לחץ כאן לקישור למאמר

‫‪25/2/11‬‬
‫נלחמים בניוון שרירים‬
‫היחידה לנוירופדיאטריה‬
‫והמעבדה לחקר מחלות נוירומוסקולרית בילדים‬
‫מרכז רפואי אוניברסיטאי הדסה‬
‫אנו מודים בזאת לכל התורמים והעומדים לצידנו במטרה החשובה והקשה של ריפוי ניוון שרירים‪.‬‬
‫ברצוני לעדכן אתכם על פעילויותנו בנושא זה‪.‬‬
‫רקע כללי‪:‬‬
‫ילדים החולים בניוון שרירים סובלים ממחלה גנטית חשוכת מרפא המתאפיינות בחולשת שרירים‬
‫מתקדמת הגורמת לאיבוד יכולת הליכה ולתמותה בגיל צעיר‪ .‬ניוון שרירים דושן הינה המחלה‬
‫השכיחה ביותר בקבוצה זו‪ .‬המחלה פוגעת בבנים ושכיחותה כ‪ 1:3,500 -‬לידות זכר‪ .‬חולשת‬
‫השרירים מופיעה לרוב בגיל ‪ 3-5‬שנים‪ .‬בשלבים הראשונים של המחלה הילדים סובלים מרפיון ואחור‬
‫בהתפתחות המוטורית‪ ,‬בעיקר בהליכה‪ .‬בהמשך מופיעים הסימנים הבולטים של המחלה‪ :‬קושי‬
‫בהליכה עם צורת הליכה אופיינית )הליכת ברווז( והליכה על קצות האצבעות‪ .‬הילדים החולים אינם‬
‫מסוגלים לרוץ‪ ,‬הם נופלים לעתים קרובות ומתקשים בעלייה במדרגות‪ .‬חולשת השרירים מחמירה‬
‫בהדרגה‪ .‬עד גיל ‪ 13‬שנים הילדים מאבדים את יכולת ההליכה ומרותקים לכסא גלגלים‪ .‬בשלבים‬
‫מתקדמים של המחלה מתפתחים תהליכים ניווניים גם בשרירי מערכת הנשימה ושריר הלב‪ .‬מרבית‬
‫הילדים נפטרים במהלך העשור השלישי לחייהם כתוצאה מכשל נשימתי או לבבי‪.‬‬
‫הגורמים למחלה‪:‬‬
‫מחלת דושן הינה מחלה גנטית הנובעת משינוי )מוטציה( בגן המקודד לחלבון הנקרא "דיסטרופין"‬
‫הנמצא על כרומוזם ‪ .(Xp21) X‬שינוי גנטי זה גורם לחוסר יצור של הדיסטרופין שהינו מרכיב חשוב‬
‫של דופן תא השריר‪ .‬העדר החלבון ובעקבות זאת חולשת דופן תא השריר גורמים לתאי השריר‬
‫להיות שבירים ופגיעים‪ ,‬ועם התכווצות השריר נגרמים הרס ותמותה )נמק( מוגברים של תאים אלו‪.‬‬
‫בשלב הראשון השריר מצליח לפצות על ההרס המוגבר ע"י יצירת תאי שריר חדשים‪ .‬אולם עם‬
‫המשך הפגיעה בשריר‪ ,‬מסיבה שאינה ברורה לחלוטין‪ ,‬מוחלפת רקמת השריר התקינה ברקמת‬
‫חיבור ושומן‪ ,‬הדומה לצלקת‪ .‬עד גיל ‪ 6‬שנים‪ ,‬מסת השרירים בילד החולה פוחתת בכ‪ 50%-‬בהשוואה‬
‫לילד בריא בגיל זה‪ .‬מבחינה פתולוגית נצפה תחילה הרס תאי השריר‪ .‬עם התקדמות המחלה חלה‬
‫ירידה ניכרת במספר סיבי השריר התקינים כתוצאה מתמותה ועלייה ברקמת החיבור )פסים ורודים(‬
‫והשומן )כתמים לבנים(‪ .‬במקביל להחלפת רקמת השריר ברקמת החיבור חלה חדירה של תאים‬
‫‪1‬‬
‫דלקתיים לרקמה‪ ,‬דבר שמגביר את הרס סיבי השריר‪ .‬בתמונה המצורפת ניתן לראות ביופסיה של‬
‫שריר תקין )תמונה שמאלית(‪ ,‬לעומת ביופסית שריר של חולה דושן )תמונה ימנית(‪.‬‬
‫תמונה ‪1‬‬
‫תמונה מס' ‪ :1‬ביופסיה של שריר תקין לעומת ביופסית שריר של חולה דושן‪ .‬תמונה שמאלית מייצגת‬
‫שריר בריא‪ ,‬תמונה ימנית מייצגת שריר של חולה דושן‪ .‬החץ השחור מצביע על רקמת החיבור‬
‫הנוצרת אצל חולי דושן‪.‬‬
‫טיפול ופרוגנוזה‪:‬‬
‫למרבה הצער‪ ,‬ניוון שרירים דושן הינה מחלה המחמירה בהדרגה‪ ,‬כרוכה בסבל רב‪ ,‬חשוכת מרפא‬
‫וגורמת לתמותה מוקדמת‪ .‬הטיפול התרופתי הניתן כיום הינו בסטרואידים‪ .‬הטיפול מאט את‬
‫התקדמות המחלה אך גובה מחיר כבד של תופעות לוואי ניכרות כגון‪ :‬השמנה‪ ,‬פריכות עצמות‪ ,‬בעיות‬
‫התנהגותיות‪ ,‬ירידה בתנגודת הגוף לזיהומים ועוד‪ .‬בשנים האחרונות נעשה מאמץ מחקרי אינטנסיבי‬
‫בארץ ובעולם בעקבותיו חלה התקדמות ניכרת המעוררת תקווה למציאת טיפול יעיל למחלה בעתיד‬
‫הקרוב‪ .‬בשנים האחרונות בניגוד לעבר מתבצעים בארץ ובעולם ניסויים קליניים רבים והתגלו‬
‫מספר אופציות טיפוליות חדשניות המעוררות תקווה ממשית לשינוי מהלך המחלה בעתיד‪ .‬הודות‬
‫להתקדמות המדעית במחקר המחלה וזיהוי הגן האחראי לה‪ ,‬ניתן כיום גם לתת ייעוץ גנטי למשפחות‬
‫החולים ולמנוע לידת ילדים נוספים החולים במחלה זו באותה משפחה‪.‬‬
‫מי אנחנו?‬
‫היחידה לנוירופדיאטריה במרכז הרפואי בהדסה מהווה מרכז ארצי לאבחון וטיפול בילדים עם ניוון‬
‫שרירים בכלל וניוון שרירים דושן בפרט‪ .‬אנו מובילים שירות ייחודי בארץ בתחום זה ומהווים מרכז‬
‫המוכר ברחבי העולם במצוינותו הקלינית והמחקרית‪.‬‬
‫טיפול לחולים‪ :‬ניתנים שירותים הכוללים מרפאה ספציפית נוירומוסקולרית לילדים‪ ,‬בדיקות‬
‫אלקטרופיזיולוגיות – הולכה עצבית ו‪ ,EMGׂ◌ -‬ביופסיות שריר ובדיקות מטאבוליות של השריר‪ .‬אנו‬
‫בשלבי הקמה של אשפוז יום נוירומוסקולרי אשר ירכז טיפול נוירולוגי‪ ,‬אורטופדי‪ ,‬קרדיאלי‪ ,‬ריאתי‬
‫ופיסיותרפיה במקום אחד‪.‬‬
‫מחקר קליני ‪ :‬היחידה לנוירולגית ילדים בהדסה הינה השלוחה בארץ של קבוצת המחקר הגדולה‬
‫בעולם – ‪ CINRG‬הכוללת כ‪ 25-‬מרכזים ברחבי העולם אשר מבצעת ניסויים קליניים בטיפול תרופתי‬
‫‪2‬‬
‫בחולי ניוון שרירים דושן‪ .‬פרופ' נבו הוא יו"ר הוועדה לבחירת טיפולים אשר יבדקו במחקרים קליניים‬
‫ויחידתנו השתתפה כמרכז מחקר במספר ניסויים קליניים בעבר‪:‬‬
‫נפרט מספר מחקרים כדוגמא‪:‬‬
‫•‬
‫אחד מניסויים אלה בדק מתן סטרואידים במינון גבוה יומיים בשבוע בהשוואה למתן טיפול‬
‫יום יומי המקובל עד כה‪ .‬תוצאות ניסוי זה בו השתתפנו שבוצע במרכזים רבים בעולם‬
‫התקבל לאחרונה לפרסום בעיתון הרפואי היוקרתי –‪.Neurology‬‬
‫•‬
‫אנו מבצעים עתה ניסוי העוקב אחר המהלך הטבעי של מחלת דושן כאשר אנו במהלך השנה‬
‫הרביעית של ניסוי זה‪ .‬לניסוי חשיבות עצומה כבסיס לכל ניסוי עתידי של התערבות‬
‫תרופתית עקב תיעוד מדויק של קצב התקדמות המחלה‪ .‬פרי ראשון למחקר זה פורסם‬
‫לאחרונה בעיתון ‪:Neurology‬‬
‫‪SPP1 genotype is a determinant of disease severity in Duchenne muscular‬‬
‫‪dystrophy. Neurology. 2011 Jan 18;76(3):219-26‬‬
‫בעבודה זו זיהינו מאפיין גנטי הקובע את חומרת המחלה בניוון שרירים דושן‪ .‬בשנים הקרובות‬
‫יתפרסמו מאמרים רבים נוספים שהם תוצאת מחקר חשוב זה שיעזרו בהבנת מהלך המחלה‬
‫והשפעות טיפולים והתערבויות שונות‪.‬‬
‫•‬
‫השתתפנו כאחת מ‪ 8-‬מדינות בניסוי חשוב ביותר של ‪ – ATALUREN– PTC 124‬ניסוי זה‬
‫הופסק‪ ,‬ככל הנראה מכיוון שמינון התרופה לא היה אופטימלי ואנו מצפים בכיליון עיניים‬
‫להחלטה האם תאושר התרופה או לחילופין לניסוי המשכי בתרופה זו‪.‬‬
‫•‬
‫אנו מתחילים בקרוב ניסוי בתרופות ‪ LYSINOPRIL‬אל מול ‪ COQ10‬אל מול פלצבו‬
‫לבדיקת שתי התרופות הראשונות כמגינות על הלב‪ .‬הניסוי יבוצע בחולי דושן בשלב בו‬
‫בדיקת הלב הינה תקינה ויחל בחודשים הקרובים‪.‬‬
‫•‬
‫אנו נתחיל בארץ בקרוב ניסוי לו אנו מחכים זמן רב‪ .‬הניסוי שמבוצע ע"י חברת ‪ , GSK‬בודק‬
‫שינוי גנטי ע"י דילוג על אקסון ‪ 51‬בחולים להם יש חסר גנטי הנושק לאקסון זה‪ .‬מרכזנו‬
‫אושר ע"י החברה לביצוע המחקר ואנו בשלבים אחרונים של אישור המחקר בועדת הלסינקי‬
‫של משרד הבריאות בתקווה שהניסוי יחל בקרוב‪.‬‬
‫מחקר בסיסי‪:‬‬
‫מעבדת המחקר שלנו בהדסה עוסקת במחקר להבנת מנגנון ניוון השרירים‪ .‬לימוד התהליכים‬
‫המובילים לכשלון תהליך הרגנרציה )צמיחה מחדש( של רקמת השריר ולהיווצרות רקמת החיבור‬
‫צלקתית מהווה בסיס לפתוח תרופות חדשות לטיפול בדושן‪ .‬מתוצאות מחקר ראשוניות במעבדה‬
‫עולה כי תרופות המעכבות החלפה של רקמת השריר ברקמת חיבור במודל העכבר של המחלה‪,‬‬
‫משפרות את יכולת התנועה של החיות החולות‪ ,‬מגבירות את כוח השרירים שלהן ומפחיתות את‬
‫מידת ניוון השרירים‪ .‬יתר על כן הודגם לאחרונה גם ע"י קבוצה נוספת בחו"ל שעצירת הצטלקות‬
‫‪3‬‬
‫ ממצא המגביר סיכוי שהתערבות‬,(‫השריר )פיברוזיס( מעודדת התחדשות של תאי השריר )רגנרציה‬
.‫תרופתית במנגנון זה תהיה אפקטיבית‬
.‫מחקרנו הוכר וזכינו במלגות של קרנות מחקר תחרותיות‬
2005
Stiching
Porticus
-Institutional
Developmental Program
in Muscular
Dystrophies
2008-2009
CINRG International Grant – The role of antifibrotic agents in ameliorating
fibrosis in the dy and mdx mouse
2008-2010
Association Francaise contre la myopathie – "Evaluation of the therapeutic
effect of Lorastan an angiotensin II type 1 antagonist as a novel therapy for
congenital muscular dystrophy.
2208
CINRG International Grant - In vitro model for pre-screening of therapeutic
agents in muscular dystrophy.
2008-2009
Israeli Ministry of health and Keren Ezvonot. Losartan – new treatment for
muscular dystrophy.
2008 -
Horowitz Foundation– scientific industry collaboration grant – Glatiramer
Acetate (GA) - Copaxone - a new
treatment for muscular dystrophy –
Cancelled due to Madoff con.
2009-2011
ISF – Israel Science Foundation – Combination of anti-inflammatory and antifibrotic therapy in muscular dystrophy.
2010
DoD (US ministry of defence) grant for infrastructure for clinical trials in
Duchenne Muscular Dystrophy
:‫שני מאמרים אשר פורסמו לאחרונה בעקבות מחקרינו בניוון שרירים‬
1.
Fibrosis inhibition and muscle histopathology improvement in laminin-alpha2deficient mice.
Nevo Y, Halevy O, Genin O, Moshe I, Turgeman T, Harel M, Biton E, Reif S,
Pines M. Muscle Nerve. 2010 Aug;42(2):218-29.
2.
Improved muscle strength and mobility in the dy(2J)/dy(2J) mouse with
merosin deficient congenital muscular dystrophy treated with Glatiramer
acetate.
Dadush O, Aga-Mizrachi S, Ettinger K, Tabakman R, Elbaz M, Fellig Y, Yanay N,
Nevo Y. Neuromuscul Disord. 2010 Apr;20(4):267-72.
4
‫השתתפנו בגילוי מחלה חדשה המהווה קטגוריה חדשה של ניוון שרירים מולד‪:‬‬
‫‪Mutation of SYNE-1, encoding an essential component of the nuclear lamina, is‬‬
‫‪responsible for autosomal recessive arthrogryposis.‬‬
‫‪Attali R, Warwar N, Israel A, Gurt I, McNally E, Puckelwartz M, Glick B, Nevo Y, Ben‬‬‫‪Neriah Z, Melki J.‬‬
‫‪Hum Mol Genet. 2009 Sep 15;18(18):3462-9.‬‬
‫מאמר נוסף המסכם את תוצאות מחקרנו על השפעת ‪ FTS‬בניוון שרירים התקבל ממש בימים אלו‬
‫לפרסום בעיתון – ‪ Plos One‬ויתפרסם במהלך החודשים הקרובים‪.‬‬
‫מאמר המסכם את תוצאות מחקרנו על השפעת ‪ LOSARTAN‬בניוון שרירים נמצא בשלבי כתיבה‬
‫מתקדמים‪ LOSARTAN .‬הינה תרופה הנמצאת עתה בניסויים קליניים ראשוניים‪.‬‬
‫לפנינו עבודה רבה ואנו נמצאים במהלך מספר פרוייקטים מרתקים שתקוותנו שיניבו פירות טיפוליים‬
‫בתקופה הקרובה‪ .‬הודות לעזרה שקיבלנו מכם הצטיידנו במכשור וטכנולוגיה המאפשרים כימות‬
‫האפקט הטיפולי המושג ע"י התרופות השונות בעכבר‪.‬‬
‫להלן מספר דוגמאות‪:‬‬
‫מכשיר הבודק את כוח השרירים של העכבר‪:‬‬
‫‪5‬‬
‫תכנת וידאו המכמתת את תנועתיות העכבר‪:‬‬
‫תנועת עכבר חולה אחר טיפול‬
‫תנועת עכבר חולה‬
‫מיקרוסקופ חדיש ותוכנה המאפשרת להדגים את הפחתת רקמת החיבור בעקבות טיפול‪ :‬צביעה‬
‫באדום של רקמת החיבור הצלקתית הלא תקינה‪.‬‬
‫אחר טיפול‬
‫לפני טיפול‬
‫‪6‬‬
‫התחלנו את מחקרינו בעכבר ‪ dy2J‬המהווה מודל מעולה לבדיקת טיפולים נוגדי פיברוזיס‬
‫בעכבר‪ .‬בשנה האחרונה הוספנו את עכבר ה – ‪ mdx‬שהוא המודל הגנטי לניוון שרירים דושן‪.‬‬
‫לפני מעבר לניסויים קליניים בחולי דושן יש להוכיח הטבה במודל זה שהוא מודל מעבדתי מורכב‬
‫מכיוון שלשם בדיקת אפקט תרופות בעכבר ה – ‪ mdx‬יש להריץ את העכברים בהליכון מיוחד‬
‫אשר נרכש במעבדתנו‪ .‬בנוסף על מנת להוכיח הטבה בשריר בודד במודל זה עלינו לרכוש ציוד‬
‫בדיקה מיוחד שאנו מקווים שנשיג לכך תרומה בחודשים הקרובים‪.‬‬
‫עכבר ‪mdx‬‬
‫הליכון המשמש להרצת עכברי ‪mdx‬‬
‫לא קל לקיים מחקר בישראל בעת הזו‪ .‬עלות המחקר הרפואי גבוהה ביותר ואילו התמיכה‬
‫במחקר בארץ דלה מאוד וכמובן אינה מספקת‪ .‬כדוגמא‪ ,‬מסיבות תקציביות לא ינתנו השנה כלל‬
‫מילגות מחקר מטעם המדען הראשי של משרד הבריאות‪ .‬גם ה – ‪ – AFM‬האגודה הצרפתית‬
‫לניוון שרירים שהינה מקור למענקי מחקר רבים הודיעה שלא תנפק השנה מענקי מחקר נוספים‪.‬‬
‫עם זאת החלטתנו הברורה היא שלא נוותר ונמשיך במשימתנו החשובה‪ .‬אנו נעשה ככל‬
‫שביכולתנו לשמר בישראל מרכז מצוינות למחקרים קליניים אשר יאפשרו לחולים בארץ לקבל‬
‫ראשונים תרופות נסיוניות במסגרת מחקר קליני ולשמר תשתית מחקרית בסיסית שתציע‬
‫טיפולים חדשניים למחלה זו בעתיד‪.‬‬
‫ברצוני שוב להודות לכולכם על תמיכתכם אשר אפשרה לנו להגיע להישגים מחקריים חשובים‬
‫עד כה ואני משוכנע שבעתיד הלא רחוק יהיו באמתחתנו מידע וטיפולים חדשים אשר ישנו‬
‫משמעותית את מהלך מחלת ניוון שרירים דושן‪.‬‬
‫‪7‬‬
‫בברכה‪,‬‬
‫פרופ' יורם נבו‪ ,‬מנהל‬
‫היחידה לנוירופדיאטריה והמעבדה למחקר מחלות נוירומוסקולריות בילדים‬
‫בית החולים האוניברסיטאי הדסה הר הצופים‬
‫ת‪.‬ד‪ ,24035 .‬ירושליים ‪91240‬‬
‫טלפון ‪02-5844751‬‬
‫פקס ‪02-532-8963‬‬
‫‪[email protected]‬‬
‫צוות מעבדת המחקר הבסיסי‬
‫צוות היחידה לנוירולוגית ילדים‬
‫‪8‬‬