‫הטיפול בסרטן המעי הגס ב‪2011-‬‬ ‫ד"ר ברוך ברנר‬ ‫מנהל היחידה לאונקולוגיה של מערכת העיכול‬ ‫מרכז דוידוף‪ ,‬מרכז רפואי רבין‬ ‫סרטן המעי הגס ‪ -‬רקע‬ ‫ בין הגידולים השכיחים ביותר בעולם‬ ‫ כ‪ 150,000-‬מקרים חדשים בשנה בארה"ב; כ‪ 3,200-‬בישראל‬ ‫ כ‪ 3/4-‬מהגידולים במעי הגס עצמו וכ‪ 1/4-‬בחלחולת )רקטום(‬ ‫ כ‪ 50%-‬יאובחנו או יפתחו מחלה מתקדמת )גרורתית(‬ ‫ האתרים השכיחים להתפתחות גרורות‪ :‬כבד‪ ,‬ריאות‪ ,‬חלל הבטן‬ ‫‪2‬‬ ‫הטיפול הכימי בסרטן מעי מתקדם‬ ‫מושגים‪:‬‬ ‫ יעילותם של טיפולים אונקולוגיים נמדדת לרוב ע"פ‪:‬‬ ‫)‪ (1‬שיעור תגובה = אחוז החולים עם הקטנה < ‪ 50%‬בנפח הגרורות‬ ‫)‪ (2‬משך העיכוב בהתקדמות המחלה = משך הזמן בו נמנעה גדילה‬ ‫של הגרורות או הופעת גרורות חדשות ← הדרך להשיג הארכת חיים‬ ‫‪3‬‬ ‫הערכת התגובה לטיפול הכימי‬ ‫‪9‬‬ ‫‪2‬‬ ‫‪4‬‬ ‫‪4‬‬ ‫ובראשית הייתה ‪...5FU‬‬ ‫ הראשונה שהראתה פעילות כנגד סרטן המעי הגס ‪ -‬יוצרה ב‪1959-‬‬ ‫ מ‪ 1960-‬ועד היום – המרכיב החשוב ביותר בטיפול במחלה‬ ‫ במשך כ‪ 40-‬שנים – היחידה בשימוש!‬ ‫ שיפורים‪:‬‬ ‫ תוספת של לויקוורין ‪ -‬שפרה משמעותית את היעילות‬‫ מתן בעירוי ממושך )אינפיוזרים( ‪ -‬יעיל יותר ופחות תופעות לוואי‬‫צורת המתן השכיחה כיום ‪ -‬עירוי במשך ‪ 48‬שעות כל שבועיים‬ ‫‪5‬‬ ‫ואחרי ‪ 40‬שנה במדבר‪...‬הופיעו תרופות נוספות!‪...‬‬ ‫ אירינוטקאן – ‪(CPT-11) Irinotecan‬‬ ‫ אוקסליפלטין – ‪Oxaliplatin‬‬ ‫ פלואורופירימידינים פומיים‬ ‫ ארביטוקס – ‪Erbitux‬‬ ‫ אבסטין – ‪Avastin‬‬ ‫ וקטיביקס ‪Vectibix -‬‬ ‫‪6‬‬ ‫אירינוטקאן – ‪(CPT-11) Irinotecan‬‬ ‫ נגזרת של חומר המופק מצמח‬ ‫ התרופה הראשונה שהצטרפה ל‪5FU-‬‬ ‫ נמצאה כמשפרת אורך חיים של חולים במחלה גרורתית‬ ‫ תופעת הלוואי השכיחה ביותר – שלשולים‬ ‫‪7‬‬ ‫אוקסליפלטין – ‪Oxaliplatin‬‬ ‫ נגזרת של כימותרפיה ותיקה )ציספלטין(‬ ‫ נמצאה כמשפרת אורך חיים של חולים במחלה גרורתית‬ ‫ משפרת גם את התוצאות של טיפול משלים )!(‬ ‫ רעילות ייחודית – פגיעה בעצבים פריפריים‪ (1) :‬רגישות לקור‬ ‫)‪ (2‬נימולים‬ ‫‪8‬‬ ‫פלואורופירימידינים פומיים‬ ‫ תרופות הניתנות דרך הפה והופכות בגוף ל‪5FU-‬‬ ‫ בעולם המערבי שני תכשירים‪ UFT :‬ו‪Xeloda-‬‬ ‫ ל‪ Xeloda-‬מיוחס מנגנון ייחודי – מתרכזת בתוך תאי הגידול‬ ‫ בהשוואה ל‪ 5FU-‬ולויקוורין‪:‬‬ ‫יעילות באותה מידה‪ ,‬נוחות יותר )מתן פומי( ופחות רעילות‬ ‫ ניתן לשלב עם אוקסליפלטין וכנראה גם עם אירינוטקאן‬ ‫‪9‬‬ ‫העתיד כבר כאן‪ :‬תכשירים ביולוגיים נגד סרטן המעי!‬ ‫ נוגדנים כנגד הקולטן לגורם הצמיחה האפידרמלי )‪(EGFR‬‬ ‫ נוגדנים כנגד גורם הצמיחה של כלי‪-‬דם )‪(VEGF‬‬ ‫‪10‬‬ ‫מסלול העברת השדרים של ה‪EGFR-‬‬ ‫‪R R‬‬ ‫‪RAS RAF‬‬ ‫‪SOS‬‬ ‫‪GRB2‬‬ ‫‪MEK‬‬ ‫‪K KpY‬‬ ‫‪PI3-KpY‬‬ ‫‪pY‬‬ ‫‪STAT‬‬ ‫‪AKT‬‬ ‫‪PTEN‬‬ ‫‪MAPK‬‬ ‫שיעתוק גנים‬ ‫התקדמות מחזור התא‬ ‫‪M‬‬ ‫‪G1‬‬ ‫‪ 11‬שליחת גרורות‬ ‫יצירת כלי‪-‬דם‬ ‫‪G2‬‬ ‫‪S‬‬ ‫הישרדות‪/‬מוות תאי‬ ‫התרבות‪/‬הבשלה‬ ‫תכשירים בשימוש קליני כנגד הקולטן ל‪EGF -‬‬ ‫נוגדנים‬ ‫)ארביטוקס‪ ,‬פניטומומב(‬ ‫ליגנד‬ ‫‪12‬‬ ‫‪R‬‬ ‫‪R‬‬ ‫‪K‬‬ ‫‪K‬‬ ‫העברת השדר לתוך התא‬ ‫מעכבי החלק האנזימטי‬ ‫)אירסה‪ ,‬טרסיבה(‬ ‫ארביטוקס )‪ (Erbitux‬בטיפול בסרטן המעי‬ ‫ נוגדן כנגד הקולטן לגורם הצמיחה האפידרמלי )‪(EGFR‬‬ ‫ העדות הראשונה‪ :‬מתן משולב של ארביטוקס ו‪ CPT-11-‬לחולים‬ ‫עם סרטן מעי עמיד ל‪ CPT-11-‬הביא לתגובה בכמעט ¼ מהחולים‬ ‫ בהמשך‪ :‬יעילות גם בקו ראשון‪ ,‬ביחד עם אוקסליפלטין או ‪CPT-11‬‬ ‫ התרופה רשומה ב‪ FDA-‬ובאירופה‬ ‫ בישראל‪ - 1.2009 :‬התרופה נכנסה לסל בקו שלישי‬ ‫‪ - 1.2010‬בקו ראשון‪ ,‬בחולים שלא יכולים לקבל אבסטין‬ ‫‪ - 1.2011‬ניתן לתת את התרופה כבר בקו שני‬ ‫‪13‬‬ ‫וקטיביקס )‪ (Vectibix‬בטיפול בסרטן המעי‬ ‫ נוגדן נוסף כנגד הקולטן לגורם הצמיחה האפידרמלי )‪(EGFR‬‬ ‫ בדומה לארביטוקס‪:‬‬ ‫ראשית ‪ -‬עדויות ליעילות במחלה עמידה לכימותרפיה )כטיפול בודד(‬ ‫בהמשך )השנה( ‪ -‬עדויות ליעילות גם בקו ראשון‬ ‫ התרופה רשומה ב‪ FDA-‬ובאירופה‬ ‫ בישראל‪ - 1.2010 :‬התרופה נכנסה לסל כטיפול בודד בקו שלישי‬ ‫‪ - 1.2011‬התרופה זמינה כמו ארביטוקס וגם עם כימותרפיה‬ ‫‪14‬‬ ‫מעכבי ‪ EGFR‬ו‪ K-RAS-‬בסרטן המעי‬ ‫ ‪ K-RAS‬הוא חלבון המופעל ע"י ה‪ EGFR-‬ואח"כ מעביר הלאה‬ ‫את השדר שנוצר ע"י הפעלת ה‪EGFR-‬‬ ‫ ב‪ 30-40%-‬מגידולי המעי יש שינוי גנטי )מוטציה( ב‪;K-RAS-‬‬ ‫כתוצאה מכך הוא מעביר שדרים גם ללא הפעלה ע"י ה‪EGFR-‬‬ ‫ במקרים אלה‪ :‬עיכוב ה‪ EGFR-‬ע"י ארביטוקס )לדוגמה( לא יעבוד‬ ‫ לכן‪ ,‬מוטציה ב‪ K-RAS-‬מנבאת עמידות לסוג כזה של טיפול‬ ‫ מצד שני – עם ‪ K-RAS‬תקין שיעור התגובה גבוה ממה שהיה ידוע‬ ‫ המסקנה‪ :‬בדיקת ‪ K-RAS‬מאפשרת לבחור טוב יותר את הטיפול!‬ ‫‪15‬‬ EGFR-‫ ומסלול ה‬K-RAS-‫מוטציות ב‬ TGF-α EGFR* EGFR overexpression: • CRC (27–77%) • Pancreatic cancer (30–50%) • Lung cancer (40–80%) • NSCLC (14–91%) Sos Ras Grb2 Raf MEK MAPK Ras mutation: • CRC (30-40%) • Pancreatic cancer (90%) • Papillary thyroid cancer (60%) • NSCLC (30%) B-Raf mutation: • CRC (10%) • Melanoma (70%) • Papillary thyroid cancer (50%) 16 Adapted from Roberts et al, Oncogene 2007 ‫אנגיוגנזה )יצירת כלי‪-‬דם חדשים( וסרטן‬ ‫גידול קטן )‪ 1-2‬מ"מ(‬ ‫• חסר כלי‪-‬דם‬ ‫• "רדום"‬ ‫גידול גדול יותר‬ ‫• עם כלי‪-‬דם‬ ‫• בעל יכולת לשלוח גרורות‬ ‫"השינוי האנגיוגני"‬ ‫הגידול מפריש חומרים‬ ‫משרי אנגיוגנזה‬ ‫)דוגמא‪(VEGF :‬‬ ‫‪17‬‬ ‫תכשירים המתערבים במסלול של ‪VEGF‬‬ ‫קולטנים מסיסים ל‪VEGF-‬‬ ‫נוגדנים נגד ‪VEGF‬‬ ‫)דוגמה‪ :‬אבסטין(‬ ‫נוגדנים נגד הקולטן‬ ‫מסרים אל תוך התא‬ ‫שמובילים לאנגיוגנזה‬ ‫‪18‬‬ ‫אבסטין )‪ (Avastin‬בטיפול בסרטן המעי הגס‬ ‫ נוגדן כנגד גורם הצמיחה של כלי‪-‬דם )‪(VEGF‬‬ ‫ הוספת אבסטין לטיפול כימותרפי‪ ,‬בקו ראשון או שני‪ ,‬שפרה‬ ‫באופן משמעותי את שיעורי התגובה ואת משך ההישרדות‬ ‫ בניגוד למעכבי ‪ ,EGFR‬אבסטין פעילה גם בנוכחות מוטציה‬ ‫ב‪K-RAS-‬‬ ‫ התרופה נרשמה ב‪ FDA-‬ובאירופה ב‪2004-‬‬ ‫ בישראל‪ :‬התרופה רשומה וכלולה בסל לטיפול בקו ראשון‬ ‫‪19‬‬ ‫הטיפול הכימי בסרטן מעי מתקדם )גרורתי( ‪ -‬סיכום‬ ‫ הטיפול הכימי הסטנדרטי מתבסס על שילוב של ‪ 5FU‬ולויקוורין‬ ‫עם אירינוטקאן או אוקסליפלטין‬ ‫ אבסטין שיפרה משמעותית את התוצאות בקו ראשון ושני‬ ‫ ארביטוקס ווקטיביקס פעילות בקו ראשון אך גם במחלה עמידה‬ ‫לכימותרפיה‬ ‫ תרופות פומיות )קסלודה‪ (UFT ,‬מחליפות את ‪ 5FU‬במצבים מסוימים‬ ‫ כימותרפיה יכולה להגדיל את הסיכוי לכריתה מליאה של גרורות וע"י‬ ‫כך את הסיכוי להפוגה ממושכת‪ ,‬ואולי אף ריפוי‬ ‫‪20‬‬ ‫עד כאן לגבי הטיפול הטיפול בסרטן‬ ‫מעי גס גרורתי‪...‬‬ ‫אך מה לגבי הטיפול בסרטן מעי‬ ‫מתקדם אך לא גרורתי?‪...‬‬ ‫מהו סרטן מעי מתקדם אך לא גרורתי?‬ ‫סרטן מעי גס מתקדם אך לא גרורתי =‬ ‫גידול שחדר עמוק לתוך הדופן ו‪/‬או ערב את בלוטות הלימפה האזוריות =‬ ‫גידול עם חשש גבוה להישנות לאחר כריתה של הגידול בלבד =‬ ‫גידול בו יש לשקול טיפול משלים!‬ ‫‪22‬‬ ‫מהו טיפול משלים?‬ ‫טיפול משלים = כל טיפול הנוסף לטיפול העיקרי‬ ‫הטיפול העיקרי בסרטן מעי גס ראשוני )לא גרורתי( =‬ ‫ניתוח‬ ‫‪23‬‬ ‫למה צריך טיפול משלים?‬ ‫כי הגידול עוד שם!‪...‬‬ ‫‪24‬‬ ‫איך אנחנו יודעים שהגידול עוד שם?‪...‬‬ ‫)שלבי המחלה והפרוגנוזה(‬ ‫שלב המחלה‬ ‫מידת ההתפשטות‬ ‫אחוזי ריפוי‬ ‫‪I‬‬ ‫‪90%‬‬ ‫‪II‬‬ ‫‪75-80%‬‬ ‫‪III‬‬ ‫גרורות לבלוטות לימפה אזוריות‬ ‫‪50%‬‬ ‫‪IV‬‬ ‫גרורות לאיברים מרוחקים‬ ‫‪<5%‬‬ ‫‪25‬‬ ‫מדוע חלק מהחולים לא נרפאים למרות שהגידול‬ ‫הוצא מגופם ובזמן הניתוח אין עדות לגרורות?!‪...‬‬ ‫ כי אצל חולים אלה קבוצות תאים קטנות הספיקו להתנתק‬ ‫מהגידול וליצור מושבות מיקרוסקופיות רחוקות!‬ ‫ מושבות אלה קטנות מסף הגילוי ולכן נקראות מיקרו‪-‬גרורות‬ ‫ במשך הזמן וללא טיפול מתאים מיקרו‪-‬גרורות‬ ‫גדלות והופכות לגרורות הניתנות לזיהוי‬ ‫ בשלב זה ניתן לאבחן את "חזרת" המחלה‬ ‫‪26‬‬ ‫אז מה מטרת הטיפול משלים?‬ ‫להשמיד גרורות מיקרוסקופיות שנותרו בגוף לאחר כריתת הגידול‬ ‫ובכך‪...‬‬ ‫להקטין את הסכנה ל"חזרת המחלה" ובכך‪...‬‬ ‫להגדיל את סיכויי הריפוי!!!‬ ‫‪27‬‬ ‫אז מהו הטיפול המשלים בסרטן המעי הגס?‬ ‫‪28‬‬ ‫הטיפול המשלים משתנה לפי מיקום הגידול‬ ‫‪Splenic‬‬ ‫‪flexure‬‬ ‫מעי גס‬ ‫רקטום‬ ‫‪29‬‬ ‫סוג הטיפול המשלים תלוי במיקום הגידול‬ ‫ במעי הגס )לא רקטום( – הטיפול המשלים מתבסס על כימותרפיה‬ ‫ ברקטום‪:‬‬ ‫ גידולים הממוקמים באגן ← סיכון מוגבר גם לחזרה באגן‬‫ לכן‪ ,‬בסרטן הרקטום מוסיפים לטיפול הכימי המשלים גם‬‫טיפול קרינתי )טיפול כימי‪-‬קרינתי( ‪ -‬נמשך כ‪ 5-6-‬שבועות‬ ‫ הטיפול הקרינתי יעיל מאד ‪ -‬מפחית הסיכון להישנות באגן בכ‪!50%-‬‬‫ הטיפול הכימי‪-‬קרינתי ניתן לפני הניתוח )נאו‪-‬אדג'ובנטי( או‬ ‫לאחריו )אדג'ובנטי(‬ ‫‪30‬‬ ‫הטיפול הכימי המשלים בסרטן המעי הגס‬ ‫‪31‬‬ ‫עד ‪ :2003‬אופציה אחת לטיפול משלים‬ ‫ עד ‪ 2003‬היתה אופציה אחת לטיפול משלים‪:‬‬ ‫‪ 6‬חודשים של טיפול תוך‪-‬ורידי עם ‪ 5FU‬ולויקוורין‬ ‫ טיפול זה מקטין ב‪ 1/3-‬את הסיכון להישנות המחלה ←‬ ‫מגדיל ב‪ 1/3-‬את סיכויי הריפוי )‪ 15-17%‬רווח אבסולוטי בשלב ‪(III‬‬ ‫ היה סטנדרטי בשלב ‪ III‬ואופציונלי בשלב ‪II‬‬ ‫‪32‬‬ ‫‪ :2003‬הוספת אוקסליפלטין )‪(Oxaliplatin‬‬ ‫משפרת את תוצאות הטיפול המשלים‬ ‫ הפחתה משמעותית של הסיכון להישנות בחולים בשלב ‪:III‬‬ ‫רווח של כמעט ‪) 9%‬וכמעט ‪ 12%‬בחולים עם בלוטות רבות מעורבות(‬ ‫ המחיר‪ :‬נוירופתיה בדרגה ‪ III‬ב‪ 12%-‬מהחולים וב‪ 1%-‬שנה אח"כ‬ ‫ כיום ‪ -‬טיפול עם אוקסליפלטין נחשב כסטנדרטי בשלב ‪III‬‬ ‫וכאופציה בשלב ‪ II‬בסיכון מוגבר )חסימה‪ ,‬התנקבות‪ ,‬וכו'(‬ ‫ בישראל ‪ -‬התרופה כלולה בסל לטיפול משלים בשלב ‪III‬‬ ‫‪33‬‬ ‫‪ :2004‬חלופה נוספת בטיפול המשלים‪:‬‬ ‫פלואורופירימידינים פומיים‬ ‫ כאמור‪ ,‬תרופות הניתנות דרך הפה והופכות בגוף ל‪5FU-‬‬ ‫ בעולם המערבי שני תכשירים‪ UFT :‬ו‪Xeloda-‬‬ ‫ ‪ :2004‬שתי התרופות נמצאו כיעילות בטיפול משלים לפחות כמו‬ ‫‪ 5FU‬ולויקוורין אך נוחות יותר )מתן פומי( וקצת פחות רעילות‬ ‫ קסלודה הוכנסה לסל התרופות בארץ לטיפול משלים בשלב ‪III‬‬ ‫ להדגיש‪ :‬לא מציעות יתרון ברור ביעילות )בניגוד לאוקסליפלטין(‬ ‫אלא רק יתרון בנוחות‬ ‫‪34‬‬ ‫‪ :2009‬בדיקות מתוחכמות של הגידול להערכה‬ ‫מדויקת יותר של הסיכון לחזרת המחלה בשלב ‪II‬‬ ‫ עד ‪ :2009‬הערכת הסיכון לחזרת המחלה התבססה על מאפיינים‬ ‫גסים כגידול חוסם‪ ,‬מס' קטן של בלוטות שנבדקו ‪ ,‬וכו'‬ ‫ ‪ :2009‬שתי בדיקות מתוחכמות של הגידול מאפשרות הערכה מדויקת‬ ‫יותר של הסיכון ← הערכה מדויקת יותר של הצורך בטיפול!‬ ‫ הבדיקה הראשונה ‪ :MSI -‬נוכחות או העדר רצפים טיפוסיים ב‪ DNA-‬עצמו‬ ‫ הבדיקה השניה ‪ :Oncotype -‬הערכה כמותית של הסיכון לפי רמת הביטוי‬ ‫של ‪ 12‬גנים שונים )נותנת ציון כמותי(‬ ‫ שתי הבדיקות לא כלולות עדיין בסל התרופות‬ ‫ זמינות למבוטחי הכללית במסגרת מחקר שנפתח בימים אלה‬ ‫‪35‬‬ ‫הטיפול משלים בסרטן מעי גס – סיכום!‬ ‫ בשלב ‪ – I‬אין מקום לטיפול משלים‬ ‫ בשלב ‪ – II‬טיפול משלים שנוי במחלוקת‪ .‬כנראה שיש רווח קטן‬ ‫ומזה כשנה יש שתי בדיקות שמסייעות בהחלטה‬ ‫ בשלב ‪ II‬עם גורמי סיכון – לשקול טיפול משלים ברצינות‬ ‫ בשלב ‪ – III‬טיפול משלים לכל חולה כשיר‬ ‫ יש ‪ 3‬חלופות‪ ,5FU/LV :‬קסלודה‪ ,UFT/‬אוקסליפלטין עם ‪5FU/LV‬‬ ‫ קסלודה‪ UFT/‬מציעות בעיקר נוחות וסבילות )בייחוד קסלודה(‬ ‫ טיפול הכולל אוקסליפלטין הוא היעיל ביותר – הסטנדרטי בשלב ‪III‬‬ ‫‪36‬‬ ‫תודה!‬ ‫‪37‬‬