוניות והמצגות המסיימות שהוגשו לי ע"י הסטודנטים‪ ,‬על שלל נושאים בתחום הנוירופסיכואימונולוגיה‪,‬‬ ‫היו ברובן מצוינות‪ ,‬חדשניות‪ ,‬עתירות ומעודכנות במידע חשוב ומאד לא מוכר‪ ,‬ומגרות מחשבה‪ .‬לאור זאת‪ ,‬הבנתי‬ ‫שנקרתה לידנו הזדמנות ייחודית לערוך כינוס‪ ,‬בו נוכל לשלב‪ ,‬ולו רק חלק מהרצאות אלה‪ ,‬כדי לשתף בתובנות‬ ‫חדשות הללו גם אחרים‪ ,‬שימצאו בהן עניין‪ ,‬חשיבות ורלוונטיות לתחומם‪ ,‬ולתת הזדמנות לצעירים מוכשרים‬ ‫בתחילת דרכם להרצות‪ ,‬להיחשף וללמוד‪.‬‬ ‫לכבוד הוא לי להכיר וללמד סטודנטים כה מוכשרים‪ ,‬צמאי דעת וחרוצים‪ ,‬כמו אלה הלומדים בביה"ס להתנהגות‬ ‫ִשׂ ַכּ ְלתִּי‪'.‬‬ ‫של המכללה האקדמית ת"א‪ -‬יפו‪ ,‬שנותנים לי לא אחת את התחושה הטובה ש' ִמכָּל ְמ ַל ְמּדַי ה ְ‬ ‫בנוסף‪ ,‬אני גאה בהנהלת המכללה ומודה לה מקרב לב על שאמצה את הרעיון‪ ,‬והתגייסה בכל מאודה עם ראש פתוח‬ ‫לא רק לתמוך ביזמה זו‪ ,‬אלא גם ליישמה באורח כה נדיב ומסביר פנים‪ ,‬שיפתח את דלתות האירוע לקהל חיצוני‬ ‫רחב ומגוון‪.‬‬ ‫תחום הנוירו‪-‬אנדוקרינו‪-‬פסיכו‪-‬אימונולוגיה מחבר בין הנוירולוגיה ‪ -‬חקר מערכת העצבים;‬ ‫האנדוקרינולוגיה‪ -‬התחום בביולוגיה וברפואה העוסק בחקר ההורמונים‪ ,‬היווצרותם‪ ,‬הרכבם ופעולתם;‬ ‫הפסיכולוגיה ‪ -‬חקר הנפש‪ ,‬ההתנהגות והקשרים החברתיים‪ ,‬והאימונולוגיה – חקר מערכת החיסון‪ ,‬מחלות החסר‬ ‫או הכשל האימונולוגי‪ ,‬המחלות האוטואימוניות‪ ,‬והתגובות של מערכת החיסון כנגד סרטן‪ .‬תחום הנוירו‪-‬אנדוקרינו‪-‬‬ ‫פסיכו‪-‬אימונולוגיה שואף להרחיב ולהעמיק את ההבנה על האינטראקציות בין ארבעת המערכות המורכבות הללו‬ ‫במהלך ההתפתחות‪ ,‬הומאוסטזיס‪ ,‬תגובה לפגיעה או פציעה‪ ,‬זיהומים‪ ,‬מחלות אוטואימוניות‪ ,‬סרטן ומצבים פתולוגים‬ ‫נוספים‪.‬‬ ‫‪4‬‬ ‫המטרה ארוכת הטווח בתחום מחקרי חדש זה של הנוירו‪-‬אנדוקרינו‪-‬פסיכו‪-‬אימונולוגיה הינה לגשר על פערי‬ ‫הידע‪ ,‬ולהקנות לנו הבנה לגבי הסיבה והאופן בו מחוללי מחלות גורמים למחלות‪ ,‬מדוע הם משפיעים באופן שונה‬ ‫על אנשים שונים‪ ,‬והחשוב מכל ‪ -‬לאפשר לנו לפתח ולהציע טיפולים פרמקולוגיים חדשים וטובים‪ ,‬שלצערנו אינם‬ ‫זמינים עדיין עבור אלה שצריכים אותם‪.‬‬ ‫לאור החשיבות העצומה של תחום זה‪ ,‬והפוטנציאל העצום הגלום בו מכל בחינה שהיא ולכל מי שיעסוק בו‪ ,‬החלטנו‬ ‫לאחרונה בביה"ס למדעי ההתנהגות של המכללה האקדמית ת"א‪-‬יפו לנסות להקים בשנה‪-‬שנתיים הקרובות מרכז‬ ‫מחקר חדש לנוירו‪-‬אנדוקרינו‪-‬פסיכו‪-‬אימונולוגיה‪ ,‬ראשון מסוגו בישראל‪ ,‬וחלוצי גם בראייה כלל עולמית‪.‬‬ ‫היתרונות הרבים כבר נמנו‪ ,‬הכוונות כבר הוצהרו‪ ,‬המטרות כבר הוגדרו‪ ,‬ולאחר הכינוס הנוכחי נצא לדרך במסע‬ ‫לגיוס המשאבים להקמת מרכז חדש זה‪ .‬ימים יגידו אם נצליח‪ ,‬אך אנו נעשה כל מאמץ שכך אמנם יהיה‪ ,‬ואנו חדורי‬ ‫תקווה ותחושת שליחות‪.‬‬ ‫אנו מקווים שהכינוס הנוכחי יהווה את 'יריית הפתיחה' במסענו זה‪ ,‬וכי נהפוך אותו לכינוס שנתי‪ ,‬שימשוך אליו‬ ‫מרצים ומשתתפים ממספר רב של אוניברסיטאות‪ ,‬מכוני מחקר‪ ,‬בתי חולים‪ ,‬ומאגודות ועמותות שונות‪.‬‬ ‫ובינתיים‪ ,‬אנו מאחלים לכולכם כינוס מעניין‪ ,‬מודים לכם על השתתפותכם‪ ,‬ומזמינים אתכם לשלוח לנו משוב על‬ ‫הכנס ועל התכנים המקצועיים שהוצגו בו‪ ,‬וכן את הצעותיכם לעתיד‪.‬‬ ‫בברכה‪,‬‬ ‫ד"ר מיה לויטה‬ ‫וצוות המכללה האקדמית ת"א יפו‬ ‫תודות‬ ‫תודה למכללה האקדמית של תל‪-‬אביב‪-‬יפו‪ ,‬על אירוח הכנס‬ ‫תודה לשלומית ביטון‪ ,‬על תרומתה הרבה להצלחת הכנס‬ ‫‪5‬‬ ‫כשצבא‪-‬הגוף‪ ,‬המוח או הנפש נפגעים‪,‬‬ ‫ומשפיעים זה על זה‬ ‫תוכנית הכנס‬ ‫‪ - 11:00-11:30‬התכנסות‪ ,‬רישום וכיבוד קל‬ ‫‪- 11:30-12:00‬מילות פתיחה‬ ‫פרופ' נחמיה פרידלנד ‪ -‬סגן נשיא המכללה האקדמית של ת"א‪-‬יפו‬ ‫ד"ר מיה לויטה ‪ -‬מארגנת ויו"ר הכנס‪ ,‬המכללה האקדמית של ת"א‪-‬יפו‬ ‫‪13:45 -12:00‬‬ ‫מושב ראשון‪ :‬נוירואימונולוגיה של דחק‪ ,‬דיכאון והפרעת דחק פוסט טראומטית )‪(PTSD‬‬ ‫מנחי המושב‪:‬‬ ‫פרופ' רז ירמיה ‪ -‬המחלקה לפסיכולוגיה‪ ,‬האוניברסיטה העברית ירושלים‬ ‫פרופ' רונית אביצור‪-‬חמיאל ‪ -‬בית הספר למדעי ההתנהגות‪ ,‬המכללה האקדמית של ת"א‪-‬יפו‬ ‫‪ - 12:00-12:30‬קשרי הגומלין בין דחק‪ ,‬דיכאון ומערכת החיסון‬ ‫פרופ' רז ירמיה ‪ -‬המחלקה לפסיכולוגיה‪ ,‬האוניברסיטה העברית ירושלים‬ ‫‪ - 12:30-13:00‬הבדלים בין‪-‬אישיים ברגישות לדחק ולמחלות‬ ‫פרופ' רונית אביצור‪-‬חמיאל ‪ -‬בית הספר למדעי ההתנהגות‪ ,‬המכללה האקדמית של ת"א‪-‬יפו‬ ‫‪ - 13:00-13:30‬דחק וניתוחים כירורגיים מעודדים התפשטות סרטן; טיפול חדשני למניעה ולהארכת חיים‬ ‫ייבדק כעת בניסיונות קליניים‬ ‫פרופ' שמגר בן אליהו ‪ -‬ראש המחלקה לפסיכולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל‪-‬אביב‬ ‫‪ - 13:30-13:45‬הפרעת דחק פוסט טראומטית )‪ : (PTSD‬סקירה כללית של הגורמים‪ ,‬המאפיינים‪ ,‬ההשפעה‬ ‫על תפקוד מערכת החיסון‪ ,‬והרגישות למחלות‬ ‫מיכל לזר ‪ MA -‬בפסיכולוגיה‪ ,‬במגמה נוירופסיכולוגיה שיקומית )ילדים(‪ ,‬בית הספר למדעי ההתנהגות‪ ,‬המכללה‬ ‫האקדמית של ת"א‪-‬יפו‬ ‫‪ 13:45-14:30‬ארוחת צהריים קלה‬ ‫‪6‬‬ ‫‪16:15 -14:30‬‬ ‫מושב שני‪ :‬מבחר הפרעות ומחלות נוירולוגיות‪ :‬היבטים נוירואימונולוגיים‬ ‫וטיפולים חדשניים‬ ‫מנחי המושב‪:‬‬ ‫פרופ' אלדד מלמד ‪ -‬יו"ר הקתדרה לחקר מחלת הפרקינסון‪ ,‬בית הספר לרפואה עש סאקלר‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‬ ‫פרופ' בוריס פורטנוב ‪ -‬הפקולטה למדעי החברה‪ ,‬אוניברסיטת חיפה‬ ‫‪ 14:30-14:45‬הפרעות שינה‪ :‬סקירה כללית של הסוגים‪ ,‬המנגנונים‪ ,‬ההיבטים הנוירואימונולוגים‪ ,‬והסיכון‬ ‫המוגבר להתפרצות מחלות‬ ‫שלומית ביטון ‪ -‬מוסמכת )‪-(MA‬בפסיכולוגיה‪ ,‬במגמה נוירופסיכולוגיה שיקומית )מבוגרים(‪ ,‬בית הספר למדעי‬ ‫ההתנהגות‪ ,‬המכללה האקדמית של ת"א‪-‬יפו‬ ‫‪ 14:45-15:15‬חשיפה לאור בלילה )‪ (Light at Night‬מעלה את הסיכון להתפרצות סרטן הערמונית‪ ,‬המעי‬ ‫הגס‪ ,‬הריאה והשד ברחבי העולם‬ ‫פרופ' בוריס פורטנוב ‪ -‬הפקולטה למדעי החברה‪ ,‬המחלקה לניהול משאבי טבע וסביבה‪ ,‬אוניברסיטת חיפה‬ ‫‪ 15:15-15:30‬כאב כרוני ואקוטי‪ :‬סקירה כללית של הסוגים‪ ,‬הגורמים‪ ,‬הסימפטומים‪ ,‬וההיבטים‬ ‫הנוירואימונולוגיים‬ ‫לרה לוין ‪ -‬סטודנטית ל‪ MA-‬בפסיכולוגיה‪ ,‬במגמה נוירופסיכולוגיה שיקומית )מבוגרים(‪ ,‬בית הספר למדעי‬ ‫ההתנהגות‪ ,‬המכללה האקדמית של ת"א‪-‬יפו‬ ‫‪ 15:30-15:45‬מחלת האלצהיימר‪ :‬סקירה כללית של הסימפטומים‪ ,‬מנגנוני ההרס‪ ,‬ההיבטים‬ ‫הנוירואימיונולוגיים‪ ,‬ודרכי הטיפול‬ ‫אלישבע שילה ‪ -‬סטודנטית ל‪ MA-‬בפסיכולוגיה‪ ,‬במגמה נוירופסיכולוגיה שיקומית )מבוגרים(‪ ,‬בית הספר למדעי‬ ‫ההתנהגות‪ ,‬המכללה האקדמית של ת"א‪-‬יפו‬ ‫‪ 15:45-16:15‬טיפול חדשני ע"י תאי מח עצם )תאי גזע( 'כל‪-‬יכולים' במחלות‬ ‫נוירו‪-‬דגנרטיביות‪ ,‬ביניהן מחלת הפרקינסון‪ , Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) ,‬ומחלת‬ ‫הנטינגטון‬ ‫פרופ' אלדד מלמד ‪ -‬יו"ר הקתדרה לחקר מחלת הפרקינסון‪ ,‬בית הספר לרפואה עש סאקלר‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‬ ‫‪ 16:45 -16:15‬הפסקת קפה‬ ‫‪7‬‬ ‫‪18:00 -16:45‬‬ ‫מושב שלישי‪ :‬וירוסים וחיידקים במערכת העצבים‪ ,‬והפרעות נוירואימיונולוגיות‬ ‫ונוירופסיכיאטריות‬ ‫מנחי המושב‪:‬‬ ‫פרופ' תמיר בן חור ‪ -‬מנהל המחלקה לנוירולוגיה‪ ,‬בית החולים הדסה‪ ,‬ירושלים‬ ‫ד"ר הדסה גולדברג‪-‬שטרן ‪ -‬מנהלת המרפאה לאפילפסיה‪ ,‬המרכז הרפואי ע"ש שניידר‬ ‫‪ 17:15 -16:45‬הרצאה אורח מחו"ל )הרצאה באנגלית(‬ ‫‪A new look on Schizophrenia: Bacterial infections, immunogenetics and immunotherapy‬‬ ‫‪ - Prof. Rudolf Wank, Germany‬ראש קליניקה ומרכז מחקרי לאימונולוגיה‪ ,‬אימונוגנטיקה ואימונתרפיה‪,‬‬ ‫מינכן‬ ‫‪ 17:15-17:45‬דלקת מוחית נגיפית‪ :‬אספקטים קליניים‪ ,‬התנהגותיים ונוירוביולוגיים‬ ‫פרופ' תמיר בן חור ‪ -‬מנהל המחלקה לנוירולוגיה‪ ,‬בית החולים הדסה‪ ,‬ירושלים‬ ‫‪ 17:45 -18:00‬זיהום ע"י חיידקי סטרפטוקוקוס והשלכותיו הנוירופסיכיאטריות בתסמונת טורט ובהפרעה‬ ‫טורדנית‪-‬כפייתית )‪(OCD‬‬ ‫אריאל יצחקי ‪ -‬מוסמך )‪ (MA‬בפסיכולוגיה‪ ,‬במגמה נוירופסיכולוגיה שיקומית )מבוגרים(‪ ,‬בית הספר למדעי‬ ‫ההתנהגות‪ ,‬המכללה האקדמית של ת"א‪-‬יפו‬ ‫‪ 18:15 -18:00‬מחלת האיידס הנגרמת ע"י וירוס ה‪ :HIV-‬סקירה כללית והיבטים נוירופסיכיאטריים‬ ‫רות ברנשטיין פרץ ‪ -‬מוסמכת )‪ (MA‬בפסיכולוגיה‪ ,‬במגמה נוירופסיכולוגיה שיקומית )מבוגרים(‪ ,‬בית הספר‬ ‫למדעי ההתנהגות‪ ,‬המכללה האקדמית של ת"א‪-‬יפו‬ ‫‪ 18:45 -18:15‬הפסקת קפה‬ ‫‪8‬‬ ‫‪20:30 -18:45‬‬ ‫מושב רביעי‪ :‬מחלות אוטואימוניות המערבות את מערכת העצבים‪ :‬הפרעות‬ ‫נוירואימונולוגיות ונוירופסיכיאטריות‬ ‫מנחי המושב‪:‬‬ ‫פרופ' יהודה שינפלד ‪ -‬ראש מחלקה פנימית ב' והמרכז למחלות אוטואימוניות‬ ‫המרכז הרפואי שיבא‬ ‫ד"ר רון דבי ‪ -‬המרפאה למחלות עצב‪-‬שריר ו ‪' EMG‬המחלקה לנוירולוגיה המרכז הרפואי וולפסון‬ ‫‪ 19:15-18:45‬אפילפסיה אוטואימונית ‪ :Autoimmune Epilepsy‬נזק מוחי והפרעות נוירופסיכיאטריות‪,‬‬ ‫הנגרמים ע"י נוגדנים עצמיים כנגד רצפטורים לנוירוטרנסמיטור גלוטמט‬ ‫ד"ר מיה לויטה ‪ -‬בית הספר למדעי ההתנהגות‪ ,‬המכללה האקדמית של ת"א‪-‬יפו‬ ‫‪ 19:30 -19:15‬סקירה כללית על טרשת נפוצה ‪ -‬מחלה אוטואימוניות הפוגעת בחומר הלבן במערכת העצבים‬ ‫נעמה רוזנטל ‪ -‬סטודנטית ל‪ MA-‬בפסיכולוגיה‪ ,‬במגמה נוירופסיכולוגיה שיקומית )ילדים(‪ ,‬בית הספר למדעי‬ ‫ההתנהגות‪ ,‬המכללה האקדמית של ת"א‪-‬יפו‬ ‫‪ 20:00 -19:30‬סינדרום חדש בשם ‪ - AISA‬התפרצות תגובות אוטואימוניות‪-‬דלקתיות בעקבות חיסונים‪,‬‬ ‫סיליקון‪ ,‬סינדרום מחלת המפרץ וגורמים סביבתיים נוספים‬ ‫פרופ' יהודה שיינפלד ‪ -‬ראש מחלקה פנימית ב' והמרכז למחלות אוטואימוניות‪ ,‬המרכז הרפואי שיבא‬ ‫‪ 20:30 -20:00‬סודותיהן של שתי מחלות אוטואימוניות הפוגעות בעצבים ובשרירים‪ :‬מיאסטניה גרביס‬ ‫ותסמונת גיליאן‪-‬ברה‬ ‫ד"ר רון דבי ‪ -‬המרפאה למחלות עצב‪-‬שריר ו ‪ ,EMG‬המחלקה לנוירולוגיה המרכז הרפואי וולפסון‬ ‫‪ -20:35 -20:30‬מילות סיכום ונעילת הכנס‬ ‫‪9‬‬ ‫‪.‬‬ ‫תקצירי ההרצאות בכנס‬ ‫‪10‬‬ ‫קשרי הגומלין בין דחק‪ ,‬דיכאון ומערכת החיסון‬ ‫רז ירמיה‬ ‫המחלקה לפסיכולוגיה‪ ,‬האוניברסיטה העברית בירושלים‬ ‫‪Email: [email protected]‬‬ ‫תקציר‬ ‫עד לפני שנים לא רבות נחשבה מערכת החיסון למערכת אוטונומית שמתווכת את הפעילות של עצמה בתגובה‬ ‫לגורמי מחלה כמו ווירוסים‪ ,‬בקטריות ונזק או פציעה של רקמות‪ .‬מחקרים שנערכו במעבדות רבות בעולם‪ ,‬כולל‬ ‫במעבדה שלי‪ ,‬הראו שזה איננו המצב ושמשתנים פסיכולוגיים כמו מצבי לחץ‪ ,‬תכונות אישיות‪ ,‬והפרעות פסיכו‪-‬‬ ‫פתולוגיות‪ ,‬יכולים לשנות באופן דרמטי את התפקוד של מערכת החיסון והתנגדות למחלות‪ ,‬דרך הפעלה של ערוצי‬ ‫תקשורת עיצביים והורמונלים בין המח ומערכת החיסון‪ .‬כמו כן‪ ,‬מחקרים במעבדה שלי היו מהראשונים להראות‬ ‫שהקשר בין המח ומערכת החיסון הוא דו כווני‪ ,‬ושמערכת החיסון יכולה לשנות תפקודים מוחיים והתנהגותיים‪.‬‬ ‫התקשורת בין המרכיבים השונים של מערכת החיסון‪ ,‬ובינם לבין המח‪ ,‬מתבצעת על ידי שחרור של חמרים מתאי‬ ‫מערכת החיסון שנקראים בשם כללי ציטוקינים דלקתיים‪ .‬הציטוקינים יכולים להגיע אל המח דרך מחזור הדם‬ ‫ומשם לאזורים נטולי מחסום דם מח‪ ,‬או על ידי הפעלה של עצבים בפריפריה שמוליכים את האינפורמציה באופן‬ ‫עיצבי אל המח; אי לכך מערכת החיסון מהווה מערכת תחושתית )סנסורית( שמספקת אינפורמציה למח על המצב‬ ‫החיסוני של הגוף‪ .‬כמו כן‪ ,‬תאי מיקרוגליה‪ ,‬המהווים "נציגים" של מערכת החיסון במח‪ ,‬יכולים להיות מופעלים הן‬ ‫ע"י גירויים חיסוניים והן ע"י ידי גרויים פסיכולוגיים )כמו מצבי לחץ( ולתווך אינטראקציות חיסוניות‪-‬עיצביות‪-‬‬ ‫התנהגותיות‪ .‬המחקר במעבדתי מראה שההפעלה של תאי מיקרוגליה והשחרור של ציטוקינים דלקתיים במח‪,‬‬ ‫בעיקר אינטרלאוקין‪,1-‬מתווכים את ההשפעות המזיקות של מחלות פיזיות )זהומיות‪ ,‬אוטואימוניות‬ ‫ונוירודגנרטיביות( ושל חשיפה למצבי לחץ על תפקודים תבוניים )קוגנטיביים( ואמוציונליים )ריגשיים(‪.‬‬ ‫בהרצאה‪ ,‬אבהיר את התפקיד של מצבים דלקתיים בהפרעות זיכרון ובמצבי דיכאון בבני אדם ובמודלים ניסויים‬ ‫בחיות‪ ,‬ואדון במנגנונים המולקולריים‪ ,‬התאיים וההורמונליים שעומדים בבסיס השפעות אלה‪ .‬כמו כן אראה‬ ‫שהמעורבות של מצבים דלקתיים בפתולוגיה מוחית ונפשית נובעת מהפרעה לתהליכים מוחיים פיזיולוגיים‬ ‫נורמליים שמחייבים רמות נמוכות של הפעלה חיסונית‪.‬‬ ‫‪References‬‬ ‫‪Goshen, I., Kreisel T, Ben-Menachem-Zidon O, Weidenfeld, J., Ben-Hur T. and Yirmiya, R.‬‬ ‫‪Brain interleukin-1 mediates chronic stress-induced depression in mice via adrenocortical‬‬ ‫‪activation and hippocampal neurogenesis suppression. Molecular Psychiatry, 13(7):717-728,‬‬ ‫‪2008.‬‬ ‫‪Goshen, I., Avital, A., Kreisel, T., Licht, T., Segal, M., Yirmiya, R., Environmental‬‬ ‫‪enrichment restores memory functioning in mice with impaired IL-1 signaling via‬‬ ‫‪reinstatement of long term potentiation and spine size enlargement. Journal of Neuroscience,‬‬ ‫‪29:3395-340, 2009.‬‬ ‫‪Yirmiya, R., Goshen, I. Immune modulation of learning, memory, neural plasticity and‬‬ ‫‪neurogenesis. Brain Behavior and Immunity, 25(2):181-213, 2011.‬‬ ‫‪11‬‬ Individual differences in susceptibility to disease Ronit Avitsur-Hamiel School of Behavioral Sciences, The Academic College of Tel Aviv-Yaffo, Tel-Aviv Yaffo, Israel; Email: [email protected] Abstract Individuals differ in their susceptibility to infectious disease. Studies have associated individual differences in the incidence and severity of infection with a variety of psychosocial and physiological factors. Several studies have demonstrated an association between stressful life events in childhood and greater risk for mental illness and other chronic diseases in adulthood. Our recent studies examined the long lasting effect of separation of mouse pups from their dam on their response to an immune challenge. We have demonstrated that maternal separation altered the immune, endocrine and behavioral responses to immune activation thus reducing their resistance to disease. These data demonstrated that neonatal stress had implications for host resistance to infection throughout life. Thus, long lasting effects of negative life events on health and disease may be the basis for the individual differences in host susceptibility to infection. References Avitsur, R., Hunzeker, J., Sheridan, J.F.: Role of early stress in the individual differences in host response to viral infection. Brain, Behavior and Immunity, 20(4), 339-348, 2006. Avitsur, R., Mays, J.W., Sheridan J.F: Sex differences in the response to influenza virus infection: modulation by stress. Hormones and Behavior, 59, 257–264, 2011. Avitsur, R., Sheridan, J.F.: Neonatal stress modulates sickness behavior. Brain, Behavior and Immunity, 23(7), 977-985, 2009. 12 A clinically feasible approach to reduce postoperative immune perturbations and increase recurrence-free survival in cancer patients Shamgar Ben-Eliyahu Neuroimmunology Research Unit, Dept of Psychology, Tel Aviv University, Tel Aviv, Israel Email: [email protected] Abstract Background Animal studies indicated that perioperative paracrine and neuroendocrine surgical stress responses can advance cancer recurrence through direct hormonal impact on malignant tissue and through immune-suppression, but clinical practice does not consider perioperative endocrine stress responses as risk factors for cancer progression. To assess the biological significance of these processes, and to devise clinically applicable prophylactic measures, we aimed at identifying specific endocrine and immunological mediating mechanisms, focusing on the perioperative impact of catecholamines and prostaglandins secretion. Methods Cancer progression was studied using several syngeneic models of experimental metastasis in rodents (CRNK-16 leukemia, MADB106 mammary-adenocarcinoma, CT26 colon cancer). Spontaneous metastasis and survival rates were studied following excision of B16 melanoma or Lewis-lung-carcinoma (3LL) from tumor-bearing C57BL-mice. Cytokine levels, NK cytotoxicity, and circulating leukocyte subtypes and their functional activation markers were studied in both animals and in operated patients. Findings and Conclusions Patients exhibited marked immune perturbations even before surgery, which further exacerbated postoperatively. Stress and surgery suppressed circulating and marginatingpulmonary NK cytotoxicity, Th1 serum cytokine levels, and cell activation markers. Stress and surgery also increased experimental and spontaneous metastasis, and elevated mortality rates. Most importantly, in animals, perioperative beta-adrenoceptor blockade combined with prostaglandin synthesis (COX2) inhibition, using propranolol and etodolac, counteracted most of the above postoperative immune perturbations, reduced metastasis, doubled survival rates, and was at least as effective as immunostimulation in improving postoperative survival rates. These drugs could be applied perioperatively in most cancer patients with minimal risk and low cost, and may improve patients' recurrence-free survival rates. 13 ‫דחק פוסט טראומטית )‪ :(PTSD‬סקירה כללית והיבטים אימונולוגיים‪.‬‬ ‫מיכל לזר‪ ¹‬וישי מנור‬ ‫‪2‬‬ ‫‪ 1‬מוסמכת )‪ (MA‬בפסיכולוגיה‪ ,‬במגמה נוירופסיכולוגיה שיקומית )ילדים(‪ ,‬המכללה האקדמית של ת"א‪-‬יפו‪.‬‬ ‫‪ 2‬סטודנט ‪ MA‬בפסיכולוגיה‪ ,‬במגמה רפואית )מבוגרים(‪ ,‬המכללה האקדמית של ת"א‪ -‬יפו‪.‬‬ ‫דוא"ל‪[email protected] ; [email protected] :‬‬ ‫ההרצאה מבוססת על סקירת ספרות ועבודה סמינריונית בקורס "כשהצבא פולש למוח"‬ ‫תקציר מורחב‬ ‫רקע ‪ -‬הפרעת דחק פוסט טראומטית )‪ (Post Traumatic Stress Disorder‬על פי ה‪) DSM-VI‬המדריך‬ ‫האמריקאי המסווג ומאבחן את כל הפרעות הנפש ותסמיניהן( היא הפרעת חרדה המתפתחת לאחר חשיפה לאירוע‬ ‫טראומתי‪ .‬הפרעה זו מאופיינת בסימפטומים חמורים הכוללים‪ :‬חוויה מחדש של האירוע הטראומטי בדרכים שונות‪,‬‬ ‫עוררות פיזיולוגית מוגברת‪ ,‬קהות רגשית והתנהגות נמנעת כמו גם מצוקה קלינית או פגיעה בתחומי תפקוד שונים‪.‬‬ ‫שכיחות ההפרעה באוכלוסייה הכללית מגיעה עד ‪ ,8%‬והיא גבוהה בהרבה באוכלוסייה הנשית לעומת הגברית‪.‬‬ ‫האטיולוגיה )סיבתיות( קושרת את מאפייני האירוע‪ ,‬הסביבה והאדם )כולל מאפיינים ביולוגיים( לסיכוי ללקות‬ ‫בהפרעה‪ .‬מחקרים עדכניים ומחקרי אורך מצאו כי באוכלוסייה הפוסט טראומטית יש נטיה ל‪) :‬א( חריגות במדדים‬ ‫פיזיולוגיים )כגון‪ :‬עליה בקצב פעימות הלב‪ ,‬במוליכות עורית ובפעילות באונה הפרונטלית(‪) ,‬ב( תפקוד גופני לקוי‬ ‫)כגון‪ :‬יותר כאבים‪ ,‬בעיות פיזיולוגיות מגבילות‪ ,‬חוסר אנרגיה( ו)ג( עליה בסיכון לחולי‪ .‬נמצא כי לאוכלוסיה‬ ‫הפוסט טראומטית סיכוי גבוה יותר באופן מובהק מן האוכלוסיה הבריאה לפתח‪ :‬מחלות כרוניות במערכת העצבים‬ ‫מערכת העיכול ומערכת הנשימה; מחלות אוטואימונית כלשהן )כגון‪ :‬פסוריאזיס‪ ,‬דלקת פרקים שגרונית‪ ,‬סכרת‬ ‫מסוג ‪ 1‬ועוד(‪ ,‬מחלות לב ועורקים העשויות אף להוביל למוות )כגון‪ :‬אוטם שריר הלב וטרומבוזה של העורק‬ ‫הכלילי(‪ ,‬וכן בעיות עור ושרירים‪ .‬בשלושת העשורים האחרונים עיקר המחקר הביולוגי הבוחן את הקשר בין‬ ‫הפרעת הדחק הפוסט טראומטית ומחלות שונות התמקד בהשפעה של ‪ PTSD‬על שתי מערכות הורמונליות‬ ‫עיקריות‪ :‬ציר ההיפותלמוס‪-‬היפופיזה‪-‬אדרנל‪ ,‬והמערכת הסימפטטית‪.‬‬ ‫שאלות‪ -‬לאור הקשרים הקיימים בין התסמונת הפוסט טראומטית לתחלואה במחלות לב ועורקים ומחלות‬ ‫אוטואימוניות‪ ,‬נבקש לבחון האם קיימים שינויים במערכת החיסון )‪ (The immune system‬בקרב האוכלוסייה‬ ‫הפוסט טראומטית ואם כן מה הם‪ .‬בנוסף‪ ,‬נבקש ללמוד כיצד השינויים במערכת החיסון מהווים גורם מתווך בין‬ ‫הפרעה פוסט טראומטית להיווצרות מחלות שונות‪ ,‬רגישות ופגיעות )‪ (susceptibilities‬פיזיולוגיות‪ ,‬והחמרה‬ ‫בתסמיני ההפרעה‪.‬‬ ‫ממצאים‪ -‬בקרב האוכלוסייה הפוסט טראומטית נמצאו ממצאים חריגים המעידים על תפקוד לקוי של מערכת‬ ‫החיסון‪ .‬מחקרים רבים מגלים עלייה כללית בספירת תאי דם לבנים‪ .‬נמצאה עלייה בספירת )‪,T helper 1 (Th1‬‬ ‫‪) cells‬תאי ‪ T‬מסייעים מסוג ‪ 1‬שהינם תאים פרו‪-‬דלקתיים(‪ ,‬וירידה במספר ‪) Natural Killer (NK) cells‬תאים‬ ‫הורגים טבעיים( ובפעילותם הרעלנית כלפי תאי המטרה אותם הם נדרשים לחסל‪.‬‬ ‫בנוסף‪ ,‬נמצאה קורלצייה חיובית בין חומרת הסימפטומים השונים של ההפרעה הפוסט טראומטית לרמה בדם של‬ ‫תאי ‪ T‬מסוג ‪) CD4+ T cells‬תאי ‪ T‬מסייעים(‪) CD8+ T cells ,‬תאי ‪ T‬ציטוטוקסיים‪/‬הורגים( ו‪CD16+ cells -‬‬ ‫)תאים שונים במערכת החיסון הנושאים את הרצפטור ל‪.(CD16 - Fc‬‬ ‫כמו כן‪ ,‬בקרב האוכלוסייה הפוסט טראומטית נמצאו שינויים משמעותיים ברמתם וברמת הפעילות של ציטוקינים‬ ‫שונים במערכת החיסונית‪ .‬ראשית‪ ,‬בחולי ‪ PTSD‬נמצאו רמות גבוהות מהנורמה של שלושה ציטוקינים פרו‬ ‫‪14‬‬ ‫דלקתיים‪ TNF-α, IL-1β :‬ו‪ .IL-6 -‬שנית‪ ,‬בחולים אלו נמצאו רמות נמוכות יותר של הציטוקין האנטי דלקתי‪:‬‬ ‫‪ ,IL-4‬ושל הציטוקין ‪) IFN-γ‬אינטרפרון גמא(‪ .‬מחקרים רבים מראים גם עלייה בכמויות האימונוגלובולינים‬ ‫)נוגדנים( מסוג ‪ IgM‬בדמם של חולי פוסט טראומה‪ .‬אימונוגלובולינים אלה מופרשים על ידי תאי ‪ B‬ומהווים חלק‬ ‫חשוב מאוד של התגובה החיסונית ההומורלית‪ .‬אימונוגלובולינים מסוג ‪ IgM‬הם למעשה הראשונים שעולים‬ ‫ברמתם לאחר הידבקות במחלה זיהומית‪.‬‬ ‫מרבית הממצאים החריגים של המערכת החיסונית באוכלוסיה הפוסט טראומטית התגלו בדגימות דם‪ ,‬ולפיכך‬ ‫מעידים על פגיעות של המערכת הפריפריאלית‪ .‬ובתוך כך‪ ,‬מחקרים נוספים שנעשו על אוכלוסיה פוסט טראומטית‬ ‫בדקו דגימות )‪) Cerebral Spinal Fluid (CSF‬נוזל מוחי שדרתי(‪ .‬מחקרים אלו חשפו בעיקר עלייה בציטוקין‬ ‫הפרו‪-‬דלקתי ‪ IL-6‬ב‪ .CSF-‬עלייה זו מהווה אינדיקציה לעלייה בפעילות הדלקתית במערכת העצבים המרכזית‬ ‫בקרב האוכלוסיה הפוסט טראומטית‪.‬‬ ‫חשוב לציין‪ ,‬כי מרבית המחקרים נערכו שנים או לכל הפחות מספר חודשים לאחר התרחשות האירוע הטראומטי‪.‬‬ ‫ממצאיהם מרמזים על מגמת עלייה באבנורמליות של המערכת החיסונית‪ ,‬ועלייה בפגיעות‪/‬רגישות לזיהומים‬ ‫ולמחלות בהפרעה פוסט טראומטית לאורך זמן‪ .‬מחקר יחיד מצא קשר בין עלייה ברמת הציטוקין הפרו‪-‬דלקתי‬ ‫‪ IL-6‬עשרים וארבע שעות לאחר האירוע הטראומטי להתפתחות של תסמונת פוסט טראומטית כחצי שנה לאחר‬ ‫מכן‪.‬‬ ‫כל הממצאים החריגים הללו בחולי ‪ :PTSD‬העלייה ברמה ו‪/‬או בפעילות של תאי ‪ T‬מסוגים מסוימים‪ ,‬ברמת‬ ‫האימונוגלובולינים מסוג ‪ ,IgM‬וברמת מספר ציטוקינים פרו דלקתיים‪ ,‬לצד הירידה ברמתם וביעילות פעילותם של‬ ‫‪ ,NK cells‬וברמתם של הציטוקינים ‪ IL-4‬ו ‪ ,IFN-γ‬יכולים יחד לשבש את יכולתה של המערכת החיסונית להגיב‬ ‫ביעילות כנגד גורמים מזהמים )כמו וירוסים‪ ,‬חיידקים ופרזיטים( ולמגרם‪ .‬עובדה זו יכולה אולי להסביר את מידת‬ ‫הפגיעות הגבוהה שקיימת בקרב האוכלוסיה הפוסט טראומטית למחלות נשימתיות‪ ,‬שפעת‪ ,‬ומחלות כרוניות שונות‬ ‫של מערכת העיכול והמעיים‪ .‬בנוסף לכך‪ ,‬עודף של תאי ‪ T‬אפקטוריים מסוגים מסויימים‪ ,‬ועודף בציטוקינים פרו‪-‬‬ ‫דלקתיים כפי שנמצאו בחולי ‪ ,PTSD‬יכולים להוביל לתגובה חיסונית מוגזמת ו‪/‬או שגויה של מערכת החיסון‪.‬‬ ‫מצב דלקתי כרוני )בצרוף לגורמי סיכון כעודף משקל‪ ,‬עישון‪ ,‬תזונה עתירת שומנים‪ ,‬עודף לחץ דם‪ ,‬רמת סוכר‬ ‫גבוהה בדם( נתפס כיום כגורם הראשוני בהיווצרות מחלות קרדיווסקולריות כמו טרשת עורקים ודלקת שריר הלב‪,‬‬ ‫מחלות שהתפרצותן אכן גבוהה יותר בקרב החולים הפוסט טראומטיים‪ ,‬לעומת האוכלוסייה הבריאה‪ .‬בנוסף‪ ,‬יתכן‬ ‫אולי שהתגובה החיסונית הפרו דלקתית המוגזמת עשוייה לגרום להתפרצות המחלות האוטואימוניות השונות‬ ‫שנמצאו באוכלוסיה זו‪.‬‬ ‫מסקנות וכיוונים לעתיד‪ -‬כיום ברור שהפרעת דחק פוסט טראומטית אינה פוגעת רק במערכת העצבים‪ ,‬אלא גם‬ ‫במערכת החיסון וביכולתה לבצע את תפקידה כראוי‪ .‬השיבושים הקיימים ברמתם ו‪/‬או פעילותם של מספר סוגי תאי‬ ‫‪ CD4+ T cells : T‬ו‪ ,CD8+ T cells -‬העלייה ברמתם של ‪ ,CD16+ cells‬הירידה ברמתם ו‪/‬או פעילותם של‬ ‫‪ ,NK cells‬הירידה ברמתם של אימונוגלובולינים מסוג ‪ ,IgM‬העלייה בציטוקינים הפרו דלקתיים ‪,IL-6 ,TNF-α‬‬ ‫ו ‪ ,IL-1β‬והירידה ברמתם של הציטוקינים ‪ IL-4‬ו‪ IFNγ-‬מעלים כנראה את רגישות האוכלוסיה הפוסט טראומתית‬ ‫לגורמים מזהמים מחוללי מחלות‪ ,‬ומעלה את הסיכון שיחלו במחלות דלקתיות ואוטואימוניות מסוימות בתדירות‬ ‫גבוהה יותר מאנשים שלא נחשפו לטראומה‪ .‬מן הראוי שממצאים אלו יעודדו מחקרים מדעיים וקליניים נוספים על‬ ‫מספר גדול של חולי ‪ PTSD‬כדי להרחיב ולהעמיק את הידע על השפעותיה של הטראומה על מערכת החיסון‪ ,‬ועל‬ ‫הקשר בין הלקויים הללו במערכת החיסון לתחלואה באוכלוסיה זו‪.‬‬ ‫מבחינה טיפולית יתכן וכבר עתה כדאי לשלב בטיפול הקיים ב‪ PTSD-‬טיפול אימוני ייעודי שיסייע בחיזוק מערכת‬ ‫החיסון של חולי ‪ ,PTSD‬ובכך ישפר את יכולתם של חולים אלה להתמודד עם מחלות וזיהומים‪ .‬בנוסף‪ ,‬יש צורך‬ ‫בפיתוח טיפול מונע‪ ,‬שיקטין את הסיכון של הפוסט טראומטים לפתח מחלות קרדיווסקולריות‪ ,‬כיוון שהטיפול‬ ‫הקיים )דיאטה דלת שומן‪ ,‬פעילות גופנית ושינוי באורח החיים( אינו רלוונטי כאשר רמת הכולסטרול תקינה‪.‬‬ ‫מאידך‪ ,‬הקטנת הסיכון שחולי ‪ PTSD‬יפתחו דלקות העשויות להוביל למחלות לב‪ ,‬וכן מחלות אוטואימוניות שונות‪,‬‬ ‫הוא יעד קשה ומסובך הרבה יותר‪ ,‬המצריך למעשה את ההיפך ‪ -‬החלשת מערכת החיסון והשתקה של התגובות‬ ‫האימוניות השגויות כנגד המרכיבים העצמיים של הגוף )השתקת ה"ירי על כוחותינו"(‪ .‬למרבה הצער‪ ,‬עד עתה ניתן‬ ‫להשתיק תגובות האוטואימוניות רק באופן בלתי ספציפי וגורף )למשל ע"י לקיחת סטרואידים(‪ ,‬ולטיפולים כאלה‬ ‫הרבה תופעות לוואי‪ .‬מחקרים ופיתוחים עתידיים יובילו אולי למציאת טיפול אופטימלי שישלב איכשהו בין שתי‬ ‫מטרות מנוגדות אלה ‪ -‬חיזוק מערכת החיסון מחד‪ ,‬ומניעת מחלות דלקתיות ואוטואימוניות מאידך‪.‬‬ ‫‪15‬‬ References Boscarino, J.A. (2004). Posttraumatic stress disorder and physical illness: results from clinical and epidemiological studies. Annals New York Academy of Sciences, 1032, 141-153. Dirkzwager, A.J., Van Der Valden, P.G., Grievink, L., & Yzermans, C.J. (2007). Disasterrelated posttraumatic stress disorder and physical health. Psychosomatic Medicine, 69(5), 435-440. Ironson, G., Cruess, D., & Kumar, M. (2007). Immune and Neuroendocrine Alterations in Post-traumatic Stress Disorder. Psychoneuroimmunology, 1, 530-545. . Pace, T., & Heim, C.M. (2010). A short review on the psychoneuroimmunology of posttraumatic stress disorder: From risk factors to medical comorbidities. Brain, Behavior, and Immunity, 25,6–13 Shalev, A. (2001). What is posttraumatic stress disorder? Journal of Clinical Psychiatry, 62 (17), 4-10. Shalev, A.Y. (2009). Posttraumatic stress disorder and stress-related disorder. Psychiatric Clinical North America, 32, (3), 687-704. Stojanovich, L. & Marisavljevich, D. (2008). Stress as a trigger of autoimmune disease. Autoimmunity Review, 7, 209-213. Von Kanel, R., Hepp, U., Kraemer, B., Traber, R., Keel, M., Mica, L., & Schnyder, U. (2007). Evidence for low grade systematic proinflammatory activity in patients with posttraumatic stress disorder. Journal of psychiatric research, 41, 744-752. Woods, S., Seligman, L., Gill, J. M., & Page, G. (2009). PTSD is Associated with an Excess of Inflammatory Immune Activities. Perspectives in Psychiatric Care, 45 (4), 262-280. 16 ‫ההשפעות ההדדיות בין הפרעות שינה ומערכת החיסון‬ ‫שלומית ביטון‬ ‫מוסמכת )‪ (MA‬בפסיכולוגיה‪ ,‬במגמה נוירופסיכולוגיה שיקומית‪ ,‬המכללה האקדמית של ת"א‪-‬יפו‬ ‫דוא"ל‪[email protected] :‬‬ ‫ההרצאה מבוססת על סקירת ספרות ועבודה סמינריונית בקורס "כשהצבא פולש למוח"‬ ‫תקציר מורחב‬ ‫שינה היא פעילות המשותפת לכל בני האדם ולכל בעלי החיים‪ .‬שינה מורכבת ממחזורים "אולטרדיאנים" של שעה‬ ‫עד שעתיים‪ ,‬שכל אחד מהם מורכב מחמישה שלבים שונים המאופיינים בגלי מוח מסוג שונה‪.‬‬ ‫השלב החמישי בכל מחזור מכונה )‪ ,REM (Rapid Eye Movement‬בעוד ששלבים ‪ 1-4‬מכונים‬ ‫)‪ .NREM (NON-REM‬שלבים ‪ 3-4‬מכונים "שינת גלים איטיים" )‪" .(SWS‬המחזור הצירקידאני" הינו מחזור‬ ‫השינה‪-‬עירות על פני היממה‪ .‬גורם חשוב הפועל לויסות המחזור הצירקדיאני הינו ההורמון מלטונין‬ ‫)‪ (melatonin‬אשר משרה שינה והפרשתו מסתיימת כאשר יש חשיפה לאור )‪.(Dumont & Beaulieu, 2007‬‬ ‫המלטונין מכונה גם 'הורמון החושך'‪ ,‬והוא הורמון טבעי ממשפחת האינדולומיניים‪ ,‬המיוצר ומופרש מבלוטת‬ ‫האצטרובל שבמוח במחזור קבוע בשעות היממה‪ ,‬ומשפיע על תהליכים רבים בגוף‪.‬‬ ‫כאשר המחזור הצירקדיאני אינו תקין או שישנן הפרעות בפעילות הנוירונלית בזמן שינה‪ ,‬יכולות להיגרם הפרעות‬ ‫שינה שונות‪ .‬להפרעות שינה‪ ,‬כמו גם לחסך שינה חלקי או מלא‪ ,‬עלולות להיות השפעות על מערכת החיסון‪ .‬מנגנוני‬ ‫השינה‪ ,‬יחד עם מנגנונים חיסוניים ונוירונלים נוספים‪ ,‬מקיימים רשת גומלין של השפעות הדדיות‪.‬‬ ‫ישנם גורמים במערכת החיסון שיש להם תפקיד בויסות שינה ובקשר בין מערכת החיסון לשינה‪:‬‬ ‫ציטוקינים‪ :‬חלבונים שמיוצרים ע"י כדוריות דם לבנות )לויקוציטים( וע"י תאים אחרים בעיקר במערכת החיסון‪,‬‬ ‫נקלטים ע"י קולטנים יחודיים להם המבוטאים על תאי מטרה שונים‪ ,‬ומתפקדים כמתווכים בין‪-‬תאיים חשובים מאד‬ ‫במספר רקמות מטרה )‪ .(Kapsimalis et al., 2008‬הציטוקינים מתווכים בהיבטים רבים של תגובות שמטרתן‬ ‫להגן על הגוף מפני זיהומים‪ .‬על כן‪ ,‬הם משמשים כמתווכים בשינויים בשינה הקשורים בהפחתת זיהום ) & ‪Opp‬‬ ‫‪ .(Toth, 2003‬כניסה לשינה נמצאה קשורה בעליה בפעילות של הציטוקין ‪ .IL-1‬בנוסף‪ ,‬נמצא שהציטוקינים‬ ‫הפרו‪-‬דלקתיים ‪ IL-1β‬ו‪ TNF-α-‬מקדמים שינה )‪.(Kapsimalis et al., 2008‬‬ ‫כימוקינים‪ :‬סוג של ציטוקינים אשר גורמים לתנועה מכוונת של תאי מערכת החיסון לכיוונם‪CC Chemokines .‬‬ ‫)סוג של כימוקינים( מתפקדים כמתווכים של שינויים של השינה )‪.(Hogan, Hutton, Smith & Opp, 2001‬‬ ‫לימפוציטים‪ :‬כדוריות דם לבנות מסוג ‪ T‬ו‪ .(T cells and B cells) B-‬תאים אלה שייכים למערכת החיסון‬ ‫הנרכשת‪ .‬כל לימפוציט מציג רצפטור ייחודי לאנטיגן )‪ .(Medzhit & Janeway, 2000‬ישנה ירידה בתנועת‬ ‫הלימפוציטים בשינה יחסית למצב של עירות‪ ,‬אך אין הבדל ברמתם‪ .‬כנראה שנדידה של תאים במערכת הלימפטית‬ ‫הפריפריאלית משתנה בין שינה לעירות )‪ .(Dickstein, Hay, Lue & Moldofsky, 2000‬פעילות תאי‬ ‫‪) Natural Killer (NK) cells‬תאים הורגים טבעיים בעלי חשיבות גדולה מאד במערכת החיסון( משתנה‪ .‬איכות‬ ‫וכמות השינה משתנה עבור הפרט‪ ,‬אך ייתכן מאוד כי הקשר בין פעילות תאי ה‪ NK‬לשינה מתווך על ידי גורמים‬ ‫בין‪-‬אישיים‪ ,‬כגון דחק )‪.(Shakhar, Valdimarsdottir, Guevarra & Bovbjerg, 2006) (stress‬‬ ‫מחלות שונות משפיעות על מחזורי השינה וגורמות להפרעות שונות בשינה‪ .‬כך למשל‪ ,‬שינה אצל נשאי נגיף ה‪-‬‬ ‫‪ HIV‬הגורם למחלת האיידס )‪ (AIDS‬משתנה כבר בשלבים הראשונים של הזיהום הנגיפי‪ ,‬הרבה לפני שהוא‬ ‫מתפתח לאיידס )‪ .(Hogan et al., 2001‬ישנם כמה שינויים בשינה אצל נשאי הנגיף ‪ :HIV‬עליה מובהקת באחוז‬ ‫שנת ה‪ SWS-‬במהלך המחצית השנייה של הלילה‪ ,‬יקיצות במהלך הלילה‪ ,‬וארכיטקטורה אבנורמלית של שנת ה‪-‬‬ ‫‪17‬‬ ‫‪ .(Opp & Toth, 2003) REM‬גם במחלת הסרטן קיימות תופעות של שינה לא תקינה‪ .‬חולי סרטן סובלים מקושי‬ ‫להרדם ולשמור על רצף השינה‪ ,‬יעילות שינה ואיכות שינה ירודות‪ ,‬יקיצה מוקדמת ועייפות במהלך היום‬ ‫)‪ .(Blask, 2008‬ישנן תופעות של שינה לא תקינה במחלות רבות‪ ,‬כפי שניתן לראות בטבלה הבאה‪:‬‬ ‫שם המחלה‬ ‫איידס )‪(AIDS‬‬ ‫סרטן‬ ‫טרשת נפוצה‬ ‫‪Multiple‬‬ ‫‪Sclerosis‬‬ ‫דלקת פרקים‬ ‫‪Rheumatoid‬‬ ‫‪arthritis‬‬ ‫לופוס‬ ‫‪Systemic‬‬ ‫‪lupuskupux‬‬ ‫‪erythematosus‬‬ ‫‪Creutzfeldt‬‬‫‪Jacob‬‬ ‫כלבת‬ ‫‪18‬‬ ‫מנגנון אפשרי שמסביר‬ ‫פגיעה בשינה‬ ‫מהות הפגיעה‬ ‫את הפגיעה בשינה‬ ‫* עלייה בשנת ה‪ * SWS-‬עלייה בכמות‬ ‫וירוס ה‪ HIV-‬תוקף‬ ‫תאים של מערכת החיסון * יקיצות במהלך הלילה הציטוקינים הפרו‪-‬‬ ‫דלקתיים ‪ IL-1‬ו ‪TNF-α‬‬ ‫* אבנורמליות בשנת‬ ‫וגורם לכשל במערכת‬ ‫* ביטוי לא תקין של‬ ‫‪REM‬‬ ‫החיסון‬ ‫‪glycoprotein 120‬‬ ‫* פעילות לא תקינה של‬ ‫* עייפות‬ ‫תאים נורמליים בגוף‬ ‫מערכת החיסון‬ ‫* הפרעות שינה‬ ‫הופכים לסרטניים‬ ‫* הפרעות בגורמים‬ ‫אנדוקריניים‪ ,‬כגון הפרשת‬ ‫קורטיזול לא תקינה‬ ‫* גורמים פסיכולוגיים‬ ‫* הפרעות במחזור‬ ‫הצירקדיאני‬ ‫עלייה בציטוקינים‬ ‫* עייפות‬ ‫מחלה אוטואימונית‬ ‫הפוגעת במעטפת המיאלין * ‪PLM‬‬ ‫הפרודלקתיים ‪TNF-α‬‬ ‫נרקולפסיה‬ ‫*‬ ‫של האקסונים‬ ‫ו‪IL-1β‬‬ ‫* עייפות‬ ‫מחלה אוטואימונית‬ ‫אבנורמליות של ציטוקינים‬ ‫* שינה מפורקת‬ ‫דלקתית שבה מתפתחים‬ ‫* עירנות ממושכת‬ ‫נוגדנים נגד מרכיבים של‬ ‫* יעילות שינה נמוכה‬ ‫רקמות מפרקים‬ ‫* ירידה ב‪SWS-‬‬ ‫אבנורמליות של ציטוקינים‬ ‫* עייפות‬ ‫מחלה אוטואימונית‬ ‫* איכות שינה גרועה‬ ‫כרונית הפוגעת במספר‬ ‫רקמות בגוף‬ ‫חלבונים נורמליים‬ ‫הופכים לפתוגנים‬ ‫וגורמים לפגיעה‬ ‫נוירולוגית‬ ‫נגיף התוקף את מערכת‬ ‫העצבים המרכזית‬ ‫* עלייה בשנת ה‪ SWS-‬פגיעה במנגנונים‬ ‫נוירונליים של שינה‬ ‫* ירידה בעירנות‬ ‫* שינויים בשנת ‪REM‬‬ ‫* ירידה בשנת ‪ NREM‬שינויים מוחיים הגורמים‬ ‫* עלייה בשעות העירות גם לשינויים בשינה‬ ‫* אינסומניה‬ ‫במקביל‪ ,‬להפרעות שינה שונות יש קשר לפגיעות במערכת החיסון‪:‬‬ ‫שם ההפרעה‬ ‫סימפטומים‬ ‫פגיעה חיסונית ופיזיולוגית‬ ‫אינסומניה‬ ‫קושי בהתחלת שינה‪ ,‬קושי לשמור‬ ‫על רצף השינה‪ ,‬יקיצות מוקדמות‬ ‫ואיכות שינה גרועה‪.‬‬ ‫‪.‬‬ ‫‪Sleep Apnea‬‬ ‫הפרעה בנשימה‪ ,‬במעבר אוויר‬ ‫ובחמצן בדם במהלך השינה‬ ‫‪Excessive‬‬ ‫‪Daytime‬‬ ‫‪Sleepiness‬‬ ‫נרקולפסיה‬ ‫קושי להישאר במצב עירני‬ ‫וכניסות תכופות למצב שינה‬ ‫* ירידה ברמת התגובתיות של תאי ה‪NK‬‬ ‫* פגיעה בחיסוניות הטבעית‬ ‫* שינויים סימפטטים‪ ,‬אנדוקרינים‬ ‫ונוירונליים‬ ‫* אבנורמליות בתפקוד הציטוקין‬ ‫‪.TNF-α‬‬ ‫* עלייה בכמות הציטוקינים הפרו‪-‬‬ ‫דלקתיים‪ ,‬ירידה בכמות הציטוקינים‬ ‫האנטי‪-‬דלקתיים ובכמות הנוגדנים‪.‬‬ ‫* עלייה בכמות הנטרופילים‪.‬‬ ‫* עלייה ברמת הציטוקינים הדלקתיים‬ ‫‪ IL-6‬ו‪.TNF-α‬‬ ‫התקף שינה נרקולפטי‪ ,‬קטפלקסיה‪ * ,‬פגיעה אוטואימונית גורמת להרס‬ ‫נוירוני ה‪ hypocretin-‬ועקב כך יש פגם‬ ‫שיתוק הירדמות‪ ,‬יקיצות ליליות‬ ‫בתקשורת הנוירונלית בהיפותלמוס‪.‬‬ ‫והתנהגות אוטומטית‪.‬‬ ‫לשינה יש השפעות רבות וחשובות על מערכת החיסון‪ .‬כמו שלשינה תקינה יש תפקיד בהחלמה מזיהומים‬ ‫)‪ ,(Toth, 1995‬כך לשינה לא יעילה יש קשר לסיכון ללקות בזיהומים ובמחלות )‪.(Mohren et al., 2002‬‬ ‫בעולם המודרני אנו עובדים שעות רבות‪ ,‬ולעיתים אנו ישנים בשעות לא סדירות‪ .‬עבודה במשמרות קשורה לסיכון‬ ‫גבוה ללקות בזיהומים‪ ,‬בגלל גורמים של בריאות‪ ,‬שינה ועייפות )‪ .(Mohren et al., 2002‬לנשים שעובדות‬ ‫במשמרות לילה לפחות חצי שנה יש סיכוי גדול יותר ללקות בסרטן השד מאשר נשים בעלות אותן נתונים‬ ‫שאינן עובדות במשמרות לילה )‪.(Hansen, 2001‬‬ ‫מחקר ישראלי שנעשה לאחרונה על אוכלוסיות שונות בארץ ) & ‪Kloog, Haim, Stevens, Barchana‬‬ ‫‪ (Portnov, 2008‬נמצאו ממצאים מטלטלים‪ :‬הסיכוי ללקות בסרטן השד באוכלוסיות החשופות לאור בלילה‬ ‫גדול יותר בכ ‪ 73%‬יותר מאשר באוכלוסיות אשר אינן חשופות לאור בלילה!‬ ‫כמו כן‪ ,‬מחקרי חסך שינה ) &‪Palma, Gabriel, Colugnati & Tufik, 2006; Moldofsky, Lue, Davidson‬‬ ‫‪ (Gorczynski, 1989; Irwin et al., 2003‬מצאו שבלילות שבהם אנו לא ישנים‪ ,‬קיימת יותר פעילות של‬ ‫הציטוקינים ‪ IL-1‬ו ‪ ,IL-2‬ישנם שינויים בפעילות תאי ה‪ ,NK-‬וקיימת עליה בסיכון למחלות‪.‬‬ ‫לסיכום‪ ,‬הקשר בין שינה למערכת החיסון הינו מורכב וכולל משתנים מתווכים כגון גורמים פסיכולוגיים וגורמים‬ ‫ביולוגיים נוספים )למשל‪ ,‬גורמים אנדוקרינים(‪ .‬בנוסף לקשרים עקיפים אלו‪ ,‬קיימים קשרים ישירים הדדיים בין‬ ‫שינה למערכת החיסון‪ .‬על אף שישנו שגשוג בתחום מחקר זה‪ ,‬ישנם היבטים מסויימים שלא נחקרו או שדורשים‬ ‫מחקרים נוספים‪ ,‬למשל על הקשר בין מערכת החיסון לפרסומניות )תופעות חריגות הנלוות לשינה‪ ,‬כגון הליכה‬ ‫סהרורית‪ ,‬דיבור מתוך שינה והרטבה(‪ ,‬ועל הגורמים החיסוניים מלבד הציטוקינים הפוגעים בשינה במחלות‬ ‫אימוניות ונוירולוגיות‪.‬‬ ‫‪References‬‬ ‫‪Blask, D. E. (2008). Melatonin, sleep disturbance, and cancer risk. Sleep Medicine Reviews,‬‬ ‫‪13 (4), 257-264.‬‬ ‫‪Dickstein, J.B., Hay, J.B., Lue, F.A., & Moldofsky, H. (2000). The relationship of‬‬ ‫‪lymphocytes in blood and in lymph to sleep/wake states in sheep. Sleep, 23, 185-90.‬‬ ‫‪19‬‬ Dumont, M., & Beaulieu, C. (2007). Light exposure in the natural environment: relevance to mood and sleep disorders. Sleep Medicine, 8, 557–565. Hansen, J. (2001). Increased breast cancer risk among women who work predominantly at night. Epidemiology, 12, 74–7. Hogan, D., Hutton, L.A., Smith, E.M., & Opp, M.R. (2001). b(CC)-chemokines as modulators of sleep: implications for HIV-induced alterations in arousal state. Journal of Neuroimmunology, 119, 317-326. Irwin, M., McClintick, J, Costlow, C., Fortner, M., White, J., & Gillin, J.C. (1996). Partial night sleep deprivation reduces natural killer and cellular immune responses in humans. FASEB Journal, 10, 643-653. Kapsimalis, F., Varouchakis, G., Manousaki, A., Daskas, S., Nikita, D., & Kryger, M. (2008). Cytokines and pathological sleep. Sleep Medicine, 9, 603-614. Kloog, I., Haim, A., Stevens, R.G., Barchana, M., & Portnov, B.A. (2008). Light at night codistributes with incident breast but not lung cancer in the female population of Israel. Chronobiology International, 25 (1), 65–81. Medzhitov, R., & Janeway, C. Jr. (2000). Innate immunity. New England Journal of Medicine, 343, 338–344. Moldofsky, H., Lue, F.A., Davidson, J.R., & Corczynski, R. (1989). Effects of sleep deprivation on human immune functions. FASEB Journal, 3, 1972-1977. Mohren, D.C.L., Jansen, N.W.H., Kant, I., Galama, J., van den Brandt, P.A., & Swaen, G.M.H. (2002). Prevalence of common infections among employees in different work schedules. Journal of Occupational and Environmental Medicine, 44, 1003-1011. Opp, M.R., & Toth, L.A. (2003). Neural- immune interactions in the regulation of sleep. Frontiers in Bioscience, 8, 768–779. Palma, B.D., Gabriel, A. Jr, Colugnati, F.A., & Tufik, S. (2006). Effects of sleep deprivation on the development of autoimmune disease in an experimental model of systemic lupus erythematosus. American journal of physiology, Regulatory, integrative and comparative physiology, 291, 1527–1532. Shakhar, K., Valdimarsdottir, H.B., Guevarra, J.S., & Bovbjerg, D.H. (2007). Sleep, fatigue, and NK cell activity in healthy volunteers: Significant relationships revealed by within subject analyses. Brain, Behavior, and Immunity, 21 (2), 180-184. Toth, L.A. (1995). Sleep, sleep deprivation and infectious disease: studies in animals. Advances in Neuroimmunology, 5, 79-92. 20 Light at Night and its Links with Hormone-Dependent Cancers Worldwide Boris A. Portnov Department of Natural Resources & Environmental Management, University of Haifa, Mount Carmel, Haifa, Israel Email: [email protected] Abstract Due to extensive indoor and outdoor illumination, humans are currently exposed to a 16-18hour photoperiod all year long (Cole et al. 1995). While early incandescent lamps were dim and their low intensity yellow light did not affect circadian mechanisms substantially, blue light such as that generated by various outdoor and indoor sources and used for advertising on billboards, illumination of train stations, convenience stores, sport stadiums, shopping centers, and inside homes emit bluer waves below 500 nm, which suppress the production of pineal melatonin (MLT) more than other light sources (Brainard et al., 2001). A recent theory of circadian clock disruption states that excessive exposure to artificial illumination at night may increase risk of breast and prostate cancers. A variety of mechanisms have been proposed including suppression of melatonin leading to increased tumor growth and/or direct disruption of clock gene function in the suprachaismatic nuclei leading to alterations in cell cycle regulation in breast and prostate tissue. In a series of studies, we compared the incidence rates of three of the most common cancers (prostate, lung, and colon in men and lung, colorectal, larynx, and liver in women) for 164 different countries of the world with the population-weighted Light at Night (LAN) exposure and with several developmental and environmental indicators, including per capita income, percent urban population, and electricity consumption. The estimate of per capita LAN exposure was a novel aspect of this study. Both Ordinary Least Squares (OLS) and Spatial Error (SE) regression models were used in the analysis. We found a significant positive association between population exposure to LAN and incidence rates of prostate cancer in men and breast cancer in women, but no such association with other types of cancer. An analysis holding other variables at average values across the 164 countries yielded a risk of hormone-dependent cancers in the highest LAN exposed countries that was 90-110% higher than in the lowest LAN exposed countries. This observed association is a necessary condition for a potentially large effect of LAN on risk of hormone-dependent cancers. However, it is not sufficient due to potential confounding by factors that increase the risk of hormonal cancers that are also associated with LAN among the studied countries. References Cole, R. J., Kripke, D. F., Wisbey, J., Mason, W. J., Gruen, W., Hauri, P. J. and Juarez, S. 1995. "Seasonal variation in human illumination exposure at two different latitudes." J Biol Rhythms 10(4): 324-34. Brainard, GC, Hanifin, JP, Greeson, JM, et al.: Action spectrum for melatonin regulation in humans: evidence for a novel circadian photoreceptor. J Neurosci, 21: 6405-12, 2001 21 ‫כאב כרוני ואקוטי‪ :‬סקירה כללית של סוגי הכאב והיבטים נוירו‪-‬אימיונולוגים‬ ‫לרה לוין‬ ‫סטודנטית שנה ב' לתואר שני בנוירופסיכולוגיה שיקומית‪ ,‬המכללה האקדמית ת"א יפו‬ ‫דוא"ל‪[email protected] :‬‬ ‫ההרצאה מבוססת על סקירת ספרות ועבודה סמינריונית בקורס "כשהצבא פולש למוח"‬ ‫תקציר מורחב‬ ‫כאב הינו תחושה גופנית וחוויה רגשית לא נעימה‪ ,‬הקשורה לפגיעה ממשית או אפשרית ברקמות הגוף‪ .‬לכאב יש‬ ‫תפקיד פיזיולוגי חיוני ‪ -‬הוא מזהיר מפני גירויים מסוכנים ומסב את תשומת ליבנו כלפי רקמות פצועות‪ .‬אולם‪,‬‬ ‫כאשר הכאב נמשך לאחר שהגורם המסוכן כבר איננו‪ ,‬מעבר לזמן הצפוי הנדרש לריפוי האזור שנפגע‪ ,‬תגובת‬ ‫הכאב אינה יעילה ובמקרים רבים הופכת לפתולוגית‪.‬‬ ‫חומרת הכאב ומשכו נחלקים לשניים‪ :‬כאב אקוטי הוא כאב שנגרם מפגיעה ברקמה‪ ,‬דלקת או מחלה‪ .‬הוא נמשך‬ ‫זמן קצר‪ -‬שעות‪ ,‬ימים או שבועות‪ .‬כאב כרוני הוא כאב הנלווה לתהליך מחלה ממושך או כאב שמתקיים זמן רב‬ ‫לאחר האירוע המזיק‪ ,‬וכן לאחר שהגורם המכאיב נעלם‪ .‬כאב מוגדר ככרוני על פי מימד הזמן‪ .‬ישנם חוקרים‬ ‫שמגדירים את נקודת החתך שלושה חודשים ואחרים שישה חודשים )‪ .(Turk & Okifuji, 2001‬בסקר נרחב‬ ‫שנערך בשנת ‪ 2006‬ב‪ 16 -‬מדינות באירופה וביניהן ישראל‪ ,‬נמצא כי שכיחות הכאב הכרוני עומדת על ‪.19%‬‬ ‫בישראל השכיחות הנה ‪ .17%‬האזורים בגוף בהם הכאב הכרוני הוא הנפוץ ביותר הם‪ :‬גב )‪ ,(42%‬ברכיים )‪(16%‬‬ ‫וראש )‪ .(15%‬הגיל הממוצע של הסובלים מכאב כרוני הוא ‪ 50‬ונמצא כי נשים סובלות יותר )‪ (56%‬מגברים‬ ‫)‪.(Breivik, Collett, Ventafridda, Cohen & Gallacher, 2006) (44%‬‬ ‫תחושת הכאב נחווית כאשר סיבי עצב האחראיים על קליטת תחושות שונות של כאב‪ ,‬מעבירים מידע זה אל המוח‪.‬‬ ‫נוסיספטורים‪ ,‬קולטים את הגירוי המכאיב ומתמירים אותו לגירוי עצבי‪ .‬הגירוי העצבי מועבר לסיבי עצב‪ .‬ישנם‬ ‫שני סוגי סיבים מרכזיים המעבירים תחושות של כאב‪ :‬הסוג הראשון הוא סיבי ‪ - Aδ‬סיבים עבים עטופים במיאלין‬ ‫המאפשרים מעבר מהיר של הגירוי‪ .‬הסוג השני הוא סיבי ‪ - C‬סיבים דקים‪ ,‬ללא מיאלין המעבירים מידע באופן‬ ‫איטי אל חוט השדרה )‪.(Turk & Melzack, 2001‬‬ ‫המידע על הכאב עובר דרך סיבי העצב אל המוח בשלושה מסלולים שונים העובדים במקביל‪ :‬המסלול הספינו‪-‬‬ ‫תלמי‪ ,‬המסלול הספינו‪-‬רטיקולרי והמסלול הספינו‪-‬מזנצפלי‪ .‬הטבלה הבאה מראה את תפקיד ואת האיברים‬ ‫המעורבים בכל אחד ממסלולי העברת הכאב הללו‪.‬‬ ‫‪22‬‬ ‫תפקיד‬ ‫מסלול‬ ‫מסלול ספינו‪-‬תלמי‬ ‫אחראי על העברת מיקום‬ ‫ועוצמת הכאב אל המוח‪.‬‬ ‫מסלול ספינו‪-‬רטיקולרי‬ ‫אחראי על תחושת עוררות‬ ‫פיזיולוגית המלווה כאב‪.‬‬ ‫מסלול ספינו‪-‬מזנצפלי‬ ‫אחראי על הקשר בין הגירוי‬ ‫החיצוני הגורם כאב‪ ,‬לרגש‬ ‫הנלווה אליו וליצירת החוויה‬ ‫המודעת‪.‬‬ ‫אזור הכאב‬ ‫אזור הכאב‬ ‫אזור הכאב‬ ‫חוט השדרה‬ ‫חוט השדרה‬ ‫חוט השדרה‬ ‫תלמוס‬ ‫תצורה הרשתית‬ ‫אזורים במערכת הלימבית‬ ‫קורטקס סנסורי‬ ‫תלמוס‬ ‫ניתן לחלק את הכאב לשלושה סוגים מרכזיים‪ :‬נוסיספטי‪ ,‬דלקתי ונוירופתי‪ ,‬כאשר הכאב הנוירופתי הוא הכאב‬ ‫אשר עלול להישתמר ולהפוך לכרוני‪ .‬אחת הסיבות לכך נעוצה בפעילות המתווכים החיסוניים‪ ,‬להם תפקיד חשוב‬ ‫בויסות תהליך הולכת הכאב אל המח‪ ,‬אך הם עלולים לגרום לכאב המתמשך‪ .‬פעילות מוגברת של מתווכים‬ ‫חיסוניים‪ ,‬עלולה לגרום לשתי תופעות פתולוגיות נפוצות בכאב כרוני‪ :‬היפראלגסיה ואלודיניה‪.‬‬ ‫ישנם מספר מתווכים חיסוניים מרכזיים הפעילים באופן מוגבר ומשמרים את הכאב הכרוני‪:‬‬ ‫ציטוקינים – הציטוקינים הם חלבונים אשר מתווכים ומווסתים את הפעילות החיסונית והדלקתית ברקמות הגוף‪.‬‬ ‫ישנם שלושה סוגי ציטוקינים פרו‪-‬דלקתיים עיקריים אשר מעורבים בהגברת הכאב‪ IL6 ,TNFα :‬ו‪.IL-1β -‬‬ ‫פעילות מוגברת של ציטוקינים אלה גורמת לשחרור מוגבר של מתווכי כאב במערכת העצבים המרכזית‪ ,‬מתעוררת‬ ‫תחושת כאב והרגישות לכאב עולה‪ .‬במחקר אשר בדק ‪ 30‬נבדקים הסובלים מכאב המלווה דלקת פרקים‪,‬‬ ‫תסמונת ‪ (Complex regional pain syndrome) CRPS‬או שבר חמור ביד‪ ,‬נמדדה רמת הציטוקין הפרו‪-‬‬ ‫דלקתי ‪ TNFα‬באמצעות בדיקת דם ודגימת ביופסיה של העור‪ .‬נמצאו רמות גבוהות של ‪ TNFα‬בקרב כל החולים‪,‬‬ ‫כאשר בקרב חולי ‪) CRPS‬הסובלים מכאב נוירופתי( רמת ה‪ TNFα -‬הייתה הגבוהה ביותר )‪et al., 2010‬‬ ‫‪ .(Krämer‬במחקר נוסף שבדק ‪ 42‬חולי ‪ CRPS‬נמצאו רמות גבוהות של ציטוקינים מעוררי דלקת מסוג ‪TNFα‬‬ ‫ו‪ , IL-1‬ורמות נמוכות של ציטוקינים נוגדי דלקת ‪ IL-4‬ו‪IL-10‬‬ ‫)‪.(Üçeyler, Eberle, Rolke, Birklein & Sommer, 2007‬‬ ‫כימוקינים – הכימוקינים הם חלבונים קטנים ממשפחת הציטוקינים שמעודדים תנועת תאים לעברם‪ .‬בעשותם כך‪,‬‬ ‫הכימוקינים המשתחררים באזור שניזוק או באזור דלקתי מסייעים להגעת תאים כדוריות דם לבנות )לויקוציטים(‬ ‫לאותה הרקמה‪ .‬כאשר ישנה פגיעה בנוירונים סנסוריים‪ ,‬פעילותו של כימוקין מסוג ‪ CCL2‬מוגברת ונוצרת‬ ‫רגישות לגירויים אשר לרוב אינם מעוררי כאב )אלודיניה מכנית(‪.‬‬ ‫תאי הפיטום )‪- (mast cells‬אלה מאחסנים ומשחררים מספר מתווכי כאב מעוררי דלקת ביניהם כימוקינים‬ ‫ו‪ .TNFα -‬אקטיבציה של תאים אלו גורמת לשחרור הציטוקינים ויוצרת את תסמיני הדלקת והכאב‪.‬‬ ‫מקרופאגים – אלה הם תאי הדם הלבנים גדולים הבולעים מיקרובים וחומרים אחרים‪ .‬אקטיבציה של מקרופאגים‬ ‫נמצאה אף היא כתורמת לשימור הכאב‪ .‬תפקידם הוא לחסל את הפתגונים החודרים אל הגוף ולשחרר ציטוקינים‬ ‫מעוררי דלקת מסוג ‪ TNFα‬ו‪ ,IL-1β‬גורמי גידול עצביים– ‪ NGF‬וחנקן חד חמצני )‪.(nitric oxide‬‬ ‫בנוסף‪ ,‬מקרופאגים מעוררים תאים מסוג נויטרופילים ‪ -‬תאי דם לבנים שתפקידם העיקרי בליעה וחיסול חיידקים‬ ‫או פטריות ומניעת הזיהום שנגרם מהם ‪ -‬אשר מגיבים במצב הדלקתי האקוטי ומשחררים מגוון רחב של גורמים‬ ‫דלקתיים‪ .‬חוקרים אשר בדקו את רמות הציטוקינים בקרב חולדות ורכיכות ים מצאו כי נזק בעצבים הסנסורים‬ ‫הוביל לגיוס של מספר רב של מקרופאגים לכיוון הפציעה‪ ,‬ומקרופגים אלה שיחררו ציטוקינים מסוג ‪TNFα‬‬ ‫ו ‪ , IL-1‬מה שהגביר את הכאב ואת רגישות היתר לכאב )‪.(Watkins & Maier, 2005‬‬ ‫‪ Substance P‬וקלציטונין מעוררים תאי גליאה מסוג מיקרוגליאה ואלסטרוציטים‪ .‬תאי הגליאה פעילים באופן‬ ‫חריג כאשר יש פגיעה במערכת העצבים ההיקפית‪ ,‬מה שמשמר את תחושת הכאב‪ ,‬גם כאשר האזור הפגוע כבר‬ ‫החלים )‪.(Hansson, 2006‬‬ ‫על אף שמחקרים רבים מעידים כי למערכת החיסון השפעה רבה על הכאב הכרוני‪ ,‬טרם נמצאו עדויות לכך שכאב‬ ‫כרוני פוגע במערכת החיסון ומגדיל את הפגיעות למחלות זיהומיות או למחלות כרוניות‪ .‬נושא מעניין זה עשוי‬ ‫להוות מטרה מחקרית נחוצה בעתיד‪.‬‬ ‫‪23‬‬ ‫ חשוב לכלול‬,‫לאור השפעתם הרבה של מרכיבים נוירואימונולוגיים בהיווצרותו ושמירתו של הכאב הכרוני‬ ‫ משככי כאבים‬.‫ כיום משככי כאבים הינם הטיפול הנפוץ ביותר לכאב כרוני‬.‫מרכיבים אלו במהלך הטיפול בכאב‬ ‫ תרופות ממשפחת האספירין נמצאות‬.‫אופיאדים ידועים בעוצמתם לשיכוך כאבים חזקים ובסכנת ההתמכרות אליהם‬ ‫ שימוש בצמח הקנאביס נמצא יעיל במקרה של כאב‬.‫ אולם הן אינן יעילות מעל סף כאב מסויים‬,‫בשימוש רחב‬ ‫ נמצא כי‬.‫ צמח הקנאביס מסייע בעיכוב פעילותם של תאי מיקרוגליאה ומפחית את תחושת הכאב‬.‫נוירופתי‬ ‫ שכוללת הפחתה של פעילות תאי‬,‫ מסייעים בהפחתת התגובה החיסונית‬CBR2 ‫רצפטורים קאנאבינואידים מסוג‬ (Romero-Sandoval, Horvath, & ‫ אל המוח וויסות פעולתם‬T ‫מיקרוגליאה באמצעות הפחתת כניסתם של תאי‬ ‫ פועלים על ידי כך שהם מונעים ספיגה של סרוטנין‬SSRI ‫ משככי כאבים המבוססים על‬.DeLeo, 2008) .‫ הם מפחיתים את תחושת הכאב ויעילים מאוד במקרים שונים של כאב כרוני‬.‫ונוראדרנלין בסינפסות המוחיות‬ ‫ כיום מושמת חשיבות‬.‫מחקרים רבים הוכיחו את יעילותם של טיפולים פסיכולוגיים לסוגים שונים של כאב כרוני‬ .‫ להשגת התוצאות המרביות‬,‫רבה על שילוב של טיפול תרופתי יחד עם טיפול פסיכולוגי‬ References Turk, D. C, & Okifuji, A. (2001). Pain terms and taxonomies of pain. In Loeser, J.D.; Bonica, J.J .Bonica's management of pain (third ed.). Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins. Breivik ,H., Collett, B., Ventafridda, V., Cohen R & ,.Gallacher, D. (2006). Survey of chronic pain in Europe: Prevalence, impact on daily life, and treatment. European Journal of Pain ,10 287-333. Turk, D.C., & Melzack, R. (2001). Handbook of pain assessment (p. 275-292). New York: The Guilford press. Watkins, L.R., & Maier ,S.F. (2005). Immune regulation of central nervous system functions: from sickness responses to pathological pain.Journal of Internal Medicine, 257.155–139 . Hansson . E. (2006). Could chronic pain and spread of pain sensation be induced and maintained by glial activation ? Acta Physiol, 187 , 327–321. Romero-Sandoval , E.A., Horvath, R.J., & ,DeLeo, J.A. (2008). Neuroimmune interactions and pain: Focus on glial-mod targets .Curr Opin Investig Drugs, 9 (7), 734–726. Üçeyler, N., Eberle, T., Rolke, R., Birklein, F., & Sommer, C. (2007). Differential expression patterns of cytokines in complex regional pain syndrome. Pain, 132, 195–205. 24 ‫מחלת האלצהיימר‪ :‬סקירה כללית של הסימפטומים ומנגנוני ההרס‪ ,‬היבטים‬ ‫נוירואימיונולוגים ודרכי טיפול‪.‬‬ ‫אלישבע שילה‬ ‫סטודנטית ל‪ MA-‬בפסיכולוגיה‪ ,‬במגמה נוירופסיכולוגיה שיקומית )מבוגרים(‬ ‫דוא"ל‪[email protected]; [email protected] :‬‬ ‫ההרצאה מבוססת על סקירת ספרות ועבודה סמינריונית בקורס "כשהצבא פולש למוח"‬ ‫תקציר מורחב‬ ‫מחלת האלצהיימר הנה מחלה נוירודגנרטיבית‪ ,‬פרוגרסיבית‪ ,‬בלתי‪-‬הפיכה ותלוית גיל‪ ,‬המתפתחת במשך שנים‬ ‫רבות‪ .‬זוהי הצורה הנפוצה ביותר של דמנציה‪ ,‬תסמונת הפוגעת בזיכרון‪ ,‬שיפוט‪ ,‬אישיות ותפקודים מנטאליים‬ ‫אחרים‪ .‬ליקויים אלו קשורים לפגיעה בהולכה העצבית המביאה בסופו של דבר למוות של תאי עצב‪.‬‬ ‫מחקרים מוקדמים אפשרו את הבנת ההתפתחות המולקולרית של שני סימני ההיכר של המחלה‪ :‬רבדים‬ ‫אמילואידיים )‪ ,(Amyloid plaques‬המורכבים מאמילואיד ביתא‪ ,‬והסבכים הנוירופיברילארים‬ ‫)‪ ,(Neurofibrillary tangles‬המורכבים מחלבון טאו שעבר היפרפוספורילציה‪ .‬את אלה מראה התמונה הבאה‪.‬‬ ‫‪© 2000 - 2011 American Health Assistance Foundation‬‬ ‫מעריכים כי ההתפתחות של הרבדים האמילואידיים והסבכים הנוירופיברילארים מביאה למוות של נוירונים )תאי‬ ‫עצב( במוח‪ ,‬ולסימפטומים הקליניים של מחלת האלצהיימר‪ .‬ממצאים מהמחקרים המוקדמים‪ ,‬בשילוב עם התקדמות‬ ‫בתחומים מדעיים רבים‪ ,‬כגון‪ :‬אבחון והדמיה‪ ,‬ניתוח גנטי‪ ,‬ביולוגיה מולקולארית ותאית‪ ,‬ופיתוח מודלים של בעלי‬ ‫חיים – הובילו לקבלת מידע רב אודות מחלת האלצהיימר‪.‬‬ ‫ידוע כי למחלת האלצהיימר אין גורם יחיד‪ ,‬וכי מדובר בשילוב של גורמים הפועלים יחד במשך שנים רבות‪ .‬כיום‬ ‫מבינים כי למערכת החיסון )‪ (The Immune System‬חלק בהתפתחות המחלה‪ .‬בנוסף לסימני המפתח שצוינו‪,‬‬ ‫הנוכחות של אנטיגנים ותאים של מערכת החיסון בסביבת הרבדים האמילואידיים המתועדת משנות השמונים‪,‬‬ ‫ועדויות משנות התשעים להימצאותם של גורמים נוספים של מערכת החיסון‪ :‬מרכיבי מערכת המשלים‬ ‫‪25‬‬ ‫)‪ ,(The complement system‬ציטוקינים ורצפטורים לחלבונים של מערכת החיסון‪ ,‬הובילו לביסוס השערת‬ ‫הדלקתיות )‪ .(Inflammation hypothesis‬לפי השערה זו‪ ,‬תהליכים דלקתיים וגורמים חיסוניים במוח מעורבים‬ ‫במחלת האלצהיימר‪ .‬הדלקתיות במוח נחשבת לתוצאת המשך של הרבדים האמילואידיים‪ ,‬שהביאו להפעלה של תאי‬ ‫מיקרוגליה )‪ .(microgloia‬תאי המיקרוגליה "יוזמים" רצף אירועים‪ ,‬וכתוצאה מכך מופרשים חומרים המביאים‬ ‫לשינויים דגנרטיבים בעצבים‪ .‬הוצע שהפעלת המיקרוגליה עשויה להיות זו האחראית לפוספורילציה של חלבוני‬ ‫הטאו וליצירת הסבכים הנוירופיברילאריים‪ .‬מטה אנליזה עדכנית על מספר רב של חולי אלצהיימר מלמדת על‬ ‫ריכוז גבוה של ציטוקינים פרו‪-‬דלקתיים בדמם ובנוזל חוט השדרה שלהם )‪ .(Swardfager et al., 2010‬במחקר‬ ‫זה הציטוקינים שנמצאו גבוהים באופן מובהק הם ‪ IL-6, TNF-α, IL-1β, IL-12‬ו ‪ .IL-18‬אין עדות לעליה‬ ‫מפצה של ציטוקינים אנטי‪-‬דלקתיים‪ ,‬מה שמרמז על חוסר איזון בין הגורמים המעודדים דלקת כשהיא נחוצה‪ ,‬לבין‬ ‫אלה שמשתיקים אותה בשהיא סיימה את תפקידה‪ ,‬ועל נטייה לדלקתיות‪ .‬כמו כן‪ ,‬נמצאה עליה ברמות ‪TGF-β‬‬ ‫בנוזל הפלזמה‪ ,‬אשר בנוכחות ‪ IL-6‬נוטה אף הוא להיות פרו‪-‬דלקתי‪.‬‬ ‫חשוב מאד לציין כי ישנן עדויות רבות לכך שהדלקתיות )העדויות מתייחסות גם לדלקת פריפריאלית ולא רק במוח(‬ ‫מסייעת לתהליך של מחלת האלצהיימר ומגבירה את מהלכה‪ .‬על פי העדויות הללו‪ ,‬הדלקתיות עשויה להשפיע בשני‬ ‫אופנים‪ :‬קודם כל כתגובה חיסונית מולדת )‪ (Innate immune response‬לשינויים המתרחשים במוח‪ ,‬ושנית‪,‬‬ ‫כדלקת מתמשכת ברמה נמוכה‪ ,‬העשויה לרמז על תגובה חיסונית לקויה המביאה לדלקת כרונית‪ .‬יתכן שהדלקתיות‬ ‫הנצפית במחלת האלצהיימר היא תוצאה ישירה של המחלה‪ ,‬כאשר תאי המיקרוגליה לא מצליחים להתגבר על‬ ‫הפסולת הנוצרת באופן בלתי פוסק בעקבות נוירודגנרציה נרחבת ואובדן סינפטי‪.‬‬ ‫גיוס מערכת החיסון לטיפול אימונותרפי במחלת האלצהיימר‪ :‬בעקבות ההערכה כי לאמילואיד ביתא )‪ (Aβ‬יש‬ ‫תפקיד מרכזי ביותר במהלך מחלת האלצהיימר‪ ,‬דרכי הטיפול מתמקדות בעיקר במרכיב זה‪ ,‬תוך גיוס מערכת‬ ‫החיסון כדי שתנטרל אותו‪ ,‬הן כדי לטפל במחלה לאחר שפרצה‪ ,‬והן במניעתה‪ .‬ואמנם‪ ,‬אימונותרפיה‬ ‫)‪ - (Immunotherapy‬תרפיה ביולוגית המבוססת על ניצול היכולת העצמית של הגוף ומערכת החיסון שלו‬ ‫להילחם במחלות‪ -‬היא אחת משיטות הטיפול העיקריות הנמצאות כיום הן במחקר והן בנסיונות קליניים‪ .‬את אלה‬ ‫ניתן לראות בטבלאות המצורפות‪ .‬במחלת האלצהיימר מטרת האימונותרפיה היא לטהר את המוח מהרבדים‬ ‫הרעילים של האמילואיד ביתא‪.‬‬ ‫צורה אחת של אימונותרפיה מכונה אימונותרפיה פעילה )‪ ,(Active Immunotherapy‬או חיסון פעיל‪ ,‬והיא‬ ‫מבוססת על הזרקה לגוף של האנטיגן הרצוי כדי שהגוף ייצור כנגדו נוגדנים ספציפיים‪ .‬במקרה של אלצהיימר‬ ‫מזריקים לגוף מקטע של ה‪) Aβ-‬ראה חלקה העליון של הטבלה המצורפת(‪ ,‬במטרה שהגוף של החולה ייצר בעצמו‬ ‫נוגדנים כנגד ה‪ Aβ-‬שהוזרק‪ ,‬ואלה יתקפו את הרבדים האמילואידיים המורכבים מאמילואיד ביתא‪ ,‬ויפרקו אותם‪.‬‬ ‫למרבה הצער‪ ,‬אף כי הזרקת מקטע של ה‪ Aβ-‬עברה את מבדקי הבטיחות הראשוניים‪ 18 ,‬מתוך ‪ 300‬החולים‬ ‫שהשתתפו בשלב השני של המבדקים הקליניים פיתחו דלקת מוח‪ ,‬ומשום כך הנסיונות הקליניים הופסקו ב‪.2002-‬‬ ‫מחקרי המשך הראו כי ייתכן שהחיסון הפעיל על ידי הזרקה לגוף של מקטע של ה‪ Aβ‬גרם לדלקת מפני שעודד את‬ ‫תאי ה‪ T-‬של מערכת החיסון לתקוף בחריפות יתר את הרבדים‪ .‬למרות זאת‪ ,‬המחקר אישר ש‪ 19.7%‬מהחולים‬ ‫פיתחו נוגדנים כנגד ‪ Aβ‬וחולים אלו הראו הטבה מסויימת ומובהת סטטיסטית‬ ‫)‪ (WMS-VD: p=0.047; NTB-z: p=0.020; All memory-z: p=0.033‬של שיפור בזיכרון וביכולת ריכוז‬ ‫)‪ .(Gilma et al., 2005‬החששות שהתעוררו לגבי חיסון פעיל זה הובילו חוקרים מסוימים לנסות את הצורה‬ ‫השנייה של האימונותרפיה המכונה אימונותרפיה סבילה או )‪ (Passive Imuunotherapy‬או חיסון סביל‪,‬‬ ‫המבוססים על הזרקה של נוגדנים שהוכנו מראש מחוץ לגוף‪ .‬במקרה של אלצהיימר מזריקים לגוף נוגדנים כנגד‬ ‫ה‪) Aβ‬ראה חלקה התחתון של הטבלה המצורפת(‪ ,‬כשהמטרה הסופית היא למעשה זהה ‪ -‬שהנוגדנים כנגד ה‪Aβ‬‬ ‫יתקפו את הרבדים האמילואידיים המורכבים ממנו‪ ,‬ויפרקו אותם‪.‬‬ ‫במקרה של החיסון הסביל‪ ,‬הנוגדנים כנגד ה‪ Aβ-‬נוצרו במקור במכוון בעכבר שחוסן באופן פעיל עם מקטע ‪Aβ‬‬ ‫ונוגדנים אלה בודדו מהעכבר ואחר כך עברו תהליך של הנדסה גנטית כדי להאניש אותם )קרי – הקנייה של תכונות‬ ‫אנושיות( כדי למנוע את דחייתם על ידי מערכת החיסון האנושית‪ .‬לאחר תהליך שכזה ההנחה היא שהנוגדנים הללו‬ ‫לא יעוררו תגובה מזיקה של תאי‪ T-‬במוח החולה ולא יגרמו לו לדלקת מוח‪.‬‬ ‫הטבלאות שלפנינו מציגות את מצב הנסיונות הקליניים באימונותרפיה אקטיבית ופסיבית במחלת האלצהיימר‪,‬‬ ‫ומראות את סוג הטיפול‪ ,‬חברת התרופות המממנת אותו‪ ,‬מספר החולים המשתתפים‪ ,‬משך הטיפול‪ ,‬התגובות‪-‬‬ ‫תוצאות הנבדקות‪ ,‬והתאריך המשוער לסיום הניסוי הקליני‪.‬‬ ‫‪26‬‬ ‫למרות שהמחקר המדעי והקליני להבנת התפקיד של מערכת החיסון בהזדקנות ובמחלת האלצהיימר עדיין לא הביא‬ ‫לתוצאות חד משמעיות ולטיפול האפקטיבי המיוחל‪ ,‬נראה כי מערכת החיסון מהווה מרכיב חשוב מאד בכל‬ ‫‪.‬‬ ‫אסטרטגיית טיפול בהפרעות נוירודגנרטיביות‪.‬‬ ‫חשוב לציין כי על פי הממצאים הקיימים במודלים של בעלי חיים‪ ,‬לאימונותרפיה יש פוטנציאל רב למנוע את מחלת‬ ‫האלצהיימר‪ ,‬כאשר החיסון ניתן לפני הופעת התסמינים הקליניים או בשלבי המחלה המוקדמים‪.‬‬ ‫באמצעות הטיפולים הקיימים כיום ניתן לשפר את התסמינים של מחלת האלצהיימר באופן זמני‪ ,‬אך לא ניתן למנוע‬ ‫או לרפא את המחלה‪ .‬כתוצאה מהעלייה בתוחלת החיים‪ ,‬החשש הוא שהעולם עומד בפני עלייה מתמדת במספר‬ ‫חולי האלצהיימר‪ ,‬עד כדי מימדים של מגפה‪ ,‬ומניעה וטיפול הם יעדים חשובים של המחקר המתמשך‪.‬‬ ‫בהרצאתי על נושא זה‪ ,‬אסקור היבטים שונים של מחלת האלצהיימר‪ ,‬ביניהם‪ :‬אפידמיולוגיה‪ ,‬גנטיקה‪ ,‬התהוות‬ ‫והתפתחות המחלה‪ ,‬דרכי אבחון‪ ,‬מעורבות אפשרית של מערכת החיסון בתהליכים הפתולוגיים של המחלה‪ ,‬וכן‬ ‫תפקיד מערכת החיסון בפיתוח טיפולים המשפיעים על מהלך המחלה ומניעתה‪.‬‬ ‫‪27‬‬ References 1. Blennow, K., de Leon, M. & Zetteberg, H. (2006). Alzheimer's disease. The lancet, 368, 387-403. 2. Candore, G., Bulati, M., Caruso, C., Castiglia, L., Colonna-Romano, G., Di Bona, D., et al. (2010). Inflammation, Cytokines, Immune response, Apolipoprotein E, Cholesterol, and Oxidative Stress in Alzheimer's disease: Therapeutic Implications. Rejuvenation Research, 13(2-3), 301-313. 3. Cohen, R. M. (2009). The Role of the Immune System in Alzheimer's Disease. The Journal of Lifelong Learning in Psyciatry, 8(1), 28-35. 4. Gilman, S., Koller, M., Black, R. S., Jenkins, L., Griffith, S. G., Fox, N. C., Eisner, L., Kirby, L., Rovira, M. B., Forette, F. & Orgogozo, J.M. (2005). Clinical effects of Abeta immunization (AN1792) in patients with AD in an interrupted trial. Neurology, 64, 1553-1562 5. Jack, C.R. Jr, Knopman, D.S., Jagust, W.J., Shaw, L.M., Aisen, P.S., Weiner, M.W., et al. (2010). Hypothetical model of dynamic biomarkers of the Alzheimer’s pathological cascade. The Lancet Neurology, 9, 119-128. 6. Lemere, C.A. & Masliah, E. (2010). Can Alzheimer disease be prevented by Amyloidb immunotherapy? Nature Reviews. Neurology, 6, 108-119. 7. Swardfager, W., Lanctôt, K., Rothenburg, L., Wong, A., Cappell, J. & Herrmann, N. (2010). A Meta-Analysis of Cytokines in Alzheimer's Disease. Biological psyciatry, In Press. Retived on October 8, 2010, from: http://www.sciencedirect.com/science?_ob=MImg&_imagekey=B6T4S-50R63NS-2J&_cdi=4982&_user=32401&_pii=S0006322310006013&_origin=search&_coverDat e=08%2F08%2F2010&_sk=999999999&view=c&wchp=dGLbVlWzSkzS&md5=0a00d2c6224a2b106b9a4c1cfb19cf28&ie=/sdarticle.pdf 8. Zotova, E., Nicoll, J.A.R., Kalaria, R., Holmes, C. & Boche, D. (2010). Inflammation in Alzheimer's disease: relevance to pathogenesis and therapy. Alzheimer's Research and Therapy, 2 (1), 1-9. 28 Multipotent bone marrow-derived adult autologous stem cells: Potential treatment for neurodegenerative disorders Eldad Melamed, M.D. The Norma and Allan Aufzien Chair for Research of Parkinson’s Disease, Tel-Aviv University, Sackler School of Medicine, Israel [email protected] Abstract The etiology of the human sporadic neurodegenerative disorders such as Parkinson`s disease (PD) is unknown. All are characterized by progressive death of specific neuronal populations that gives rise to their particular clinical phenotype. The ever-present problem is how to prevent further cellular attrition and how to repair and restore the lost neuronal systems. Cell replacement therapy using stem cells could have been an appropriate solution but there are still many obstacles that should be overcome before it can become an acceptable treatment strategy. For instance, use of embryonal stem cells is problematic due to ethical issues and also to their tendency to form tumors. We have therefore focused on the potential of adult mesenchymal stem cells derived from human bone marrow.We are now able to isolate these cells obtained from normal subjects, expand them to huge numbers and induce their differentiatin either to TH-positive dopamine-releasing neuronal-like cells or to neurotrophic factors producing astrocyte-like cells (NTFs) following exposure to specially developed “cocktails” containing mainly trophic factors and cytokines.These cells show morphological features and specific biomarkers for neurons or astrocytes, respectively. The NTFs produce and release a large repertoire of factors including BDNF, GDNF, VEGF and IGF-1. When such cells are transplanted into deafferented striata of 6-OH-DA-lesioned rodents, an experimental model of PD, they reverse the behavioral abnormalities and the loss of THpositive nigrostriatal terminals. They are also beneficial in experimental models of Huntington`s disease, ALS, and schiatic nerve injury. We suggest that such bone marrowderived stem cells can be used in the foreseeable future for autologous transplantation to treat PD as well as other neurodegenerations. Using these adult stem cells may permit bypassing the insurmountable difficulties currently associated with embryonal stem cells. Supported in part by BrainStorm Cell Therapeutics Ltd. 29 A new look on Schizophrenia: Microbial infections, immunogenetics and immunotherapy Barbara Fellerhoff B.1,2, Songhai Gu S.2, Barbara Laumbacher B.2 and Rudolf Wank2. University of Munich1, Immunotherapy Research Center2, Immunotherapy Research Center, Pettenkoferstr.8, 80336 Muenchen, Germany. Email: [email protected] Extended abstract Background: Schizophrenia is a severe mental illness. It affects 1% of the population, independent of their geographic location. The identification of schizophrenia inducing factors has remained an extraordinary challenge. The first important clue of genetic factors came from studies of adopted children: the adopting healthy parents could not prevent development of schizophrenia of the adopted child, if one or both biological parents had schizophrenia. Conversely, children from healthy parents, adopted by parents with schizophrenia, did not surrender to schizophrenia more often than the general population. These findings demonstrated the importance of the genetic background, but comparison of the incidence of schizophrenia in twins and siblings suggested that something in the environment, possibly infectious organisms, may also contribute to the development of schizophrenia. In support to that, only 12% of the siblings of a schizophrenic individual develop schizophrenia. Also, if one monozygotic twin has schizophrenia, in only ~50% of the cases the other one will have it too. This instigated numerous worldwide studies not only of the 'classical' nervous system genes linked to schizophrenia, but also for environmental factors, especially infectious organisms, and for the immune genes responsible for the successful elimination of infections. Indeed, some gene variants of the HLA system, a highly important gene complex that controls immune responses against infectious organisms, showed up again and again in association with schizophrenia. Most important, an analysis by Shih et al. in Nature 2009 concluded that the region of immune response genes, located on chromosome 6p21.3-22.1, shows a stronger association with schizophrenia than all other genetic factors together1. Arising questions: 1. What is the connection between schizophrenia and the immune response genes that were found at higher frequency in schizophrenic patients? 2. Could it be that schizophrenia develops at higher frequency in individuals that are chronically infected with some infectious organisms? Is there evidence for chronic infection in schizophrenia patients with some specific microbes, such as toxoplasma gondii3 or Chlamydophila psittaci4, or with some viruses2? 3. Could chronic infections found in schizophrenia patients result from their impaired genetically-controlled immune response, making them unable to eradicate some viruses and bacteria? If so, could this immune incompetence result from the inability of the patient's immune system to properly process, and/or transport, and/or present the immunogenic antigens from these infectious organisms at the cell surface of infected cells? Can one find convincing evidence for such a process? 4. Can specific microbes like some viruses2, toxoplasma gondii3 or Chlamydophila psittaci4 30 directly infect brain cells, thereby disturbing brain functions and possibly also contributing to the development or propagation of the schizophrenia symptoms? 5. Can microbe-infected activated immune cells enter the CNS (alike activated T lymphocytes routinely do) and disturb brain function via their abnormally increased cytokine secretion, and thereby promote the development of schizophrenia? Some of our findings and answers: 1. Specific persistent infections in Schizophrenia We found persisting Chlamydophila infections in immune cells within the blood of schizophrenic patients: 40% of the 72 schizophrenic patients studied were positive for Chlamydophila psittaci (tested by Chlamydophila-specific RT-PCR in blood samples of schizophrenic patients), compared to only 6% of 225 control individuals. These findings were statistically significant (p=1.39 x 10-10). Strikingly, also the brain cells of schizophrenic patients (tested again by RT-PCR, in post mortem schizophrenic brain samples) were four times more often positive for Chlamydophila than the brain cells of control individuals. 2. Certain immune gene variants predispose to Schizophrenia We found that individuals with HLA-A10 gene variants and a persistent infection with Chlamydophila, had a fifty-fold increased relative risk of developing schizophrenia, compared to uninfected individuals4. Furthermore, we revealed that specific HLA-associated immune gene variants, responsible for the transportation (called TAP) and loading (called Tapasin) of microbial peptides, enhance the vulnerability to develop Schizophrenia. Based on these findings we suggest that individuals with these immune gene variants could not transport or load immunogenic Chlamydophila peptides, and therefore the resolution of this bacterial infection is prevented. Thus, we propose that three gene variants, responsible for transportation (TAP), loading (Tapasin) and presentation (HLA-A10) of immunogenic Chlamydophila peptides could promote independently or in synergy a persistence of Chlamydophila infection. Furthermore, we propose that the activity of brain cells could be affected by the infection, either directly 5, or indirectly - by bacteria-infected activated immune cells that can cross the blood brain barrier and traffic into the brain. The altered brain function may then promote the development of schizophrenia. 3. An altered detrimental response to interferons in Schizophrenia In some of the schizophrenic patients that had a persistent Chlamydophila infection, we discovered an additional detrimental immune mechanism, which changes the beneficial antimicrobial effect of interferons into a detrimental suppression of the immune response. This immune suppression may perpetuate the microbial infection. 4. Benefit of Adoptive Cell Therapy We treated five Chlamydophila positive schizophrenia patients with their own (autologous) activated immune cells, with the aim of increasing their ability to fight the Chlamydophila. The activated immune cells were administered to the patients once a week, for duration of 22-148 weeks (depending on the patient). First, the autologous immunotherapy was absolutely safe, as no toxic or other negative side effects were observed. Second and most importantly: the patients responded well to therapy, in terms of their individual main symptoms. The most prominent result of adding this immunotherapy to the conventional therapy was a gain of energy and social competence which allowed the schizophrenic patients to resume their studies or their occupation. We hypothesize that the immunotherapy could be beneficial by three different mechanisms, first, by improved elimination of the bacteria, second, by restoring the previously impaired balance between certain immune subpopulations, third, by the release within the brain of neurotrophic factors, from the activated immune cells7 that crossed the BBB and entered the CNS. 31 Conclusions, Diagnostic Recommendations and Therapy Suggestions: 1. Patients with schizophrenia should be tested for a wide array of infectious organisms, among them toxoplasma gondii2, Chlamydophila psittaci and Chlamydophila pneumoniae3. Both the blood and if possible also the cerebrospinal fluid (CSF) should be tested. Patients found to have a persistent bacterial infection, should be treated with appropriate antibiotics, in addition to the conventional neuroleptic modalities, till the infection is resolved. 2. Autologous adoptive cellular immunotherapy could be given to the patients, together with antibiotics, to fight the infections. The patient's infused 'rejuvenated' and 'rebalanced' immune cells are expected also to secrete stabilizing neuroactive substances, since human T cells secrete neurotrophin-3 (NT-3) and brain-derived neurotrophic factor (BDNF) 7. 3. Patients with schizophrenia and their family members should be tested for the specific immune gene variants of HLA-A, HLA-J, TAP and Tapasain, to recognize their specific risk for certain infections. If found positive, prophylactic treatment could be considered. References 1. Shih et al. Common variants on chromosome 6p22.1 are associated with schizophrenia. Nature 2009; 460:753-7 2. Karlson H et al. Retroviral RNA identified in the cerebrospinal fluids and brains of individuals with schizophrenia. Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98:4634-39 3. Torrey EF, Yolken RH. Toxoplasma gondii and schizophrenia. Emerg Infect Dis 2003;9:1375-80 4. Fellerhoff B, Laumbacher B, Mueller N, Gu S, Wank R. Associations between Chlamydophila infections, schizophrenia and risk of HLA-A10. Mol Psychiatry 2007 12: 264-72 5. Fellerhoff B, Wank R. Significantly increased prevalence of Chlamydophila DNA in brain samples from the frontal cortex of patients with schizophrenia. Schiz. Research (April 2011, In press) 6. Fellerhoff B, Laumbacher B, Wank R. High risk of schizophrenia associated with chlamydial infections: Hypothesis to combine drug treatment and adoptive immunotherapy. Med Hypotheses 2005; 65: 243-526 7. Besser M, Wank R. Cutting edge: clonally restricted production of the neurotrophins brainderived neurotrophic factor and neurotrophin-3 mRNA by human immune cells and Th1/Th2polarized expression of their receptors. J Immunol 1999; 162:6303-6.6: 8. Goddard CA, Butts DA and Shatz CJ. Regulation of CNS synapses by neuronal MHC class I. Proc Natl Acad Sci USA 2007; 104:6828-33 32 Viral encephalitis, inflammation and neuropsychiatric aspects Tamir Ben-Hur, MD, PhD Department of Neurology, Hadassah University Medical Center, Israel Email: [email protected] Abstract A wide variety of viruses can cause the clinical syndromes of meningitis and menigoencephalitis. Some viruses exhibit unique neurotropism. Among these are the polioviruses, targeting the anterior horn and its motor neurons; Rabies, causing distinctive brainstem and limbic encephalitis; HIV, using peripheral macrophages as Trojan horses to invade the CNS and induce them to cause neurotoxic damage; and Herpes viruses that travel via axonal transport to sensory ganglia and to the CNS. Experimental models that mimic the clinical syndrome of human viral encephalitis and represent HSV-1 neurotropism were utilized to investigate: (1) Viral genes that confer neuropathogenicity; and (2) Host brain neuropharmacologic changes mediating clinical and behavioral manifestations of encephalitis. Productive infection of peripheral macrophages, invasion of the CNS and replication in the brain were dependent on specific viral DNA sequences. Inoculation with HSV-1 induced rapid activation of the hypothalamic-pituitaryadrenocortical (HPA) axis and production of brain derived interleukin-1 (IL-1) and prostaglandin E2 (PG-E2), independently of viral replication. HSV-1 infection induced clinical signs of fever, motor hyperactivity and aggressive behavior. These manifestations were dependent on a permissive action of circulating glucocorticoids and not related to the degree of viral replication in the brain. Hyperthermia and HPA axis activation were also specifically dependent on HSV-1-induced brain IL-1 and PG-E2. The chronic neurological sequel or fatal outcome of HSV-1 encephalitis may be due to viral replication and brain tissue destruction, which are dependent on virus encoded virulence genes. In contrast, the clinical and behavioral signs in the acute phase are a result of activation of neurochemical systems, including cytokines, prostaglandins and catecholamines. Circulating glucocorticoids play an essential role in mediating the physiologic actions of HSV-1-induced brain products and the clinical syndrome of encephalitis. 33 ‫זיהום ע"י חיידקי סטרפטוקוקוס והשלכותיו הנוירופסיכיאטריות בהפרעה טורדנית‪-‬כפייתית‬ ‫)‪(OCD‬‬ ‫אריאל יצחקי‬ ‫מוסמך )‪ (MA‬בפסיכולוגיה‪ ,‬במגמה נוירופסיכולוגיה שיקומית )מבוגרים(‪ ,‬המכללה האקדמית של ת"א‪-‬יפו‬ ‫דוא"ל‪[email protected] :‬‬ ‫ההרצאה מבוססת על סקירת ספרות ועבודה סמינריונית בקורס "כשהצבא פולש למוח"‬ ‫תקציר‬ ‫‪Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated with Streptococcal Infections‬‬ ‫)‪ (PANDAS‬הוא מונח המתייחס להופעתם של סימפטומים נוירופסיכיאטריים אצל ילדים לאחר ובסמוך לדלקות‬ ‫גרון אשר נגרמות בשל חיידקים מסוג סטרפטוקוקוס )‪ .(Streptococcal infection‬מונח זה מהווה הסבר אפשרי‬ ‫לסימפטומים המאפיינים הפרעה טורדנית‪-‬כפייתית )‪ (Obssesive Compolsive Disorder‬אצל ילדים‪ .‬בהרצאתי‬ ‫תובא סקירה של הקריטריונים להגדרת התופעה‪ ,‬וממצאים התומכים בהשערה זו‪.‬‬ ‫בהגדרתה את תת הקבוצה ‪ ,PANDAS‬קבוצת החוקרים בראשות סוזן סוודו מתמקדת בהשערה כי מדובר בהפרעה‬ ‫נוירופסיכיאטרית הנגרמת ככל הנראה כתוצאה מפגיעה אוטואימונית במוח‪ ,‬קרי תגובות שגויות של כדוריות דם‬ ‫לבנות כנגד מרכיבים עצמיים במוח )‪.(Swedo, 2002, Swedo et al. 2004‬‬ ‫קבוצת החוקרים קבעה חמישה קריטריונים הכרחיים להגדרה‪:‬‬ ‫‪ .1‬נוכחותם של סימפטומים של הפרעה אובססיבית – קומפולסיבית‪.‬‬ ‫‪ .2‬הופעת הסימפטומים לראשונה בגיל טרום התבגרות‪.‬‬ ‫‪ .3‬הסימפטומים מופיעים באופן פתאומי‪ ,‬או לחילופין ישנה החמרה ברורה ומהירה בסימפטומים‪.‬‬ ‫‪ .4‬הסימפטומים צריכים להיות קשורים להופעת דלקת הנגרמת מחיידקי הסטרפטוקוקוס מקבוצה ‪ A‬ביתא‪-‬‬ ‫המוליטי‪ Group A beta-hemolytic streptococci (GABHS) ,‬היוצרים דלקת שיגרונית‬ ‫)‪.(Rheumatic Fever‬‬ ‫‪ .5‬אבנורמליות נוירולוגית )‪ 95 % .(neurologic abnormality‬מהחולים הראו ליקוי נוירולוגי שבא לידי ביטוי‬ ‫בתנועת אצבעות המזכירות נגינה בפסנתר )‪.(Choreiform movments‬‬ ‫הדמיון בין ‪ PANDAS‬למחולית ע"ש סידנהם‪ ,‬הוביל להשערה כי מנגנון הפגיעה הוא זהה‪ .‬ההשערה היא כי יש‬ ‫דמיון מסוכן בין אנטיגנים זרים המצויים בחיידקי הסטרפטוקוס ובין אנטיגנים עצמיים מסויימים במוח האדם‪ ,‬ולכן‬ ‫נוגדנים כנגד חיידק הסטרפטוקוקוס יוצרים תגובת צילוב )‪ (cross reaction‬הרסנית‪ ,‬נקשרים לאזורים מסוימים‬ ‫במוח‪ ,‬בעיקר באזור הגרעינים הבאזאליים )‪ ,(Basal Ganglia‬וגורמים להם נזק‪ .‬פעולת אוטואימונית שגויה זו של‬ ‫הנוגדנים כנגד מטרות עצמיות במוח‪ ,‬היא זו שמביאה לסימנים הנוירופסיכיאטריים המאפיינים את קבוצת ה‪-‬‬ ‫‪.PANDAS‬‬ ‫על פי מודל זה‪ ,‬נדרש גורם מתווך נוסף על מנת לגרום לתופעה הפתולוגית‪ ,‬והוא הרגישות של החולה‬ ‫)‪ .(susceptibility of the host‬יתכן וגורם זה קשור לסיבות גנטיות‪ ,‬סיבות התפתחותיות או סיבות אחרות‬ ‫)‪.(Swedo et al. 1998, Swedo et al. 2004, Singer & Loiselle, 2003‬‬ ‫‪34‬‬ ‫מחקרים רבים נעשו בניסיון לאושש את ההשערה הזו‪ .‬דרך מחקרית אחת היתה בדיקה של משטחי גרון למציאת‬ ‫עדות לדלקת‪ ,‬והערכה כמותית לרמת הנוגדנים הספציפיים הרלוונטים )בדגש על ‪.(D8/17‬‬ ‫מורפי ואחרים )‪ (Murphy et. al. 2003‬השוו תוצאות של בדיקות דם והערכה פסיכיאטרית של החולים‪ ,‬ומצאו‬ ‫קשר בין החמרה בסימפטומים של ‪ ,OCD‬ובין עלייה במספר הנוגדנים ל ‪.GAS‬‬ ‫מחקר אחר מצא כי לילדים עם ‪ OCD‬יש סיכוי של פי ‪ 2.22‬לכך שהיתה להם דלקת כתוצאה מחיידקי‬ ‫סטרפטוקוקוס בשלושת החודשים שקדמו להתפרצות הסימפטומים לעומת קבוצת ביקורת‪ .‬כלומר‪ ,‬הסיכוי שדלקת‬ ‫קדמה להופעת הסימפטומים של ‪ OCD‬הוא יותר מ ‪ 200‬אחוז לעומת קבוצת הילדים הבריאים‬ ‫)‪.(Mell, Davis & Owens 2005‬‬ ‫סוודו ועמיתיה )‪ (Swedo et al. 1997‬מצאו כי אצל ילדים העונים לקריטריונים של ‪ PANDAS‬נמצאו רמות‬ ‫גבוהות יותר של הנוגדן ‪ ,D8/17‬המשמש לזיהוי לימפוציט מסוג ‪ B‬המזוהה עם דלקת שיגרונית‬ ‫)‪ (Rheumatic fever‬לעומת קבוצת הביקורת‪ .‬מחקרים אחרים לא הצליחו לשחזר את הממצאים המראים עליה‬ ‫במספר נוגדני ‪ .D8/17‬הקושי בשחזור הממצאים נובע מחוסר היציבות של ‪ D8/17‬ובקושי ביצירת סטנדרטיזציה‬ ‫בספירת הנוגדנים )‪.(Rocha et al. 2008‬‬ ‫כאשר הושוו ‪ 22‬ילדים עם ‪ PANDAS‬לעומת ‪ 22‬ילדים עם דלקות‪ ,‬אך ללא ממצאים נוירופסיכיאטריים‪ ,‬נמצאו‬ ‫רמות גבוהות יותר של נוגדנים באזור הגרעינים הבזאליים אצל חולי ה‪ PANDAS-‬לעומת קבוצת הביקורת‬ ‫)‪.(Pavone et al. 2004‬‬ ‫מחקר אחר )‪ (Dale et al. 2005‬השווה בין ילדים עם ‪ OCD‬לבין שלוש קבוצות ביקורת‪ :‬ילדים עם בעיות‬ ‫נוירולוגיות‪ ,‬ילדים עם דלקות סטרפטוקוקיות ללא סיבוך‪ ,‬וקבוצת ביקורת שלישית הכוללת ילדים עם פגיעה‬ ‫אוטואימונית‪ ,‬אך ללא מעורבות נוירולוגית כגון בעיות לב‪ .‬במחקר נמצאו רמות גבוהות יותר של נוגדנים אנטי‬ ‫באזאליים אצל קבוצת ה ‪ OCD‬לעומת קבוצות הביקורת האחרות‪.‬‬ ‫גוף הידע הנוכחי מאפשר להסיק כי בקבוצה זו יש קשר ברור בין דלקות הנגרמות בשל חיידקי הסטרפטוקוקוס‬ ‫ובאופן מדויק יותר בשל חיידקי ‪ ,GABHS‬ובין הופעה והחמרה של סימפטומים נוירופסיכיאטריים המאפיינים‬ ‫הפרעה אובססיבית – קומפולסיבית‪ .‬המודל העומד מאחורי התופעה טוען כי מקור הסימפטומים הנוירופסיכיאטריים‬ ‫הוא בתגובה אוטואימונית כלפי הגרעינים הבאזאליים )‪ (basal ganglia‬במוח‪ .‬מודל זה מהווה פריצת דרך בבחינת‬ ‫ההקשרים וההשפעות ההדדיות בין המערכות השונות בגוף‪ ,‬המערכת החיסונית ומערכת העצבים המרכזית‪ .‬במידה‬ ‫ומודל זה נכון‪ ,‬ניתן יהיה לחפש הפרעות נוירופסיכיאטריות אחרות אשר פועלות על בסיס אותו המודל ונגרמות‬ ‫למעשה ע"י תגובות אוטואימוניות שגויות של מערכת החיסון שתחילתן בהדבקה של חיידק או וירוס‪.‬‬ ‫‪35‬‬ References American Psychiatric Association. (2000). Diagnostic and statistical manual of mental disorders (4th ed. Text revision.). Washington, DC, American Psychiatric Association. Dale, R.C., Candler, P.M., Church, A.J., Wait, R., Pocock, J.M., Giovannoni, G. (2006). Neuronal surface glycolytic enzymes are autoantigen targets in post – streptococcal autoimmune CNS disease. Journal of Neuroimmunology, 172. pp 187 – 197. Mell, L.K., Davis, R.L., Owens, D. (2005). Association between streptococcal infections and obsessive – compulsive disorder, Tourette’s syndrome, and tic disorder. Pediatrics vol. 116 (1). pp 56 – 60. Murphy, T.K., Sajid, M., Soto, O., Shapira, N., Edge, P., Yang, M., Lewis, M.H., Goodman, W.K. (2004). Detecting pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcus in children with obsessive – compulsive disorder and tics. Biol Psychiatry, 55. pp 61 – 68. Pavone, P., Bianchini, R., Parano, E., Incorpora, G., Rizzo, R., Mazzone, L., Trifiletti, R.R. (2004). Anti – brain antibodies in PANDAS versus uncomplicated streptococcal infection. Pediatric Neurology, vol.30 (2). pp 107 – 110. Rocha, F.F., Correa, H., Teixeira, A.L. (2008). Obsessive – compulsive disorder and immunology: A review. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry, 32. pp 1139 – 1146. Singer, H.S., Loiselle, C. (2003). PANDAS a commentary. Journal of Psychosomatic Research, 55. pp. 31 – 39. Swedo, S.E. (2002). Pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infections (PANDAS). Molecular Psychiatry, 7. pp S24 – S25. Swedo, S.E., Henrietta, L.L., Mittleman, B.B., Allen, A.J., Rapoport, J.L., Dow, S.P., Kanter, M.E., Chapman, F., Zabriskie, J. (1997). Identification of children with pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infections by a marker associated with rheumatic fever. Am J Psychiatry, 154:1. pp 110 – 112. Swedo, S.E., Henrietta, L.L., Garvey, M., Mittleman, B., Allen, A.J., Perlmutter, S., Dow, S., Zamkoff, J., Dubbert, B.K., Lougee, L. (1998). Pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infections: Clinical description of the first 50 cases. The American Journal of Psychiatry, 155:2. pp 264 – 271. Swedo, S.E., Henrietta, L.L., Rapoport, J.L. (2004). The pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infection (PANDAS) subgroup: separating fact from fiction. Pediatrics, Vol. 113(4). pp 907-911. 36 ‫מחלת האיידס הנגרמת ע"י וירוס ה‪:HIV-‬‬ ‫סקירה כללית והיבטים נוירופסיכיאטריים‬ ‫רות ברנשטיין פרץ‬ ‫מוסמכת )‪ (MA‬בנוירופסיכולוגיה שיקומית‪ ,‬המכללה האקדמית ת"א יפו‬ ‫דוא"ל‪[email protected] :‬‬ ‫ההרצאה מבוססת על סקירת ספרות ועבודה סמינריונית בקורס "כשהצבא פולש למוח"‬ ‫תקציר‬ ‫מחלת ה‪ -Acquired Immune Deficiency Syndrome) AIDS-‬מחלת הכשל החיסוני הנרכש( הינה מחלה‬ ‫נגיפית קשה של מערכת החיסון‪ ,‬הנגרמת על ידי נגיף ה‪ .(Human Immunodeficiency Virus) HIV-‬המחלה‬ ‫תוקפת את מנגנון החסינות הטבעית של גוף האדם הנגוע ומאופיינת בירידה הדרגתית ומתמשכת של תת‪-‬קבוצה של‬ ‫תאים ספציפיים במערכת החיסון – ‪ – CD4+ helper T lymphocytes‬שהם תאי ‪ T‬מסייעים‪ ,‬בעלי קולטנים‬ ‫הקרויים ‪ .CD4‬כתוצאה מהירידה במספרם של ה‪ ,CD4+ T cells-‬מערכת החיסון נחלשת מאוד והחולה מתקשה‬ ‫להילחם בגורמים מזהמים כגון‪ :‬חיידקים‪ ,‬וירוסים למיניהם‪ ,‬ועם גידולים ממאירים מסוגים שונים‪ .1‬בנוסף‪ ,‬נגיף‬ ‫ה‪ HIV-‬פוגע בתאים מסוג זה מחוץ למערכת החיסונית ובתאים המבטאים את הקולטנים המשניים ‪CCR5‬‬ ‫ו‪ .CXCR4-‬בין היתר‪ ,‬פוגע הנגיף בתאים מסוגים אלה במערכת העצבים המרכזית ועל‪-‬ידי כך גורם לליקויים גם‬ ‫במוח‪.2‬‬ ‫‪1,3,4‬‬ ‫מחלת האיידס מועברת באמצעות מגע ישיר בין נוזלי הגוף השונים של אדם נגוע לבין אילו של אדם בריא ‪ .‬נכון‬ ‫להיום‪ ,‬מחלת האיידס מהווה מגפה כלל‪-‬עולמית‪ .‬על פי ההערכות‪ ,‬יותר מ‪ 25-‬מליון בני אדם מתו מהמחלה ב‪30-‬‬ ‫השנים האחרונות‪ .‬בנוסף‪ ,‬מנתונים של האו"ם עולה שנכון לדצמבר ‪ 2008‬חיים בעולם כ‪ 33.4-‬מיליון ילדים‬ ‫ומבוגרים שנושאים את נגיף ה‪ .HIV-‬במדינות המערב קיימת יציבות יחסית במספר החולים‪ ,‬אם כי לאחר ירידה‬ ‫מסוימת במספר החולים באמצע שנות ה‪ ,90-‬חלה עלייה מחודשת בתחילת המאה ה‪ .5,621-‬בישראל חיים כיום‬ ‫כ‪ 5,000-‬אנשים הנושאים את נגיף ה‪ .HIV-‬בשל היותה מדינה הקולטת עלייה משלושת אזורי המגפה )אפריקה‪,‬‬ ‫ארה"ב ומערב אירופה ו"יורו אסיה"(‪ ,‬בישראל נפוצים מאפיינים של שלושת המגפות‪.7‬‬ ‫נגיף ה‪ HIV-‬פוגע באופן כרוני במוח‪ ,‬ופגיעה זו מחמירה עם התקדמות המחלה‪ .‬חלק מהחולים סובלים מליקויים‬ ‫קוגניטיביים קלים כבר בשלבים הראשונים שלאחר ההדבקה‪ .‬אולם‪ ,‬המחקרים חלוקים בשאלה האם שיעור זה‬ ‫שונה מהשיעור באוכלוסיה שאינה נושאת את הנגיף‪ .‬בחלק מהחולים‪ ,‬הפגיעה שמיד לאחר ההדבקה באה לידי ביטוי‬ ‫ב‪ Meningitis-‬או ב‪ ,HIV Encephalitis-‬המתבטאת בליקויים קוגניטיביים‪ ,‬מוטוריים והתנהגותיים המוכרים כ‪-‬‬ ‫‪) HIV Associated Dementia‬דמנציה‪ -‬קבוצת המחלות המתרחשות לרוב בתקופת הזקנה‪ ,‬ומתאפיינות בירידה‬ ‫בתפקוד של קליפת המוח ובהידרדרות קוגניטיבית‪ ,‬מוטורית והתנהגותית(‪ .‬כמו כן‪ ,‬נגיף ה‪ HIV-‬ומחלת האיידס‬ ‫שהוא גורם מגבירים את הסיכוי לשבץ מוחי‪ .‬בנוסף‪ ,‬גורמי זיהום אופורטוניסטיים )‪,(opportunistic infections‬‬ ‫הגורמים למחלה בקרב אלה שהמערכת החיסונית שלהם אינה חזקה דיה כדי להילחם בהם )כמו שקורה ב‪,(AIDS-‬‬ ‫תוקפים גם את המוח וגורמים למחלות מגוונות ולפגיעה בתחומי תפקוד נוספים‪ .9-8‬עם זאת‪ ,‬נראה כי בעידן‬ ‫השימוש ב‪" ,Highly Active Anti-Retroviral Therapy) HAART-‬הקוקטייל"(‪ ,‬חלה ירידה בהיקף‬ ‫הזיהומים האופורטוניסטיים הפוגעים במערכת העצבים המרכזית ובהיקף מקרי השיטיון )דמנציה( הקשורים לנגיף‪,‬‬ ‫ואילו בשכיחות ה‪ Encephalopathy-‬חלה עלייה בתקופה זו‪ .‬עובדה זו מעידה על כך שעל אף השיפור באפשרויות‬ ‫הטיפול והירידה הנראית לעין בסיבוכים הנוירולוגיים‪ ,‬נראה כי הנגיף ממשיך לחדור למערכת העצבים המרכזית‪.‬‬ ‫כמו כן‪ ,‬חלה עלייה בשכיחות מחלות של מערכת העצבים ההיקפית‪ ,‬וחלקן אף נמצאו קשורות באופן ישיר לשימוש‬ ‫בתרופות‪ .10,11‬נמצא כי בקרב הלוקים בהפרעות פסיכיאטריות שכיחות גבוהה יותר של נשאי נגיף ה‪ HIV-‬מאשר‬ ‫באוכלוסייה הכללית‪ .‬אולם‪ ,‬החוקרים חלוקים בנוגע לכיוון הקשר בין השניים‪.10,12,13‬‬ ‫‪37‬‬ ‫זיהוי המופעים הפסיכיאטריים הקשורים ל‪ HIV-‬עלול להיות מורכב בשל מכלול הנסיבות הביולוגיות‪,‬‬ ‫הפסיכולוגיות והחברתיות הקשורות למחלה‪ ,‬ועל כן לעתים קרובות הסימפטומים הפסיכיאטריים לא מזוהים ולא‬ ‫מטופלים‪ .‬אולם‪ ,‬חשוב להעריך את מצבו הפסיכיאטרי של הנשא ולקחת בחשבון את השפעתה המערכתית של‬ ‫מחלת האיידס‪ ,‬מכיוון שלהפרעות פסיכיאטריות ישנן השפעות משמעותיות על המאמצים למניעת מחלת האיידס‪ ,‬על‬ ‫יכולת ההתמודדות של הנשאים עימה‪ ,‬על היענותם לטיפול ועל התמדתם בו‪ .‬סיבה נוספת היא ששילוב של הפרעה‬ ‫פסיכיאטרית עם ‪ HIV‬פוגם באיכות החיים של הנשאים וגורם להתדרדרות מהירה יותר של המחלה ולתמותה רבה‬ ‫יותר בקרב הנשאים והחולים‪ .‬כמו כן‪ ,‬יש לבצע בדיקות מקיפות על מנת למצוא את מקורה של ההפרעה‬ ‫הפסיכיאטרית‪ .‬זו יכולה לנבוע בין היתר כתוצאה מגידול‪ ,‬מתרופות או משיטיון הקשור ב‪ .HIV-‬חשוב לציין כי כל‬ ‫המופעים הנלווים ל‪ HIV-‬ולאיידס נובעים הן מעצם גילוי המחלה‪ ,‬הן מחדירת הנגיף לדם ולמערכת העצבים‪ ,‬הן‬ ‫מהיחלשות המערכת החיסונית )וחשיפת הגוף ומערכת העצבים לזיהומים מסוגים שונים( והן מהשפעת התרופות‪,‬‬ ‫ולא ניתן להפריד בין השפעות הגורמים השונים על הנשא או החולה‪.10‬‬ ‫בדיקות נוירו‪-‬פתולוגיות שלאחר המוות בנשאי ‪ HIV‬חשפו את נוכחות הנגיף במבנים קורטיקליים וסאב‪-‬‬ ‫קורטקליים‪ ,‬בעיקר באונות הקדמיות‪ ,‬בחומר הסאב‪-‬קורטיקלי הלבן ו‪ .Basal ganglia-‬חלק מהחוקרים מציעים כי‬ ‫ה‪ Caudate nucleus-‬וה‪ Basal ganglia-‬הינם האזורים העיקריים של הפתוגנזה‪.2,10,14‬‬ ‫הטיפול הקיים כיום ב‪ AIDS‬משלב שימוש במספר תרופות במקביל )חלק מה"קוקטייל"( שיכולת חדירתן למוח‬ ‫בינונית ומעלה‪ ,‬לצד התרופות הקיימות לטיפול במופעים הקליניים הספציפיים‪ .‬עם זאת‪ ,‬חשוב לקחת בחשבון את‬ ‫העובדה שלתרופות אלו יכולות להיות גם תופעות לוואי‪ ,‬ואת העובדה שבשילוב של מספר רב של תרופות עשויה‬ ‫להיות תגובה בין‪-‬תרופתית‪ .8,15‬כיום‪ ,‬ישנו ניסיון להתאים לאוכלוסייה של נשאי ‪ HIV‬וחולי איידס בטרייה ייחודית‬ ‫של מבחנים נוירופסיכולוגיים‪ ,‬על מנת לאפיין את הפגיעות הנוירופסיכולוגית של חולים אלו‪ ,‬ולבחון את יעילותם‬ ‫של טיפולים תרופתיים ופסיכולוגיים קיימים וחדשים‪.16‬‬ ‫‪References‬‬ ‫‪1. Hutchinson, J. F. (2001). The biology and evolution of HIV, Annual review of‬‬ ‫‪anthropology, 30, 85-108.‬‬ ‫‪2. Hult, B., Chana, G., Masliah, E. & Everall, I. (2008). Neurobiology of HIV. International‬‬ ‫‪review of psychiatry, 20 (1), 3-13.‬‬ ‫‪3. Cohen, M. S., Hellmann, N. Levy, J. A., DeCock, K. & Lange, J. (2008). The spread,‬‬ ‫‪treatment, and prevention of HIV-1: evolution of the global pandemic. The journal of‬‬ ‫‪clinical investigation, 118 (4), 1244-1254‬‬ ‫‪4. http://www.health.gov.il/pages/default.asp?maincat=29&catId=64&PageId=676‬‬ ‫‪5. http://www.refua.info/siteFiles/1/1841/6287.asp‬‬ ‫‪6. UNAIDS: 2007 AIDS epidemic update (19 Nov 2007):‬‬ ‫‪http://www.unaids.org/en/KnowledgeCentre/HIVData/EpiUpdate/EpiUpdArchive/2007/d‬‬ ‫‪efault.asp‬‬ ‫‪ .7‬לוי‪ ,‬א‪ .(2008) .‬איידס‪ :‬ישראל ‪ – Medicine ,2008‬מחלות זיהומיות‪.10-6 ,1 ,‬‬ ‫‪8. Price, R. W. & Spudich, S. (2008). Antiretroviral therapy and central nervous system HIV‬‬ ‫‪type 1 infection. The journal of infectious diseases, 197 (Suppl 3), S294-S306.‬‬ ‫‪ .9‬לוי‪ ,‬א‪ .(2007) .‬היבטים נוירו‪-‬פסיכיאטריים של נגיף ה‪ HIV-‬ושל תסמונת הכשל החיסוני הנרכש )איידס(‪.‬‬ ‫אאורורה פרסומים רפואיים‪ :‬איידס – לחיות עם הנגיף בשלום‪.31-27 ,‬‬ ‫‪38‬‬ 10. Dubé, B., Benton, T., Cruess, D. G. & Evans, D. L. (2005). Neuropsychiatric manifestations of HIV infection and AIDS. Journal of psychiatry and neuroscience, 30 (4), 237-246. 11. Ferrari, S., Vento, S., Monaco, S., Cavallaro, T., Cainelli, F., Rizzuto, N. & Temesgen, Z. (2006). Human immunodeficiency virus – associated peripheral neuropathies. Mayo clinic proceedings, 81 (2), 213-219. 12. Douaihy, A. B., Stowell, K. R., Kohnen, S., Stoklosa, J. B. & Breitbart, W. S (2007). Psychiatric aspects of comorbid HIV/AIDS and pain, part 2. AIDS reader, 17 (7), 350352, 357-361. 13. Gallego, L., Gordillo, V. & Catalán, J. (2000). Psychiatric and psychological disorders associated to HIV infection. AIDS reviews, 2 (1), 48-60. 14. Anthony, I. C. & Bell, J. E. (2008). The neuropathy of HIV/AIDS. International review of psychiatry, 20 (1), 15-24. 15. Robertson, K. R. & Hall, C. H. (2007). Assessment of neuroAIDS in the international setting. Journal of neuroimmune pharmacology, 2, 105-111. 16. Woods, S. P., Moore D. J, Weber E. & Grant I. (2009). Cognitive neuropsychology of HIV-associated neurocognitive disorders. Neuropsychology Review, 19, 152-168. 39 AUTOIMMUNE EPILEPSY: Glutamate receptor antibodies are found in epilepsy patients, kill neurons, and cause brain damage and cognitive impairments in animal models Hadassa Goldberg-Stern1, Yonatan Ganor2 and Mia Levite2,4 1 Epilepsy Center, Schneider Children’s Medical Center of Israel, Petach Tiqva, Israel 2 The Weizmann Institute of Science, Rehovot, Israel, 3 Department of Cellular Biology and Host-Pathogen Interactions Cochin Institute, Paris, France 4 School of Behavioral Sciences, The Academic College of TLV Yaffo, Israel Email: [email protected]; [email protected] Extended Abstract Background: About 50 million people worldwide have epilepsy, with almost 90% of these people in developing countries. In fact, 1-2% of the world population suffers from over 40 different types of epilepsy, each type presents with its own unique combination of seizure type, typical age of onset, EEG findings, treatment, and prognosis. Further very disturbing facts are that the etiology of the epilepsy is often unknown, and that 20-30% of epilepsy patients do not benefit from any anticonvulsant medication. Such patients may suffer from multiple seizures per day, and also from numerous neurological, behavioral and psychiatric problems, among them attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD), mood disorders such as depression and anxiety, and abnormal learning and memory, which together make their life miserable. Glutamate is the major excitatory neurotransmitter in the nervous system. Yet, excess glutamate is highly toxic, causes massive death of cells in the nervous system, and mediates numerous neurological injuries and diseases including epilepsy. In animal models, excess of either glutamate or glutamate agonists induce epilepsy. Questions: For decades, epilepsy is considered a brain disorder caused ONLY by various neurological factors. Breaking this dogma, we ask whether some types of epilepsy and/or the neuropsychiatric impairments that often accompany epilepsy, could in fact be caused by deleterious autoimmunity against neuronal glutamate receptors. Our 4 main questions are: 1) Are antibodies (Ab's) to glutamate receptors (GluR) present in epilepsy patients? 2) Can GluR Ab's cause neuronal death, alike excess glutamate or glutamate agonists? 3) Can GluR Ab's induce or worsen seizures, alike excess glutamate or glutamate agonists? 4) Can GluR Ab's cause or aggravate neurobehavioral, neuropsychiatric and cognitive dysfunction, such as that expressed by some epilepsy patients? If the answer to these questions is yes, we should adopt the term 'Autoimmune Epilepsy', and current diagnosis and treatment of epilepsy patients, which currently completely ignores autoimmune etiology, should me modified and take autoimmunity into consideration. 40 Findings: In a series of studies we performed over the last ~ 10 years, we found that specific antibodies (Abs) to ionotropic-glutamate-receptor-subtype-3 peptide B (GluR3B) are present in 25-35% of patients with different types of epilepsy. Most important was the large body of evidence revealed in these studies, showing that GluR3B Abs can be harmful and dangerous to the CNS. Thus, such GluR3B Abs can: 1) activate their autoantigen (i.e. the respective glutamate receptor) in neurons, 2) induce ion currents, 3) kill neurons and cause brain pathology in vivo, 4) lower the threshold of seizure initiation, by inducing neurotoxicity. Furthermore, in a recent study (paper in preparation), we postulated that pathological GluR3B Abs present in patients could also induce or aggravate neurobehavioral and psychiatric impairments, such as those frequently seen in epilepsy patients. We tested this possibility in human and mice. First, we studied 42 epilepsy patients for an association between the presence of GluR3B Abs, and the presence of various neurobehavioral impairments. Of these patients, 21 (50%) had GluR3B Ab's and 21 not. Analysis for the neurobehavioral impairments in these patients yielded tantalizing results: 19/21 (90%) of the GluR3B Ab-positive epilepsy patients had learning problems, 16 (76%) had attention problems and 15 (71%) had psychiatric problems. In sharp contrast, only 4 (20%) GluR3B Ab-negative patients (n=21) had learning disabilities, and none had psychiatric problems. These findings showed a striking and statistically significant correlation between the presence of GluR3B Ab's, and the neurobehavioral impairments expressed by the epilepsy patients included in this study. Second, we used an animal model, and found that DBA/2J mice that were immunized with the GluR3B antigen and thereafter developed high levels of specific GluR3B Abs, were significantly more susceptible to PTZ-induced seizures than GluR3B Ab-negative mice. Thus, the mice that had high levels of GluR3B Ab exhibited a greater overall seizure severity score, and higher percentage of them developed generalized seizures. Furthermore, a significant correlation was observed between the levels of GluR3B Abs and the seizure score. The GluR3B Ab-positive mice also exhibited abnormal neurological behavior, significantly different from the GluR3B Ab-negative mice, in three different behavioral tests: they were less active and more anxious in the open-field, stayed for shorter times on a Rota-rod, and fell more in the Grip test. Conclusions: Together, our findings over the years, and those revealed in other labs, indicate that 25%-35% of patients with different types of epilepsy have in their serum (and sometimes also in their CSF) autoantibodies against a specific subtype of glutamate receptor: the AMPA-GluR3. The GluR3B Abs (directed against the B peptide of GluR3) can be detrimental to the CNS, and may contribute to the overall pathology, since they may activate glutamate/AMPA receptors, kill neurons, contribute to higher susceptibility of developing epilepsy, and also induce or worsen neurobehavioral impairments, such as those exhibited by some epilepsy patients. On the basis of all the above, we recommend performing novel routine diagnosis of GluR3B Abs in epilepsy patients, especially in cases of enigmatic and intractable epilepsy, and also when a patient suffers from neurobehavioral and psychiatric impairments. Once such GluR3B Ab's are detected, treatment should include immunotherapy, such as plasma exchange, immunoadsorption with protein A, or human intravenous immunoglobulin (hIVIG), since such treatments can have useful disease-modifying effects in these cases. References 1) M. Levite and Y. Ganor Autoantibodies to glutamate receptors can damage the brain in epilepsy, systemic lupus erythematosus and encephalitis. Expert Rev Neurother. 2008 Jul;8(7):1141-60 41 2) Cohen-Kashi, Y. Ganor., M. Levite and V.I. Teichberg Autoantibodies against an extracellular peptide of the GluR3 subtype of AMPA receptors activate both homomeric and heteromeric AMPA receptor channels. Neurochem Res. (2006) 31(10):1181-90. 3) Y. Ganor, M. Gottlieb, Raya Eilam, H. Otmy, V.I. Teichberg and M. Levite. Immunization with the Glutamate Receptor Derived Peptide GluR3B induces neuronal death and reactive gliosis but confers Partial Protection from Pentylenetetrazole-Induced seizures. Exp Neurol, 2005. 195(1): p. 92-102. 4) Y. Ganor, H. Goldberg-Stern, T. Lerman-Sagie and M. Levite Autoimmune epilepsy: distinct subpopulations of epilepsy patients harbor serum autoantibodies to either glutamate/AMPA receptor GluR3, glutamate/NMDA receptor subunit NR2A or double-stranded DNA. Epilepsy Res, 2005. 65(1-2): p. 11-22. 5) M. Levite Autoimmune Epilepsy. Nature Immunology, (2002) 3 (6) 6) Ganor, H. Goldberg-Stern, D. Amrom, T. Lerman-Sagie, V. Teichberg, D. Pelled, A.H. Futerman, B. Ben Zeev, M. Freilinger, D. Verheulpen, P. Van Bogaert and M. Levite. Autoimmune Epilepsy: Some patients with epilepsy harbot antibodies to glutamate receptors and dsDNA on both sides of the blood brain barrier, which may kill neurons and decrease in brain fluids after hemispherotomy Clin Dev Immunol. 2004 Sep-Dec;11(3-4):241-52. 7) M. Levite and I. Hart Immunotherapy for Epilepsy. Expert Rev. Neurotherapeutics (2002) 2(6), 809-814 8) M. Levite, I. Fleidervitch, A. Schwartz, D. Pelled and A. Futerman Antibodies to the glutamate receptor kill neurons via activation of the receptor ion channel. J. of Autoimmunity (1999) 13, 61-72. 9) M. Levite and A. Harmelin Autoimmunity to the glutamate receptor in mice - A model for Rasmussen’s Encephalitis ? J. of Autoimmunity (1999) 13, 73-82. 10) E S Husebye, Z M Sthoeger, M Dayan, H Zinger, D Elbirt, M Levite, and E Mozes Autoantibodies to a NR2A peptide of the glutamate/NMDA receptor in sera of patients with systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis. 2005 Aug;64(8):1210-3. 11) Y. Ganor, M. Freilinger, O. Dulac and M. Levite Monozygotic twins discordant for epilepsy differ in the levels of potentially pathogenic autoantibodies and cytokines. Autoimmunity, 2005. 38(2): p. 139-50. 42 ‫טרשת נפוצה ‪ -‬מחלה אוטואימונית הפוגעת בחומר הלבן ‪ -‬סקירה כללית‬ ‫נעמה רוזנטל‬ ‫מוסמכת )‪ (MA‬בנוירופסיכולוגיה שיקומית‪ ,‬המכללה האקדמית ת"א יפו‬ ‫דוא"ל‪[email protected] :‬‬ ‫ההרצאה מבוססת על סקירת ספרות ועבודה סמינריונית בקורס "כשהצבא פולש למוח"‬ ‫תקציר‬ ‫טרשת נפוצה )‪ (Multiple Sclerosis; MS‬היא מחלה אוטואימונית הפוגעת ברקמת המיאלין העוטפת את האקסון‪.‬‬ ‫פגיעה זו במיאלין מופיעה בעיקר בחומר הלבן באיזורים הקרובים לחדרי המח‪ ,‬בצרבלום‪ ,‬בגזע המח‪ ,‬בגרעיני‬ ‫הבסיס‪ ,‬בעמוד השדרה ובעצב הראיה‪ .‬הפגיעה בחומר הלבן גורמת להאטה בהולכה החשמלית של האקסון‪,‬‬ ‫וכתוצאה מכך לחסרים נוירולוגיים אשר ביטויים תלוי במיקום הפגיעה במערכת העצבים המרכזית‪ ,‬בקצב‬ ‫התקדמות המחלה ובחומרת הנזק המצטבר‪ .‬קיימים ארבעה סוגים של ‪ ,MS‬כשלכל סוג דפוס התנהגות שונה‪,‬‬ ‫המתבטא בתסמינים שונים‪ .‬לאורך שנים חולים עשויים לסבול מיותר מסוג אחד של המחלה‪ ,‬לפעמים בעת ובעונה‬ ‫אחת‪.‬‬ ‫ככל הנראה‪ ,‬נקודת ההתחלה של מחלת ה‪ MS-‬נובעת מתגובה דלקתית חריפה במחסום דם המח‬ ‫)‪ ,(Blood Brain Barrier, BBB‬אך הסיבה לפעילותם של הגורמים המעוררים את המחלה עדיין לא ידועה‪.‬‬ ‫משערים כי נוכחותם של וירוסים עמידים ב‪ CNS-‬גורמים לשפעול של ‪) CD4+ T cells‬תאי ‪ T‬מסייעים‬ ‫הנושאים את הקולטן ‪ (CD4+‬בפריפריה )‪ .(Hollsberg et al., 2005‬תאים אלו נודדים לעבר מחסום דם המח‬ ‫וגורמים לדלקת חריפה המאופיינת בפגיעה במנגנון זה‪ .‬בשלב השני תאי ה‪ T-‬המשופעלים פועלים בשוגג כנגד‬ ‫מטרות עצמיות‪ ,‬קרי גורמים לתגובות אוטואימוניות‪ ,‬עוברים את מחסום דם המח ונכנסים למערכת העצבים‬ ‫המרכזית‪ .‬כתוצאה מהפעלה זו של תאי ה‪ T‬מתחילה פעילות של ציטוקינים וכימוקינים אשר מפעילים תאים‬ ‫מקומיים ומגייסים תאים נוספים במערכת החיסון‪ .‬ה ‪ CD4+ T cells‬מזהים בטעות חלבונים עצמיים מסויימים‬ ‫המרכיבים את מעטפת המיילין )‪ (MBP ,PLP‬כאנטיגנים זרים‪ ,‬ומשופעלים כנגדם‪ .‬במקביל‪ ,‬גורמים נוספים של‬ ‫המערכת החיסונית גורמים לפגיעה בחומר הלבן באמצעות מנגנונים שונים‪) CD8+ cells :‬שהינם תאי ‪T‬‬ ‫ציטוקסיים‪/‬הורגים(‪ ,‬ציטוקינים‪ ,‬תאי ‪ B‬ועוד‪ .‬מנגנונים אלה יוצרים איזורי 'פלאק' על מעטפת המיילין וגורמים‬ ‫לירידה בהולכה האקסונית‪.‬‬ ‫בנוסף לנזק הנגרם לרקמת המיאלין‪ ,‬מחקרים שנערכו לאחרונה מראים מעורבות של נזק אקסונלי‬ ‫)‪ (axonal transaction‬במהלך המחלה‪ .‬ממצאי ‪ MRI‬הראו כי הופעה של תסמינים כרוניים אצל חולי ‪MS‬‬ ‫נמצאת במתאם גבוה יותר עם ירידה בכמות האקסונים מאשר עם אובדן מיאלין ‪.‬‬ ‫קיימות כיום מספר תרופות עיקריות לטיפול ב‪Interferon beta-1a - Avonax, Rebif; Interferon) MS-‬‬ ‫‪ ,beta-1b – Betaseron, Betaferon; Glatiramer acetate – Copaxone; Natalizumab‬ועוד(‪ .‬תרופות‬ ‫אלו מתערבות באמצעות מנגנונים שונים באינטרקציה שבין גורמים במערכת החיסונית ותאים במערכת העצבים‬ ‫המרכזית‪ .‬בנוסף קיימות שיטות נוספות של השלת תאים )תאי גזע‪ ,‬תאי מח עצם‪ ,‬תאים עובריים( שמטרתן הקלה‬ ‫על תסמיני המחלה‪.‬‬ ‫‪43‬‬ References Aktas, O., Kieseier, B. & Hartung, HP. 2011. Neuroprotection, regeneration and immunomodulation: broadening the therapeutic repertoire in multiple sclerosis. Trends in Neurosciences, 33, 140-152. Comabella, M. & Khoury,S.J. 2011. Immunopathogenesis of multiple sclerosis, Clin. Immunol. In Press. doi:10.1016/j.clim.2011.03.004 Dutta,R. & Trapp BD. 2011. Mechanisms of neuronal dysfunction and degeneration in multiple sclerosis. Progress in Neurobiology. 93: 1–12 Hollsberg P, Kusk M, Bech E, et al. 2005. Presence of Epstein-Barr virus and human herpesvirus 6B DNA in multiple sclerosis patients: Associations with disease activity. Acta Neurol Scand, 112, 395– 402. McFarland HF, Martin R. 2007. Multiple Sclerosis: a complicated picture of autoimmunity. Nature immunology, 8, 913-919. Trapp BD, Nave KA. 2008. Multiple sclerosis: An immune or neurodegenerative disorder? Ammu Rev Neurosci. 31, 247-269. 44 'ASIA' - Autoimmune (Auto-inflammatory) Syndromes induced by adjuvants Yehuda Shoenfeld, MD, FRCP. The Zabludowicz Center for Autoimmune Diseases, Sheba Medical Center, Tel-Hashomer. Incumbent of the Laura Schwarz-kipp chair for research of autoimmune diseases, Sackler Faculty of Medicine, Tel-Aviv University, Israel. Email: [email protected] Extended Abstract In the last decades four enigmatic medical conditions were described, all of which were characterized by a hyperactive immune response as well as similar clinical and laboratory manifestations. These conditions, namely siliconosis, the Gulf war syndrome (GWS), the macrophagic myofasciitis syndrome (MMF) and post vaccination phenomena represent environmental factors that may play a role in inducing or aggravating autoimmunity and autoinflammation. Vaccines, administered to animal and humans, are clearly one of the best achievements of modern medicine and are commonly and safely inoculated to the vast majority of subjects. However in rare occasions vaccines may induce autoimmune or auto-inflammatory conditions both in animals and in humans (1). These conditions, either defined diseases such as Gullian Barre syndrome or enigmatic ones, have been reported following different vaccines and vaccination protocols. The susceptibility factors and the temporal association between vaccines and these rare immune mediated reactions are yet to be defined, however the similarities between vaccines and infections and the addition of an adjuvant (i.e. alum, squalene etc.) to almost every vaccine are considered major contributors to such adverse events. Perhaps the most evaluated condition is MMF, in which a cause was clearly delineated. MMF is a rare condition caused by deposition of alum, used to adjuvant different vaccines, which bring about an immune mediated muscles disease (2). The discrepancy between the wide application of aluminum hydroxide and the rarity of MMF was resolved by the observations that alum may trigger MMF in genetically susceptible subjects carrying the HLA–DRB1*01 (3). Thus, in only a minority of genetically prone patients alum may induce this syndrome. Another immune mediated phenomena leading to autoimmune diseases is exposure to silicones (i.e. breast implant) (4). In a large study, Fryzek et a.l (5) showed that a group of 1546 patients with silicone breast implants had a statistically significant increase in 16 of 28 investigated symptoms when compared to a group of 2496 women who underwent reduction mammoplasties. Many of these symptoms satisfied several criteria for fibromyalgia and chronic fatigue syndrome, which is congruent with the FDA’s finding that there is a statistically significant link between fibromyalgia and ruptured silicone gel implants (6). A common denominator to each of these four syndromes as well as to various infectious agents is the trigger entailing adjuvant activity. Adjuvants are commonly used in medicine to augment an immune response to treatments such as the protective response induced by vaccines and were considered to be inert. Adjuvants are able to protect and trans-locate antigens. They mimic conserved molecules such as bacterial cell walls, LPS and unmethylated CpG-DNA thereby activating the innate immune responses. Adjuvants bind to Toll-like receptors, augment dendritic cells and macrophages activities and activate the intracellular Nalp3 inflammasome system. Moreover, adjuvants enhance adaptive immune 45 responses via inducing Th2 cell activation as well as chemokines and cytokines secretion thus helping the recruitment of B and T cells.(7-9). Alas, studies of animal models and humans demonstrated the ability of some of these adjuvants to inflict an immune mediated disease and even autoimmunity by themselves (10). Thus, herein we would like to suggest including these four conditions under a common syndrome entitled the "Autoimmune (Auto-inflammatory) Syndrome induced by adjuvants" (ASIA) (11). We propose several major and minor criteria that may aid in the diagnosis of this newly defined condition (ASIA). References 1) Agmon-Levin, N., Paz, Z., Israeli, E., Shoenfeld, Y. Vaccines and autoimminty. Nat Rev Rheumatol. 2009; 5: 648-52. 2) Gherardi, R.K., Coquet, M., Cherin, P., Belec, L., Moretto, P., Dreyfus, P.A., Pellissier, J.F., Chariot, P., Authier, F.J. Macrophagic myofasciitis lesions assess long-term persistence of vaccine-derived aluminium hydroxide in muscle. Brain. 2001 Sep;124(Pt 9):1821-31. 3) Guis, S., Pellissier, J.F., Nicoli, F., Reviron, D., Mattei, J.P., Gherardi, R.K., Pelletier, J., Kaplanski, G., Figarella-Branger, D., Roudier, J. HLA-DRB1*01 and macrophagic myofasciitis. Arthritis Rheum. 2002; 46: 2535-7. 4) Hennekens, C.H., et al., Self-reported breast implants and connective-tissue diseases in female health professionals. A retrospective cohort study. JAMA, 1996. 275(8): p. 61621. 5) Fryzek, J.P., et al., Self-reported symptoms among women after cosmetic breast implant and breast reduction surgery. Plast Reconstr Surg, 2001; 07(1): 206-13. 6) Brown, S.L., et al., Silicone gel breast implant rupture, extracapsular silicone, and health status in a population of women. J Rheumatol 2001; 28(5): 996-1003. 7) Kool M., Soullié T., van Nimwegen M., Willart M.A., Muskens F., Jung S., Hoogsteden H.C., Hammad H., Lambrecht B.N. Alum adjuvant boosts adaptive immunity by inducing uric acid and activating inflammatory dendritic cells. J Exp Med. 2008; 205: 869-82. 8) Eisenbarth S.C., Colegio O.R., O’Connor W., Sutterwala F.S., Flavell R.A. Crucial role for the Nalp3 inflammasome in the immunostimulatory properties of aluminium adjuvants. Nature 2008; 453: 1122–1126. 9) Hornung V., Bauernfeind F., Halle A., Samstad E.O., Kono H., Rock K.L., Fitzgerald K.A., Latz E. Silica crystals and aluminum salts activate the NALP3 inflammasome through phagosomal destabilization. Nat Immunol. 2008; 9: 847-56. 10) Israeli E., Agmon-Levin N., Blank M., Shoenfeld Y. Adjuvants and autoimmunity. Lupus 2009; 18: 1217 – 1225. 11) Shoenfeld Y., Agmon-Levin N. 'ASIA' – autoimmune / inflammatory syndrome induced by adjuvants. J of Autoimmun 2010, In press. 46 ‫‪Myasthenia Gravis and Guillain Barre Syndrome‬‬ ‫ד"ר רון דבי‬ ‫המרפאה למחלות נוירומוסקולריות ואלקטרופיזיולוגיה קלינית‬ ‫בי"ח וולפסון‪ ,‬חולון‬ ‫‪[email protected]:‬‬ ‫תקציר‬ ‫תסמונת ע"ש גיליאן ברה )תג"ב( ומיאסטניה גרביס )מ"ג( הינן שתי מחלות הנגרמות עקב תגובת מערכת החיסון‬ ‫כנגד מערכת העצבים ההיקפית‪ .‬ההבדלים בין המחלות משקפים את טווח ההסתמנות הרחב של המחלות‬ ‫הנוירומוסקולריות האימוניות‪.‬‬ ‫מ"ג נרכשת הינה מחלה אוטואימונית של הצומת עצב‪-‬שריר‪ .‬ברוב המקרים האנטיגן כנגדו מכוונת הפעילות‬ ‫הוא‬ ‫האנטיגן‬ ‫מהמקרים‬ ‫במיעוט‬ ‫לאצטיל‪-‬כולין‪.‬‬ ‫הקולטן‬ ‫הוא‬ ‫האוטואימונית‬ ‫)‪ ,MUSK (muscle specific receptor tyrosine kinase‬ובחלק מהחולים לא מזהים נוגדן כלשהו בדמם‬ ‫)חולים סרונגטיבים(‪ .‬מנגנון המחלה הוא הרס וחוסר תפקוד של החלק הפוסט‪-‬סינפטי בחיבור עצב שריר ) ‪muscle‬‬ ‫‪ .(endplate‬מ"ג מערבת באופן מעודף קבוצות שרירים מסויימות‪ ,‬ומאופיינת בחולשה משתנה של שרירי השלד‪.‬‬ ‫החולשה יכולה להשתנות במהלך היום‪ ,‬כאשר לרוב היא מוחמרת לקראת סוף היום‪ ,‬וכן להשתנות לאורך הזמן‪.‬‬ ‫הטיפול במיאסטניה כולל תרופות המעלות את רמת האצטיל‪-‬כולין בסינפסה‪ ,‬תרופות אימוניות המדכאות ומווסתות‬ ‫את פעילות מערכת החיסון‪ ,‬וכריתה של בלוטת התימוס בחולים המתאימים לכך‪.‬‬ ‫בניגוד למ"ג‪ ,‬שהינה מחלה כרונית‪ ,‬תג"ב הינה מחלה אקוטית מונופאזית‪ .‬מנגנון המחלה הוא ריאקציה צולבת‬ ‫)‪ (cross reactivity‬של נוגדנים שנוצרו כתגובה למחוללים זיהומיים ‪ -‬כנגד מרכיבי העצב ההיקפי‪ .‬הסיבה היא‬ ‫דימיון בין אנטיגנים גנגליאוסידיים במעטפת החיידקים והוירוסים ובין אנטיגנים דומים בעצב‪ .‬תג"ב מתפתחת בד"כ‬ ‫כשבוע עד ארבעה שבועות לאחר מחלה זיהומית‪ ,‬לרוב של דרכי הנשימה או מערכת העיכול‪ .‬תג"ב הקלאסית‬ ‫מאופיינת בחולשת שרירים רפה המתחילה מהגפיים התחתונות ועולה מעלה‪ .‬כיום אנו יודעים‪ ,‬כי טווח המחלה רחב‬ ‫מאוד וקבוצות השרירים המעורבות וריאבילית‪ .‬כמו כן‪ ,‬תתכן מעורבות סנסורית ואוטונומית‪ .‬האבחנה של תג"ב‬ ‫מתבססת על ההסתמנות הקלינית‪ ,‬הממצאים האלקטרופיזיולוגיים ומציאת רמת חלבון גבוהה בנוזל השדרה‪ .‬חשוב‬ ‫לציין‪ ,‬כי לעיתים בתחילת המחלה הממצאים האלקטרופיזיולוגיים דלים‪ ,‬וכן לא תמיד קיימת עליה בחלבון בנוזל‬ ‫השדרה‪ .‬ברוב המקרים הנוגדנים מגיבים כנגד מרכיבי המיאלין‪ ,‬ולכן מדובר בנוירופתיה דמיאלינטיבית אקוטית‪.‬‬ ‫בכעשרה אחוזים מהמקרים הנוירופתיה היא אקסונלית‪ ,‬ממצא השכיח יותר לאחר זיהומי מערכת העיכול על ידי‬ ‫החיידק ‪ .Campylobacter jejuni‬רוב חולי תג"ב מבריאים מהמחלה‪ ,‬ורק מיעוטם נותר עם נכות נוירולוגית‬ ‫משמעותית‪ .‬עקב שיפור בטיפול התומך ‪ -‬סיוע נשימתי במקרים של מעורבות שרירי הנשימה‪ ,‬וטיפול בהפרעות‬ ‫הקצב עקב המעורבות האוטונומית – נדירים מקרי המוות בתג"ב‪ .‬מטרת הטיפול היא לתמוך בחולה בתקופה‬ ‫הקריטית‪ ,‬ומתן טיפול המסלק את הנוגדנים הפתוגניים או בולם את השפעתם ‪ -‬החלפת הפלזמה‬ ‫)‪ (plasmaexchange‬או נוגדנים תוך ורידית ‪.IVIG‬‬ ‫‪Selected References‬‬ ‫‪1. Meriggioli, M.N., Sanders, D.B. Autoimmune myasthenia gravis: emerging clinical and‬‬ ‫‪biological heterogeneity. Lancet Neurol. 2009 May ;8(5):475-90.‬‬ ‫‪2. Vucic, S., Kiernan, M.C., Cornblath, D.R. Guillain-Barre syndrome: an update. J Peripher‬‬ ‫‪Nerv Syst. 2009 June; 14(2): 72-4.‬‬ ‫‪47‬‬