‫הצגת מקרה ‪:‬‬ ‫אובדן ראייה דו‪-‬עיני‬ ‫ד"ר רועי שיינפלד‬ ‫מחלקה נוירולוגית‬ ‫שיבא תה"ש‬ ‫רקע‬ ‫‪‬‬ ‫בת ‪ , 69‬א ‪ , 3 +‬צלולה ועצמאית ‪ ,‬מתגוררת לבד בביתה‪.‬‬ ‫‪‬‬ ‫רקע רפואי ‪:‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪ - Diffuse Large Cell Lymphoma‬התגלה ב ‪ 2002‬עם גוש רטרופריטונאלי גדול ‪,‬‬ ‫ומעורבות מח עצם‪ .‬טופלה ב ‪ CHOP‬ובהמשך ב ‪ Rituximab‬והושרתה הפוגה‪ .‬ב ‪ 2003‬הייתה‬ ‫מעורבות עמוד שדרה עם ‪ Cord Compression‬ואז טופלה קרינתית וכן ב ‪ , ESHAP‬בהמשך‬ ‫כימותרפיה במינון גבוה והחזרת תאי אב‪.‬‬ ‫‪‬‬ ‫מאז הייתה הישנות של המחלה ברטרופריטוניאום ובאגן‪ .‬עברה השתלת מח עצם נוספת מתורם‬ ‫זר ‪ ,‬ומטופלת כיום בנופוגן‪( .‬קורס טיפולי כימותרפי אחרון במבטרה ו ‪BENDAMUSTINE‬‬ ‫ב ‪)03/2012‬‬ ‫‪‬‬ ‫ב ‪ 2004‬התגלתה מלנומה ברגל ימין ‪ -‬עברה כריתה של הנגע‪.‬‬ ‫‪‬‬ ‫דיסליפידמיה ‪ ,‬מאוזנת תרופתית‪.‬‬ ‫‪‬‬ ‫אי ספיקה כלייתית כרונית קלה קראטינין ‪. 1.3‬‬ ‫מחלה נוכחית‬ ‫‪ ‬תלונה עיקרית ‪ -‬טשטוש ראייה בעין שמאל ‪.‬‬ ‫‪ ‬לאורך כיומיים התפתחה בהדרגה תחושת ראייה "דרך מסך"‬ ‫בעין שמאל‪ ,‬בעיקר בשדה הראייה העליון של עין זו‪.‬‬ ‫‪ ‬בנוסף הופיעו כאבי ראש וכאבים בהנעת גלגלי העיניים דו‪-‬‬ ‫צדדית‪.‬‬ ‫‪ ‬לציין לאחרונה ‪ , UTI‬סיימה טיפול אנטיביוטי כ ‪ 10‬ימים‬ ‫קודם לכן וכן חוסנה בשבוע הקודם לשפעת ובפניאומווקס‪.‬‬ ‫בדיקה גופנית‬ ‫‪ ‬בדיקה גופנית כללית תקינה‪ ,‬ללא ממצא ראוי ציון‪.‬‬ ‫‪ ‬טשטוש קל של גבולות הדיסקה משמאל‪ RAPD ,‬משמאל ‪,‬‬ ‫חדות ראיה ‪ 6/120‬משמאל (לפני שנה מתועדת בדיקה ‪6/6‬‬ ‫משמאל)‪.‬‬ ‫‪ ‬שאר הבדיקה הנוירולוגית תקינה‪.‬‬ ‫אבחנה מבדלת‬ ‫‪‬‬ ‫אנטומית ‪ -‬אין הפרעה בעדשה או בזגוגית‪ ,‬אין ממצאים פתולוגיים‬ ‫בבדיקת הרטינה בפונדוסקופיה ואילו הכאבים בהנעת גלגלי העיניים‪ RAPD ,‬משמאל וירידה בחדות‬ ‫הראייה משמאל ‪ -‬עשויים לכוון לנוירופתיה אופטית (יתכן דו צדדית שמאל>ימין)‪.‬‬ ‫‪‬‬ ‫אטיולוגית ‪:‬‬ ‫‪‬‬ ‫אינפלמטורי ‪ , parainfectious -‬פראניאופלסטי‪ ,‬סרקואידוזיס ‪.NMO ,MS ,‬‬ ‫‪‬‬ ‫ניאופלסטי (מעורבות של הלימפומה ‪ ,‬גליומה ‪ ,‬מנינגיומה)‬ ‫‪‬‬ ‫זיהומי ‪ -‬מנינגיטיס ‪ ,‬ויראלי ‪ ,‬טוקסופלזמה ‪ ,‬ברטונלה ‪ ,‬סיפיליס‪ ,‬ליים‪.‬‬ ‫‪‬‬ ‫איסכמי (‪.)Arteritic/non-Arteritic‬‬ ‫‪‬‬ ‫טוקסי‪/‬מטבולי ‪ -‬לדוג' חסר ויטמיני ‪B1 , B12‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪ Compression‬של העצב‪ , PTC -‬וכן פסאודוטומור אורביטה ‪,‬‬ ‫בדיקות עזר‬ ‫‪ ‬בשדות ראייה ממוחשבים ‪ -‬הפרעה משמעותית בעין שמאל ב ‪ 4‬הרביעים‪ ,‬בולטת‬ ‫בעליונים‪ ,‬כוללת במידה פחותה את השדה התחתון‪.‬‬ ‫‪ ‬מעבדה ‪:‬‬ ‫‪‬‬ ‫בספירה פנציטופניה לא חמורה ‪ 940K -‬נויטרופילים ‪ ,‬אנמיה קלה המוגלובין ‪-‬‬ ‫‪ ,10‬טרומבוציטופניה ‪.106K‬‬ ‫‪‬‬ ‫בכימיה ‪ -‬תקינה למעט קראטינין גבוה ו ‪ CRP‬מוגבר קלות כ ‪ ~10‬שקיעת דם‬ ‫‪.54‬‬ ‫‪‬‬ ‫קולגנוגרם תקין‪.‬‬ ‫‪‬‬ ‫רמת ויטמיני ‪ B1 , B12‬תקינה‪.‬‬ ‫בדיקות עזר‬ ‫‪ CT ‬מוח תקין ‪ MRI ,‬כולל פרוטוקול ארובות עם דיכוי שומן תקין (בספק האדרה קלה‬ ‫של עצבי הראייה עם גדוליניום)‪.‬‬ ‫בדיקות עזר‬ ‫‪ ‬דיקור מותני ‪ -‬לחץ תקין ‪ ,‬ללא תאים‪ ,‬גלוקוז וחלבון תקינים‪ .‬בדיקור השני לציין ‪5‬‬ ‫תאים ובשלישי ‪ 6‬תאים לבנים מונונוקלאריים עם כימיה תקינה‪.‬‬ ‫‪‬‬ ‫מיקרוסקופיה תקינה‪.‬‬ ‫‪‬‬ ‫ציטולוגיה ו ‪ CELL FUGE‬ללא ממצא מלבד לימפוציטים בודדים (תאי ‪- CD3‬‬ ‫לא מתאים ללימפומה ממנה סובלת)‪.‬‬ ‫‪‬‬ ‫וירולוגיה ל ‪ , VZV , 1,2-HSV‬ו ‪ ENTERO , JCV , WNV‬תקינה‪.‬‬ ‫‪ ‬בדיקת מח עצם תקינה ‪ -‬ללא עדות ללימפומה כעת‪.‬‬ ‫‪ ‬בדיקת רופא אא"ג בשאלת התפשטות זיהום מקומי מהאף תקינה‪.‬‬ ‫‪ PET CT ‬ללא ממצא בולט‪.‬‬ ‫‪ ‬פאנל נוגדנים פראניאופלסטיים חזר שלילי‪.‬‬ ‫מהלך באשפוז‬ ‫‪ ‬הוחל טיפול בקורטיקוסטירואידים ‪ IV‬ולאחר מכן ‪.PO TAPERING‬‬ ‫‪ ‬עם הטיפול במהלך האשפוז התפתחה הפרעה בחדות הראייה גם בעין‬ ‫הימנית‪.‬‬ ‫‪ ‬הופיעו סימפטומים "פוזיטיביים" ‪ ,‬פוטופסיה‪ ,‬ראייה של "חוטים‬ ‫ורודים" בשדה הראייה‪.‬‬ ‫‪ ‬בהמשך החמרה ניכרת בראייה דו צדדית ולמעשה פונקציונלית עוורון‪.‬‬ ‫(עם ההחמרה הופעת סימפטומים המתאימים‬ ‫ל ‪ - Charles Bonnet syndrome‬אילוזיות וכן הזיות‬ ‫ראייה מורכבות של דמויות)‪.‬‬ ‫מהלך באשפוז‬ ‫‪ ‬תוך כשבוע הוחל טיפול בפלזמהפרזיס ‪ -‬עם שיפור חלקי קל בלבד ‪ ,‬בתחילה בעין‬ ‫שמאל ולאחר מכן עצירת ההחמרה בעין ימין ושיפור קל ‪ -‬עדיין עם תסמיני ‪Charles‬‬ ‫‪. Bonnet syndrome‬‬ ‫‪ ‬כמו כן החלו סימנים קלים של חוורון בעצבי הראייה‪.‬‬ ‫‪ ‬בוצע נסיון טיפולי ב ‪ - IVIG‬שהופסק בשל תופעות לוואי ‪ -‬פריחה ‪ ,‬שלשולים וכן‬ ‫ירידת המוגלובין והחמרת הטרומבוציטופניה (נזקקה למנות דם וטסיות)‪.‬‬ ‫‪ERG - Electroretinography‬‬ ‫‪‬‬ ‫בבדיקת ‪ ERG‬שבוצעה לחולה ‪-‬‬ ‫הודגמה פגיעה בגלי ה ‪ B‬תוך‬ ‫שימור של גלי ה ‪ - A‬מרמז לפגיעה‬ ‫ב ‪ , Inner Retina‬למשל בתאים‬ ‫הביפולאריים‪.‬‬ ‫***‬ Autoimmune Retinopathy (AIR) :‫ קטגוריות עיקריות‬3 ‫ רטינופתיה אוטואימונית נחלקת ל‬  Cancer-associated retinopathy (CAR).  Melanoma-associated retinopathy (MAR).  Non-neoplastic autoimmune retinopathy (npAIR). ‫ רטינופתיה אוטואימונית יכולה להופיע כסיבוך משני של מצבים‬- ‫ בנוסף‬ ‫ טראומה‬, Retinitis pigmentosa ‫נוספים של פגיעה ברשתית כגון‬ .‫ אובאיטיס ועוד‬,‫אוקולרית‬ ‫‪Autoimmune Retinopathy‬‬ ‫‪ ‬פרזנטציה אופיינית ‪:‬‬ ‫‪‬‬ ‫פוטופסיה‬ ‫‪‬‬ ‫עוורון לילה‬ ‫‪‬‬ ‫סקוטומות‬ ‫‪‬‬ ‫חסרים בשדה ראייה‬ ‫‪‬‬ ‫העיניים יכולות להיפגע באופן אסימטרי בתחילה‬ ‫‪ ‬הערכה קלינית ‪:‬‬ ‫‪‬‬ ‫פונדוסקופיה בד"כ ללא ממצאים בתחילה ובשלבים מאוחרים נראה חוורון דיסקה‪.‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪ - ERG‬לא תקין מהשלבים הראשונים‪ .‬שדות ראייה ממוחשבים עשויים להיות לא תקינים‪.‬‬ ‫אבחנת ‪: Autoimmune Retinopathy -‬‬ ‫‪.1‬‬ ‫פגיעה פאן‪-‬רטינלית ללא משקעי פיגמנט‪.‬‬ ‫‪.2‬‬ ‫התקדמות מהירה לפי הקליניקה או שדות ראייה‬ ‫‪.3‬‬ ‫שינויים קשים ב ‪( ERG‬במיוחד לנוכח פונדוס תקין ושדות ראייה פחות גרועים‬ ‫ביחס ל ‪)ERG‬‬ ‫‪.4‬‬ ‫רקע משפחתי של מחלות אוטואימוניות‬ ‫‪.5‬‬ ‫עדות לקיום מספר נוגדנים אנטי‪-‬רטינליים (ב ‪)western blot‬‬ ‫‪.6‬‬ ‫שיפור בתפקודי ראייה לאחר כ ‪ 3‬חודשים של טיפול אימונוסופרסיבי‬ ‫‪.7‬‬ ‫היסטוריה של קרצינומה‪/‬מלנומה ‪ +‬סעיפים ‪1-3‬‬ ‫נוגדנים עצמיים ב ‪: Autoimmune Retinopathy -‬‬ ‫‪‬‬ ‫הנוגדן ל ‪ recoverin‬פתוגנומוני‬ ‫ל ‪Autoimmune‬‬ ‫‪( Retinopathy‬קיים ב ‪10%‬‬ ‫מהמקרים)‪ ,‬השאר תומכים‪.‬‬ ‫קיימים נוגדנים רבים נוספים‪.‬‬ ‫‪‬‬ ‫הנוגדן ל ‪ enolase‬קיים ב ‪30%‬‬ ‫מהמקרים‪.‬‬ ‫‪‬‬ ‫ברוב המקרים בחולה פעיל יש לפחות ‪ 3‬נוגדנים‪.‬‬ ‫‪‬‬ ‫ממצא מקרי של נוגדנים ללא קליניקה מתאימה ופגיעה רטינלית לא מעידים על קיום מחלה זו‪.‬‬ ‫‪‬‬ ‫בחולה שלנו ‪ -‬נמצאו ‪ Anti-enolase‬ו ‪. Anti-aldolase‬‬ : Autoimmune Retinopathy - ‫נוגדנים עצמיים ב‬ ‫)‪Cancer-associated retinopathy (CAR‬‬ ‫‪ ‬תוארו יותר מ ‪ 20‬נוגדנים המעורבים ב ‪( .CAR‬חלקם קיימים גם אצל חולים שלא יפתחו‬ ‫רטינופתיה כלל)‪.‬‬ ‫‪ ‬ה ‪ Anti-Recoverin‬שכיח ב ‪ CAR‬אך גם קיים ב ‪. npAIR‬‬ ‫‪ ‬הפגיעה האופיינית ב ‪ CAR‬היא בד"כ בשכבה החיצונית של ה ‪ CONES‬וה ‪ RODS‬ולא‬ ‫בשכבה הפנימית (בהתאמה עוורון צבעים ועוורון לילה)‪.‬‬ ‫‪ ‬נוגדני ‪ Anti-Enolase‬בד"כ מאפיינים מחלה פחות חמורה קלינית ולאו דווקא ‪.CAR‬‬ ‫‪ ‬כאשר נוגדני ‪ Anti-Enolase‬קיימים במסגרת ‪ - CAR‬בד"כ מדובר בחולה עם אבחנת סרטן‬ ‫ידועה רבת שנים ‪ ,‬פעמים רבות עם "מאפיינים אנדוקריניים"‪.‬‬ ‫‪ ‬נוגדנים אלו נמצאו גם באסוציאציה לגידולי עור‪.‬‬ ‫‪ ‬לא ברורה מידת חשיבותו של ה ‪ Anti-Aldolase‬בפתוגנזה‪.‬‬ ‫)‪Cancer-associated retinopathy (CAR‬‬ ‫‪ ‬הסרטן השכיח ביותר הוא ‪.Small cell lung ca‬‬ ‫‪ CAR ‬קיים גם בסרטני ריאות אחרים ‪ ,‬גידולים גניקולוגיים ובאופן נדיר יותר גם‬ ‫בסרטן שד ‪ ,‬הפטוצלולרי‪ ,‬מעי גס‪ ,‬ערמונית‪ ,‬טימומה ובלימפומה‪.‬‬ ‫‪ ‬במחצית מהחולים אבחנת הרטינופתיה קודמת לאבחנת הסרטן (יש לבצע בירור מקיף‬ ‫לגילוי סרטן בחולה עם אבחנה חדשה של ‪ - AIR‬ברוב המקרים לא יתגלה סרטן)‪.‬‬ ‫‪ ‬הודגם פעמים רבות כי הנוגדנים יכולים להופיע רק בשלב מאוחר של המחלה ולא‬ ‫להתגלות בבדיקה הראשונה‪.‬‬ ‫‪ CAR ‬הוא הגורם הכי שכיח לפגיעה בראייה על רקע פראניאופלסטי (יותר מ ‪Optic‬‬ ‫‪ , )Neuritis‬אך כשלעצמו ‪ -‬תופעה נדירה‪.‬‬ ‫הטיפול ב ‪CAR‬‬ ‫‪ ‬באופן מסורתי הטיפול הוא בסטירואידים (לא מבוסס על מחקרים מקיפים)‪.‬‬ ‫‪ ‬דווחים אנקדוטליים קיימים על תגובה ל ‪ , IVIG‬פלזמהפרזיס‪.Alemtuzumab ,‬‬ ‫‪ ‬לא הודגם כי אלימינציה של הגידול עוצרת את הרטינופתיה הפראניאופלסטית‪.‬‬ ‫‪ ‬דרוש טיפול ארוך טווח כדי לראות תוצאות ‪.‬‬ ‫‪ ‬במקרים רבים הפרוגנוזה לראייה עגומה‪.‬‬ ‫‪ ‬קיים דיון על השאלה האם הטיפול האימונוסופרסיבי שמונע את פעולתם של נוגדנים‬ ‫אלו עלול "לחזק" את הגידול‪.‬‬ ‫‪ ‬לא תוארו מקרים של החמרת הסרטן עקב טיפול זה‪.‬‬ ‫)‪Melanoma-associated retinopathy (MAR‬‬ ‫‪ ‬בד"כ ‪ MAR‬מופיע בחולה בו כבר נעשתה אבחנה של מלנומה ‪ ,‬פעמים רבות מטסטאטית‪.‬‬ ‫‪ ‬לעיתים הרטינופתיה מופיעה חודשים או שנים לאחר אבחנת המלנומה‪.‬‬ ‫‪‬‬ ‫אופייני ל ‪: MAR‬‬ ‫‪‬‬ ‫נוגדנים כנגד ה ‪Bipolar cells‬‬ ‫‪‬‬ ‫פוטופסיה עם אורות זוהרים‪/‬מנצנצים‪/‬פועמים‬ ‫‪‬‬ ‫ב ‪ ERG‬גל ‪ B‬נמוך וגל ‪ A‬שמור‪) ERG – Electroretinography ( .‬‬ ‫‪‬‬ ‫ראיית צבעים שמורה‬ ‫‪‬‬ ‫התקדמות איטית של אובדן הראייה (בשונה מ ‪ CAR‬ו ‪.) npAIR‬‬ ‫‪ ‬בכ ‪ 69%‬מחולי המלנומה קיימים נוגדנים כנגד חלבונים רטינליים (רק שיעור קטן מהם מפתחים ‪)MAR‬‬ ‫‪ ‬ברבים מחולי ה ‪ MAR‬יש היסטוריה משפחתית או אישית של מחלות אוטואימוניות‪.‬‬ ‫‪ ‬טיפול ‪ :‬סטירואידים ‪ ,‬פלזמהפרזיס ‪( Azathioprine , IVIG ,‬אין מחקרים מבוקרים)‪.‬‬ ‫‪ ‬יש השערה שחולי ה ‪ MAR‬נהנים מפרוגנוזה טובה יותר מבחינת המלנומה‪.‬‬