‫‪25/2/11‬‬ ‫נלחמים בניוון שרירים‬ ‫היחידה לנוירופדיאטריה‬ ‫והמעבדה לחקר מחלות נוירומוסקולרית בילדים‬ ‫מרכז רפואי אוניברסיטאי הדסה‬ ‫אנו מודים בזאת לכל התורמים והעומדים לצידנו במטרה החשובה והקשה של ריפוי ניוון שרירים‪.‬‬ ‫ברצוני לעדכן אתכם על פעילויותנו בנושא זה‪.‬‬ ‫רקע כללי‪:‬‬ ‫ילדים החולים בניוון שרירים סובלים ממחלה גנטית חשוכת מרפא המתאפיינות בחולשת שרירים‬ ‫מתקדמת הגורמת לאיבוד יכולת הליכה ולתמותה בגיל צעיר‪ .‬ניוון שרירים דושן הינה המחלה‬ ‫השכיחה ביותר בקבוצה זו‪ .‬המחלה פוגעת בבנים ושכיחותה כ‪ 1:3,500 -‬לידות זכר‪ .‬חולשת‬ ‫השרירים מופיעה לרוב בגיל ‪ 3-5‬שנים‪ .‬בשלבים הראשונים של המחלה הילדים סובלים מרפיון ואחור‬ ‫בהתפתחות המוטורית‪ ,‬בעיקר בהליכה‪ .‬בהמשך מופיעים הסימנים הבולטים של המחלה‪ :‬קושי‬ ‫בהליכה עם צורת הליכה אופיינית )הליכת ברווז( והליכה על קצות האצבעות‪ .‬הילדים החולים אינם‬ ‫מסוגלים לרוץ‪ ,‬הם נופלים לעתים קרובות ומתקשים בעלייה במדרגות‪ .‬חולשת השרירים מחמירה‬ ‫בהדרגה‪ .‬עד גיל ‪ 13‬שנים הילדים מאבדים את יכולת ההליכה ומרותקים לכסא גלגלים‪ .‬בשלבים‬ ‫מתקדמים של המחלה מתפתחים תהליכים ניווניים גם בשרירי מערכת הנשימה ושריר הלב‪ .‬מרבית‬ ‫הילדים נפטרים במהלך העשור השלישי לחייהם כתוצאה מכשל נשימתי או לבבי‪.‬‬ ‫הגורמים למחלה‪:‬‬ ‫מחלת דושן הינה מחלה גנטית הנובעת משינוי )מוטציה( בגן המקודד לחלבון הנקרא "דיסטרופין"‬ ‫הנמצא על כרומוזם ‪ .(Xp21) X‬שינוי גנטי זה גורם לחוסר יצור של הדיסטרופין שהינו מרכיב חשוב‬ ‫של דופן תא השריר‪ .‬העדר החלבון ובעקבות זאת חולשת דופן תא השריר גורמים לתאי השריר‬ ‫להיות שבירים ופגיעים‪ ,‬ועם התכווצות השריר נגרמים הרס ותמותה )נמק( מוגברים של תאים אלו‪.‬‬ ‫בשלב הראשון השריר מצליח לפצות על ההרס המוגבר ע"י יצירת תאי שריר חדשים‪ .‬אולם עם‬ ‫המשך הפגיעה בשריר‪ ,‬מסיבה שאינה ברורה לחלוטין‪ ,‬מוחלפת רקמת השריר התקינה ברקמת‬ ‫חיבור ושומן‪ ,‬הדומה לצלקת‪ .‬עד גיל ‪ 6‬שנים‪ ,‬מסת השרירים בילד החולה פוחתת בכ‪ 50%-‬בהשוואה‬ ‫לילד בריא בגיל זה‪ .‬מבחינה פתולוגית נצפה תחילה הרס תאי השריר‪ .‬עם התקדמות המחלה חלה‬ ‫ירידה ניכרת במספר סיבי השריר התקינים כתוצאה מתמותה ועלייה ברקמת החיבור )פסים ורודים(‬ ‫והשומן )כתמים לבנים(‪ .‬במקביל להחלפת רקמת השריר ברקמת החיבור חלה חדירה של תאים‬ ‫‪1‬‬ ‫דלקתיים לרקמה‪ ,‬דבר שמגביר את הרס סיבי השריר‪ .‬בתמונה המצורפת ניתן לראות ביופסיה של‬ ‫שריר תקין )תמונה שמאלית(‪ ,‬לעומת ביופסית שריר של חולה דושן )תמונה ימנית(‪.‬‬ ‫תמונה ‪1‬‬ ‫תמונה מס' ‪ :1‬ביופסיה של שריר תקין לעומת ביופסית שריר של חולה דושן‪ .‬תמונה שמאלית מייצגת‬ ‫שריר בריא‪ ,‬תמונה ימנית מייצגת שריר של חולה דושן‪ .‬החץ השחור מצביע על רקמת החיבור‬ ‫הנוצרת אצל חולי דושן‪.‬‬ ‫טיפול ופרוגנוזה‪:‬‬ ‫למרבה הצער‪ ,‬ניוון שרירים דושן הינה מחלה המחמירה בהדרגה‪ ,‬כרוכה בסבל רב‪ ,‬חשוכת מרפא‬ ‫וגורמת לתמותה מוקדמת‪ .‬הטיפול התרופתי הניתן כיום הינו בסטרואידים‪ .‬הטיפול מאט את‬ ‫התקדמות המחלה אך גובה מחיר כבד של תופעות לוואי ניכרות כגון‪ :‬השמנה‪ ,‬פריכות עצמות‪ ,‬בעיות‬ ‫התנהגותיות‪ ,‬ירידה בתנגודת הגוף לזיהומים ועוד‪ .‬בשנים האחרונות נעשה מאמץ מחקרי אינטנסיבי‬ ‫בארץ ובעולם בעקבותיו חלה התקדמות ניכרת המעוררת תקווה למציאת טיפול יעיל למחלה בעתיד‬ ‫הקרוב‪ .‬בשנים האחרונות בניגוד לעבר מתבצעים בארץ ובעולם ניסויים קליניים רבים והתגלו‬ ‫מספר אופציות טיפוליות חדשניות המעוררות תקווה ממשית לשינוי מהלך המחלה בעתיד‪ .‬הודות‬ ‫להתקדמות המדעית במחקר המחלה וזיהוי הגן האחראי לה‪ ,‬ניתן כיום גם לתת ייעוץ גנטי למשפחות‬ ‫החולים ולמנוע לידת ילדים נוספים החולים במחלה זו באותה משפחה‪.‬‬ ‫מי אנחנו?‬ ‫היחידה לנוירופדיאטריה במרכז הרפואי בהדסה מהווה מרכז ארצי לאבחון וטיפול בילדים עם ניוון‬ ‫שרירים בכלל וניוון שרירים דושן בפרט‪ .‬אנו מובילים שירות ייחודי בארץ בתחום זה ומהווים מרכז‬ ‫המוכר ברחבי העולם במצוינותו הקלינית והמחקרית‪.‬‬ ‫טיפול לחולים‪ :‬ניתנים שירותים הכוללים מרפאה ספציפית נוירומוסקולרית לילדים‪ ,‬בדיקות‬ ‫אלקטרופיזיולוגיות – הולכה עצבית ו‪ ,EMGׂ◌ -‬ביופסיות שריר ובדיקות מטאבוליות של השריר‪ .‬אנו‬ ‫בשלבי הקמה של אשפוז יום נוירומוסקולרי אשר ירכז טיפול נוירולוגי‪ ,‬אורטופדי‪ ,‬קרדיאלי‪ ,‬ריאתי‬ ‫ופיסיותרפיה במקום אחד‪.‬‬ ‫מחקר קליני ‪ :‬היחידה לנוירולגית ילדים בהדסה הינה השלוחה בארץ של קבוצת המחקר הגדולה‬ ‫בעולם – ‪ CINRG‬הכוללת כ‪ 25-‬מרכזים ברחבי העולם אשר מבצעת ניסויים קליניים בטיפול תרופתי‬ ‫‪2‬‬ ‫בחולי ניוון שרירים דושן‪ .‬פרופ' נבו הוא יו"ר הוועדה לבחירת טיפולים אשר יבדקו במחקרים קליניים‬ ‫ויחידתנו השתתפה כמרכז מחקר במספר ניסויים קליניים בעבר‪:‬‬ ‫נפרט מספר מחקרים כדוגמא‪:‬‬ ‫•‬ ‫אחד מניסויים אלה בדק מתן סטרואידים במינון גבוה יומיים בשבוע בהשוואה למתן טיפול‬ ‫יום יומי המקובל עד כה‪ .‬תוצאות ניסוי זה בו השתתפנו שבוצע במרכזים רבים בעולם‬ ‫התקבל לאחרונה לפרסום בעיתון הרפואי היוקרתי –‪.Neurology‬‬ ‫•‬ ‫אנו מבצעים עתה ניסוי העוקב אחר המהלך הטבעי של מחלת דושן כאשר אנו במהלך השנה‬ ‫הרביעית של ניסוי זה‪ .‬לניסוי חשיבות עצומה כבסיס לכל ניסוי עתידי של התערבות‬ ‫תרופתית עקב תיעוד מדויק של קצב התקדמות המחלה‪ .‬פרי ראשון למחקר זה פורסם‬ ‫לאחרונה בעיתון ‪:Neurology‬‬ ‫‪SPP1 genotype is a determinant of disease severity in Duchenne muscular‬‬ ‫‪dystrophy. Neurology. 2011 Jan 18;76(3):219-26‬‬ ‫בעבודה זו זיהינו מאפיין גנטי הקובע את חומרת המחלה בניוון שרירים דושן‪ .‬בשנים הקרובות‬ ‫יתפרסמו מאמרים רבים נוספים שהם תוצאת מחקר חשוב זה שיעזרו בהבנת מהלך המחלה‬ ‫והשפעות טיפולים והתערבויות שונות‪.‬‬ ‫•‬ ‫השתתפנו כאחת מ‪ 8-‬מדינות בניסוי חשוב ביותר של ‪ – ATALUREN– PTC 124‬ניסוי זה‬ ‫הופסק‪ ,‬ככל הנראה מכיוון שמינון התרופה לא היה אופטימלי ואנו מצפים בכיליון עיניים‬ ‫להחלטה האם תאושר התרופה או לחילופין לניסוי המשכי בתרופה זו‪.‬‬ ‫•‬ ‫אנו מתחילים בקרוב ניסוי בתרופות ‪ LYSINOPRIL‬אל מול ‪ COQ10‬אל מול פלצבו‬ ‫לבדיקת שתי התרופות הראשונות כמגינות על הלב‪ .‬הניסוי יבוצע בחולי דושן בשלב בו‬ ‫בדיקת הלב הינה תקינה ויחל בחודשים הקרובים‪.‬‬ ‫•‬ ‫אנו נתחיל בארץ בקרוב ניסוי לו אנו מחכים זמן רב‪ .‬הניסוי שמבוצע ע"י חברת ‪ , GSK‬בודק‬ ‫שינוי גנטי ע"י דילוג על אקסון ‪ 51‬בחולים להם יש חסר גנטי הנושק לאקסון זה‪ .‬מרכזנו‬ ‫אושר ע"י החברה לביצוע המחקר ואנו בשלבים אחרונים של אישור המחקר בועדת הלסינקי‬ ‫של משרד הבריאות בתקווה שהניסוי יחל בקרוב‪.‬‬ ‫מחקר בסיסי‪:‬‬ ‫מעבדת המחקר שלנו בהדסה עוסקת במחקר להבנת מנגנון ניוון השרירים‪ .‬לימוד התהליכים‬ ‫המובילים לכשלון תהליך הרגנרציה )צמיחה מחדש( של רקמת השריר ולהיווצרות רקמת החיבור‬ ‫צלקתית מהווה בסיס לפתוח תרופות חדשות לטיפול בדושן‪ .‬מתוצאות מחקר ראשוניות במעבדה‬ ‫עולה כי תרופות המעכבות החלפה של רקמת השריר ברקמת חיבור במודל העכבר של המחלה‪,‬‬ ‫משפרות את יכולת התנועה של החיות החולות‪ ,‬מגבירות את כוח השרירים שלהן ומפחיתות את‬ ‫מידת ניוון השרירים‪ .‬יתר על כן הודגם לאחרונה גם ע"י קבוצה נוספת בחו"ל שעצירת הצטלקות‬ ‫‪3‬‬ ‫ ממצא המגביר סיכוי שהתערבות‬,(‫השריר )פיברוזיס( מעודדת התחדשות של תאי השריר )רגנרציה‬ .‫תרופתית במנגנון זה תהיה אפקטיבית‬ .‫מחקרנו הוכר וזכינו במלגות של קרנות מחקר תחרותיות‬ 2005 Stiching Porticus -Institutional Developmental Program in Muscular Dystrophies 2008-2009 CINRG International Grant – The role of antifibrotic agents in ameliorating fibrosis in the dy and mdx mouse 2008-2010 Association Francaise contre la myopathie – "Evaluation of the therapeutic effect of Lorastan an angiotensin II type 1 antagonist as a novel therapy for congenital muscular dystrophy. 2208 CINRG International Grant - In vitro model for pre-screening of therapeutic agents in muscular dystrophy. 2008-2009 Israeli Ministry of health and Keren Ezvonot. Losartan – new treatment for muscular dystrophy. 2008 - Horowitz Foundation– scientific industry collaboration grant – Glatiramer Acetate (GA) - Copaxone - a new treatment for muscular dystrophy – Cancelled due to Madoff con. 2009-2011 ISF – Israel Science Foundation – Combination of anti-inflammatory and antifibrotic therapy in muscular dystrophy. 2010 DoD (US ministry of defence) grant for infrastructure for clinical trials in Duchenne Muscular Dystrophy :‫שני מאמרים אשר פורסמו לאחרונה בעקבות מחקרינו בניוון שרירים‬ 1. Fibrosis inhibition and muscle histopathology improvement in laminin-alpha2deficient mice. Nevo Y, Halevy O, Genin O, Moshe I, Turgeman T, Harel M, Biton E, Reif S, Pines M. Muscle Nerve. 2010 Aug;42(2):218-29. 2. Improved muscle strength and mobility in the dy(2J)/dy(2J) mouse with merosin deficient congenital muscular dystrophy treated with Glatiramer acetate. Dadush O, Aga-Mizrachi S, Ettinger K, Tabakman R, Elbaz M, Fellig Y, Yanay N, Nevo Y. Neuromuscul Disord. 2010 Apr;20(4):267-72. 4 ‫השתתפנו בגילוי מחלה חדשה המהווה קטגוריה חדשה של ניוון שרירים מולד‪:‬‬ ‫‪Mutation of SYNE-1, encoding an essential component of the nuclear lamina, is‬‬ ‫‪responsible for autosomal recessive arthrogryposis.‬‬ ‫‪Attali R, Warwar N, Israel A, Gurt I, McNally E, Puckelwartz M, Glick B, Nevo Y, Ben‬‬‫‪Neriah Z, Melki J.‬‬ ‫‪Hum Mol Genet. 2009 Sep 15;18(18):3462-9.‬‬ ‫מאמר נוסף המסכם את תוצאות מחקרנו על השפעת ‪ FTS‬בניוון שרירים התקבל ממש בימים אלו‬ ‫לפרסום בעיתון – ‪ Plos One‬ויתפרסם במהלך החודשים הקרובים‪.‬‬ ‫מאמר המסכם את תוצאות מחקרנו על השפעת ‪ LOSARTAN‬בניוון שרירים נמצא בשלבי כתיבה‬ ‫מתקדמים‪ LOSARTAN .‬הינה תרופה הנמצאת עתה בניסויים קליניים ראשוניים‪.‬‬ ‫לפנינו עבודה רבה ואנו נמצאים במהלך מספר פרוייקטים מרתקים שתקוותנו שיניבו פירות טיפוליים‬ ‫בתקופה הקרובה‪ .‬הודות לעזרה שקיבלנו מכם הצטיידנו במכשור וטכנולוגיה המאפשרים כימות‬ ‫האפקט הטיפולי המושג ע"י התרופות השונות בעכבר‪.‬‬ ‫להלן מספר דוגמאות‪:‬‬ ‫מכשיר הבודק את כוח השרירים של העכבר‪:‬‬ ‫‪5‬‬ ‫תכנת וידאו המכמתת את תנועתיות העכבר‪:‬‬ ‫תנועת עכבר חולה אחר טיפול‬ ‫תנועת עכבר חולה‬ ‫מיקרוסקופ חדיש ותוכנה המאפשרת להדגים את הפחתת רקמת החיבור בעקבות טיפול‪ :‬צביעה‬ ‫באדום של רקמת החיבור הצלקתית הלא תקינה‪.‬‬ ‫אחר טיפול‬ ‫לפני טיפול‬ ‫‪6‬‬ ‫התחלנו את מחקרינו בעכבר ‪ dy2J‬המהווה מודל מעולה לבדיקת טיפולים נוגדי פיברוזיס‬ ‫בעכבר‪ .‬בשנה האחרונה הוספנו את עכבר ה – ‪ mdx‬שהוא המודל הגנטי לניוון שרירים דושן‪.‬‬ ‫לפני מעבר לניסויים קליניים בחולי דושן יש להוכיח הטבה במודל זה שהוא מודל מעבדתי מורכב‬ ‫מכיוון שלשם בדיקת אפקט תרופות בעכבר ה – ‪ mdx‬יש להריץ את העכברים בהליכון מיוחד‬ ‫אשר נרכש במעבדתנו‪ .‬בנוסף על מנת להוכיח הטבה בשריר בודד במודל זה עלינו לרכוש ציוד‬ ‫בדיקה מיוחד שאנו מקווים שנשיג לכך תרומה בחודשים הקרובים‪.‬‬ ‫עכבר ‪mdx‬‬ ‫הליכון המשמש להרצת עכברי ‪mdx‬‬ ‫לא קל לקיים מחקר בישראל בעת הזו‪ .‬עלות המחקר הרפואי גבוהה ביותר ואילו התמיכה‬ ‫במחקר בארץ דלה מאוד וכמובן אינה מספקת‪ .‬כדוגמא‪ ,‬מסיבות תקציביות לא ינתנו השנה כלל‬ ‫מילגות מחקר מטעם המדען הראשי של משרד הבריאות‪ .‬גם ה – ‪ – AFM‬האגודה הצרפתית‬ ‫לניוון שרירים שהינה מקור למענקי מחקר רבים הודיעה שלא תנפק השנה מענקי מחקר נוספים‪.‬‬ ‫עם זאת החלטתנו הברורה היא שלא נוותר ונמשיך במשימתנו החשובה‪ .‬אנו נעשה ככל‬ ‫שביכולתנו לשמר בישראל מרכז מצוינות למחקרים קליניים אשר יאפשרו לחולים בארץ לקבל‬ ‫ראשונים תרופות נסיוניות במסגרת מחקר קליני ולשמר תשתית מחקרית בסיסית שתציע‬ ‫טיפולים חדשניים למחלה זו בעתיד‪.‬‬ ‫ברצוני שוב להודות לכולכם על תמיכתכם אשר אפשרה לנו להגיע להישגים מחקריים חשובים‬ ‫עד כה ואני משוכנע שבעתיד הלא רחוק יהיו באמתחתנו מידע וטיפולים חדשים אשר ישנו‬ ‫משמעותית את מהלך מחלת ניוון שרירים דושן‪.‬‬ ‫‪7‬‬ ‫בברכה‪,‬‬ ‫פרופ' יורם נבו‪ ,‬מנהל‬ ‫היחידה לנוירופדיאטריה והמעבדה למחקר מחלות נוירומוסקולריות בילדים‬ ‫בית החולים האוניברסיטאי הדסה הר הצופים‬ ‫ת‪.‬ד‪ ,24035 .‬ירושליים ‪91240‬‬ ‫טלפון ‪02-5844751‬‬ ‫פקס ‪02-532-8963‬‬ ‫‪[email protected]‬‬ ‫צוות מעבדת המחקר הבסיסי‬ ‫צוות היחידה לנוירולוגית ילדים‬ ‫‪8‬‬