Familial hypercholesterolemia Ronen Durst MD. Division of Cardiology and the Center for Research, Prevention and Treatment of Atherosclerosis Jerusalem History of cholesterol as a risk factor 1779 - Parry published that angina pectoris was due to obstructed coronary artery 1908 - Ignatowski described a relationship between cholesterol-rich food and experimental atherosclerosis 1910 - Windaus reported that atheromatous lesions had 6 times as much cholesterol as a normal arterial wall 1912 - Anichkov induce atherosclerosis in rabbits 1913 - Anichkov reported that cholesterol the primary factor in initiating atherosclerosis (foam cells) History of cholesterol as a risk factor • Before Framingham, most physicians believed that atherosclerosis was an inevitable part of aging • Physicians were taught that blood pressure was supposed to increase with age enabling to pump blood through an elderly person's narrowed arteries • Framingham was the first study to identify Cholesterol as a risk factor History of cholesterol as a risk factor 1950 – Gofman identified LDL and HDL “As a young assistant professor, you're expected to start some research. In the first six months, I didn't have any good ideas about cancer which I thought I might work on. But I had one idea about heart disease [and] cholesterol, which was poo-pooed at the time [as] just a bunch of nonsense.” 1970-1980 – Brown and Goldstein identified LDL receptor and HMGcoA reductase. 1978- MERK (Alberst) found the first non toxic statin Lipid metabolism Familial hypercholesterolemia Clinical diagnostic criteria • • • • Tendon xanthomata Corneal arcus Xanthelasmata Family (or personal) history of early coronary artery disease (CAD) • Biochemical measures (i.e., plasma LDLcholesterol). Simon Broome • • • • Total cholesterol 260 mg/dl if under 16 years old TC > 290 mg/dl) if over 16 years old or LDL-cholesterol > 190 mg/dl Xanthomata in first or second degree relative Family history of myocardial infarction under age 60 in a first degree relative or family history of myocardial infarction under age 50 in a second degree relative • Family history of TC > 7.5 mmol/l (290 mg/dl) in a first or second degree relative. For "definite" FH, both 1 and 2 must be present. For "possible" FH, both 1 and 3, or 1 and 4 must be present. Genetic testing Genetic diagnosis Gene LDL receptor ApoB PCSK9 LDLRAP1 (ARH) Exon sequencing cost ≈ 5$ Mode of inheritance AD AD AD Recessive No of exons 18 29 12 9 Risk for CHD in FH patients • Cumulative probability of CHD in FH at 60 – 52% in males – 32% in females • Prevalence of CHD – 30% in first degree relatives of FH patients with hyperlipidemia – 10% of non hyperlipidemia patients Stone et al, circulation 1974 Roger R. Williams ‫איתור חולי יתר‪-‬כולסטרול משפחתי לפי ‪MED-PED‬‬ ‫‪FH‬איתור חולה‬ ‫קבלת היסטוריה משפחתית‬ ‫של יתר כולסטרול‬ ‫וציור עץ משפחה‬ ‫אישור האבחנה‬ ‫בדיקה מולקולרית‬ ‫‪PED-MED‬רישום במאגר‬ ‫בדיקת בני משפחה‬ ‫בקרבת דם ראשונה‬ ‫הרחבת‬ ‫המשפחה‬ ‫ מצבת הנבדקים במאגר הישראלי‬MED-PED 259 Index Cases (Families) 842 Patients& Relatives 531 FH Clinically diagnosed 169 Diagnosis Pending 311 non FH 362 Molecularly Diagnosed 348 FH Hetrozygotes 14 FH Homozygotes 6% JD.Bari 10% 1% 17% 31% 24% 3% 8% D147H del502-505 del197 R385Q Stop167 Stop660 Y807C Other MED PED • • • • 1/500 of the population is FH carriers In Israel ≈ 14,000 Diagnosed cases in Israel hundreds many patients with FH are still not adequately treated ‫למה זה חשוב?‬ ‫• ‪ 50%‬מקורבי משפחה מדרגה ראשונה יש‬ ‫היפרליפידמיה‬ ‫– עד גיל ‪ 60‬כמחצית מהם יחלו ב ‪CHD‬‬ ‫• חשוב להתחיל טיפול כמה שניתן בגיל צעיר‬ ‫‪Efficacy and safety of statin therapy‬‬ ‫‪in children with familial hypercholesterolemia‬‬ ‫תוצאות‪:‬‬ ‫• ‪ 211‬ילדים עם הפרכולסטרולמיה משפחתית‬ ‫• פרבסטטין או אינבו במשך ‪ 24‬חודשים‬ ‫• הפחתה של ‪ 25%‬בערכי ‪ -LDL‬כולסטרול בקרב קבוצת המחקר‬ ‫לעומת ‪ 0%‬בקבוצת הביקורת (‪)p<0.0001‬‬ ‫• עלייה של ‪ 7%‬ברמת ‪ -HDL‬כולסטרול בקרב קבוצת המחקר‬ ‫לעומת עלייה של ‪ 2%‬בלבד בקבוצת הביקורת (‪)p=0.09‬‬ ‫‪Circulation 2007; 116:664-8‬‬ Efficacy and safety of statin therapy in children with familial hypercholesterolemia 15 * p=0.019 10 delta IMT in um * --^- 5 nonFH (95) placebo (108) prava (106) 0 -5 -10 -15 1 year 2 years Acta pediatrica 2007 ‫סיכום‬ ‫‪ .1‬היפרכולסטרולמיה יכולה להיות מחלה תורשתית‬ ‫‪ .2‬המוטציה השכיחה היא בגן לקולטן ל ‪LDL‬‬ ‫‪ .3‬ישנן צורות נוספות נדירות יותר של היפרכולסטרולמיה‬ ‫משפחתית‬ ‫‪ .4‬איבחון של קרובי משפחה מדרגה ראשונה של חולים‬ ‫ יעיל‬‫‪ -‬מאפשר התחלת טיפול מוקדם‬ ‫תודה‬ ‫ד"ר דני שור‬ ‫אוסנת אליאב‬ ‫שושי שפיצן‬ ‫ליאת בן אבי‬ ‫פר' מיינר‬ ‫פר' לייטרסדורף‬ Plaque Evolution 27