אנדוקרינולוגיה
אנדוקרינולוגיה2012 - מור אובר אנדוקרינולוגיה: פרופ' בן גלזר. :Diseases of the pituitary gland מטרות -עלינו לדעת את האנטומיה של ההיפופיזה ,את החשיבות הקלינית וההשלכות הקליניות שנובעות ממנה, להבין את המערכת של ADH, GH, prolactinותפקוד ההיפופיזה באופן כללי. נראה חתך של המוח ,ההיפופיזה הינה בלוטה בגודל של אפונה התלויה מהמוח וקשורה אליו באמצעות גבעול מאד דק ועדין ,היא יושבת בתוך כיס של עצם ,מעליה ישנה הצלבה של עצב הראייה ,ומעליו ההיפותלמוס .הכיס שבו ההיפופיזה יושבת נקרא "אוכף תורכי" ,משני צידיו נמצאים ה ,anterior & posterior clinoid processes -גם הקרוטיד עובר באיזור. ההיפופיזה מורכבת משתי בלוטות נפרדות -בחלקה הקדמי והאחורי ,הגבעול המחבר אותה למוח הוא באורך של כמה מ"מ .שני חלקי הבלוטה הגיעו משני כיוונים התפתחותיים שונים ,בעת התפתחות העובר חלה אינווגינציה מה neuroectoderm -כלפי מטה ומה oral ectoderm -כלפי מעלה ,המבנה הפך למעין כדור וירד ,ניתק ונוצר חלל וירטואלי בתוכו שנקרא ,Rathke’s pouchהוא מהווה מקור לבעיות .חלל זה יכול להישאר כציסטה בבלוטה ומהרקמה שלו יכולים להופיע גידולים. בהמשך הבלוטה ירדה עוד יותר מטה והפכה לבלוטה של ממש ,שני חלקיה צמודים וקשורים .החלק הקדמי מקורו מהאקטודרם האוראלי והאחורי הוא המשך של המוח. שני האיזורים של הבלוטה מקבלים אספקת דם בצורה אחרת -החלק האחורי מקבל דם מהinferior - ,hypophyseal arteryואילו בחלק הקדמי העורק מגיע מלמעלה ,מתפצל לקפילארות באיזור הגבעול -בבסיס ההיפותלמוס ומתאסף שוב לורידים ,יורד דרך הגבעול ומתפצל שוב לסינוסים בתוך ההיפופיזה הקדמית ,לאחר מכן הוא מתאסף לוריד ויוצא החוצה. הוויסות של הפרשת ההורמונים מקורו מההיפותלמוס ,היה הגיוני לקשרו ישירות עם ההיפופיזה ,במקום זאת תוכנן משהו אחר -ההיפותלמוס מפריש הורמון באיזור הגבעול ועליו להגיע להיפופיזה על מנת לעשות את עבודתו .ההורמון נספג לדם ,עובר דרך הורידים הפורטאליים למטה ושוב מתפזר בתאים בהיפופיזה -זהו מנגנון די מסובך להעברת מסר הורמונאלי מבסיס המוח להיפופיזה. אנדוקרינולוגיה2012 - מור אובר זה מאפשר מספר דברים specificity -מסויימת -ההורמון מופרש בכמות קטנה ,מגיע ישר למקום הפעולה ולא צריך להתפזר בדם -אם זה לא היה נעשה כך הרי שהיה צורך בכמויות יותר גדולות שלו ,וכן הייתה פעולה של ההורמון בכל מיני איזורים בגוף. מערכת הוויסות בחלק האחורי היא שונה לחלוטין -גם כאן ישנם תאים בהיפותלמוס שאחראים על ההפרשה ,אך הסיגנאל מועבר בצורה נוירונאלית )זה הרי היה פעם חלק מהמוח( .הנוירונים מההיפותלמוס שולחים את האקסון שלהם עד לחלקה האחורי של ההיפופיזה. אספקת הדם היא שונה בשני המקומות ועל כן גורם שיכול להפריע לאספקה לחלק הקדמי בדרך כלל לא ישפיע על החלק האחורי .ואכן אספקת הדם לחלקה הקדמי של ההיפופיזה היא די בעייתית ותיתכן הפסקה שלה ונמק. נראה חתך קורונארי של המוח ב -MRI -החתך נעשה בדיוק דרך ההצלבה של עצב הראייה ,ניתן לראות את ה- -infundibulumהגבעול שתולה את ההיפופיזה ,מתחתיה יושב ה sphenoid sinus -שהוא חלק ממערות האף, מעל ההצלבה של הכיאזמה נמצא החדר השלישי .משני צידי ההיפופיזה קיים מבנה ורידי שנקרא sinus cavernosusאשר תפקידו לנקז את הדם מכל המוח. בחתך סגיטאלי -ניתן לראות את ההיפופיזה ,את עצב הראייה ,את האינפונדיבולום ,איזור מעל ההיפופיזה שנקרא supra- sellar fossaשהוא ריק ונמצא מ"מ בודדים מעליה .שתי תמונות אלה מאפשרות לנו להסיק לגבי ההשלכות של גידול באיזורים אלה .גידול ב supra- sellar fossa -יכול לגדול מעלה -וללחוץ על הכיאזמה ,זוהי הנטייה של הגידולים באיזור זה ולכן אחד הסימפטומים הראשונים שנראה היא פגיעה בראייה .הוא יכול גם לגדול כלפי מטה או ימינה ושמאלה -ואז הוא ייכנס ל ,cavernous sinus -שמאד קשה להגיע אליו ניתוחית. ה -cavernous sinus -מכיל עורק ומספר עצבים קרניאליים ,אם יש גידול שגודל הצידה הוא בדרך כלל דוחף את העורק ואת העצבים ,לרוב הוא אינו פוגע בהם כיוון שהוא גדל לאט והם סתם נלחצים הצידה .אם ישנה הגדלה מהירה ,למשל עקב דימום בתוך גידול שבגינה הוא גדל מהר הצידה ,הוא יכול לגרום נזק לעצבים ולסתום את הקרוטיד. ניתן לחלק את המחלות של ההיפופיזה למחלות סטרוקטוראליות אשר יכולות להפריע או לא להפריע לתפקודה ולבעיות פונקציונאליות -עלייה\ ירידה באחד ההורמונים שההיפופיזה אמורה להפריש ,עם וללא בעיה מבנית. אנדוקרינולוגיה2012 - מור אובר בעיות מבניות -טראומה -ההיפופיזה יושבת בכיס של עצם ואין לה לאן ללכת ,היא קשורה בחוט דקיק למוח שיושב בגלגלת ויש לו מעט חופש תנועה ,ייתכן מצב בו מקבלים מכה ,המוח זז בתוך הגלגלת ,ההיפופיזה לא יכולה לזוז והחוט העדין הקושר ביניהם נקרע ,זה לא שכיח ולרוב מגיע עם פגיעה די רצינית למוח כולל סימנים קבועים או זמניים של פגיע מוחית .בעיות מבניות אחרות יכולות להיות ניתוח באיזור זה שהוביל לנזק. גידולים -ייתכנו גידולים של ההיפופיזה עצמה אשר יכולים להיות פונקציונאלים\ לא פונקציונאלים ,הם יכולים להשפיע על הרקמה התקינה ליד ולגרום לה להפסיק להפריש גם אם הם לא פונקציונאלים לכשעצמם ,אלה יכולות להיות גרורות ,גידולים של הרקמה מסביב meningioma -למשל craniopharingioma ,הנובעת מהRathke’s - pouchאותו הזכרנו קודם. בעיות פונקציונאליות -פעילות יתר\ חסר וכן הלאה. החלק האחורי של ההיפופיזה מייצר שני הורמונים oxytocin -ו ,ADH -נעסוק כיום רק ב .ADH -החלק הקדמי מייצר 6הורמונים ,ניתן לחלקם ל 2 -קבוצות -הראשונה הם הורמונים שתפקידם לווסת הורמון מבלוטה כלשהי אחרת ,TSH, ACTH, LH, FSH -השניים האחרים הם הורמונים שיש להם פעילות לכשעצמם.GH, prolactin - בלוטת התריס מווסתת על ידי הורמון שמקורו מההיפופיזה ונקרא ,TSHשגם הוא מווסת על ידי הורמון שמקורו מההיפותלמוס ונקרא ,TRHהוא מופרש בבסיס ההיפותלמוס ונכנס דרך המערכת הפורטאלית להיפופיזה ,שם הוא גורם להפרשה של .TSHלעיתים ישנם כמה שמות עבור אותו ההורמון TSH -נקרא גם .tyrotrophin האדרנל מווסת על ידי הורמון שנקרא corticotrophin -ACTHאשר מווסת לכשעצמו על ידי הורמון שמקורו מההיפותלמוס ונקרא .CRH שני ההורמונים מווסתים על ידי מערכת משוב קלאסית -עלייה בהפרשת ההורמון גורמת לדיכוי ההפרשה של ההורמון המווסת. בגונדות -הגונדוטרופינים LH ,ו FSH -גורמים לאשך לייצר טסטוסטרון ולשחלה לייצר אסטרוגנים ,הם משפיעים גם ברמת ההיפופיזה וגם ברמת ההיפותלמוס על ההפרשה של .GnRH בעיות של ההיפופיזה האחורית: :ADH מבחינה היסטורית ,נעשה חיפוש אחר הורמון שגורם להתכווצות כלי דם וכן אחר הורמון אחר שמוביל לירידה בהפרשה של מים מהכליה ,כאשר הם נמצאו האחד נקרא vassopresinואילו האחר נקרא ,ADHבהמשך התגלה כי שניהם למעשה אותו פפטיד. אנדוקרינולוגיה2012 - מור אובר ה Vasopressin -מייוצר בנוירון שנמצא ב ,paraventricular\ supraoptic nucleus -הוא בעל כמה חלקיםsignal - ,peptideההורמון הפעיל ,חלבון נוסף המסייע לו לעבור עיבוד וגליקופרוטאין נוסף בקצה .הוא עובר packaging בגולג'י בוזיקולות ,ה signal peptide -נעלם ומשם הוא עובר להיפופיזה דרך אקסון מאד ארוך .הוא מגיע להיפופיזה האחורית ,נעצר ,עובר טרנסלוקציה על ידי ,neurophysinבהמשך יורד גם הגליקופרוטאין ונותר רק ה- (arginine vasopressin) AVPשהוא ההורמון הפעיל. הוא מחכה שם עד שהוא מקבל פקודה אשר מקורה מתאים אחרים ,בשלב כלשהו יעבור סיגנאל חשמלי בנוירון אשר יגרום לשחרור ה AVP -למחזור הדם .על כן ה ADH -נקרא .neuropeptide הפפטיד משוחרר לדם ופועל על 3סוגים של רצפטורים -V1a -עובד על השריר החלק ,הטסיות ,הלימפוציטים והמונוציטים ועל הכבד -V1b ,עובד גם בהיפופיזה ומוביל להפרשה של .ACTHאך פעילותו העיקרית היא על הרצפטור V2שיושב ב collecting ducts -בכליה במטרה למנוע שחרור של מים לשתן. נראה סכימה של תא בצינורות המאספים ,אם אין הורמון דופן התא הוא אטום למים ועל כן כל המים שנכנסו לצינור נותרים בו ויוצאים החוצה .כאשר יש ADHהוא מפעיל את ה V2 -דרך מערכת ה ,cAMP -מה שמוביל להפעלתה של תעלה שנקראת ,aquaporin 2היא מגיעה לממברנת התא ומאפשרת למים להיכנס לתא .בצד השני ישנן תעלות המאפשרות למים לצאת מהתא ולהיספג לדם. אם רמת הואזופרסין יורדת גם הסיגנאל יורד והתעלה חוזרת פנימה .החזרה פנימה תלויה בהורמון בלוטת התריס ובסטרואידים ,הם אינם מווסתים את המהלך אך הם דרושים על מנת שהוא יתבצע .כאשר יש חסר בהורמונים הללו תהיה בעיה ,אבל זה צריך להיות חסר די מוחלט. נראה ציור של הנפרון -בצינורות המאספים נמצא שתן מאד דליל ,כאשר קיים ADHהאיזור פתוח לכניסת מים ,הם יוצאים ,יש ריכוז גבוה שמושך את המים למדולה ,משם הם יוצאים החוצה דרך מערכת הדם ,השתן שיוצא הוא מרוכז .אם אין ADHמה שנכנס בתחילת הצינור יוצא החוצה ,השתן הוא מאד דליל ויכול להיות בכמויות של -10 20ליטר ליום. הוויסות של -ADHההיגיון אומר שמשק המים הוא שצריך לווסת את הפרשתו -זה נקבע על פי רמות האלקטרוליטים בדם וכן על פי כמות הדם .ישנם תאים בהיפותלמוס שהם מאד מאד רגישים ויודעים להרגיש את האוסמולאריות ,הם מאפשרים וויסות מאד מדוייק של כמות ה .AVP -הם יכולים לבדוק היפוולמיה ,אך כמות הדם נמדדת בעיקר על ידי רצפטורים אחרים שנמצאים גם במוח וגם בכלי הדם הגדולים בחזה )בעיקר הורידים( ,אשר בודקים לחץ ואם אין מספיק דם הוריד עובר collapseכיוון שהוא מתרוקן .כאשר יש חוסר בנפח התאים שמודדים את הלחץ גורמים לעלייה ברמות ה ADH -וישנה ספיגת יתר של מים. אנדוקרינולוגיה2012 - מור אובר הוויסות הוא מאד מאד מדוייק -בניסוי שבו לק חו אנשים נורמאליים ,הורידו להם בצורה מלאכותית את אוסמולאריות הדם ובדקו רמות ,ADHניתן היה לראות כי המערכת עובדת על מנת לשמור את האוסמולאריות בטווח מאד מאד צר .רמותיו של ADHעולות באופן מאד ניכר ברגע שאוסמולאריות הפלסמה עולה מעל .285 תיתכן פעילות חסר ,פעילות יתר ופעילות תקינה של ההורמון. חסר ב:diabetes insipidus -ADH - הכליה לא עובדת כמו שצריך ,היא לא מחזירה את המים לגוף ולכן האדם צמא כל הזמן ונותן הרבה שתן. -Insipidusתפל ,ללא טעם ,ניתן לבדוק זאת .ההגדרה) polyurea -מעל 2ליטר ליום( בתלות בכמה שותים ,ישנן כל מיני סיבות לכך ,כולל סכרת .ה ADH -עובד בצורה ,on\ offאין שטח אפור ,על כן התופעה מתחילה באופן פתאומי ממש ,ההפרשה של ADHפתאום מפסיקה. יש -polydipsiaשתייה מרובה ,החולים בדרך כלל מעדיפים מים קרים מסיבה שאינה ידועה. הסימנים -מתן שתן ושתייה מרובה ,נטייה להתייבשות -hypernatremia ,יש אובדן מים ולכן כל החומרים בנסיוב מרוכזים יותר ,האשלגן נותר תקין כיוון שהוא מווסת על ידי מנגנונים נוספים וחלקו בנסיוב הוא מאד קטן ,השתן מהול בצורה לא תקינה. האבחנה המבדלת -כל סיפור של -osmotic diuresisהכי נפוצה סכרת ,תרופות שגורמות למשיכת מים לשתן, שתייה מרובה -אך במצב כזה החולה לא יתייבש והנתרן יהיה תקין או נמוך. -Nephrogenic diabetes insipidusההיפופיזה תקינה ומפרישה הורמון אך הכליה לא יודעת לטפל בו ואינה מגיבה .ישנה רשימה ארוכה של סיבות המובילות לכך -למשל סיבה גנטית -הכליה חסרה את הרצפטור\ האקוופורין ,מחלות כליה שמפריעות לה לרכז שתן ,הפרעות אלקטרוליטיות -היפוקלמיה והיפרקלצמיה מפריעות לרכז שתן ,תרופות )למשל ליתיום( ומחלות נדירות למיניהן. חסר סנטראלי ב -ADH -יכול להיגרם עקב פגיעה פיזיו -סטרוקטואלית כמו עקב גידול פונקציונאלי\ לא פונקציונאלי של ההיפופיזה ,גידול כמו ,dysgerminoma ,craniopharingiomaגרורות .באופן כללי הגידולים של ההיפופיזה הקדמית הם שפירים ,גדלים באופן איטי ,דוחקים את הרקמות הצידה ולא הורסים אותן .ייתכן נזק למקום כמו במקרה של ניתוח\ טראומה לראש ,הליך דלקתי ,סיבות גנטיות. הסיבות הגנטיות הן דווקא מעניינות -ניתן היה לחשוב שאם יש מוטציות הרי שלא יהיה ADHמהלידה ,העניין הוא שהמוטציה היא בפפטיד שמתקפל לא נכון והתא לא יודע מה לעשות איתו ,הוא מפרק אותו ולכן ישנה הצפה בחלבון שאמור להיות מסולק ,מה שגורם לתגובת סטרס ולמוות של התא .זוהי התדרדרות איטית ,תחילה יש מעט AVPומאוחר יותר כל התאים מתים ואין הורמון בכלל -אז יופיעו סימפטומים. אנדוקרינולוגיה2012 - מור אובר אבחנה -אפשר היה לחשוב כי ניתן לבצעה על ידי בדיקה של רמת ה ,AVP -אך בדיקה זו היא מאד בעייתית מבחינה טכנית וישנה חפיפה גדולה בין ערכים נורמאליים ולא נורמאליים .לכן עושים זאת בשיטה פרימיטיבית- בודקים מהי היכולת של הגוף להתגבר על מצב של התייבשות ,אומרים לחולה להפסיק לשתות ובודקים מה קורה. אם יש לו את המחלה הוא יתייבש ותהיה עלייה במלחים בדם ואם אין לו הוא ירכז את השתן .כמובן שלא מחכים יותר מידי .אז נותנים לו הורמון ואם אכן מדובר במחלה הכל משתפר -השתן המוגבר מפסיק והנתרן יורד. הטיפול הוא אנלוג סינטטי של ואזופרסין ).(DDAVP בעבר הטיפול היחידי שהיה קיים הוא ואזופרסין עצמו ,שיש לו זמן מחצית חיים קצר מאד בדם ,מאז פותח אנלוג אחר שהיה ארוך יותר אבל לא שימושי קלינית ,עשו כל מיני תרגילים פרמקולוגיים כמו הזרקתו לשריר וכו' .אז הגיע עידן הביולוגיה המולקולארית בו לקחו את הפפטיד עצמו ,הוסיפו לו מספר חומצות אמיניות שמטרתן לשמרו, הפכו חומצה אמינית מ D- form -ל ,L- form -שהגוף לא יודע להתמודד איתה ועל כן החומר נשמר לטווח ארוך יותר .הוא נקרא Desmopressinויכול להינתן בזריקה ,בספריי דרך האף ,בכדורים -שמתפרקים מיידית בקיבה אלא אם מוסיפים להם משהו שיגרום להם להגיע למעי בצורה שלמה. הפרשת יתר של :Syndrome of inappropriate ADH -ADH השתן יהיה מרוכז ,המים יספגו לדם ולכן נראה היפונתרמיה ,האשלגן תקין מאותן סיבות .נצפה לראות עלייה בנפח הדם אם כי זה לא קורה -אולי רק עלייה קטנה ,זאת מכיוון שישנם מנגנונים אחרים לפיצוי. ישנה עלייה ב ADH -ועל כן יש פחות מים בשתן ,יותר מים בדם ,הנתרן ירד וה ECF -עולה ,ה GFR -עולה והכליה רואה יותר מידי נוזל ,לכן יש הפסקה של ספיגת הנתרן ,מכיוון שיש יותר מידי נוזל יש אובדן של נתרן במטרה שימשוך איתו מים .תוך כדי ה ECF -חוזר לגבול התקין ,אובדן הנתרן הופך גרוע יותר והוא נופל .לכן בחולים נראה רמות גבוהות של נתרן בשתן ,נתרן בדם שהוא מאד נמוך ,אין עלייה בנפח ולכן אין עלייה בלחץ דם ובצקת. היפונתרמיה היא עניין נפוץ -ל 20% -מהחולים שמגיעים לבית החולים יש נתרן נמוך ,ברבים מהם היא משנית לדברים אחרים ולא כל כך מתייחסים אליה .מתחילים להתייחס כאשר הנתרן ממש נמוך ,ולכן הוא עושה בעיות. הסימפטומים של היפונתרמיה -עיקר הבעיה היא נוירולוגית ,אם היא קיצונית עשוי להיגרם אובדן הכרה, התכווצויות והפסקות נשימה עד כדי סכנת חיים .זה קורה בדרך כלל כאשר השינויים הם מהירים כך שהגוף לא הצליח להתרגל אליהם. במחלה יותר קלה נראה כאבי ראש ,עצבנות ,בחילות והקאות ,ירידה בתפקוד מוחי ,בלבול ודיסאוריינטציה. נראה תמונה של בצקת מוחית -החדרים פשוט נמחקים כי הרקמה בצקתית. אנדוקרינולוגיה2012 - מור אובר ישנו קשר כלשהו בין רמת הסודיום )תקין (145 -135 -לבין חומרת המחלה הקלינית ,יש פיזור מאד גדול שנובע בין היתר מהקצב שבו זה מתפתח -אם זה מתפתח מהר ייתכנו סימפטומים קשים כאשר ישנה ירידה קלה בנתרן ואילו אם זה מתפתח לאט יהיו סימפטומים קלים כאשר ישנה ירידה ניכרת. רמות ה -AVP -כאמור מדובר בבדיקה בעייתית מבחינה טכנית ,לא כל כך עושים אותה .הפיזור הוא גדול מאד וזה לא אומר הרבה -יש חולים עם רמות נמוכות מאד ועודף פעילות של ה ADH -וחולים עם רמות גבוהות וחוסר פעילות .לכן הסינדרום נקרא inappropriate ADHולאו דווקא רמות גבוהות שלו. הסיבות -תרופות -ישנה רשימה ארוכה שלהן ,וכל זיהום ,גידול או דימום במוח או בחזה -ככל הנראה בגלל אותו ממצא יש בלבול של הבארורצפטורים והם נותנים פקודה לייצור עודף של .ADHגידולים שבעצמם מפרישים ADH הם סופר -נדירים ,הם יכולים להיות קיימים ,אבל ברובם המכריע של החולים מדובר בתגובה לא תקינה למשהו שמתחולל בבית החזה או ב .CNS -זה יכול להיות זיהומים ,הנשמה בלחץ חיובי ,פסיכוזה ,דימום. הפרשת ה ADH -מווסתת גם על ידי כאב ובחילות ,לכן גם במצבים של כאב קשה או בחילות תיתכן הפעלה שלו שתגרום ל .SIADH -זה די נדיר. אבחנה -תיעשה על פי השילוב הקליני -ירידה בנתרן בדם ועלייה בנתרן בשתן ללא התייבשות .כדי שהפעילות של ה ADH -תפסיק ותהיה כניסה של אקוופורין לתא יש צורך בגלוקוקורטיקואיד והורמון בלוטת התריס ,אם הם לא קיי מים ייתכן שהפעילות שלו תמשיך גם ללא עלייה ברמתו כיוון שהתעלה לא חוזרת לתא .לשם כך צריך להיות חסר די קיצוני של שני ההורמונים -שיופיע במחלות היפופיזה שבהן יש חסר בציר של האדרנל ושל התירואיד. הטיפול -די פרימיטיבי ,מורידים את כמות המים שהחולה שותה ,הוא מתייבש מעט ואז הכליה סופגת את כל הנתרן ,מה שמתקן במידה מסויימת את רמתו. ישנן תרופות שהן ,V2 receptor antagonistsהן מאד יקרות וטרם תפסו את מקומן. בעיות של ההיפופיזה הקדמית: ההיפופיזה הקדמית מייצרת כל מיני הורמונים בחלקים שונים שלה ,החלוקה היא מאד כללית והחפיפה היא גדולה .רוב הפרולקטין מייוצר בצד מסויים ,רוב ה ACTH -באמצע ורוב ה TSH -מקדימה. :Loss of pituitary function מה קורה אם אין היפופיזה? תהיה פגיעה בכל ציר וציר .אם אין גונדוטרופינים הגונדות לא עובדות ,אצל אישה תהיה הפסקה של המחזור ופגיעה בפוריות ,אצל גבר תהיה ירידה בטסטוסטרון וירידה בליבידו ובתפקוד המיני. חסר ב -ACTH -הקורטיזול והאדרנל לא עובדים ,יש סינדרומים של חסר בקורטיזול .חסר ב -TRH -היפותירואידיזם על כל הכרוך בו .חסר ב GH -וחסר בפרולקטין -שלמעט בעיות הנקה הוא מחוסר השלכות קליניות. חסר בפעילות בהיפופיזה כולה יכול להיגרם על ידי הליך תופס מקום ,בעיות סטרוקטוראליות עם\ ללא בעיות פונקציונאליות .הבעיה הנפוצה ביותר הינה פגיעה בעצב הראייה ,תיתכן פגיעה בעצבים הקרניאליים שלרוב לא קורית אלא אם הגידול גדל מהר ,נזילה של ה CSF -אם הגידול גדל כלפי מטה ופתח פתח בין המוח לבין הסינוס הספינואידלי ,זהו פתח לזיהום. כל זה יכול להיגרם עקב עניין מולד -מוטציות בגן בציר מסויים ,או ,באופן יותר נפוץ -מוטציות בגורמי שעתוק האחראים להתפתחות ההיפופיזה בתלות באיזה TFנפגע ,גידולים בהיפופיזה שיכולים להיות פונקציונאליים\ לא פונקציונאליים .ייתכן יתר הורמון אחד וחסר של כל היתר ,גידול שלא מפריש דבר ופוגע בהפרשה של הורמונים אחרים ,תהליכים תופסי מקום כולל תהליכים דלקתיים ,ציסטה ב Rathke’s pouch -שלרוב לא עושה דבר אך יכולה גם להתפוצץ. אנדוקרינולוגיה2012 - מור אובר לכל הורמון והורמון יש בדיקה משלו. הטיפול -זהו מצב מסכן חיים ולכן דבר ראשון נחזיר את ההורמונים החסרים כאשר החשוב ביותר הוא הקורטיזול, אותו נרצה לתת כמה שיותר מהר .חולה שאין לו היפופיזה תלוי לאורך כל חייו בקורטיזול. לאחר מכן נרצה לטפל בגורם -אם מדובר בגידול לעיתים נעשה ניתוח ,אבל לא תמיד ,לעיתים ניתן הקרנות ולעיתים טיפול תרופתי ,בתלות בגורם. :GH הגן יושב על כרומוזום .17הוא מאד ,species specificמסתובב בנסיוב קשור לחלבונים ונקשר לרצפטור שאף הוא מאד .species specificאם ניקח הורמון מבע"ח ונזריק אותו לבן אדם לא יקרה דבר )אולי אלרגיה( .המקור היחידי שממנו ניתן להפיק הורמון גדילה עבור בני אדם הם או בני אדם או קופים ,זה מה שהיה לפני שהופיעה ההנדסה הגנטית. בעבר היו נוטלים את ההיפופיזות מגופות ושולחים אותן למרכז שבו הפיקו את הורמון הגדילה ,זה היה מאד מאד יקר והכמות שהופקה הייתה מאד קטנה. היום ההורמון מייוצר באמצעים של הנדסה גנטית ,הוא עדיין מאד יקר אבל סה"כ מדובר בשינוי דרמאטי של השנים האחרונות. ההורמון לא מופרש כל הזמן ,אלא ,בפולסים ,בעיקר בלילה .נראה את ההפרשה שלו לאורך 24שעות ,יש לו פיקים בלילה .וויסות ההפרשה שלו -קיים הורמון שנקרא GRHשגורם להפרשתו וכן הורמון נוסף שנקרא ) somatostatinשם נוסף ל GH -הוא ,(somatotrophinאשר מעכב את הפרשתו .ההפרשה היא משחק בין השניים .מי שקובע בעיקר הוא ה -somatostatin -אם יש עודף שלו ההפרשה יכולה להפסיק כליל אפילו אם יש כמות גבוהה יחסית של .GRH הוויסות של שני ההורמונים הוא מסובך למדי ,קיים המנגנון של שינה שגורם לירידה ב somatostatin -בלילה ,יש עלייה ב GH -ולכן מופיע פיק. הורמון גדילה אמנם לא עובד דרך בלוטה אחרת ,אלא ,דרך הורמון אחר שנקרא ,IGF- 1כמשוב הוא מדכא את ה- GRHומגרה את הסומטוסטאטין .גם דופמין פועל עליו וגורם לדיכוי של סומטוסטאטין ולגירוי של .GRHסוכר -גורם לגירוי של סומטוסטאטין ודיכוי של ,GHיש לו פעילות קלה על התאים בהיפופיזה באופן ישיר בה הוא מגרה את ה- ,GHבאופן נורמאלי הוא גורם לירידה ברמתו .הפעילות הדו -כיוונית הזו היא חשובה וניגע בה בהמשך. אנדוקרינולוגיה2012 - מור אובר GRHהוא פפטיד גדול ביותר הדומה לגלוקגון וסקרטין ,הוא מבצע אינטראקציה עם סומטוסטאטין על מנת להוביל להפרשה פולסטיבית של ,GHלאורך זמן הוא יכול להתגבר על סומטוסטאטין ולהוביל להפרשת .GH סומטוסטאטין -הורמון מעניין שנמצא בהרבה מקומות בגוף )למשל במערכת העיכול -באיי לנגרהנס בלבלב ,בכליה ועוד( ,יש לו פעילות מסויימת בכל מקום .במערכת העיכול הוא מדכא הפרשה של הורמונים אחרים וכן של אלקטרוליטים ונוזל למעי ,בלבלב הוא מדכא הפרשה של אינסולין .ההיפופיזה מקבלת ריכוז גבוה שלו מההיפותלמוס ולכן מה שקורה ביתר הגוף פחות קובע מבחינתה ,אלא אם נתנו אותו בתור תרופה במינונים גבוהים .הוא מיוצר כפפטיד בצורה של שני גדילים ועובד דרך לפחות 5רצפטורים שונים שהdown stream - שלהם יכול לעבור דרך תעלות סידן וכן הלאה ,בכל תא זה משהו אחר .ההפרדה במנגנון מעבר האותות היא לא פר רצפטור. GHעושה את פעילותו דרך רצפטור ספציפי שהוא דומה לרצפטור של אינסולין בעל חלק חוץ ותוך תאי ,הוא קושר את ההורמון מחוץ לתא ומעביר את הסיגנאל לתא .ברצפטור לאינסולין שני החלקים יושבים יחד ומעבירים סיגנאל ואילו כאן ההורמון עצמו גורם לחיבור של שני החלקים ואז עובר סיגנאל עקב חיבור של האיזורים התוך -תאיים שלהם. ה GH -עושה פעילויות שונות דרך הרצפטור כאשר אחת החשובות שבהן היא לגרום לייצור של הורמון אחר שהוא ה ,IGF- 1 -הוא דומה לאינסולין במבנהו ,אך הוא אינו נחתך לאינסולין ו C- peptide -ופועל דרך רצפטורים משלו. ה IGF- 1 -מסתובב בנסיוב ופועל כהורמון אנדוקריני וגם מייוצר ברקמות המטרה של הורמון גדילה ועובד באופן מקומי בצורה פאראקרינית .ההורמון שמסתובב בדם מקורו מהכבד ויש שילוב של מה שמגיע מהכבד ומה שמייוצר מקומית .הוא נקשר לחלבונים בסרום דוגמת binding hormone 3המשמש לעיתים כמדד לפעילותו. הפעילות של הורמון גדילה -ניתן לחלקה לפעילות שדומה לפעילות אינסולין וכזו שמנוגדת לפעילותו של אינסולין. הוא עובד בצורה אחרת לגמרי ,דרך רצפטור אחר ,מרבית הפעילויות שלו מתווכות דרך ,IGF- 1המווסת על ידיו. GHגורם לבנייה ,כניסת חומצות אמיניות לתא ,עלייה במסת שריר ,בניית עצם וסחוס ופרוליפרציה של תאים .מצד שני הוא גורם לפירוק שומן וליצירה של קטונים -הפוך מאינסולין ,עלייה בסוכר והתנגדות לפעילות של אינסולין ברקמות פריפריאליות. כאשר יש חוסר בהורמון גדילה -ילדים לא יגדלו ,יש פחות ייצור חלבון ועלייה במסת השריר ,עלייה במסת השומן. במבוגרים -חסר לא יגרום לחסר גדילה מן הסתם ,אך ישנה ירידה במסת השריר ,עלייה במסת השומן וירידה ב- .well beingהאתיולוגיה -עניין גנטי כמו פגיעה בגן של הורמון גדילה ,פגיעה ברצפטור -תסמונת ,Laron Dwarf פגיעה גנטית ב TF -האחראים לייצור של הורמון גדילה .ייתכן גידול שהורס את הבלוטה וגורם לחוסר ייצור שלו- בילדים נפוץ craniopharingiomaאו .dysgerminomaבמבוגרים יותר נפוץ טראומה ,ניתוח ,הקרנה או גידולים. אנדוקרינולוגיה2012 - מור אובר הרמה שלו לא תמיד מספיק רגישה ולכן נעשה מבחן גירוי על מנת לעלות את הרמה ,אם הוא לא עולה זה סימן לבעיה .ישנם כמה טסטים אותם אנו עושים ,נדבר על כך בילדים. טיפול -מתן הורמון מבחוץ ,הוא בטוח ויקר ביותר .בכל המדינות שיש להן רפואה מפותחת ילד שחסר הורמון גדילה יכול לקבל את הטיפול בזריקות יום -יומיות .גם מבוגרים עם חסר בהורמון יוכלו לקבלו גם כן בזריקות בהרבה מדינות ,זה משפר משמעותית את איכות החיים בחולים עם חסר מוחלט. הוא נכנס לכל העניין של שימוש בספורטאים\ מבוגרים ,רמתו יורדת עם הגיל ,לחסר בו יש השפעה רבה -הוא גורמת לירידה במסת השריר ,עלייה בשומן ,ירידה בכושר כללי .בשלב מסויים חשבו שכל הבעיה של הזיקנה היא חסר בהורמון גדילה ולכן התחילו לתת אותו .יש לכך הרבה ספרות ואין כל הוכחה שזה עוזר במשהו ,זה יכול להזיק כיוון שזה גורם לגדילה של תאים ומעלה שכיחות של גידולים. עודף הורמון גדילה: בילדים זה גורם לגדילת יתר ,במבוגרים זה גורם לתסמונת שנקראת .acromegaly -Acromegalyההורמון עולה בפיקים ,ואילו במחלה זו יש הפרשה במשך כל היום ,בכל נקודה הרמה יכולה להיות תקינה אבל הסה"כ יהיה לא תקין .ניתן לבדוק את הפרופיל היומי של ההפרשה שלו אך זה בעייתי טכנית .ניתן גם לבדוק את פעילותו על ידי מדידת רמותיו של ,IGF- 1הוא לא מושלם אך הוא המדד הכי טוב שיש לנו .הוא משקף את סה"כ הפעילות של הורמון גדילה במשך הזמן. כמו בכל מצב אנדוקריני בו אנו חושדים בעודף של הורמון ,ניתן להשתמש במנגנון פיזיולוגי על מנת להוריד את רמותיו ,אם הן ירדו ככל הנראה הוויסות שלו תקין .לשם כך נשתמש בעיקר בסוכר .לכן נבצע בדיקת העמסת סוכר -ה GH -אמור לרדת לרמות לא מדידות כעבור מספר שעות ,אך זה לא יקרה כאשר הוא קיים בעודף. הסיבה הכי נפוצה לעודף הורמון גדילה הוא גידול היפופיזארי שמפריש אותו ,זה מוביל ל .acromegaly -כאן נכנס העניין של ההשפעה הכפולה של סוכר -הוא מגרה סומטוסטאטין ומדכא הורמון גדילה ,בנוסף הוא מעורר את ההיפופיזה בצורה חלשה .הגידול אינו מושפע מהפעילות המקומית של סומטוסטאטין אך כן מושפע מהסוכר שמקורו מבחוץ ,לכן יש גירוי של הסוכר אבל הסומטוסטאטין המקומי לא עובד -יש הפרשת יתר של .GHראוי לציין כי אם ניתן זריקה של סומטוסטאטין הוא יפסיק להפריש .בחולה עם גידול לא יהיה דיכוי של GHבעת מתן סוכר ואפילו תיתכן עלייה שלו. דופמין -עובד בצורה הפוכה ,באופן נורמאלי הוא מדכא סומטוסטאטין וגורם לעלייה ב ,GH -זה משמש כטסט להפרשת GHבילדים .הוא פועל מקומית להורדת רמותיו של ,GHבחולים עם גידול מתן של דופמין יגרום לירידה בהפרשת ,GHהפוך מהמצב הנורמאלי. הטיפול מבוסס על ניתוח ,הקרנה או מתן אנלוג של סומטוסטאטין שעבר שינוי כך שהוא עובד יותר זמן. ישנה תרופה חדשה שהיא הורמון גדילה שעבר שינויים גנטיים -שינוי אחד גורם לאחד האתרים לקשור יותר חזק את הרצפטור ואילו האתר השני לא קושר אותו כלל .האתר הראשון קושר רצפטור אחד ואילו השני לא מסוגל לתפוס את הרצפטור השני ,לכן אין קירוב של הרצפטורים ומעבר סיגנאל -מדובר במעין מעכב תחרותי. :Prolactin פפטיד הדומה להורמון גדילה ובערך באותו גודל ,הוא מייוצר על ידי תאים מיוחדים בהיפופיזה המהווים -40% 50%מתאי ההיפופיזה הקדמית .בהתפתחות העוברית מקורם מתאים המפרישים שילוב של GHופרולקטין ומאוחר יותר נפרדים לתאים המפרישים את ההורמונים השונים .לכן יש הרבה דמיון בין מה שקורה מבחינת אנדוקרינולוגיה2012 - מור אובר הפרולקטין לבין מה שקורה מבחינת ה .GH -אחוז לא קטן של הגידולים מפרישים גם וגם -הם שילוב של תאים שחזרו אחורה בהתפתחות והתחילו להפריש את ההורמון השני .לכן 30%מהגידולים המפרישים GHיכולים להפריש גם פרולקטין ,במצב ההפוך האחוזים הם קטנים יותר. פעילותו נעשית דרך רצפטור הקשור לממברנה ,מעבר האותות שלו לא לחלוטין ברור אבל הוא כנראה לא נעשה דרך ,cAMPישנן עדיין הרבה שאלות פתוחות .באופן נורמאלי ,רמות תקינות שלו עובדות בעיקר על רקמת השד ומביאות להבשלה וייצור החלב ,בגבר או באישה שאינה בהיריון הרמות הן נמוכות .באדם בריא הפעילות של פרולקטין היא מאד מאד מינורית לכן חסר בפרולקטין הוא מחוסר קליניקה. לעודף בפרולקטין ישנה השפעה במספר רמות -בהיפותלמוס הוא מוריד הפרשה של ,GnRHבשד הוא מוביל לייצור והפרשה של חלב באופן פעיל ,יש גם השפעה לא ישירה על השד כך שאם יש ירידה ב GnRH -יש ירידה באסטרוגן אשר אף הוא משפיע על השד .יש לו פעילות ברמת השחלה והאשך -הוא מוריד את הרגישות לגונדוטרופינים באופן חלקי ,זוהי פעילות נמוכה יחסית. בנוסף ,במקרה של עודף פרולקטין ישנה השפעה לא ישירה על העצם עקב הירידה בטסטוסטרון ואסטרוגן. הרמות שלו נמצאות בשיאן בלילה. הוויסות שלו שונה מזה של כל ההורמונים האחרים ,התאים הלקטוטרופיים בהיפופיזה הם פעילים במצב בסיסי, לעומתם התאים אחרים אינם פעילים במצבם הבסיסי .אם ניקח את כל התאים ונבודד אותם שום הורמון לא יופרש למעט פרולקטין .הוויסות שלו הוא דרך דיכוי ולא דרך גירוי ,מי שמדכא אותו הוא דופמין .הדופמין מופרש בהיפותלמוס דרך המנגנון הפרונטאלי ,הוא משפיע על ההיפופיזה וגורם לדיכוי של פרולקטין .בחולה עם חתך של הגבעול כל הפקטורים לא יגיעו להיפופיזה ,לכן רמות ההורמונים TSH, ACTH, FSH, LHירדו ואילו רמתו של פרולקטין תעלה -זוהי אחת הסיבות לפרולקטין גבוה. קיים בכל זאת גירוי להפרשת פרולקטין ,העיקרי הוא על ידי TRHהמגרה את הפרשתו של ,TSHלא ברור עד כמה הוא חשוב בפיזיולוגיה היום -יומית ,אך יש לכך חשיבות בפתולוגיה .גם אסטרוגן גורם להפרשתו. קיים feedbackשל פרולקטין בהיפותלמוס -פרולקטין גורם לעלייה בדופמין ,המדכא את הפרשת הפרולקטין. לדופמין יש כמה פעילויות ,בין היתר הוא מדכא GnRHהאחראי על ההפרשה של .LH & FSHכאשר יש עודף בפרולקטין כתוצאה מגידול ההיפותלמוס מייצר יותר דופמין על מנת להוריד אותו ,הוא לא ירד כיוון שהגידול אינו מושפע מההורמון ההיפותלמי ,אך הדופמין כן מדכא GnRHואת התפקוד הגונדלי. פרולקטין גבוה יכול להופיע עקב מגוון גורמים -גידולים ,אותם מחלקים לשתי קבוצות -מיקרואדנומות )= פחות מס"מ( שהן כמעט תמיד שפירות ,תמיד בהיפופיזה ,ומאקרואדנומות )= מעל ס"מ( .גם אי -ספיקת כליות גורמת לעלייה ברמותיו עקב הירידה בפינוי שלו ,אחד מהגירויים הפיזיולוגיים להפרשת פרולקטין הוא גירוי של הפטמה שמוביל לירידה בדופמין ,לכן לוקח זמן עד לייצור החלב והפרשתו. מבחינה פתולוגית ,ייתכן גירוי עצבי על ידי גידול ,גורם באיזור הפטמה או ניתוח\ טראומה וכן הלאה וגירוי פיזיולוגי להפרשת פרולקטין. אנדוקרינולוגיה2012 - מור אובר ביטא -אנדורפינים -הורמוני סטרס שגורמים לירידה בדופמין ומעלים פרולקטין ,גם GHעולה במצב של סטרס שיכול להיות פיזיולוגי או נפשי. כאשר אנו רואים חולה עם עודף פרולקטין עלינו לחפש את הסיבה לכך ,ישנן תרופות בעלות פעילות אנטי- דופמינרגית אשר עשויות להוביל לעלייה בפרולקטין ,כולל אופיאטים .היפותירואידיזם עשוי לגרום לעודף של פרולקטין עקב ירידה של הדיכוי של הורמון בלוטת התריס ועלייה בגירוי של .TRHנזק להיפותלמוס -קרינה ,גידול שמוריד את רמות ה RF -שבאים להיפופיזה יגרום לעלייה בו ,נזק לגבעול -חתך שלו או גידול יחסית גדול בהיפופיזה שמבודד חלק ממנה מאספקת דם תקינה מהגבעול ולכן אותו איזור יפריש יותר פרולקטין. ייתכן גידול בהיפופיזה ועלייה בפרולקטין כאשר אנו לא יודעים האם הגידול הוא שמפריש או שהוא מפריע לדופמין להגיע לתאים .יש לכך חשיבות כיוון שגידולים מפרישים מגיבים לטיפול ואילו כאלה שאינם מפרישים לא מגיבים אליו ,הטיפול הוא שונה. הגידולים הקטנים אינם גורמים לעלייה בפרולקטין במנגנון השני -הם או מייצרים פרולקטין או לא ,גידולים מעל ס"מ יכולים להעלות את רמותיו בשני המנגנונים .יש קשר בין גודל הגידול לבין רמות הפרולקטין ,בגידולים הגדולים רמתו גבוהה ביותר .רמות הנורמה של פרולקטין הן בסביבות ה 600 -והן יכולות לעלות פי 10מכך במצב של גידול .בדרך כלל במצב כזה המקור הוא לא לחץ על הגבעול ,אלא מהגידול. טיפול -ניתוח ,קרינה וטיפול תרופתי. אנדוקרינולוגיה2012 - מור אובר פרופ' דרזנר -פולק. :Diseases of the Adrenal cortex בלוטות האדרנל יושבות מעל הכליה ,אספקת הדם שלהן היא חשובה וקיים הבדל באספקה בין האדרנל הימני והשמאלי ,עובדה זו הינה בעלת משמעות מבחינת האינטרפטציה של בדיקות דגימת מפלי ריכוזים .יש לאדרנל קורטקס ומדולה ,אנו נדון היום בקורטקס. הקורטקס בנוי מ 3 -שכבות כאשר החיצונית ביותר היא ה ,zona glomerulosa -לאחריה שכבת הzona - fasciculataוהשכבה השלישית היא ה .zona reticularis -יש לכך משמעות ביוכימית -כל איזור אחראי להפרשת הורמונים שהם בעלי תפקיד אחר. נראה חתך בבלוטה -המדולה מפרישה קטכולאמינים ולא נדון בה ,מבחוץ יש ציפוי חיצוני .הglomerulosa - מפרישה בעיקר אלדוסטרון שקשור להפרשת נתרן ואשלגן ,ה fasciculata -שהיא עיקר המסה אחראית על הפרשת קורטיזול ,ה glomerularis -אחראית להפרשת אנדרוגנים. מולקולת המפתח ממנה מייוצרים ההורמונים הסטרואידאלים היא כולסטרול ,האנזימים האחראים לייצורם בעלי פיזור אנטומי שונה וכך נקבע התוצר הסופי .הקסקדה של יצירתם חשובה להכרת סינדרומים גנטיים המתבטאים בהפרעה בסינתזה של הורמונים אדרנאליים .חשובים במיוחד פגמים ב 21- hydroxylase -כאשר חסמים שלמים שלו גורמים להפרעה במין העובר וללחץ דם ביילוד ,חסרים חלקיים האופיינים מאד באוכלוסייה האשכנזית וגורמים להפרעה במחזור ותשעורת ,בעיקר בבנות. האנזים aldosterone synthaseהוא קריטי לייצור המינרולוקורטיקואידים ואילו ה 17- hydroxylase -אחראי לייצור קורטיזול. להבנת הקליניקה במחלות הקשורות בעודף\ חסר הורמונים מהאדרנל נתמקד בעיקר בחסר בקורטיזול ,חסר או עודף של גלוקוקורטיקואידים יידונו בהמשך. אנדוקרינולוגיה2012 - מור אובר קורטיזול: אין רקמה בגוף שאיננה נזקקת לגלוקוקורטיקואידים ,הרשימה במצגת היא חסרה .מבחינה מטבולית ,גלוקוז ,שומן וחלבון צריכים קורטיזול באופן קריטי .קורטיזול מגביר את ה GNG -ההפטית מה שמאפשר לשמור על רמת סוכר תקינה ברגע שהיא נופלת ,הוא מגביר גם גליקוגנוליזה -המקור הראשוני להיצע של סוכר בצום. הוא מעכב uptakeשל סוכר בשריר ובשומן ומעודד גליקוגנוליזה בשריר .כאשר יש עודף שלו יש עודף של סוכר וסכרת משנית. הוא בעל אפקט דיפרנציאלי על רקמת השומן )המשמעות היא שלא כל הרקמה מתנהגת באופן דומה( -גורם לפירוק של השומן הפריפרי ,ולליפוגנזה בשומן המרכזי )למשל בבטן(. חלבון -הקורטיזול גורם לפירוק של חלבונים ולעיכוב של הסינתזה של קולגן ,יש לכך ביטויים קליניים. כמו כן ,יש עיכוב על הפרשת ,ACTHריגוש יתר של כלי הדם לאפקטים של KAועלייה בלחץ הדם במספר מנגנונים ,הגברה בפילטרציה הכלייתית ,המוני אפקטים מרכזיים מעוררים או מעכבים ושורה רחבה של הפרעות ב -CNS -החל מהפרעות במצב הרוח ,דיכאון ,אופוריה ,הפרעות בתפיסת המציאות ,פרנויה ,הפרעה קוגניטיבית- הפרעות בזיכרון שמזכירות אלצהיימר. ישנם המון אפקטים על מערכת החיסון -ירידה באאוזינופילים ,הפרעה בתפקוד של תאי ,Tשינוי בתת- האוכלוסייות שלהם ,לכן החולים חשופים לספקטרום מסויים של זיהומים ובעיקר לזיהומים תוך -תאיים המתווכים על ידי .T- cell immunityקורטיזול הוא מדכא חיסון ולכן הוא משמש נגד מחלות אימונולוגיות. הרשימה היא עוד ארוכה ולא נגענו בכולה. מעגל המשוב של הפרשת קורטיזול -הוא מופרש מקורטקס האדרנל ומבוקר במספר רמות .השורה הראשונה היא היפותלמית כאשר בהתאם לשורה של גירויים )סטרס ,ציטוקינים ,פירוגניים( מופרש CRHמההיפותלמוס הפועל על ההיפופיזה הקדמית להפרשת .ACTHהוא פועל כמולקולה גדולה ומופרש יחד עם MSHהאחראי לייצור מלנין, לכן כאשר יש חסר בקורטיזול יהיה שינוי בצבע העור )יופרשו הרבה .(MSH + ACTH ACTHפועל על האדרנל וגורם לה להפריש קורטיזול ,כאשר הוא מופרש לזרם הדם הוא הופך לצורה אינאקטיבית שנקראת קורטיזון על ידי אנזים בשם 11- beta steroid dehydrogenaseאשר נמצא ברקמות שונות ,בדפנות כלי הדם ובכבד .כאשר רמות הקורטיזול גבוהות מאד רמות האנזים לא יכולות לעלות עוד יותר והוא מגיע לרוויה, הרמה של קורטיזול אקטיבי נותרת גבוהה מאד ואז הוא יכול להיקשר ל ,mineralocorticoid receptor -התוצאה תהיה דומה לזו של עודף במינרלוקורטיקואידים. אנדוקרינולוגיה2012 - מור אובר הרמה השנייה של רגולוציה היא שינוי בהפרשה במשך היממה ,יש לכך חשיבות גדולה בקליניקה .קורטיזול משתנה בהתאם למצבי עירות ושינה ,ההשפעה היא היפותלמית על ידי שורה של הורמונים המשנים את ההפרשה של CRHדוגמת הורמונים שמופרשים מבלוטת האצטרובל ועוד .הרמה המקסימאלית שלו היא בשמונה בבוקר ,מדובר באנשים שישנים בלילה וערים ביום ,זה שונה אצל אנשים שדפוס השינה שלהם שונה .הוא מגיע לרמה הנמוכה ביותר שלו ) (Nadirבחצות .זה חשוב מכיוון שכאשר נרצה לבחון האם לחולה יש עודף קורטיזול, נחפש אותו בחצות -האם הרמה הנמוכה שהוא מגיע אליו היא נמוכה מספיק .חסר בקורטיזול נבדוק ב 8 -בבוקר על מנת לדעת האם יש לו רזרבה אדרנלית מספיקה על מנת להפריש קורטיזול. אלדוסטרון: בעל תפקיד ברגולציה של יתר לחץ דם ושל נפח ה ECF -וכן ברגולציה של אשלגן .הטרגט של אלדוסטרון היא הכליה ,היא אוצרת נתרן ומפרישה אשלגן ,יחד עם הרטנציה של נתרן ישנה עלייה ב .fluid volume -ההפרשה שלו מהאדרנל מבוקרת על ידי מערכת הרנין -אנגיוטנסין. אנדרוגנים: האדרנל והאשך\ שחלה מפרישים הורמוני מין .ההפרשה מהאדרנל מבוקרת על ידי .ACTHאצל גבר התרומה של האדרנל היא קטנה מאד ואילו אצל אישה חצי מהאנדרוגנים מופרשים מהאדרנל וחצי מהשחלה .האנדרוגנים שמקורם באדרנל הופכים בנשים לטסטוסטרון ברקמות חוץ -גלנדולאריות ,כאשר הוא קיים בעודף נראה סימפטומים כגון תשעורת. עודף בקורטיזול: השק של המחלות הללו נקרא .Cushing’s syndromeעלינו להבין מהו בדיוק הגורם לעודף בקורטיזול. אנדוקרינולוגיה2012 - מור אובר המאפיינים הקליניים של התופעה -השמנה מרכזית ,אדמומיות בפנים ) ,(facial plethoraתסמונת מיוחדת בנשים שנקראת ) hirsutismשיעור יתר( והפרעה במחזור ,עודף של קורטיזול גורם להפעלה של הרצפטור למינרלוקורטיקואידים וליתר לחץ דם ,כאבי גב וכאבי עצמות ,אוסטאופרוזיס -striae ,שינויים על העור ,שינויים פסיכולוגיים ,כלי דם דקים ושבירים ,בצקת ,כאבי ראש ,פוליאוריאה\ פולידיפסיה והיפרפיגמנטציה. במצגת ישנה דוגמא לאישה עם ,Cushingניתן לראות שיש לה ,moon faceהיא שמנה ,יש לה יתר לחץ דם ועודף בסוכר -supra- clavicular fat- pad ,אצל אדם נורמאלי יש שקע באיזור זה ,במחלת קושינג הוא מתמלא בשומן, זהו רמז עבה .ניכר כי היא סובלת מ.hirsutism - מקום אופייני נוסף להצטברות של שומן הוא מתחת לעורף ,Buffalo hump -חולים אלה סובלים מאקנה עקב העודף באנדרוגנים ,ישנה תשעורת ברקות. -Striaeפסים על העור שהם אדמדמים -סגלגליים כאשר יש להם איזורים טיפוסיים -מתחת לבתי השחי )שבו יכולה להופיע גם acanthosisכתוצאה מהתנגודת לאינסולין( ,בבטן ,בגב ובירכיים העליונות .צריך לבקש מהחולה להתפשט .זה נובע מכך שיש הרס של קולגן שהוא המרכיב העיקרי בחלבון המרכיב את העור. ניכרת השמנה מרכזית -הבטן היא גדולה .supra- clavicular fat pad ,buffalo hump ,moon face ,הגפיים הן מאד מאד מדולדלות ולעיתים מתלווה אליהם חולשת שרירים פרוקסימאלית -נשאל את החולה האם יש לו קושי לעלות מדרגות ,להוריד חפץ ממדף עליון או להתגלח )עקב הפרעה בתפקודם של ה.(biceps & quadriceps - -Easy bruisingבזרועות ובירכיים ,עקב הפירוק של קולגן. ישנה גם הפרעה אמוציונאלית ,אוסטאופרוזיס עקב פגיעה בשלד ,עור דק ושברירי ,הפרעות במחזור ,חולשת שרירים purpura ,עקב הפגיעה בכלי הדם ושינויים בעור skin ulcers -במידה ומתפתחת סכרת על סיבוכיה. מהיכן בא עודף הקורטיזול? קורטיזול מהאדרנל גורם לדיכוי שלילי על ההיפותלמוס וההיפופיזה .אם יש הליך באדרנל אשר מייצר קורטיזול בעודף נצפה שה ACTH -יהיה נמוך ,אם התהליך הוא היפופיזארי ה ACTH -יהיה גבוה. על מנת לדכא את הבלוטה ולראות האם רמת הקורטיזול יורדת נעשה שימוש בגלוקוקורטיקואיד שנקרא dexamethasonשהוא מאד פוטנטי ואינו מפריע לנו למדוד את רמות הקורטיזול ,נרצה לדעת האם הייצור שלו הוא עודף או לא מבוקר .ננסה לדכא את רמות הקורטיזול לאחר מתן דקסמטזון .אם ההיפופיזה מפרישה יותר מידי ACTHהוא יהיה גבוה גם לאחר מתן דקסמטזון ,כאשר יש הליך בהיפופיזה שמפריש ACTHהוא עדיין נתון אנדוקרינולוגיה2012 - מור אובר לבקרה אך זקוק למינונים יותר גבוהים של קורטיזול על מנת שהדיכוי יתרחש .לעומת זאת ,גידולים אקטופיים כלל לא נתונים למשוב הזה ולכן ההפרשה לא תעבור דיכוי גם במינונים גבוהים ביותר. במקרה של חשד ל -Cushing -ישנן 3בדיקות המשמשות ל -screening -הראשונה היא אובדן של הקצב הסירקאדי אשר מתרחש במחלה ,נבקש מהחולה לקחת בדיקת דם בחצות ונמדוד את רמת הקורטיזול ,אם היא ממש נמוכה המשמעות היא שזה לא .Cushingאחת הבעיות היא שמביאים את החולה לבית החולים והוא נסער מהדקירה ,הקורטיזול עולה ואז לא ברור מהי התוצאה .על מנת להתגבר על כך מצאו שיטה לבדוק קורטיזול ברוק -הבן אדם לוקח את הערכה ושם טיפה של רוק בחצות ,זה קל יותר טכנית ואינו גורם לסטרס .זה שולל משמעותית את הסיכוי לקושינג. הבדיקה השנייה היא מדידת רמות הקורטיזול שהנבדק מייצר ,זה נעשה באיסוף שתן ל 24 -שעות ,אם הערך בשתן הוא מעל לפי 3מהנורמה ,זה תומך בייצור יתר של קורטיזול .כאשר הערך הוא גבוה אך פחות מפי 3זה יכול להעיד על סטרס. הבדיקה השלישית היא מתן דקסמטזון בחצות ובדיקת קורטיזול בבוקר -אם הדיכוי שלו הוא מוחלט בבוקר יש סיכוי קטן מאד שלחולה יש קושינג .אבל נניח שהערך הוא לא נמוך בבוקר ,זה לא אומר שהבן אדם חולה .יכול להיות שהוא לא לקח ,לא ספג ,משלשל ,לוקח תרופה שמתנגשת וכו'. אם לאחר הלקיחה של דקסמטזון הערכים נמוכים למחרת בבוקר זה שולל את האפשרות של קושינג באחוזים גבוהים. נניח שמצאנו עודף של קורטיזול ואנו רוצים לדעת מהו המקור .יכול להיות שהחולה לוקח סטרואידים ,למשל עקב מחלה דלקתית ,בעבר זו הייתה הסיבה הכי שכיחה לתסמונת קושינג .ישנם גם סטרואידים שלא ניטלים דרך הפה -שניתנים למשל לאסתמה ,מעל למינון מסויים יהיה אפקט שיכול לגרום לסינדרום קושינג ,זה יכול להופיע גם אצל אנשים שמקבלים זריקות לפרקים באופן תכוף .אם כן ,הסיבה הייטרוגנית הינה עדיין סיבה חשובה לקושינג. במקרה של מתן סטרואידים מבחוץ הרמות של קורטיזול ו ACTH -יהיו נמוכות בדם כיוון שיש דיכוי של מנגנון המשוב. ייצור מוגבר על ידי האדרנל -זה יכול להיות תלוי או לא תלוי ב ,ACTH -תהליך אדרנלי לא יהיה תלוי ב .ACTH -ברוב המקרים המקור הוא דווקא ההיפופיזה ,בחלק קטן מהמקרים ישנה הפרשה אקטופית שלו לרוב מקרצינומות או קרצינואידים בריאה. הפרשה אקטופית של -CRHנדירה למדי. לעיתים ייתכן ייצור אנדוגני על ידי האדרנל שיכול להיות חד -צדדי -אדנומה\ קרצינומה או דו -צדדי -היפרפלזיה של שני האדרנלים כתוצאה מהפרעה גנטית. נניח שיש לנו גידול היפופיזארי שמפריש -ACTHראשית יהיה אובדן של הרגולציה היומית ,יהיה עודף קורטיזול ,דקסמטזון במינון נמוך לא ידכא את הפרשתו ,במינונים גבוהים התהליכים ההיפופיזארים כן מגיבים למשוב .הגידולים הם כמעט תמיד שפירים ונקראים ,Cushing’s diseaseזוהי מחלה של נשים צעירות ,היחס בין נשים לגברים הוא ,5:1גיל החולים הוא סביב .30 גידול המייצר ACTHמחוץ להיפופיזה -האדרנל יפריש קורטיזול שיעשה משוב שלילי על ההיפופיזה וההיפותלמוס ,יהיה ACTHגבוה ואין ,diurnal regulationמה שיעזור זה שלא נראה דיכוי של הפרשת הקורטיזול במבחן דקסמטזון. אנדוקרינולוגיה2012 - מור אובר גידול באדרנל -קורטיזול גבוה ואובדן של הרגולציה היומית ,ה ACTH -יהיה נמוך .במבחן דקסמטזון לא נראה דיכוי של הפרשת הקורטיזול .אם כן ,מה שמסייע לנו להבדיל בין המצבים הן רמות ה.ACTH - הרמות של -ACTHהן יהיו גבוהות במקרה של הפרשת יתר שלו מההיפופיזה ,גבוהות יותר במקרה של הפרשה אקטופית ואפסיות במקרה של גידול באדרנל. סיפור מקרה -בת 19עם עלייה של 10ק"ג במשקל ,חולשת שרירים ,מחזור לא סדיר ללא היפר\ היפו- פיגמנטציה .היא מראה ,plethora ,supra- clavicular fat padאקנה ,סנטר כפול .נותנים לה דקסמטזון ורואים שאין כל דיכוי .עלינו במינון ואם ההפרשה היא אדרנלית\ אקטופית לא יהיה דיכוי ,אם היא היפופיזארית יהיה דיכוי. לאחר הביוכימיה נבצע הדמייה )באנדוקרינולוגיה אף פעם לא נעשה הדמייה לפני הביוכימיה( .נתחיל באדרנל- במקרה של גידול ראשוני כמעט תמיד ניתן יהיה למצוא אותו ב CT -או ב MRI -והוא כמעט תמיד חד -צדדי. לעיתים נדירות הוא קטן מידי מכדי שנמצא אותו ב ,CT -ואז נחפש אותו במיפוי באמצעות חומר רדיואקטיבי כאשר החומר אליו נקשור את החומר רדיואקטיבי הוא כולסטרול .על מנת לחסום את הייצור האנדוגני ניתן דקסמטזון לאורך כמה ימים ,אם יש אדרנל שמייצר עצמונית תידלק עליו נורה בעת הבדיקה .זה משמש לעיתים רחוקות. נניח שמדובר במצב בו הופיע דיכוי כאשר נתנו דקסמטזון במינונים גבוהים ,לא ניתן לקבוע באפן חד -משמעי כי מדובר בבעיה בהיפופיזה כיוון שיש 10%מהגידולים האקטופיים שמגיבים ,לכן נלך על הדמייה .התהליכים שמפרישים ACTHהם קטנטנים -מ"מ וה MRI -לא תופס אותם .הרגישות שלו היא ,60% -50%אם ראינו משהו סביר מאד שהוא הגורם ,אך ישנה סבירות גבוהה שלא נראה כלום .ישנם הרבה אנשים שנוכל למצוא אצלם ממצא מקרי ) (20% -10%ולכן אם ראינו משהו לא בהכרח נספק בכך. ישנן שתי אפשרויות -אם לא ראינו דבר ,ישנה תלות בעד כמה אנו בטוחים לגבי האבחנה ,אם כן נשלח לנוירוכירורג .אם המופע הוא לא קלאסי לא נשלח ישירות לניתוח ,אלא ,נעשה מבחן מעניין שנקרא inferior -petrosal vein sampling- IPSSהוא עונה על השאלה האם ה ACTH -מקורו בהיפופיזה או במקור אקטופי. מכניסים אינפוזיה פריפרית ושני צנתרים לורידים בשתי המפשעות .הצנתרים מתקדמים פרוקסימאלית עד שהם מגיעים ל petrosal veins -המנקזים את ההיפופיזה .מודדים בו -זמנית ACTHמוריד פריפרי ומהורידים הללו .תוך כדי עושים venogramעל מנת לוודא שנכנסנו למקום הנכון. מודדים באופן באזאלי ACTHבוריד פריפרי ומשני ה ,petrosal veins -אם יש הליך בהיפופיזה המפריש ACTH הריכוז המרכזי יהיה גבוה יותר -יהיה מפל ריכוזים בין ה .petrosal & peripheral veins -יש קריטריון שלפיו אם במצב באזאלי ההפרשה היא פי 2זה תומך במקור היפופיזארי .לפעמים ה ACTH -הבאזאלי הוא לא גבוה יותר ואז נותנים CRHאשר מעצים את האפקט פי ) 3העלייה תהיה פחותה יותר במקרה של מקור אקטופי( .אז נסיק שהמקור הוא היפופיזארי ונשלח את החולה לנוירוכירורגיה גם ללא מציאת הליך ברור בהדמייה. אם לא ,נחפש את המקור האקטופי )זה יכול להיות טריקי במקרה שמדובר בקרצינואיד( .זה נעשה רק לאחר שאנו יודעים מראש שיש עודף של קורטיזול. אנדוקרינולוגיה2012 - מור אובר טיפול -רוב המקרים של קושינג היפופיזארי הם כתוצאה מאדנומה ,חולים אלה הולכים לניתוח trans- sphenoidal שנעשה דרך מערות האף .ניתן לבצע טיפול הקרנתי אם התהליך אינו נתיח ,טיפול תרופתי -פחות אופטימאלי ,אם לא הצלחנו הטרגט האחרון הוא האדרנלים -כורתים אותם .אז מחליפים מחלה אחת באחרת. מקור אקטופי -עושים ריסקציה לגידול במידה וזה אפשרי או שכורתים את האדרנלים .אם המקור הוא אדרנלי כורתים אדרנל אחד ואז ניתן לחיות היטב עם האדרנל שנותר. נראה את הניתוח של ההיפופיזה לכריתת החלק המפריש ביתר. תרופות -התרופה העיקרית בה אנו משתמשים היא Ketoconazoleבמינונים גבוהים ,היא מעכבת סינתזה של כולסטרול בפטריות על ידי עיכוב של שני אנזימים .הבעיה היא שבמינונים שדרושים על מנת לדכא סינתזה של קורטיזול ישנה הפרעה בתפקודי כבד .היא בעייתית לאורך זמן ,אך לרוב היא משמשת כגשר עד לניתוח\ בירור. -Metapyroneמדכאת את השלב האחרון בסינתזה של קורטיזול. לסיכום ,ראשית אנו צריכים להיות בטוחים שיש עודף בקורטיזול ,אז לוקחים ,ACTHאם הוא נמוך המשמעות היא שהבעיה באדרנל ,אם הוא גבוה הבעיה היא בהיפופיזה או מקור אקטופי ,אם זה בהיפופיזה נעשה מבחן דקסמטזון .אם נצליח לדכא נלך להדמייה אבל לעיתים ישירות לניתוח ,אם אין דיכוי והסיפור הקליני לא מתאים נלך לחפש מקור אקטופי ונוודא זאת ב .IPSS -אם ה IPSS -לא תומך במקור היפופיזארי נלך לחפש את המקור האקטופי. מצבי חסר של קורטיזול: הסימפטומים הם תמונת ראי למצב של עודף -נראה חולשה ,עייפות ,בחילה ,חוסר תיאבון ,ירידה במשקל, היפרפיגמנטציה במצב מסויים של חסר ,ירידה בלחץ דם ,בחילות ,orthostatic hypotension ,שינויים ברמת הסוכר והיפוגליקמיה -יותר בילדים .אלה סימפטומים מאד לא ספציפיים ללא ההיפר -פיגמנטציה .לכן האבחנה מתעכבת לרוב. אנדוקרינולוגיה2012 - מור אובר הסיבות העיקריות לחסר בקורטיזול -הוא יכול להיות ברמת האדרנל או ברמת ההיפופיזה .אם זה ברמת האדרנל נמצא חסר בגלוקוקורטיקואידים ובמינרלוקורטיקואידים .אם זה ברמת ההיפופיזה לא נראה חסר במינרלוקורטיקואידים כיוון שהם אינם תחת רגולציה של ,ACTHאלא ,של מערכת הרנין -אנגיוטנסין. -Primary Adisson’s diseaseבעיה בשני הצירים ACTH ,גבוה ,אם רמות הנתרן והאשלגן תקינות ואין בעיה בציר המינרלוקורטיקואידי סביר שהבעיה היא היפופיזארית ,אז ה ACTH -יהיה נמוך. האתיולוגיה -חוסר התפתחות של האדרנל ,אתיולוגיה אימונית -נוגדנים נגד 21- hydroxylaseאשר בדרך כלל מופיעים יחד עם נוגדנים לבלוטות אנדוקריניות אחרות )היפותירואידיזם ,היפרתירואידיזם ,סכרת סוג .(1הרבה פעמים נשלח סרולוגיה והבעיות האחרות יופיעו מאוחר יותר .אופיינית גם pernicious anemiaו-ovarian failure - כשל שחלתי שגורם למנופאוזה להתחיל בגיל .35 -30 בעבר היו שכיחות אתיולוגיות גרנולומתותיות זיהומיות -שחפת עם הסננה של האדרנל הייתה שכיחה ביותר ,כיום רואים מחלות זיהומיות של האדרנל כחלק מזיהומים של HIVאו מחלות מסנינות כמו סרקואידוסיס\ לימפומה וגרורות .ככלל ,האדרנל הוא מקור לא נדיר לגרורות ,אך כשל של שני האדרנלים דורש שליחת גרורות לשני הצדדים -זה נדיר. דימום דו -צדדי בשני האדרנלים שעשוי לגרום לכשל סוער ולא לירידה הדרגתית כמו בכשל אוטואימוני .ייתכן דימום דו -צדדי על רקע זיהומי המופיע בדרך כלל בילדים שהוא דרמאטי ביותרWaterhouse- Friedrich - ,syndromeבאנשים מבוגרים זה עשוי לקרות על רקע של טיפול בתרופות נוגדות קרישה .זה גורם לשוק .ייתכן אינפרקט דו -צדדי שיכול להיות מלווה או לא במחלה טרומבואמבולית -גם זה די נדיר כיוון שעליו להיות דו -צדדי. כשל ראשוני מלווה בהיפרקלמיה וב היפונתרמיה עקב החסר במינרלוקורטיקואיד ,היפוגליקמיה היא נדירה, היפרקלצמיה -ירידה בפינוי קלציום ,אנמיה ,אאוזינופיליה ולימפוציטוזיס יחסי. היפר -פיגמנטציה -בגלל שהאדרנל כושל ,ה ACTH -גבוה ,הוא מופרש יחד עם MSHוהחולים ידווחו על פיגמנט כהה .המיקומים הטיפוסיים הם מתחת ללשון ,באיזור החניכיים ועל כפות הידיים .החולים מספרים שהגוון שלהם התכהה ,זה עוזר בין כל יתר התסמינים הלא ספציפיים. אדיסון אוטואימונית -מחלה נדירה ,יותר בנשים ,הולכת עם מחלות אוטואימוניות אחרות כולל התקרחות שנקראת Alopeciaו -Vitiligo -כתמים לבנים גדולים מאד על איזורים מסויימים של העור שהולכים יחד עם כל האנדוקרינופתיות .עוזר לנו לשאול על מחלות אוטואימוניות במשפחה. אחד הדברים שיכולים לגרום ל ACTH -נמוך היא הפסקה פתאומית וחדה בנטילה של גלוקוקורטיקואידים בחולים שנוטלים אותם מעל 3שבועות ,זאת הסיבה שבגינה ההפסקה צריכה להיות הדרגתית ומתונה ולא חדה .הסיבה היא שתאי האדרנל מפסיקים לייצר קורטיזול לאחר שהם חשופים אליו מבחוץ לאורך 10ימים ,בהמשך הם אנדוקרינולוגיה2012 - מור אובר עוברים אפופטוזיס .על מנת להשיב את מנגנון המשוב יש לרדת הדרגתית בכמות .חשוב להזהיר את החולים מפני עניין זה. יתרה מכך -לאדם שהיה לו Cushingוהוצאנו לו אדרנל יש מספיק קורטיזול לספק את הצורך היום -יומי ,אך במצב של סטרס יהיה עליו לקבל תוספת כיוון שאדרנל אחד לא יספק את הכמות הדרושה. כאמור ,הסיבה השכיחה ביותר לכך היא נטילת סטרואידים אשר דיכאו את האדרנל .ייתכנו גם כל מיני תהליכים בהיפופיזה עצמה ,תסמונת של אינפרקט של ההיפופיזה לאחר לידה טראומתית ודימום שהוריד את לחץ הדם- .Sheehan's syndrome אבחנה -הקורטיזול מגיע לשיא ב 8 -בבוקר ,ניתן לקחת בדיקת screeningואם היא מעל ערך מסויים זה שולל את האפשרות של חסר .אם לא ,ניתן לעשות מבחן גירוי -נותנים ACTHמבחוץ ובודקים קורטיזול בזמן 0ולאחר 30 דקות ושעה ,אם האדרנל מגיב יש צפי לעלייה בקורטיזול בדם ,אם היא לא קורית זה תומך באבחנה של אדיסון או בחסר מרכזי .המבחן נקרא .rapid ACTH test לעיתים משתמשים גם ברמה של אלדוסטרון ,אבל זה נעשה פחות. חסר מוחלט וחד בקורטיזול מוביל ל adrenal crisis -שהוא מסכן חיים -למשל לאחר הפסקה פתאומית בנטילת תרופה .עלינו ראשית לטפל במשבר החריף ואז לעבור לטיפול כרוני .במשבר החולה מתאשפז בטיפול נמרץ וישנה סכנה לחייו ,בטיפול הכרוני נותנים תחליפי קורטיזול ומדריכים את החולה להעלות את המנה במצבי סטרס. החולים שיש להם בעיה באדרנל צריכים לקבל גם מינרלוקורטיקואיד ,חולים עם בעיה ב ACTH -בלבד צריכים לקבל רק גלוקוקורטיקואיד. -Addisonian crisisמצב חירום ,חייבים לאבחן אותו ואם לא נאבד את החולה .הסינדרומים הם שוק ,עייפות ,כאבי בטן הדומים לבטן חריפה ,כאבי שרירים ומפרקים ,חום ,חוסר תיאבון ,בחילה ,אפאתיה ובאופן נדיר נפילת לחץ דם -יש לאתר זאת מהר .הסיכון במתן גלוקוקורטיקואידים מיותרים הוא נמוך מהסיכון באי -מתן שלהם .נחשוד בכך בכל מקרה של חולה הסובל משוק שאינו מוסבר. כטיפול ניתן hydrocortisoneבמינון גבוה -פי 10מהרמה המייוצרת ליום ,נוזלים וניסיון לתיקון הגורם שהוביל לכך .זה יכול להיות דימום חריף דו -צדדי ,הפסקה חריפה של נטילת גלוקוקורטיקואידים ,חולה עם מחלה אוטואימונית שנוטל טיפול חלופי וכעת הגיע עם מחלה חריפה\ חוסר ספיגה של קורטיזול חיצוני. כאשר החולה מחלים ואנו יורדים בטיפול לרמה הרגילה של קורטיזול ,עלינו לתת מינרלוקורטיקואידים. ישנם מספר תכשירים המשמשים בקליניקה שהם בעלי אפקט שיכול להיות להם אפקט גלוקוקורטיקואידי\ מינרלוקורטיקואידי משתנה .דקסמטזון -חסר אפקט מינרלוקורטיקואידי -Methylprednisolone .בעל אפקט אנטי- דלקתי ואפקט מינרלוקורטיקואידי מתון. עודף אלדוסטרון: אחת הסיבות ליתר -לחץ דם אנדוקריני ,נמצא רמות גבוהות של נתרן ,רמות נמוכות של אשלגן ואלקלוזיס מטבולי. לרוב המקור הינו אדנומה חד -צדדית באדרנל .הפיתרון הוא כירורגי כולל כריתה חד -צדדית של האדרנל. אנדוקרינולוגיה2012 - מור אובר פרופ' גיל ליבוביץ'. :Diabetes mellitus מחלה מאד שכיחה ואולי המחלה האנדוקרינית השכיחה ביותר ,יש לה השפעה על בריאותם של אנשים בודדים וכן על בריאות הציבור. סכרת פוגעת בסדר גודל של 6%מהאוכלוסיית העולם המערבי .שני סוגי הסכרת העיקריים הם סוג -1אשר בעבר זכתה לכינוי סכרת נעורים\ סכרת תלויה באינסולין .מדובר במחלה אוטואימונית הגורמת לאפופטוזיס של תאי הביטא באיי הלבלב ,כתוצאה מכך ישנו חוסר מוחלט של תאים וצורך בטיפול באינסולין חיצוני .היא מהווה כ- 10%מכלל מקרי הסכרת. הצורה השכיחה יותר היא סכרת מסוג -2סכרת שאינה תלויה באינסולין -זה לא מדוייק כיוון שהרבה מהחולים כן יגיעו לטיפול באינסולין בסופו של דבר ,יש בה מרכיב דלקתי אך היא אינה מחלה אוטואימונית קלאסית .סכרת סוג 2מאופיינת בירידה בהפרשת האינסולין ,בתנגודת לאינסולין ובייצור מוגבר של סוכר על ידי הכבד. ישנם סוגים נוספים של סכרת כמו סכרת היריון ,שלא נפרט אודותם. -Maturity- onset diabetes of the young- MODYבניגוד לשני סוגי הסכרת שהם מולטיפקטוריאליים כאן מדובר במחלות מונוגניות הנגרמות כתוצאה ממוטציות שרובן הגדול בגנים המשפיעים על התמיינות ותפקוד תא הביטא. צורת ההורשה היא אוטוזומאלית דומיננטית ,מבחינת ההסתמנות היא נראית כמו סכרת סוג ,2נחשוד בה במקרה של הופעה של סכרת סוג 2בגיל צעיר או ריבוי מקרים של סכרת סוג 2בגיל הילדות\ ינקות .היא מהווה אחוזים בודדים מכלל מקרי הסכרת. המחלה מוגדרת כפנדמיה -מגיפה כלל עולמית ,ישנו קשר להשמנה.diabesity - על מנת לסוור את העין לגבי שכיחות המחלה -בתחילת שנות ה 2,000 -היא הייתה 194מיליון ,הצפי ל2,025 - הוא 333מיליון חולים .הנתונים אינם מעודכנים .העלייה היא של .72%העלייה בשכיחות מופיעה בכל העולם והיא בולטת במיוחד במדינות עולם שלישי -הודו ,אפריקה ,הצפי הוא מעל .50%זה נובע מחשיפה מואצת לאורח החיים המערבי של אוכלוסיות שלא היו מורגלות אליו ,הרבה פעמים יש להן גנטיקה שקשורה לחיסכון וכעת הן חשופות ביתר לסכרת ,יתר לחץ דם ומחלת לב איסכמית. בישראל -ניתן לראות כי שכיחות המחלה עולה עם הגיל ,לפחות עד גילאי ה ,80 -בהמשך שכיחותה יורדת ככל הנראה מכיוון שהחולים שורדים פחות ושכיחותם יורדת מתוך כלל האוכלוסייה המאד מבוגרת .בגילאי 70 -65 מדובר על 20%מכלל האוכלוסייה. ההגדרה של המחלה מסתמכת על רמות הגלוקוז בצום -אם הערך הוא מעל 126מ"ג אחוז או 7מילימול לליטר זה מוגדר כסכרת ,יש טווח ביניים בין 126 -100מ"ג אחוז impaired fasting glucose -שהוא אינו תקין )אמור להיות מתחת ל (100 -ומעיד על סיכון יתר לפתח סכרת בהמשך .יש לכך חשיבות כיוון שכיום ניתן לזהות את חולים אלה ועל ידי שינוי באורח חיים\ שימוש בתרופות להקטין משמעותית את הסיכון להתפתחות סכרת בעתיד. מרבית המקרים מאובחנים על פי ערך הגלוקוז בצום בהעמסת סוכר .החולה מקבל 75גר' גלוקוז דרך הפה ובודקים את רמת הסוכר שעתיים לאחר מכן .ערך סוכר המשמש אותנו לאבחנה של סכרת הוא 200מ"ג אחוז או 11.1מילימול לליטר .הטווח שבין 140ל 200 -נקרא -impaired glucose toleranceלחולים אלה יש סיכון לפתח סכרת בהמשך וכן גם תחלואה קרידווסקולארית. אנדוקרינולוגיה2012 - מור אובר :Type 2 Diabetes Mellitus מבחינה פתופיזיולוגית מדובר על מחלה שיש בה שילוב בין תנגודת לאינסולין וליקוי בתפקוד תא הביטא .ישנה הנחה מוטעית לפיה הליקוי בתפקוד תא הביטא הוא מאד מאוחר ומופיע רק לאחר שנים של תנגודת לאינסולין. כיום ישנן עדויות ברורות וחזקות שהליקוי דווקא מקדים את הופעת המחלה והוא אף הכרחי -חולה עם תנגודת ותפקוד מצויין של תאי הביטא לא יפתח סכרת. מה שקובע את התנגודת לאינסולין ואת יכולת תא הביטא להפריש אותו הם גורמים גנטיים ,סביבתיים וכן הלאה. הפיזור האופייני של השמנה בחולים עם תסמונת מטבולית -מדובר בהשמנה צנטריפטאלית ,מרכזית ,פחות ברקמה התת -עורית ויותר באיברים ויסצרליים )למשל בכבד( ובאיזור הבטן .ישנה שקיעה של שומן גם ברקמת השריר .השינויים הללו יכולים להיות בקורלציה עם הופעה של תנגודת לאינסולין. נראה צילום MRIשל אדם בריא ושל חולה -ניתן לראות שקיעה מאסיבית של שומן באיברים הויסצרליים. התנגודת לאינסולין קיימת בעצם בכמה רמות -הרקמה החשובה ביותר שקובעת את מידת התנגודת היא רקמת השריר ,זוהי הרקמה העיקרית שקולטת גלוקוז בתגובה לגירוי עם אינסולין מבחינה כמותית .ישנה חשיבות רבה לרקמת השומן -מבחינה כמותית האפקט שלה על קליטת הגלוקוז הוא יחסית קטן ,אך אנו יודעים כיום שאין מדובר רק במאגר שומנים ,אלא ,באיבר האנדוקריני הגדול בגוף -היא מייצרת הורמונים כמו אדיפונקטין ,רזיסטין וכן הלאה .הם חשובים לוויסות האינסולין ברמת השריר והכבד. בסכרת יש תהליך של דלקת שמופיעה ברקמת השומן כולל ייצור מקומי מוגבר של ציטוקינים שיכולה להיות להם השפעה על הגברת התנגודת לאינסולין ברמת השריר והכבד. האיבר השלישי שהוא בעל חשיבות הוא הכבד -התהליכים של פירוק גליקוגן GNG ,וכו' מוגברים אצל החולים גם אם האינסולין בסרום גבוה. אנדוקרינולוגיה2012 - מור אובר ישנן אוכלוסייות מסויימות ,למשל האוכלוסייה ההיספאנית בארה"ב ,האינדיאנית ,עולי תימן ,שבמקור השכיחות של סכרת סוג 2אצלם הייתה נמוכה ביותר אך עם שינוי אורח החיים היא עלתה משמעותית .ישנם פקטורים מורכבים הקובעים את מידת התנגודת .במידה רבה ,מה שיקבע האם לחולה תהיה תנגודת אך לא סכרת הוא תא הביטא -האם הוא מסוגל לעשות קומפנסציה טובה או לא ,אם כן נראה סוכר תקין בדם ורמות גבוהות של אינסולין. התנגודת אינה מוחלטת ,אלא ,יחסית ,אם נטפל בחולה באינסולין הוא יוריד את רמות הסוכר בדם .אם תא הביטא נכשל בפיצוי זה ,אז ורק אז תתפתח היפרגליקמיה. נסתכל על נתונים מעבודה שהתפרסמה לפני כמעט 20שנה -אם ניקח את האוכלוסייה הכללית ונבדוק תגובה להעמסת סוכר )היכולת להפריש אינסולין ביחס לרגישות אליו( נקבל עקומה אנטי -לוגריתמית .נקודה מרכזית היא שעקומה זו אינה לינארית -עלייה פי 2בתנגודת לאינסולין לא תתבטא בהפרשה מוגברת פי 2של אינסולין. המשמעות היא שניתן לחלק זאת לנורמוגרמות כאשר האנשים שנופלים מתחת לאחוזון מסויים יראו מצב טרום- סכרתי ,אחרים יראו סכרת. קיימת משמעות רבה למידת הרגישות ההתחלתית לאינסולין של כל אדם .אנו יודעים כי זה נקבע גנטית ואפי- גנטית -ישנה חשיבות לסביבה התוך -רחמית בקביעת הרגישות של אדם לאינסולין .נעשו עבודות שהראו שתינוקות שנולדים קטנים לגיל ההיריון בעלי סיכון מוגבר לפתח סכרת בבגרותם ,כנ"ל לגבי מצב של השמנה אצל האם .זה נתמך באמצעות מודלים בחיות מעבדה. אנדוקרינולוגיה2012 - מור אובר בחולה עם רגישות גבוהה ,אם במהלך חייו הוא חווה עלייה בתנגודת ,על מנת להישאר באותו אחוזון יהיה עליו להפריש יותר אינסולין .זה נובע מהעקומה הלא -לינארית .אם הוא לא יהיה מסוגל לעשות את הפיצוי הוא יפתח מצב של טרום -סכרת ואם תהיה ירידה בהפרשת האינסולין מסיבות שונות ,הוא יפתח סכרת. כלומר ,קיים קשר לא לינארי בין הפרשת האינסולין לבין הרגישות אליו ,ישנה תלות בנתוני הפתיחה שלנו מבחינת הרגישות לאינסולין ,היחס הוא דינאמי והוא משתנה לאורך חיי החולה. במעקב ארוך שנים אחר אנשים שהתחילו ממצב של נורמוגליקמיה עד לסכרת -ניתן לראות כי התנגודת לאינסולין מקדימה את הסכרת וישנה הגברה בהפרשה שלו ,בהמשך ישנה ירידה בהפרשה -תחילה רמות הסוכר יעלו לאחר ארוחות ומאוחר יותר זה יופיע בצום. הליקויים בתא הביטא -נראה גרף של הפרשת האינסולין אצל אנשים בריאים וסכרתיים ,שמנים ורזים .באנשים ללא סכרת כאשר נותנים גלוקוז לוריד ישנה הפרשה דו -שלבית של אינסולין -פאזה ראשונית מהירה ופאזה שנייה ,השמנים מפרישים יותר אינסולין )בגלל שיש להם תנגודת( .בסכרתיים אחד השינויים הראשונים שמופיעים הוא אובדן הפאזה הראשונה של הפרשת האינסולין .אבסולוטית -אצל סכרתיים המספרים הם יותר קטנים, לשמנים יהיו רמות אינסולין יותר גבוהות אבל הן יהיו פחותות לעומת אלה של שמנים בריאים. אחת הסיבות לירידה בהפרשת האינסולין היא ירידה במסה של תאי הביטא ,נראה עבודה קלאסית בתחום שבה עשו הערכה של מסת תאי הביטא אצל נבדקים בנתיחות לאחר המוות .רואים כי באוכלוסייה של רזים ושמנים ישנה ירידה בסדר גודל של 50%במסת תאי הביטא ,היא הופיעה כבר אצל אנשים טרום -סכרתיים. פקטור נוסף שככל הנראה מעורב בפתופיזיולוגיה של סכרת סוג 2הם האינקרטינים -אם ניקח אדם וניתן לו גלוקוז דרך הפה\ הוריד נקבל בשני המקרים ערכי סוכר דומים .אך כאשר ניתן את הסוכר דרך הפה נראה כי הפרשת האינסולין היא גדולה לעומת הוריד .זהו ה -incretin effect -מסלול אמפליפיקציה שקיים כאשר גלוקוז ניתן דרך הפה .אפקט זה נובע בחלקו מהשפעה של אימפולסים עצביים -אם עושים ואגוטומיה מאבדים את אותו ,פקטור נוסף המעורב בעניין הם הורמונים המופרשים מהמעי -בעיקר -GLP1המופרש מ L cells -ו -GIP -המופרש מK - cellsהפזורים לכל אורך המעי הדק .הורמונים אלה משוחררים ועושים פוטנציאציה להפרשת האינסולין. האפקטים של האינקרטינים ,ובמיוחד של -GLP1הוא מגביר את הפרשת האינסולין בתגובה לגלוקוז ,מעכב שחרור של גלוקגון מתאי אלפא מה שמדכא את ייצור הסוכר בכבד GNG -וגליקוגנוליזה ,מאט את התרוקנות הקיבה ,מוריד תיאבון על ידי השפעה מרכזית -לכן הוא מועמד להפוך לתרופה למחלה ,מעלה את הרגישות לאינסולין -יחסית שנוי במחלוקת ובעל אפקטים מגנים על תאי הביטא. באופן פרדוקסאלי ,למרות שהיינו רוצים שהורמון זה יופרש ביתר ,נמצא דווקא כי בחולים במצב טרום סכרתי ההפרשה של GLP1בתגובה להעמסת סוכר היא פחותה יותר לעומת אנשים בריאים .ייתכן שיש כאן פקטור המעורב בפתופיזיולוגיה של המחלה והוא ירידה בהפרשה של ההורמון ,GLP1וכתוצאה מכך אפקט אינקרטיני מופחת. אנדוקרינולוגיה2012 - מור אובר לסיכום הפתופיזיולוגיה של סכרת סוג -2יש לנו הגברה בשחרור חומצות שו מן ,עלייה ברקמת השומן והשמנה בטנית במיוחד ולכן מופיעה תנגודת .חלים תהליכי דלקת שיכולה להיות להם השפעה סיסטמית ,קיימת תנגודת גבוהה ברקמת השריר להשפעתו של אינסולין ,חל ייצור מוגבר של סוכר על ידי הכבד ,ה intake -הקלורי של החולים הוא גדול יותר ולכן ה load -של גלוקוז הוא גדול יותר .ישנם ליקויים בהפרשת אינסולין כולל ירידה בהפרשת .GLP1 -Glucose toxicityפקטור נוסף שהוא בעל משמעות בהתקדמות של סכרת ,ירידה בהפרשת אינסולין ותנגודת עבורו גורמים לעלייה בסוכר בטווח הטרום סכרתי ,השילוב מוביל להיפרגליקמיה .השפעה נוספת היא של הגלוקוז הגבוה לכשעצמו -הוא בעל אפקטים טוקסיים שגורמים לפגיעה נוספת בתפקוד תא הביטא .זהו גורם שניתן לטפל בו וכך להוביל לשיפור ביכולתו של תא הביטא להפריש אינסולין ושל החולה להיות מאוזן. נראה עבודה שבה לקחו חולים חדשים עם סכרת סוג 2וטיפלו בהם באופן זמני באינסולין בצורה מאסיבית עד לנורמליזציה מלאה של הסוכר למשך שבועיים -נסתכל על הסוכר ועל הפרשת אינסולין לפני ואחרי הטיפול .ניתן לראות כי בפרופיל סוכר לפני ואחרי רמות הסוכר נמוכות יותר ,ישנה הגברה בהפרשת אינסולין .זה מאפשר לעד כמחצית מהחולים להיות במצב של מעין הפוגה עם רמות סוכר תקינות ללא צורך בטיפול ,מה שנמשך לעיתים אפילו עד שנה. לתא הביטא יש חשיבות והוא הפקטור החשוב ביותר בהתקדמות של המחלה -ניתן לראות בעבודה שעקבה במשך 15שנה אחר החולים כי ישנה התקדמות של המחלה לאורך זמן ,עלייה בערכי הסוכר ,הדבר שנמצא בקורלציה הטובה ביותר הייתה ירידה בתפקוד תא הביטא .לכן אחד היעדים היום הם ניסיונות לפיתוח טיפולים שיגנו עליו על מנת למנוע את התקדמות המחלה לאורך זמן. :Type 1 diabetes מדובר במחלה אוטואימונית ,במצגת ישנה תמונה היסטולוגית של אי לנגרהנס ,במרכזו ישנם תאים הנצבעים לאינסולין -תאי הביטא ובהיקף תאי האלפא המייצרים גלוקגון .בסכרת סוג 1ישנו הליך דלקתי ופלישה של תאי דלקת לאיי הלבלב .insulitis -בצביעה פלואורסצנטית ניתן לראות את תאי הדלקת ממש חודרים לאיי הלבלב. התהליך האוטואימוני הוא הליך ממושך ,למרות שהאבחנה נעשית רק בשלביו האחרונים ,זה יכול לקחת שנים. מדובר למעשה על קיום של סיכון גנטי כלשהו ,בשלב מסויים מופיע טריגר שלא תמיד יודעים מהו -זיהום ויראלי וכו' הגורם להתחלה של תהליך אוטואימוני דלקתי המתווך בעיקר על ידי הזרוע התאית -תאי Tותאי NKהמוביל להרג הולך ומתקדם של תאי הביטא בלבלב .בשלב זה החולה הוא נורמוגליקמי לחלוטין ,אם כי נוכל לראות תגובתיות לא תקינה לגלוקוז .רק לאחר שהוא איבד כ 80% -ממסת תאי הביטא ישנה עלייה ברמות הסוכר בדם וניתן לעשות אבחנה. אנדוקרינולוגיה2012 - מור אובר ניתן לנסות לבצע התערבות חיסונית על מנת לעצור את התהליך בשלביו המוקדמים .הבעיה היא שאין לנו כל דרך לדעת מיהם החולים שיפתחו סכרת ,אפשר לבדוק נוכחות של נוגדנים נגד תאי הלבלב אף על פי שהמחלה היא מתווכת תאי .Tהבעיה השנייה עם ההתערבויות הללו הוא אלמנט של חוסר ספציפיות -זוהי מודולציה של מערכת החיסון על כל תופעותיה ארוכות הטווח .טיפול זה קרוב לוודאי כבר אינו אפקטיבי לאחר האבחנה. פתופיזיולוגיה -יש שלב של מועדות גנטית ,מה שנמצא בקשר הטוב ביותר להתפתחות סכרת סוג 1הם ההפלוטיפים ,נוכחות של אנטיגנים מסויימים במערכת ה ,HLA -בעיקר ) DR, DQבדומה למחלות אוטואימוניות אחרות( .הטריגרינג -יכול להיות זיהומים ויראליים ,ישנן עדויות על יילודים שסבלו מאדמת מולדת והופעה של סכרת סביב הלידה ,יש שטוענים שגם לאנטרווירוסים יש תפקיד או לחיידקי המעי. נושא נוסף שעורר הרבה עניין הוא התפקיד של חשיפה מוקדמת לחלב פרה -נעשו עבודות שפורסמו בשנים האחרונות שהראו שאם משווים יילודים לאימהיות סכרתיות )שהם בעלי סיכון מוגבר לפתח סכרת( שינקו זמן ממושך\ נחשפו לתחליפי חלב ישנם הבדלים ברורים ביותר בסיכון לפתח הליך אוטואימוני -הוא היה גבוה יותר בקרב הנחשפים לחלב פרה בגיל צעיר -Hygiene hypothesis .לפיה היגיינה מוגברת בגילאים צעירים מובילה לחוסר חשיפה מספקת לחיידקים ,זה משפיע על הפלורה של המעי ועל ההבשלה של מערכת החיסון כולל הסיכון לפתח תופעות אוטואימוניות. התהליך האוטואימוני -מאמינים כי ישנה הדבקה בוירוס של תאי הביטא בלבלב )עניין זה נמצא בסימן שאלה(, הפרשה מוגברת של IFNעל ידי תאי הביטא אשר גורמת לביטוי יתר של MHCמסויים על התאים באיים ,אשר יחד עם גורם סיכון גנטי במנגנון שאינו מובן גורם להפעלה של תהליך אינסוליטיס ,שחרור של ציטוקינים ואפופטוזיס של תאי הביטא. סכמטית -ניתן לראות ביטוי של אנטיגנים ויראליים על ידי תאי הביטא APCs ,ומאקרופגים מבטאים אנטיגנים אבררנטים וישנו מוות של התאים באיים על ידי תאי CD8ותאי .NKחל אקטוב של לימפוציטים מסוג Bכולל יצירה של נוגדנים עצמיים שהם בעלי תפקיד קטן בפתופיזיולוגיה של המחלה. הנוגדנים שניתן לזהות במחלה -נוגדנים נגד אינסולין -יש שטענו שהוא אחד האנטיגנים המעורבים בשפעול ההליך אנדוקרינולוגיה2012 - מור אובר האוטואימוני ,נוגדנים נגד -GADהמדד הרגיש ביותר לסכרת אוטואימונית אשר בדרך כלל מופיע שנים לפני התפתחות המחלה )ניתן לחפש אותו אצל אנשים שהם קרובי משפחה מדרגה ראשונה לחולה וכך להעריך את הסיכון שלהם לחלות( ,הסיכון להתפתחות סכרת הוא גבוה אם הוא מופיע. הקליניקה: בסכרת סוג -1החולים לרוב מתחת לגיל ,30אך המחלה יכולה להופיע בכל גיל .ההופעה היא בדרך כלל פתאומית -ההליך האוטואימוני הוא ממושך ונמשך שנים לפני הופעת המחלה אך האבחנה נעשית רק לאחר שהופיעה היפרגליקמיה משמעותית ואז גם מופיעים הסימפטומים. הסימפטומים האופייניים הם של צימאון ,יובש בפה ,מתן שתן מרובה -עקב האפקט האוסמוטי של הגלוקוז הגבוה כיוון שהכליה לא יכולה לספוג אותו מעל רמה מסויימת ,הוא לוקח איתו מים .ישנה ירידה במשקל עקב ההפרשה המוגברת של סוכר בשתן והירידה ברמות האינסולין בדם ,שמכניסה את החולה למצב קטבולי -ירידה לא מוסברת במשקל אצל ילד\ מתבגר יכולה להעיד על הופעה חדשה של סכרת סוג .1בעת האבחנה לרוב הילדים רזים. -Spontaneous ketosisסיבוך של קטואצידוזיס הנובע מיצירת גופי קטו ,בבדיקת נוגדנים ישנם סמנים חיוביים לתהליך אוטואימוני. סכרת סוג -2גיל ההופעה הוא מעל 20אך המחלה יכולה להתחיל בכל גיל -לאחרונה הופיעו מקרים שכאלה גם באנשים צעירים יותר כתוצאה ממגיפת ההשמנה ,כמו כן יש מקרים של .MODYההתפתחות היא הדרגתית, לעיתים אין כלל סימפטומים והמחלה מתגלית בבדיקת דם שגרתית המעידה על עלייה בערכי הסוכר בדם. במרבית המקרים לא נראה ירידה במשקל ומרבית החולים ) (80%שמנים .בניגוד לקטואצידוזיס בסכרת סוג ,1 בסכרת סוג 2נדיר לראות ,ketosisלא נמצא סמנים לאוטואימוניות והבדיקה של נוגדנים עשוייה להבדיל בין שתי צורות המחלה. ההסתמנות של סכרת סוג -polyurea -triple P -1מתן שתן מרובה -polydipsia ,שתייה מרובה-polyphagia , תיאבון מוגבר למרות הירידה במשקל .קטאואצידוסיס -גורם לבחילה ,הקאה ,כאב בטן ,התייבשות -זהו מצב חירום ,קומה ומוות. קטואצידוזיס הוא מצב מסכן חיים האופייני לסכרת סוג ,1זו יכולה להיות הפרזנטציה שלה .לעיתים ניתן לראות זאת בחולה עם סכרת ידועה למשל במצבים של סטרס קיצוני ,זיהום ,טראומה או ניתוח ,או בחולה ששכח להזריק .שיעור התמותה הוא -0.5%החולים לא מתים מכך היום ,הם מגיעים ומטופלים בלבד והטיפול הוא די פשוט. ניתן לראות כי נוצר מעין מעגל רשע שמחמיר את עצמו וגורם לקטסטרופה מטבולית -יש ירידה בסוכר ברקמות, רקמת השומן משחררת חומצות שומן חופשיות אשר זורמות לכבד ,במצבי חוסר באינסולין ועלייה בהפרשה של גלוקגון הכבד עושה לחומצות השומן ביטא אוקסידציה ויוצר גופי קטון -ביטא הידרוקסיבוטיראט ואצטואצטאט )שהופך לאצטון ,אותו ניתן להריח בנשימת החולים( .החולים מייובשים כיוון שיש הפרשה מוגברת של שתן ,יש בחילה והקאה בגלל שחרור החומצות ושחרור של אדרנלין וקורטיזול עקב הסטרס ,לכן תהיה עלייה ניכרת בגופי הקטו וברמות הגלוקוז. אנדוקרינולוגיה2012 - מור אובר הביטוי הקליני -כאשר החולים מפתחים קטואצידו זיס התיאבון שלהם מופחת ויש בחילה והקאה ,התייבשות, ירידת לחץ דם ,קצב לב מוגבר ,כאבי בטן ,הנשימה היא לרוב מהירה ועמוקה kussmaul breathing -על מנת לעשות פיצוי נשימתי על החמצת המטבולית ויש לה ריח של אצטון. אבחנה -הבסיס הם ערכי סוכר מעל ,250נוכחות קטונים בדם או בשתן וחמצת מטבולית עם pHמתחת ל.7.3 - המפתח לטיפול במצב הוא מתן נוזלים -זהו הדבר הראשון והחשוב ביותר ,הדבר השני הוא מתן אינסולין לתוך הוריד תוך כדי ניטור המודינאמי ומעקב אחר המצב החומצי -בסיסי והמצב האלקטרוליטי. סכרת סוג -2האבחנה השכיחה ביותר היא בצורה של ממצא אקראי בבדיקות דם ,ייתכנו ממצאים הדומים לאלה של סכרת סוג -1מתן שתן מוגבר ,צימאון ,תיאבון מוגבר .החולים מועדים לסיבוכים מוגברים בכלי דם ויכולים להסתובב שנים ללא אבחנה ,ולעיתים מה שיוביל אליה הם סיבוכים כרוניים מאוחרים של המחלה -אוטם בשריר הלב ,בדיקת עיניים אקראית .ישנה עלייה בסיכון להופעת זיהומים מסויימים -בעיקר אבצסים עוריים ,בדרכי השתן ,לעיתים מגלים זאת במסגרת בירור של זיהום. הסיבוך החריף של סכרת סוג 2הוא מצב שנקרא hyperosmolar comaהמאופיין בערכי סוכר גבוהים ובהתייבשות קיצונית ,אין כאן קטואצידוזיס והחולים לא יראו חמצת .החולים המועדים הם בדרך כלל מאד מבוגרים ,סובלים מדמנציה ,פיתחו זיהום והתייבשות ואז הם מגיעים במצב מאד קיצוני של התייבשות עם סוכר גבוה ,זה מלווה בסיכון יחסית גבוה לתמותה. סיבוכים מאוחרים של המחלה -סיבוכים מיקרווסקולאריים -diabetic retinopathy -פגיעה בכלי הדם ברשתית, זוהי הסיבה המובילה לעיוורון באנשים בגיל הצעיר ,סכרת הינה הסיבה המובילה לאי -ספיקת כליות סופנית ,היא מעלה את הסיכון לנוירופתיה שעשוייה בסופו של דבר לגרום לכיבים ברגליים ,זוהי הסיבה השכיחה ביותר לצורך של קטיעת גפיים למעט תאונות .בנוסף ,המחלה מעלה את הסיכון לפגיעה בכלי הדם הגדולים ולמחלה מאקרווסקולארית -ישנה עלייה בסיכון לאירועים מוחיים ולאוטם בשריר הלב ,הסיכון לתמותה אצל חולים שעברו אוטם בשריר הלב או אירוע מוחי גבוהה פי 4 -2בחולי סכרת לעומת אנשים עם אותו סיבוך ללא סכרת. לגבי השכיחות של רטינופתיה סכרתית -היא קיימת בשני סוגי הסכרת והיא די נפוצה .מתחת ל 5 -שנים השכיחות גבוהה יותר בחולים עם סכרת סוג ,2ואפילו באחוז מסויים מהחולים נמצא אותה סמוך לזמן האבחנה ,בסכרת סוג 1זה יחסית נדיר בשלב זה .לאחר 15שנים היא תופיע בכמעט כל החולים עם סכרת סוג 2וב84% -53% - מהחולים עם סכרת סוג .1 אנו מחלקים את הרטינופתיה לשני סוגים -רטינופתיה לא פרוליפרטיבית -background retinopathy -ניתן לראות דימומים ברשתית ,איזורי התרחבות של כלי דם -מיקרואנאוריזמות שהן בעלות נטייה לדמם ,הופעה של משקעים\ תפליטים חלבוניים שדולפים מכלי הדם ושינויים נוספים בורידים .כל השינויים הללו גורמים להשפעה קטנה יחסית על הראייה. אנדוקרינולוגיה2012 - מור אובר הצורה היותר מסוכנת היא הצורה הפרוליפרטיבית -הפרוליפרציה נגרמת על ידי איסכמיה ,ניתן לראות יצירה של המוני כלי דם קטנים חדשים שנוטים לדלוף ,זה עלול לגרום לדימום ברשתית וב vitreous humor -וליצירתה של צלקת עד כדי עיוורון .הטיפול הוא בלייזר .ישנו שחרור של כל מיני פקטורים כמו VEGFהתורמים לפרוליפרציה של כלי דם. נראה שינויים נוספים המופיעים ברשתית -בצקת במקולה ,דימומים לתוך נוזל העין עד כדי היפרדות רשתית ועיוורון. הפגיעה הכלייתית -סדר גודל של 30% -20%מהחולים מפתחים עדות כלשהי לפגיעה כלייתית לאחר 15שנה עם המחלה .הביטוי הראשון להופעתה של נפרופטיה סכרתית )ברמה הקלינית ולא הפתולוגית( הוא הפרשה של חלבון בשתן ,שבשלב הראשון הכמות שלו היא קטנה .microalbuminuria -הטווח שבין 300 -30מ"ג ליום נקרא טווח המיקרואלבומינוריה ,הוא מנבא התקדמות לכדי פגיעה כלייתית משמעותית יותר macroalbuminuria -ו- .end stage renal failureכמו כן ,ניתן לעצור את ההתקדמות הזו -גם על ידי איזון טוב של רמות הסוכר וגם על ידי תוספת תרופות. הכליות -בדרך כלל בשלבי המחלה המוקדמים הכליות הן גדולות ,מדברים על מנגנון של היפרפילטרציה וזרימת דם מוגברת דרך הכליה. האלבומינוריה -מעלה מאד את הסיכון לתחלואה קרדיווסקולארית -הסיכון הוא פי 10יותר לפתח אוטם בשריר הלב או תעוקת חזה בשני סוגי הסכרת לעומת חולה סכרת שאינו סובל מאלבומינוריה. מניעה וטיפול -איזון טוב יותר של רמות הסוכר -עבודות מראות שאיזון טוב יותר מוביל להפחתה בסיכון להתפתחות נפרופטיה ,גם בחולים שפיתחו מיקרואלבומינוריה ניתן לראות כי זה מקטין את הסיכון להתקדמות למאקרואלבומינוריה על ידי שיפור האיזון .איזון קפדני של לחץ הדם ,בעיקר בסכרת סוג .2הגבלת חלבון בהדרכת דיאטנית ,טיפול בגורמי סיכון נוספים לתחלואה קרדיווסקולארית ,טיפול בהפרעות שומנים בדם ,עיכוב מערכת הרנין -אנגיוטנסין )בעיקר על ידי ,(ACEI, ARBכל חולה עם אלבומינוריה וסכרת יטופל על ידי תרופות ממשפחות אלה. ACEIוהכליה -תרופות אלה הן בעלות השפעה סיסטמית להורדת לחץ דם ,יש להן אפקט ספציפי המקל על הכליה .אמרנו כי ישנה היפרפילטרציה וזרימה מוגברת של דם דרך הגלומרולוס ,ה ACEI -גורמים להרחבתה של הארטריולה הא)(Eפרנטית ולכן מורידים את לחץ הפילטרציה בגלומרולי .ניתן לראות כי הם מאטים את התקדמות המחלה הכלייתית. -Diabetic footקשורה בנוירופתיה ופגיעה עצבית ,בדרך כלל החולים המפתחים אותה הם חולים עם סכרת המוזנחת לאורך המון שנים ,בעלי היסטוריה של סיבוכים מיקרווסקולאריים נוספים -רטינופתיה\ אלבומינוריה\ נוירופתיה .זה יותר שכיח בגברים ,שמנים ומעשנים ,שהמערכת החברתית התומכת בהם היא בדרך כלל פחות טובה. גורמי סיכון להופעת רגל סכרתית -זהו הסיבוך שהכי קל למנוע וברגע שהוא מתפתח זוהי קטסטרופה מבחינת החולה .יש עניין של מבנה הרגל שיכול להשפיע על הלחץ המופעל עליה 90% ,מהחולים בעלי פגיעה נוירולוגית- ניתן לגלות זאת בבדיקה שנקראת .monofilamentמרכיב נוסף היא הפגיעה הווסקולארית -בחלק מהחולים תיתכן היצרות בכלי הדם ואפילו היותר גדולים )בעיקר בגברים( ,חשוב לזהות זאת כיוון שאם לא נשפר את זרימת הדם לגפה לא ניתן יהיה להציל אותה .אחד מגורמי הסיכון המשמעותיים ביותר להתפתחות של כיב חדש הוא קיו מו של כיב קודם. אנדוקרינולוגיה2012 - מור אובר בדרך כלל ,חולה בעל גורמי סיכון מפתח טראומה -כניסה של גוף זר ,הוא לא חש זאת ועלול להיחתך ולהידקר, מתפתח כיב ועליו מתלבש זיהום ,יש לו יכולת מופחתת לרפא פצעים עקב הירידה בזרימת הדם לגפיים ,מה שמוביל לאמפוטציה. הא' -ב' של טיפול בחולי סכרת היא מניעה -ניסיון לאיזון טוב של הסוכר ,בדיקה של כף הרגל על ידי רופא או אחות ,הסתכלות יומית על כף הרגל ,הגנה עליה ,התאמה של מדרסים לחולים עם דפורמציות\ נוירופתיה ,הערכה ווסקולארית וטיפול באיסכמיה של הרגל .אם כבר הופיע כיב אלמנט חשוב בטיפול הוא הורדת הלחץ מכף הרגל- זה חשוב במניעה ראשונית. בדיקת כף רגל -על מנת לראות האם יש או אין בצקת ,מהי הטמפ' ,שינויים בצבע ,אודם או חום מקומי ,עדות לזיהומים ,סדקים בעור ,כיבים ,דפורמציות ,בדיקה של דפקים ,מצב היגייני ,פטרת בציפורניים ובדיקה תחושתית נוירולוגית. אם החולה כבר פיתח רגל סכרתית נחפש את הגורם המזהם -לעיתים על ידי ביופסיה עמוקה ,צילומים ,חיפוש אחר הליך של אוסאומייליטיס. נראה רגל מחולה שהיה רגע לפני אמפוטציה ,לאחר טיפול משולב שכלל אנטיביוטיקה ,איזון של הסוכר ,שליטה בלחץ דם ,מתן מקומי של חמצן )לא מוכח( ,מצבו השתפר .בהמשך ההחלמה הייתה כמעט מלאה. הקשר בין איזון הסוכר לבין הסיכון לסיבוכים -הוא מוכח בצורה טובה בהקשר של סיבוכים מיקרווסקולאריים, בעבודה שנעשתה לפני 20שנה של חולים שאוזנו לעומת כאלה שלא אוזנו נצפתה ירידה ניכרת בסיבוכים בחולים המאוזנים. נראה את הסיכון היחסי לסיבוכים לעומת רמות ההמוגלובין -A1Cככל שהוא נמוך יותר כך הסיכון לפתח סיבוכים שונים של המחלה הוא קטן יותר ,מתחת ל A1C 7- 8 -תוספת הסיכון לסיבוכים הייתה קטנה .אם ניקח חולה מאד לא מאוזן -שעומד ,נניח ,על A1C 11ונצליח להוריד או תו אפילו ל ,A1C 10 -האפקט המגן שיהיה להתערבות יהיה משמעותי יותר אפילו אם נוריד אותו מ A1C 7 -ל.A1C 6 - סכרת סוג -2ממצא של איזון גליקמי טוב יותר הוביל לירידה של 25%לערך בסיכון לפתח סיבוכים מיקרווסקולאריים. סיבוכים מאקרווסקולאריים -הנתונים הם פחות חד -משמעיים -הירידה היא בסביבות .15% ניטור החולים -מרבית החולים בעלי מכשיר למדידת סוכר בבית -Hb A1C .משמש להערכת האיזון הגליקמי של החולה ,ההמוגלובין עובר תהליך של גליקוזילציה שהיא אינה הפיכה ,ניתן לבדוק את אחוז ההמוגלובין שעבר אותה .זה נשאר לכל אורך חיי הכדורית האדומה 120 -100 -יום .מידת הגליקציה של ההמוגלובין יכולה להיות מדד לממוצע הסוכר ב 3 -החודשים האחרונים .אם נעשה גרף של ממוצע בדיקות הסוכר הביתיות מול המוגלובין אנדוקרינולוגיה2012 - מור אובר A1Cתתגלה קורלציה לינארית .ישנו פיזור של נקודות סביב הקו הלינארי אך הקורלציה היא טובה .זהו כלי המשמש אותנו לצורך המעקב אחר חולי הסכרת. ערכי הנורמה של ה A1C -הם מתחת ל ,5.5 -אצל חולי סכרת היעד עבור כל חולה נקבע באופן אינדיבידואלי שתלוי בהרבה מאד פרמטרים. מתחת ל 7 -6.5 -האיזון הוא טוב ,מעל 7ומתחת ל 8 -האיזון בינוני ומ 8 -צפונה האיזון הוא לא טוב. טיפול: דיאטה ופעילות גופנית -נראה את הסבירות להגעה ליעד A1Cסביר באמצעות דיאטה ופעילות גופנית לבד, בשלביה הראשונים של המחלה בסביבות 25%מהחולים עשויים להגיע לכך ,זה ירד עם המשך המחלה .רוב החולים צריכים לקבל טיפול תרופתי ,ההמלצה היא לתת טיפול עם האבחנה של המחלה .בכל זאת ,דיאטה ופעילות גופנית הם המפתח לטיפול בכל שלבי המחלה .יש שילוב של תזונאית בכל טיפול בחולה. מבקשים לעשות פעילות למשך 2.5שעות בשבוע\ 4פעמים בשבוע. כלכלה -ההמלצות להוריד את השומנים הרוויים ועתירי הכולסטרול ולאכול מאכלים עשירים בסיבים ,יש שמצדדים בדיאטה הים -תיכונית ,כולל עבודות מאיזורנו. זהו כמובן לא הבסיס היחידי לטיפול. התרופות -מחולקות למספר משפחות -הראשונה היא alpha- glucosidase inhibitorsשהוא האנזים המפרק את הרב -סוכר של גלוקוז למונו -סוכר במעי ,לכן יש עיכוב של ספיגת הגלוקוז ,למשל ,Acarbose -הוא מונע את העלייה ברמות הסוכר בדם לאחר האוכל כיוון שהוא מאט את ספיגתו. הקו הראשון של הטיפול הם ה -Metformin\ Glucophage -Biguanides -המנגנון המדוייק של פעולתם אינו ברור, ישנן עדויות מעניינות לגבי אפקט מגן נגד תחלואה קרדיווסקולארית ואפילו נגד סרטן -יש אנשים שאינם חולי סכרת המטופלים בהם במסגרת מחקרים .הם מקטינים את ייצור הסוכר בכבד ,מגבירים גליקוליזה ברקמת השריר ,מורידים תיאבון ,הטרגט העיקרי שלהם הוא הכבד. -Sulfonylureaמטרגטות את תאי הביטא ומביאות להגברה בהפרשת האינסולין ,האב טיפוס הוא .Glibenclamide משפחה מעניינת נוספת של תרופות היא ה thiazolidinones -המורידות את התנגודת לאינסולין בשריר ,בכבד וברקמת השומן ,התוצאה היא ירידה ברמת הסוכר. אנלוגים של -GLP- 1מחקים את פעולת ההורמון או מעכבים את האנזים המפרק אותו שנקרא .DPP4 אנדוקרינולוגיה2012 - מור אובר אם כן ,ישנן תרופות המגבירות את כמות האינסולין במערכת ),Sulfonylurea -(insulin secretagogues -Meglitinidesתרופות שעובדות בצורה דומה לסולפוניל אוריאה אך הן מעט שונות מבחינת הפרמקולוגיה שלהן. גם מתן אינסולין ו GLP- 1 -מעלה את רמתו של אינסולין. תרופות המעלות את ההשפעה של אינסולין .Biguanides & Thiazolidinones -תרופות המקטינות את הספיגה של גלוקוז במעי.alpha- glucosidase inhibitors - תרופות המגבירות הפרשת אינסולין -היעילות של הטיפול תלויה בקיומם של תאי ביטא תקינים ,הן די אפקטיביות בהורדת הסוכר -מורידות את ה A1C -ב ,2% -1% -נותנים אותן פעם -פעמיים ביום .תופעות הלוואי העיקריות הן עלייה במשקל עקב העלייה בהפרשת אינסולין והיפוגליקמיה אם החולה לא קיבל מספיק פחמימות במזון. מנגנון הפעולה של התרופה -גלוקוז נכנס לתא הלבלב דרך טרנספורטר ,עובר תהליך של גליקוליזה ,הפירובאט נכנס למעגל קרבס ,זה מוביל לעלייה ביחס של ,ATP\ ADPכתוצאה מכך יש סגירה של תעלות אשלגן בממברנת התא ,היא גורמת לדה -פולריזציה של ממברנת התא ,פתיחת תעלות סידן ,כניסת סידן מבחוץ וגיוס שלו ממאגרים ואמפליפיקציה של ההפרשה .כתוצאה מכך יש אקסוציטוזיס והפרשת גרנולות של אינסולין .תעלות האשלגן מצומדות לחלק שנקרא sulfonylurea receptorשהליגנד האנדוגני שלו אינו ידוע ,הן עושות פוטנציאציה של פוטנציאל הממברנה ומגבירות הפרשת אינסולין. ה Meglitinides -נקשרים לאתר אחר ,מובילים לדה -פולריזציה של הממברנה ולהפרשה של אינסולין במנגנון דומה .הם נותנים פיק מוקדם יותר של הפרשת אינסולין ,אך הוא גם מפסיק להיות מופרש מהר יותר .זה יכול למנוע את העלייה בסוכר לאחר האוכל בצורה יותר טובה .יש ליטול אותם ממש לפני כל ארוחה. -Metforminיעילותו תלויה בקיומו של אינסולין ,הוא מגביר את הרגישות הכבדית עבורו ,הירידה ב HbA1C -היא דומה לזו שנצפית בעת מתן של .sulfonylureaתופעות לוואי -במערכת העיכול -טעם מתכתי בפה ,ירידה בתיאבון ,שלשולים עד כדי צורך בהפסקת התרופה .תופעת הלוואי המשמעותית והמסוכנת ביותר של התרופה אנדוקרינולוגיה2012 - מור אובר היא עלייה בלקטאט בדם והתפתחות של חמצת לקטית .התרופה מגבירה גליקוליזה ועל כן יכולה לגרום לlactic - ,acidosisסה"כ הסיכוי הוא קטן אך ישנם מצבים בהם הסיכון עולה -למשל במצב של אי -ספיקת כליות ,שבו הפינוי של לקטאט מופחת .בחולה כזה חייבים להפסיק את הטיפול. חולים מועדים נוספים הם חולים עם אי -ספיקה כבדית ,שצורכים אלכוהול ביתר ,הסובלים ממחלת כלי דם פריפרית שבגינה הפרפוזיה של הרקמה קטנה יותר .המצב שמהווה את התוויית הנגד העיקרית הוא אי -ספיקת כליות. -Alpha- glucosidase inhibitorsהתרופה היא פחות אפקטיבית מבחינת הירידה ב ,A1C -היא מונעת היפרגליקמיה לאחר ארוחות על ידי עיכוב הספיגה של גלוקוז ,מה שגורם לו לעבור תסיסה במעי ולכן הרבה חולים סובלים מגזים. -Thiaglitazonesישנם חברים של המשפחה שיצאו מהשוק ) ,(Roziglitazone, Troglitazoneהם נקשרים ל- PPARγשהוא רצפטור נוקלארי אשר מפעיל הרבה מאד גנים והתוצאה היא ירידה בתנגודת לאינסולין .יש להם ככל הנראה אפקטים מגינים על תא הביטא -נראה עבודה שבה רואים חתכים מלבלבים של עכברים סכרתיים לפני ואחרי טיפול עם גליטזונים -לאחריה האיים גדולים יותר ומלאים באינסולין. יעילות -האפקט של התרופה הוא מעט פחות לעומת זה של מטפורמין או סולפוניל אוריאה ,היא ניטלת 2 -1 פעמים ליום ,היא עשוייה לגרום לעלייה במשקל עקב דיפרנציאציה של רקמת השומן ,ההשמנה היא פריפרית ולא בטנית ,בנוסף היא יכולה לגרום להופעת בצקות ,אנמיה והיו גם חששות לגבי הגברת הסיכון לתחלואה ווסקולארית. -GLP- 1 analoguesנראה את האפקט של מתן GLP- 1באינפוזיה לחולים עם סכרת סוג .2בשלב ראשון יש היפרגליקמיה ,בהמשך ישנה ירידה ברמת הסוכר ,מה שגורם לכך הינה הפרשה מוגברת של אינסולין .ניתן לראות את האפקט האינקרטיני -רואים את הגברת ההפרשה של אינסולין רק כאשר הסוכר גבוה ,היא חולפת כאשר הוא יורד GLP- 1 ,למעשה עושה אמפליפיקציה ואינו גורם להפרשה לכשעצמו .הסיכוי לפתח היפוגליקמיה הוא ,לכן, קטן GLP- 1 .מעכב הפרשת גלוקגון ,זה חולף כאשר הסוכר חוזר לערך תקין. אנדוקרינולוגיה2012 - מור אובר ישנן עדויות לגבי אפקט שיש לו בהגנה על איי הלבלב .הבעיה היא שזמן מחצית החיים שלו הוא קצר )כ 4 -דקות(, הוא מתפרק אנזימתית על ידי אנזים שנקרא DPP4שנמצא באנדותל ובכבד .היו מחשבות שונות לגבי עקיפת הבעיה ,בעקבותיהן הועלו מספר פתרונות לעניין -קיימת לטאת ענק ) (Gila monsterשנמצאת באריזונה שהסתבר שברוק שלה היא מפרישה הורמון שהוא הומולוגי ב 40% -ל GLP1 -ונקרא ,Exendin- 4הוא נקשר באופן דומה ל- .GLP- 1 receptorמה שייחודי בו זה שהוא לא עובר פירוק על ידי .DPP4 הוא הפך להיות ה GLP- 1 analogue -הראשון שנכנס לשימוש ,הטיפול ניתן בזריקה פעמיים ביום והוא גורם לירידה בערכי הסוכר. קיים היום GLP- 1 analogueנוסף שנקרא -(Liraglutide) Victosaהוסיפו להורמון האנושי חומצה שומנית ,הוא משוחרר באיטיות לדם ואינו מתפרק מהר .הוא משמש תרופה לסכרת סוג .2בנוסף הוא מוביל לירידה במשקל. עיכוב האנזים -DPP4פותחו 4מעכבים פרמקלוגיים הנמצאים כיום בשוק שניתנים דרך הפה ומעכבים את פעילות האנזים ,לכן ישנה עלייה ברמת של ה GLP- 1 -האנדוגני .יתרון משמעותי של התרופה הוא שהיא אינה גורמת להיפוגליקמיה .השימוש שלה הולך ונהיה נפוץ בחולים. הטיפול בסכרת סוג -1עד שנות ה 20 -של המאה הקודמת ,החולים בסכרת סוג 1נפטרו מסיבוכי המחלה. האינסולינים הקלאסיים הם ה -regular -הוא מתחיל לעבוד תוך חצי שעה -שעה מההזרקה ,מגיע לפיק תוך 4 -2 שעות ופועל ל 10 -6 -שעות .ה NPH -מכיל פרוטמין שגורם לשחרור איטי שלו ומשפיע לאחר שעה -שעתיים מההזרקה ,הפיק שלו הוא תוך 8 -4שעות והוא פועל למשך 20 -10שעות .זה גרם לחוסר יציבות גליקמית אצל חלק מהחולים. הטיפול היה מעין טיפול משולב של -regular + NPHה regular -היה נלקח בבוקר ונועד לכיסוי הארוחה והNPH - שהיה נלקח יחד איתו נועד לכיסוי ארוחת הצהריים .אותו דבר היה נעשה בערב .זה לא פיזיולוגי והגביל את היכולת להגיע לאיזון טוב. כיום הטיפול הוחלף ב -basal bolus -החולה מקבל אינסולין ארוך טווח על מנת לכסות את ייצור הסוכר בין הארוחות ,ובנוסף הוא מקבל לפני כל ארוחה בולוס אינסוליני המהווה 20% -10%מתצרוכת האינסולין היומית. זה מחקה טוב יותר את הפרשת האינסולין באדם בריא. הקינטיקה -ניתן לראות כי ישנם פיקים מאד חדים של עלייה באינסולין אצל אדם בריא ,הפיק הוא חד וקצר. באמצעות טיפול ב regular -רמת האינסולין היא יחסית גבוהה והחולה צריך לאכול הרבה על מנת למנוע היפוגליקמיה .זה גרם לכך שנעשו ניסיונות ליצירת אנלוגים של אינסולין שיהיו בעלי פרמקוקינטיקה שתחקה בצורה טובה את הפיזיולוגיה הנורמאלית של הפרשתו. אנדוקרינולוגיה2012 - מור אובר ישנם שני אנלוגים כאלה -Lispro & Aspart -שנוצרו על ידי החלפה של שתי חומצות אמינו בפפטיד של אינסולין. מה שמאפיין את האנלוגים הללו זה שהאינסולין הרגיל יוצר מעין הקסמרים ברקמה התת -עורית ,להם לוקח כחצי שעה להתפרק ולהיספג לדם .לעומתם ,הפפטידים הללו לא נותרים כהקסמרים ועל כן הספיגה שלהם היא מהירה. הפיק הוא מוקדם יותר והפסקת ההשפעה היא מהירה יותר .זה מחקה את הפיזיולוגיה של הפרשת האינסולין בתגובה למזון. אנלוג נוסף שקיים הוא ארוך טווח -Glargine -עשו מודיפיקציה בשתי שרשרות האינסולין -החליפו חומצה והוסיפו שני ארגינינים ,הוא משתחרר באופן הדרגתי וקבוע מאיזור ההזרקה לדם ,אין לו פיק .הוא מאפשר לקום עם רמת סוכר שהיא יותר ניתנת לניבוי וטובה בצום ומקטין את הסיכון להופעת היפוגליקמיה בלילה. ישנו אנלוג באזאלי נוסף ) (Detemirשבו הוסיפו נגזרת של חומצה שומנית שמאפשרת קשירה טובה יותר לאלבומין ,הוא בעל השפעה ארוכה יותר פרמקוקינטית. אם כן ,יש לנו אנלוגים שפועלים מיידית regular & NPH ,וכן גם אנלוגים ארוכי טווח. מבחינת הפרמקוקינטיקה של האינסולינים שפועלים מיידית -ה Lispro & Aspart -פועלים תוך 10דקות -חצי שעה ,משך ההשפעה הוא קצר יותר ויש להם פיק תוך שעה -שעתיים ,ה regular -פועל תוך חצי שעה -שעה ,יש לו פיק לאחר 4 -2שעות ומשך ההשפעה שלו הוא 10 -6שעות ,ה NPH -פועל תוך שעה -שעתיים ,יש לו פיק לאחר 8 -4שעות ומשך ההשפעה שלו הוא 20 -10שעות ,ה Glargine -פועל תוך שעה -שעתיים ,אין לו פיק והרמה שלו היא אחידה לכמעט 24שעות. סכמטית -החולה מקבל זריקה אחת לרוב לפני השינה\ בבוקר של אינסולין ארוך טווח אשר מכסה עליו בין הארוחות ,לפני כל ארוחה הוא מקבל אינסולין שפועל מיידית. אנדוקרינולוגיה2012 - מור אובר הטיפול הפיזיולוגי ביותר הוא במשאבת אינסולין -היא מחוברת אל מתחת לעור במעין פרפרית ,המשאבה נותנת הזלפה רציפה של אינסולין מיידי ,החולה נותן תוספות בעת לחיצה על כפתור על מנת לכסות את הארוחות .ישנן משאבות עם סנסור -חיישן המודד באופן רציף את רמות הסוכר ,המשודרת למשאבה ,החולה יכול להתאים כך את הטיפול. אנדוקרינולוגיה2012 - מור אובר פרופ' דרזנר -פולק. :Benign diseases of the thyroid בלוטת התריס יושבת במנח קדמי על הטרכיאה ,מתחת ל ,Adam’s apple -היא בעלת שתי אונות וisthmus - באמצע .הבלוטה היא שטחית ועל כן ניתן להתרשם ממנה בבדיקה פיזיקאלית וכן מממצאים במבנה שלה- סדירות ,אי -סדירות ,גושים .לא אמורים לחוש את הבלוטה מעל הזרוע של ה ,SCM -האונה הימנית שלה גדולה מהשמאלית והיא שוקלת כ 20 -גר'. בחתך רוחבי -הבלוטה חובקת כל מיני איברים -הטרכיאה -יש אנשים שיש להם הגדלה של התירואיד באופן שלוחץ עליה ונותן תמונה של חסימה בדרכי הנשימה העליונות ,מאחוריה נמצא הוושט ,שלחץ עליו יכול אף הוא להוביל את החולה לרופא. הבלוטה מכילה שקיקים של אפיתל המצפים נוזל שנקרא קולואיד המורכב בעיקר מ -thiroglobulin -חלבון מפתח בפיזיולוגיה של בלוטת התירואיד ,עליו נוצרים הורמוני התריס ,הוא מופרש לזרם הדם ומשמש לפתולוגיה ולמקרים של ) factitious thyroiditisתירואידיטיס מלאכותית(. הבלוטה מפרישה 3הורמונים -היא מייצרת בעיקר -T4- thyroxinהמכיל 4יונים של יוד ,ו ,T3 -במצב נורמאלי 80%מתוצריה הם .T4קיים גם תוצר שנקרא rev- T3שהוא הורמון לא פעיל ,הוא עולה במצבי רעב ומחלה ואינו מאפשר את פעילות הורמון התריס T3 .הוא ההורמון הפעיל ו T4 -הוא פרה -הורמון ,הבלוטה מייצרת בעיקר T4 והוא הופך ברקמות ל.T3 - יוד הוא חיוני לסינתזה של הורמוני התריס ובלוטת התריס היא האיבר היחיד בגוף שמשתמש בו .המקור הוא חיצוני ,הצריכה של יוד משתנה במהלך החיים -ילדים צורכים פחות ,מבוגרים צורכים בסביבות ה 150 -מיקרוגרם ליום ובהיריון צריך מעט יותר .המקור הוא במי השתייה ובהרבה ארצות מי השתייה חסרים יוד .למשל -באמריקה ישנה העשרה של המים ביוד ולכן הכמות מספקת ,בהרבה ארצות אחרות הכמות איננה מספיקה ולכן הWHO - יצא בהמלצה להעשיר את המים ביוד .הסיבה לכך היא שהורמון בלוטת התריס הוא הכרחי להתפתחות ,יילודים שהאימהות שלהם לא צרכו מספיק יוד במהלך ההיריון עשויים להיוולד עם פיגור קשה שנקרא .cretinism על מנת לדעת שהכמות של היוד מספיקה מתבססים על ההפרשה שלו בשתן שהיא 70% -60%מהintake - בסקרים אוכלוסייתיים. נראה סכימה של -follicular cellיון היוד נכנס נגד מפל ריכוזים על ידי משאבה המשחלפת אותו בנתרן ,בבלוטה הוא הופך מ I- -ל I -על ידי חימצון ,מגיע לקצה האפיקלי של הממברנה ,מופרש לחלל ועל ידי אנזים ועובר קישור לטירוזין על ידי אנזים שנקרא .thyroxine peroxidaseתחילה הטירוזין מחובר לשני יוני יוד ובהמשך הוא עובר צימוד ל .tri\ tetra iodothyronine -לאחר מכן ההורמון חוזר לתא ,משתחרר מהתירוגלובלין בציטוזול ויוצא לזרם הדם. אנדוקרינולוגיה2012 - מור אובר הטרנספורטר המשחלף נתרן ביוד נפגע במחלות אוטואימוניות של בלוטת התירואיד ,האנזים thyroxine peroxidaseהוא אנזים מפתח באבחנה של מחלות אוטואימוניות של התירואיד וגם נגדו נוצרים נוגדנים. תירוגלובולין דולף לעיתים אף הוא לזרם הדם ומשמש למעקב אחר קיומה של רקמת תירואיד פעילה -זאת הסיבה שבסרטן ,בו מוציאים את כל התירואיד ,מודדים את רמותיו על מנת לוודא כי המחלה לא חזרה .דבר נוסף -הורמון התריס גורם לירידה במשקל ולכן יש שנוטלים אותו מסיבה זו ,על מנת להבדיל בין הורמון אנדוגני לבין הורמון חיצוני נבדוק את רמות התירוגלובולין -אם הן גבוהות הרי שהמקור הוא אנדוגני. הורמוני התריס מופרשים לזרם הדם -כאשר 80%מההפרשה היא של ,T4ההורמונים נמצאים בשני מצבים- חופשי -פעיל או קשור .רוב החלבון 95% ,ומעלה ,נמצא במצב קשור לחלבונים בדם ולכן קיים מאגר זמין של הורמוני תריס למצב בו תהיה פגיעה בפונקציה הסינטטית\ ההפרשתית מהבלוטה עצמה .ההור מונים החופשיים הם בעלי הפעילות הביולוגית ,אחראיים למשוב ברמה המוחית ,עוברים מטבוליזם ומיעוטם מופרש בצואה .הרמה של ההורמון החופשי היא הרלוונטית בבדיקות דם. נראה תא בלוטה ,ההורמון מופרש ונישא בזרם הדם בצורה קשורה ברובו ,הוא נקשר בעיקר לחלבון המייוצר על ידי הכבד שנקרא ,thyroxine binding globulin- TBGרמתו משתנה במצבים שונים .רוב ההורמון קשור ל,TBG - מיעוטו קשור ל transthyretin- TTR -ועוד פחות מכך קשור לאלבומין .זה נכון יותר עבור T4לעומת .T3חלבון ה- TBGנמצא תחת השפעה של הרבה מצבים קליניים. אסטרוגן מעלה את רמותיו ,לכן אם ה total T3\ T4 -גבוה לא בהרכח ישנה פעילות יתר של הבלוטה .למשל -זה יכול להופיע באישה שנוטלת אסטרוגן שגורם לעלייה ברמות החלבון ה TBG -אך לא ברמות ההורמון החופשי. אנדרוגן עושה את ההיפך וגורם לירידה ברמות ה ,TBG -מחלת כבד ומחלות כרוניות אף הן משפיעות עליו וגורמות לירידה ברמותיו .אם כן ,כאשר נמצא בבדיקה רמת total hormoneנמוכה או גבוהה נשאל את עצמינו האם הבעיה היא בכלל בחלבון הקושר. מטבוליזם -הורמון התריס מופרש מהבלוטה קשור ברובו ,כך קיימות רזרבות לימים קשים ,כאשר ההורמונים הקשור והחופשי מגיעים לרקמות המטרה הם פועלים עליהן .למעשה כל תא בגוף מושפע מהורמוני התריסT4 , הופך ל T3 -בזרם הדם ובעיקר ברקמות המטרה ,המעבר נעשה על ידי אנזים מפתח שנקרא de- iodinaseהמסיר יוד אחד מה T4 -והופך אותו ל .T3 -ישנם שני סוגים שלו -type 1 -נמצא בעיקר בכבד ובכליה -type 2 ,נמצא בעיקר בהיפותלמוס ובהיפופיזה .זה חשוב מאד כיוון שכאשר נדבר על התרופות שמטרתן לעכב את בלוטת התריס נראה כי האנזים הזה ,ובעיקר ,type 1הוא טרגט חשוב שלהן. בנשים שנוטלות גלולות )המכילות אסטרוגן( -ה free T4 -תקין ,ה TBG -גבוה מהרגיל ואם נמדוד את סה"כ ההורמון נקבל ערכים גבוהים שאינם תוצאה של ייצור עודף של .T4 -Type 1 de- iodinaseמושפע יותר ממצבי צום ,סכרת ,אי -ספיקת כליות ,תרופה הניתנת להפרעות קצב- Amiodaroneושתי תרופות נוספות הניתנות לחולים עם פעילות יתר של בלוטת התריס -חסם ביטא ) (Propranololו .propelthiouracil -הרבה מהחולים עם מחלה קשה וממושכת יראו פרופיל הורמונאלי של T3 נמוך כיוון שהמחלה מעכבת את האנזים ,כנ"ל לגבי אנשים בצום או אנורקסיות -ה T3 -יהיה נמוך מאד ואילו הT4 - תקין. הפרשה תקינה של T4, T3מובילה למשוב שלילי הן ברמת ההיפופיזה והן ברמה היפותלמית -יש עיכוב של שחרור TRHו TSH .TSH -ו TRH -בעלי זמן מחצית חיים קצר מאד -דקות ,יש להם ,diurnal variationלהורמוני בלוטת התריס יש זמן מחצית חיים ארוך 10 -7 -T4 -ימים ו -T3 -יממה .לכן לוקח מספר ימים או שבועות להגיע ל- steady stateחדש במקרה של שינוי .נדבר על כך כאשר נעסוק בחולה עם תת\ יתר פעילות. אנדוקרינולוגיה2012 - מור אובר בהערכת חולה נעזרים מצד אחד בבדיקות ביוכימיות free T3\ T4 -ו ,TSH -ה assays -של TSHהם כה רגישים שבמרבית החולים מספיק להסתמך עליהם על מנת להעריך את מצבם .זה לא מספיק במצבים נדירים בהם יש מחלה היפותלמית\ היפופיזארית\ סיסטמית המשפיעה על רמותיו. לא כל בתי החולים מודדים את ההורמון החופשי ,עושים זאת בקופות החולים אך במקומות אחרים מודדים total .T3לכן ישנה חשיבות למחלות\ תהליכים המשפיעים על האנזים ההופך T4ל T3 -כיוון שהם יגרמו לכך שיהיה פחות הורמון פעיל. TSHמשמשת כבדיקת screeningואילו ההורמונים עצמם נבדקים רק במצבים מיוחדים T4 .יהיה נמוך במצב של תת -פעילות וגבוה בעודף פעילות ,כנ"ל לגבי .T3חשוב לציין קריטריון המבדיל בין המצב התקין לבין מצב של פעילות יתר -בלוטה תקינה מפרישה T4 80%ו ,T3 20% -בפעילות יתר חלקו היחסי של T3עולה משמעותית. זאת לעומת מי שנוטל הרבה הורמון מבחוץ ,שהוא לרוב .T4 בכשל ראשוני של הבלוטה TSHיהיה גבוה ואילו בפעילות יתר שלה הוא יהיה נמוך. במקרה של מחלה פיטואיטרית בגינה TSHאינו מייוצר ,ה T4 -יהיה נמוך וכך גם ה ,TSH -אך הוא לא תמיד מאד נמוך כיוון שיש חלקים מהמולקולה שמגיבים עם הנוגדן אך אינם עוברים דיכוי מלא .לכן ה TSH -לא יהיה מתחת לגבול הנורמה ,הוא כן יהיה מתחת לנורמה כאשר הבלוטה עובדת בעודף ,מה שגורם לדיכוי שלו. כלי נוסף המשמש להערכת חולה עם מחלות של בלוטת התריס הם נוגדנים ,רוב הפתולוגיות השפירות של הבלוטה נובעות מקיום נוגדנים נגד מרכיביה .כאשר יש תת -פעילות הנוגדן השליט הוא נגד האנזים האחראי על צימוד היוד לתירוזין וכן על צימוד של טירוזין ליצירת ההורמון המלא .thyroxine peroxidase- TPO -בדיקת Anti- ,TPOלכן ,משמשת הרבה. מחלה אוטואימונית נוספת נדירה מתבטאת בפעילות יתר ,ויש בה הופעה של נוגדן שנקרא thyroid stimulating immunoglobulin- TSIהמעודד את פעילותה .כאמור ,תירוגלובולין ,אותו חלבון הממלא את הקולואיד ,משמש למעקב אחר נוכחות רקמת תירואיד וגם במטרה להבין האם עודף פעילות נובע מנטילת הורמון חיצוני או מהליך דלקתי בבלוטה עצמה. מיפויי בלוטת התריס -מתבססים על העובדה שהיא הרקמה היחידה בגוף המשתמשת ביוד ,לכן אם ניתן יוד מסומן הוא יקלט בבלוטה אם היא תקינה ואינה רווייה בו מסיבה כלשהי .לאחר מספר שעות מצלמים את איזור הצוואר ומתקבלת תמונה המציגה את קליטת היוד בבלוטה .התועלת היא כפולה -מתן אינפורמציה בנוגע לאנטומיה -בלוטה קטנה\ גדולה\ לוחצת על מבני הצוואר .כמו כן ,המיפוי יכול לתת לנו אינפורמציה פיזיולוגית- בלוטה תקינה אמורה לקלוט את היוד ולרכזו בתוכה ,אם היא לא עושה זאת השאלה היא מדוע -האם יש בה דלקת או שהיא רווייה ביוד? בדיקה זו מספקת לנו אבחנה מבדלת. בבדיקה נעשה שימוש ב detector -של קרינה רדיואקטיבית ,קוראים את הקרינה מהבלוטה ומתקבל מיפוי של האיזורים שקלטו .נראה דוגמא למיפוי תקין -רואים שתי אונות ,הימנית גדולה יותר וביניהן יש isthmusשבו הקליטה נמוכה יותר .מיפוי לא תקין -משמאל למעלה ישנה קליטה מאד מאד חזקה ואילו באיזורים האחרים הקליטה היא מעטה ,זה נותן לנו רמז לאיזור המייצר הורמוני תריס ביתר ומכוון אותנו ,למשל במקרה שנלך על פיתרון ניתוחי להרחקת האונה הבעייתית. המצב ההפוך -ישנו איזור שלא קולט ,cold nodule -קשרות קרות הן בעלות משמעות כיוון ש 20% -מהן מסתירות בתוכן סרטן בבלוטת התריס .לכן מיפוי עם קשר קר משמעו שעלינו לחשוד בהליך גידולי אשר מסייע לנו במקרה שמיששנו קשרית של הבלוטה בדיוק באיזור זה. אנדוקרינולוגיה2012 - מור אובר נראה goiterעצום בצילום חזה ,אחת הדרכים לדעת במה מדובר היא מיפוי ,אם התהליך קולט יוד רדיואקטיבי זה עוזר לנו לדעת שמדובר בבלוטת תריס גדולה .לכן ניתן להרגיע את החולה. -Radio active iodine uptake- RAIUהקינטיקה של קליטת היוד ,העקומה הכחולה מציגה קינטיקה נורמאלית- ישנה עלייה בקליטה שמתחילה אחרי שעתיים ,מגיעה לשיא תוך 6שעות ונשמרת לאורך 24שעות .במצב של תת -פעילות הטרנספורטר המאפשר קליטה נפגע ולכן עלייה זו נמוכה אך קיימת ,במצב של פעילות יתר יש צריכה גדולה של יוד ועלייה מעבר לנורמה ,לכן אם נעריך את הקליטה לאחר 24 -6שעות אחוזי הקליטה יהיו גבוהים מהנורמאלי .בסגול -מצב מיוחד של פעילות יתר הכולל קליטה וניצול מהירים ,ניתן לראות כי לאחר 24שעות אחוזי הקליטה כבר לא גבוהים .אנו בודקים את רמות ההורמון פעמיים -לאחר 8 -6שעות ולאחר יממה. בחולה עם הליך דלקתי בבלוטה\ המון יוד )למשל אם הוא אוכל הרבה אצות ומאכלי ים או קיבל חומר ניגוד בצנתור לצורכי הדמייה( לא תהיה בכלל קליטה ונקבל גרף שטוח לחלוטין .בחולה שלוקח תירוקסין על מנת לרדת במשקל הבלוטה תהיה רוויה ביוד שמגיע עם התירוקסין ,ולכן גם כן לא תהיה קליטה -זה מסייע לנו באבחנה. פתולוגיות של בלוטת התריס: מתחלקות לשתיים -בעיות מבניות -תירואיד גדול מידי בצורה דיפוזית\ נודולארית ולחץ על האיברים הסמוכים\ בעיה קוסמטית כתוצאה מכך ,תיתכן הגדלה ללא הפרעה תפקודית או הגדלה המסתירה מאחוריה גידול ממאיר או שפיר .בעיה תפקודית -היפותירואידיזם -ייצור מועט של הורמוני התריס ,היפרתירואידיזם -ייצור מוגבר מידי של הורמוני התריס ,קיום תהליך דלקתי בבלוטה ).(thyroiditis :Hypethyroidism המחלה הכי שכיחה אשר גורמת להיפרתירואידיזם הינה -Grave’s diseaseמחלה אוטואימונית שכוללת יצירה של נוגדנים נגד ה TSH receptor -על דופן תא התירואיד ,הם לרוב stimulatingוגורמים להפעלת הבלוטה כאילו ישנה קשירה תמידית של .TSHבאבחנה מבדלת ישנם מצבים נוספים -אדנומה יחידה המפרישה ביתרtoxic - -goiter ,adenomaהגדלה שיש בה כמה קשריות המפרישות ביתר ,דלקת בבלוטה כולל פעילות יתר זמנית ,הליך דלקתי הכולל שלב תירוטוקסי ב ,(“Hashitoxicosis”) Hashimotos’ thyroiditis -נטילה מבחוץ ) factitious אנדוקרינולוגיה2012 - מור אובר (thyroiditisומקרים נדירים -דוגמת גידול בהיפופיזה המפריש hydatidiform mole ,(TSHoma) TSHהמפרישה HCGשדומה ל TSH -ומפעיל את הבלוטה בצורה לא ספציפית וגידול בשחלה המפריש .TSH :Grave’s disease המחלה השכיחה ביותר המובילה להיפרתירואידיזם .היא פוגעת ב 3 -איברים -בתירואיד ,גורמת להגדלה דיפוזית שלה ולהפרשה מוגברת של הורמוני התריס ,בעיניים ובעור -היא יוצרת פריחה מיוחדת ו .clubbing -הפגיעות יכולות להופיע כל אחת בנפרד\ כולן ביחד ,לא חייבת להיות התאמה מבחינת הזמן -תיתכן תקופה של פעילות יתר ,אז תקופה שקטה ואז רק יופיעו הממצאים בעיניים ,יכול להיות שניתחנו את התירואיד והוצאנו אותה ולמרות זאת תופיע הבעיה העינית לאחר מכן. הנוגדן מכוון נגד ה -TSH receptor -הוא יכול להיות ,stimulating, blocking or neutralזה הולך באסוציאציה עם מחלות אוטואימוניות אחרות -סכרת סוג ,1מחלת אדיסון .lupus ,myasthenia gravis ,pernicious anemia ,יש לה שכיחות יתר עם HLAמסויים ,קיים בסיס גנטי ללא תורשה מנדליאנית .מבחינה גנטית היא תופיע במשפחות יחד עם מחלת השימוטו. אפידמיולוגיה -נדיר ,השכיחות היא 1ל ,100,000 -פי 5יותר בנשים ,המחלה יכולה להופיע בכל גיל אך לרוב בגילאי .60 -30ה TSIs -המפעילים כל הזמן את הבלוטה ,אשר מייצרת את ההורמונים ביתר ,לכן הרמות של TSH הן נמוכות. הסימפטומים -עודף של הורמוני בלוטת התריס גורם להפעלה סימפטטית מוגברת ,זה קורה בכל אחד מהמצבים של יתר פעילות .החולה טכיקרדי ,מתלונן על פעולות מעיים תכופות ,מזיע ,רועד ,מקרין חום -ניתן לחוש שהידיים שלו ממש חמות )זו גם הדרך לגלות רעד ,לבקש מהחולה להושיט את הידיים קדימה( ,סובל מיתר לחץ דם סיסטולי ,יש לו חוסר סבילות לחום ,היפרקינזיה -רפלקסים ערים ,חוסר שינה .כל אלה אינם ספציפיים לGrave’s - בלבד. הסימנים -הם ייחודיים למחלה ,נראה ממצאים מיוחדים בעיניים goiter ,דיפוזי ,פאנל של ביטויים של מחלה אוטואימונית והפעלה של מערכת החיסון -ניתן למצוא לימפאדנופתיה ,הגדלת טחול ,שינויים בספירה הלבנה לעיתים ובעיקר לויקופניה ורפלקסים ערים. בילדים ,הביטוי יכול להיות האצה בגדילה ,זה די נדיר מתחת לגיל ,10בקשישים הביטויים יכולים להיות דווקא קרדיווסקולאריים -הופעת ארריתמיה חדשה ובעיקר AFוחולשת שרירים .הסימנים הסימפטטיים יכולים להיות חסרים כיוון שחלים שינויים במערכת הסימפטטית. נראה תמונה של גויטר דיפוזי -הבלוטה עלתה פי 10 -8בגודל .זה לא עושה אבחנה של Grave’sוהרבה מצבים מתבטאים בצורה זו. ב Grave’s -תיתכן מעורבות עינית שהיא ספציפית .נמצא מעורבות של העין כתוצאה מעלייה בפעילות הסימפטטית בכל מצב של היפר -תירואידיזם ,העיניים פקוחות לרווחה .stare -נראה גם ממצא של -lid lag העפעף מאחר לנוע עם גלגל העין ,כאשר אדם נורמאלי מסתכל למטה העפעף יורד כך שלא נראה את הלבן של גלגל העין ,לעומת זאת ,אצל חולה עם יתר -פעילות כן נראה אותו .כאמור ,סימנים אלה אינם ספציפיים ל- Grave’sויכולים להופיע בכל מצב של יתר פעילות. ב Grave’s -קיים ספקטרום שלם של ביטוי עיני ,זאת מכיוון שעל פני השטח של האדיפוציטים והפיברובלאסטים שנמצאים בשומן הרטרו -אורביטאלי בגלגל העין יש TSH receptorוהם מגיבים אליו .יש ממצא של -chemosis אודם בלחמית ,היא גדושה ויכולה לעיתים להיות סגלגלה עקב גודש כלי דם ,תיתכן בצקת ברקמה הפרי- אנדוקרינולוגיה2012 - מור אובר אורביטאלית -exophthalmos ,בלט של העין עקב הסננה רטרו -אורביטאלית של לימפוציטים והפעלה של הליך דלקתי .ניתן להתרשם מכך בהסתכלות והאבחנה הסופית היא על ידי רופא עיניים באמצעות מכונה שבודקת את המרחק עד הקצה של גלגל העין. תיתכן מעורבות והסננה של שרירי גלגל העין ,כפי שניתן לראות ב -CT -השריר הוא מאד מאד מעובה ושריר אחר מדולדל ,לכן ישנה הפרעה בתנועת גלגלי העיניים במבט מסויים -לטראלי\ ורטיקאלי .לעיתים החולים צריכים לעבור ניתוח לדקומפרסיה של גלגל העין .הספקטרום הוא רחב וכל חולה יכול להראות תופעות אחרות .לעיתים יש כאב ולעיתים אפילו עיוורון אם ההסננה חובקת את ה.optic nerve - מדרגים את האופתלומפתיה מ .7 -1 -הטיפול תלוי בחומרה -אם יש לכידה של שריר והפרעה בגלגל העין אי- אפשר שלא לנתח ,מנסים ספקטרום של טיפולים אימונוסופרסיביים שהפעילות שלהם מוגבלת ,רבים מהחולים נותרים עם המחלה למרות שכבר הוציאו את בלוטת התריס שלהם. זה מופיע יותר במעשנים -לכן עישון מהווה גורם סיכון ,חולים שצריכים לעבור טיפול כירורגי\ אבלטיבי בבלוטה שיש בו סיכון לפיזור סיסטמי של האנטיגן של TSH receptorעלולים לעבור החמרה של המחלה העינית ,הם מקבלים קורס מקדים בסטרואידים. המחלה הדלקתית יכולה להיות סיסטמית -חום ,לימפאדנופתיה ,ספלנומגליה וכו'. -Grave’s dermopathyהאלמנט השלישי המופיע ב Grave’s -שהוא נדיר למדי .זהו ממצא עורי המתבטא בפיברוזיס ובהסננה של העור בתאי דלקת ,באופן טיפוסי באספקט הקדמי של הרגל,pre- tibial myxedema - נדיר מאד ויכול להופיע ללא מתאם למחלה האחרת ,ואם כבר יש מתאם אז למחלה העינית. טיפול -לא קיים טיפול טוב עבור המחלה ,ישנן 3גישות שאף אחת מהן אינה אופטימאלית -מתן תרופות ,יוד רדיואקטיבי או ניתוח .ניתוח הינה ברירת מחדל שאין משתמשים בה בכלל אלא עם מדובר באישה הרה עם מחלה סוערת כאשר יש לנו חשש לתוצאות ההיריון. עולה השאלה האם להתחיל מייד במתן יוד רדיואקטיבי -הוא ייקלט על ידי הבלוטה ויגרום להקרנה אשר תהרוס אותה ,האמריקנים נוקטים בגישה זו בכל גיל .בארץ ,לא עושים זאת כך מכיוון שהחולים מראים חשש ניכר מעניין זה ,למרות שהוא לא מבוסס .לוקחים כדור דרך הפה ויש להימצא בבידוד למשך מספר שעות כדי לא להקרין את אנדוקרינולוגיה2012 - מור אובר הסביבה .היוד מופרש בשתן ומתרכז ברוק .זוהי הפסקה קלה מרצף החיים הנורמאליים והחולים מעט נרתעים מכך. זאת הסיבה לכך שהקו הראשוני בארץ הוא טיפולי תרופתי .המחלה לא תמיד ניתנת לחיזוי מבחינת הnatural - ,historyשליש יגיבו לטיפול ללא הישנות ,שליש יגיבו אך תהיה להם הישנות ושליש לא יגיבו כלל לטיפול .ישנם מספר פרמטרים לניבוי -בלוטה קטנה שלא מפרישה הרבה הורמונים היא גורם שמרמז על כך שניתן י היה להשתלט עליה בקלות רבה יותר ,אך אין חוקים .נצפה שחולה המטופל היטב ינרמל את תפקודי הבלוטה בין 8 -6 שבועות לאחר הטיפול ,אז מורידים את המינון ועוקבים אחר החולים .הרמיסיה לוקחת מספר חודשים ונותרת לזמן מסויים. יוד רדיואקטיבי ,במינונים שאנו נותנים ,יהפוך את החולה לחולה עם תת -פעילות ,שיותר קל לשלוט בה .ניתוח הוא יותר דרמאטי. ישנן רק שתי תרופות המשמשות מקבוצת ה.Propilthiouracil (PTU) & Methimazole (MMI) -thionamides - הקו הראשון הוא ,MMIתרופה זו מכניסה אחוז גדול מהחולים לרמיסיה ,היא ניתנת אחת ליום ומעכבת סינתזה של .T3, T4תופעות הלוואי העיקריות היא דווקא הפרעה בתפקודי כבד ואגרנולוציטוזיס שהיא הפרעה נדירה מאד ואידיוסינקרטית אשר אינה ניתנת לניבוי ,השכיחות היא .0.5%היא משותפת גם ל PTU -ולכן עלינו להדריך את החולה לגשת לבצע ספירת דם עם כל עליית חום. החולים צריכים לקבל מינונים גבוהים -שקיות של תרופות PTU .לא עובדת רק על רקמת הבלוטה ומעכבת בנוסף גם את ה conversion -בפריפריה של T4ל .T3 -ניתן אותה לחולה עם משבר חריף של היפרתירואידיזם במטרה להוריד את רמות ה T3 -במהירות האפשרית ,זמן מחצית החיים של ההורמון הוא יממה ולכן אם המעבר מT4 - מעוכב ,כל יממה הרמות שלו ירדו בחצי .זהו אפקט ייחודי ל .PTU -אפקט זה הוא תלוי מינון ומתרחש רק במינונים מאד גבוהים שלו 1,200 -800 -ליממה ,שהם לא נוחים לחולה וקשורים לתופעות לוואי של הפרעה בתפקודי כבד. T3יורד מהר מאד ולכן לאחר 5 -4ימים ניתן לרדת ממינונים אלה ,כך קטן גם הסיכון לתופעות לוואי. PTUאינו עובר דרך השלייה ולכן ניתן לתת אותו לנשים בהיריון ,ב MMI -תואר פגם נדיר מאד שנקרא aplasia -cutisחסר עור בקרקפת שהופיע אצל יילודים לאימהות שטופלו בתרופה. -High dose PTUניתן לראות כי ה T4 -יורד לאט ואילו ה T3 -יורד דרמטאית במינון הגבוה ,גם הירידה בטון הסימפטטי היא מקבילה. :Subacute thyroiditis מחלה דלקתית של הבלוטה שבה ,כתוצאה מהתסנין הדלקתי ישנה שפיכה של הורמונים לזרם הדם .זה קורה בדרך כלל כסיבוך לאחר מחלה זיהומית ובעיקר ויראלית ,שהתרחשה בדרך כלל מספר שבועות קודם לכן .המחלה מסתמנת בחום גבוה מסיבה שאינה ידועה ,מאד אופייני כאב באיזור הצוואר והגרון -תחילה כאב הגרון מקרין לאוזניים ולכן החולים נשלחים ראשית לאף -אוזן -גרון .הכאב הוא משמעותי ומקרין ללסתות ,לכן באופן בלתי נמנע חושבים על .tonsilitis לעיתים המחלה היא שקטה )לרוב לא( ,נראה חום וסימנים דלקתיים B symptoms -במקרים קיצוניים -הזעת לילה, שקיעת דם גבוהה CRP ,גבוה .בגלל שיש שחרור מוגבר של T3, T4מהבלוטה יופיעו תסמינים של היפר- תירואידיזם -זה מרמז על האתיולוגיה. אנדוקרינולוגיה2012 - מור אובר המחלה חולפת לבד ואין צורך לבצע התערבות .אין כאן למעשה ייצור מוגבר של ההורמונים ,אלא ,שחרור מוגבר שלהם .כאשר הבלוטה מתרוקנת מההורמונים שבה התהליך נפסק מעצמו -ניתן לראות בגרף מבדיקת RAIU שלאחר מספר חודשים התהליך דועך .מרבית החולים חוזרים להיות אאותירואידים. מאחר והבלוטה היא דלקתית הטרנספורטר שמכניס יוד לבלוטה נפגע ובמיפוי נראה היעדר קליטה. טיפול -המחלה היא בדרך כלל ,self- limitedהחולים לרוב אינם צריכים טיפול ,אם יש צורך בו בכל זאת לא ניתן תרופות שמפריעות לסינתזה כי זו אינה בעיה ,אלא ,תכשיר אנטי -דלקתי ,NSAIDs -סטרואידים במינון נמוך ,חסמי ביטא .אחוז קטן יישאר עם נזק בלתי -הפיך לבלוטה ותמונה של תת -פעילות. :Hypothyroidism מצב מאד מאד שכיח 10% -מהנשים ,ישנם שני פיקים של גילאים בהם המחלה מופיעה -בגילאי 30 -20ובגילאי .60 -50הסיבה הכי שכיחה הינה מחלה דלקתית אוטואימונית שנקראת Hashimoto’sשבה יש תסנין של תאי T שהורס את הבלוטה ,תחילה יש רזרבה שלאחר מכן נעלמת .בפתולוגיה רואים תסנין דלקתי ופיברוזיס ,לפעמים נמצא קשריות שאינן ממאירות ומהוות חלק מהתהליך הפתוגנטי של המחלה .הנוגדן המזהה אותה הוא anti- ,TPOהוא מסייע לאבחון. זוהי מחלה המופיעה במשפחות המתאפיינות בריבוי נשים הסובלות מתת\ יתר פעילות של הבלוטה ,מה שמסייע לנו לבצע את האבחנה. סיבות הרבה פחות שכיחות הן שניוניות -חוסר פעילות של בלוטת ההיפופיזה כתוצאה מאדנומה -ה TSH -יהיה נמוך .בנוסף גם לאחר טיפול ביוד רדיואקטיבי ,כריתה של הבלוטה שיכולה להיות מלאה\ חלקית ,מצבים בהם אנו נוטלים יותר מידי יוד ,שבמינונים סופרא -פיזיולוגיים הוא יכול להיות טוקסי לתירואיד ,ה TSH -יהיה גבוה. התסמינים הקליניים -חלקם סימני ראי הפוכים למה שראינו במצב של יתר -פעילות -עייפות מופיעה בשתי המחלות ,עלייה במשקל ,חוסר סבילות לקור ,עצירות ,כאבי שרירים ,הפרעות במחזור אצל נשים -אחת הסיבות השכיחות לאבחנה ,אובדן שיער המופיע באופן טיפוסי בגבות בחלקן החיצוני ,ברדיקרדיה ,בצקת בשוקיים שהיא .myxedema -pleural\ pericardial effusion ,non- pittingבמעבדה -הורמוני תריס על הצד הנמוך ,כולסטרול ובעיקר LDLעל הצד הגבוה ,אנמיה. נראה שהפנים הן גסות ,העור הוא לעיתים יבש -ניתן לחוש זאת באספקט הקדמי של הטיביאה ,יש בצקת non- ,pittingבאופן טיפוסי בקדמת הטיביאה .ה TSH -גבוה וה free T4 -נמוך. אנדוקרינולוגיה2012 - מור אובר טיפול -בדיקת נוגדנים ובירור סיפור משפחתי ,ביצוע פרופיל שומנים לזיהוי עלייה ב .LDL -הטיפול הוא די קל- לרוב האנשים נותנים הורמון תחליפי עבור (Levothyroxine) T4שהופך ברקמות ל T3 -אשר עושה את עבודתו. Full replacementהוא 1.6מיקרוגרם לק"ג ,זה תלוי משקל .ישנו מיקוח האם כדאי לשלב ,T3 + T4במרבית החולים אין צורך בכך ,קיימים חולים נדירים שמרגישים שאינם מסתדרים עם T4ולכן יש צורך בשילוב ,זה מאד לא מקובל. תוספת של ,T4בייחוד באנשים מבוגרים ,עשוייה להעלות את קצב הלב ,לכן יש להתחיל במינון נמוך ולהתקדם לאט )תמיד נכון באוכלוסייה הקשישה( .לעיתים נותנים לקשישים 25מיקרוגרם ליום שהוא מינון מועט מאד. עוקבים אחר ה ,TSH -הוא מתנרמל תוך 5זמני מחצית חיים של 8 -6 -T4שבועות .ה free T4 -עולה לאחר שבוע- שבועיים. נראה אישה לפני ואחרי הטיפול -היא פחות בצקתית ,הגבות צמחו ,השיער יותר מלא ואין .coarse features מצבי חירום: :Thyroid storm מצב חירום נדיר באנדוקרינולוגיה .עודף קיצוני מאד בהורמוני התריס .הוא מסכן חיים ומאד מאד מאד נדיר .בדרך כלל מדובר בחולה שזה לא הביטוי הראשון של היפרתירואידיזם אצלו ,הוא סובל ממחלה ידועה ולפתע הפסיק לקחת תרופות .מאד נדיר שזהו הביטוי הראשון. למשל חולה ב Grave’s -שהפסיק לקחת תרופה וחווה סטרס אשר הוביל אותו למצב של .stormהחום הוא מאד מאד גבוה )מעל (400Cולא יורד עם שום תרופה ,יש היפר -רפלקסיה ,stare ,טכיקרדיה חמורה מאד -עד כדי הפרעות קצב ,רעד ,הזעה ,בחילה ,הקאה ,אגיטציה ,ערפול הכרה ,אפאטיה .התמונה הקרדיווסקולארית יכולה להיות דומיננטית כולל טכיארריתמיות מאד דרמאטיות. הגורם יכול להיות חוסר נטילת תרופה ,זיהום ,ניתוח ,אוטם ,diabetic ketoacidosis ,שבץ ,אי -ספיקת לב וכן הלאה. אנדוקרינולוגיה2012 - מור אובר ה TSH -אינו ניתן למדידה וישנם ערכים גבוהים של .T4 טיפול -החולה צריך להיות מאושפז עקב הפרעות קצב ,ניתן לו נוזלים ,חמצן ,שמיכה מקררת,Acetaminophen , סדציה באמצעות ) Phenobarbitalאשר מעודד מטבוליזם של (T4במידת הצורך .נבצע העמסה IVשל חסמי ביטא במינון גבוה אשר שולטים בטון הסימפטטי וגם מונעים מעבר של T4ל T3 -ותרופות אנטי -תירואידליותPTU - וסטרואידים -זאת מכיוון שהרבה פעמים יש לחולים אדיסון לא מאובחן ,הדרישות לגלוקוקורטיקואידים עולות ועל כן מצב של חסר יכול להתבטא ,בנוסף ההיפר תירואידיזם גורם לפירוק יתר של גלוקוקורטיקואידים אנדוגניים. :Myxedema coma היפותירואידיזם קיצוני .אבחנה זו עולה לא מעט על ידי רופאים בפנימית ובטיפול נמרץ כיוון שמצב של חולה המגיע בקומה הוא לא נדיר ולא תמיד הסיבה היא מובנת. ישנם מספר רמזים המסייעים לאבחנה -היפותרמיה ,היפוונטילציה CO2 -גבוה ,היפונתרמיה -הורמוני בלוטת התריס דרושים לצורך הרגולציה של ספיגת המים על ידי ,ADHהיפוגליקמיה -לעיתים ,ברדיקרדיה .במעבדהTSH - גבוה ו T3, T4 -נמוכים ,רטנציה של .CO2 הטיפול -וונטילציה ,תיקון הסוכר ותיקון גורמי הסיכון כגון זיהום ,אוטם וכו' ,ניתן T3\ T4דרך הוריד וסטרואידים. באופן אידיאלי כדאי לתת T3על מנת שיתקן את המצב הקליני במהרה ,בפועל שומרים מעט T3לשעת דחק כיוון שהתרופה היא יקרה והשימוש בה הוא ירוד ,הרבה פעמים היא לא בנמצא ולכן נותנים מינון גבוה מאד של T4 לוריד על מנת לדחוף את המעבר שלו ל .T3 -הבעיה היא שמעבר זה מעוכב במחלה חריפה. יש לאשפז את החולה ב ,ICU -המתן של התרופה הוא פארא -אנטראלי ,יש להגביל נוזלים ולתמוך באמצעות סטרואידים. מצבים מיוחדים: ישנם שני מצבים שכיחים ביותר ושנויים במחלוקת הנקראים .sub- clinical hypo\ hyperthyroidism :Sub- clinical hypothyroidism האבחנה היא ביוכימית בלבד TSH -גבוה מעל הנורמה ו T3, T4 -תקינים .לא ברור האם מדובר בממצא שהוא בעל משמעות .לרוב מדובר במצב שאינו כרוך בסימפטומים ואינו מחייב טיפול למעט מספר מקרים .למשל -כאשר נראה כי יש סימפטומים -אנשים שלא מצליחים לרדת במשקל ,עייפים וכו' ,בבדיקה הרמות של ה TSH -הן מעט מעל הנורמה ולכן לא ניתן להתחייב שאין לכך כל קשר לסימפטומים .לרוב זהו ממצא מקרי. זו מהווה בעיה בהיריון -נעשו עבודות שהראו שה IQ -של הילדים לאימהות שסבלו ממצב זה היה מעט נמוך ,לכן בודקים זאת אצל כל אישה בהיריון ונותנים לה טיפול. מצב בו ה TSH -הוא מעל 10ויש anti- TPOגם כן נחשב משמעותי כיוון שישנה סבירות גבוהה להתקדמות לכדי היפותירואידיזם. ראוי לציין כי כמעט אף פעם לא נתחיל טיפול על סמך בדיקה אחת ,כיוון שישנן פלוקטואציות ובדיקות שמתנרמלות מעליהן. אנדוקרינולוגיה2012 - מור אובר :Subclinical hyperthyroidism האבחנה היא ביוכימית -ה TSH -הוא מתחת לנורמה ואילו הרמות של T3, T4תקינות .יש שטוענים שבאנשים מבוגרים זה כרוך בשיעורים גבוהים יותר של AFובאובדן עצם מואץ .לכן ישנן עדויות לפיהן כדאי לטפל. :Amiodarone (Procor)- induced thyroid dysfunction Procorנמצאת בשימוש עצום בקרדיולוגיה לטיפול באי -ספיקת לב\ ארריתמיה .היא משפיעה על בלוטת התריס במספר רמות -עיכוב ה de- iodinase -בכבד ושל המעבר מ T4 -ל ,T3 -לכן אצל כל חולה שנוטל אותה ה T4 -יהיה מעט גבוה ואילו ה T3 -מעט נמוך ,זה באופן חסר משמעות. בנוסף ,שליש ממשקלו של התכשיר הוא יוד ,הוא יוצר היצע עצום שלו ,אך רוב האנשים מפעילים את הטרנספורטר על פני הבלוטה וזורקים את היוד החוצה תמורת נתרן .הבעיה מופיעה אצל אנשים עם השימוטו\ שיש להם נוגדנים נגד הבלוטה ואצלם הטרנספורטר פגוע ,הם לא יצליחו להיפטר מעודף היוד ב ,Procor -יכניסו אותו לבלוטה ,יחול עיכוב של תהליך הסינתזה של הורמוני התריס והשחרור שלהם .על כן 10%מהמטופלים בו מפתחים היפותירואידיזם .הפיתרון הוא פשוט -מתן T4ומעקב. הבעיה היותר מסובכת היא כאשר היוד גורם לפעילות יתר )מופיע ב 1% -מהמקרים( ,זה מופיע אצל אנשים עם רמה נמוכה של .toxic adenomaזה קשה מכיוון שהחולים גם ככה סובלים מהפרעה טכיקרדית קשה שתיתכן החמרה שלה ,זה מסוכן ועשוי להוביל להחמרה של אי -ספיקת לב ולארריתמיה .כמו כן ,הבלוטה מלאה ביוד בגלל הפרוקור ותרופות דוגמת יוד רדיואקטיבי לא יעבדו עליה ,לכן יש לתת מינונים מאד גבוהים ולוקח לזה זמן להסתדר .ל Procor -יש זמן מחצית חיים של 7שבועות ולכן זו בעיה גדולה. כמובן שנפסיק את התרופה ,וניתן מינונים עצומים של תרופות הנוגדות את פעילות בלוטת התריס .במקרים מאד קיצוניים מוציאים את הבלוטה בניתוח. רוב הפגיעה של התכשיר בבלוטה מתווכת דרך היוד שבו ,מיעוט מהמקרים נובעים מאפקט טוקסי ישיר שלו על תאי הבלוטה והופעת ,thyroiditisהחולים הללו יזדקקו לגלוקוקורטיקואידים והם הרי מראש חולים קרדיאלים קשים. אנדוקרינולוגיה2012 - מור אובר פרופ' דרזנר -פולק. :Thyroid nodule & Thyroid cancer קשרית בבלוטת התריס הינה ממצא מאד מאד שכיח שהולך והופך להיות שכיח יותר ויותר עקב העלייה בביצוע בדיקות .ישנה שאלה מתי הקשרית בבלוטה הינה בעלת משמעות ומתי היא איננה בעלת משמעות -הכוונה היא לגידול סרטני. קשריות בבלוטת התריס הינה אפידמיה חדשה ,השכיחות תלויה מאד באמצעי האבחנה בהם אנו משתמשים .אם מדובר בקשרית הניתנת למישוש -השכיחות היא נמוכה וגבוהה יותר בנשים ,לגבי השכיחות של קשרית שאיננה ניתנת למישוש ומאותרת באולטרא -סאונד -יש תלות במכשיר בו משתמשים ,ככל שהוא יותר משוכלל היא תהיה יותר גבוהה .כאשר נעשה שימוש במכשיר משוכלל למדי 70 \100נשים יראו קשרית בבלוטת התריס .ניתן קווים מנחים לגבי מתי קשרית מעוררת חשד ומתי לא ,בירור הקשריות הללו יכול להיות עול מיותר ולא נחוץ. כאשר נזהה קשרית נשאל האם יש סרטן -ב 10% -5% -התשובה היא כן ,שאלה נוספת היא האם הקשרית קשורה לפעילות יתר ,האם היא מהווה חלק מהליך פתולוגי בבלוטה הכולל מספר קשריות ) Hashimoto’s, multi- .(nodular goiterככלל ,קשרית בודדת מדאיגה הרבה יותר לעומת הליך נודולארי ,אם כי גם MNGיכול להסתיר בחובו סרטן. שכיחות הסרטן בבלוטת התריס נמצאת בעלייה ,ככל הנראה בעיקר עקב אבחון יתר ולא בגלל התהליכים הגורמים לו .המחלה היא בעלת פרוגנוזה טובה ותמותה נמוכה ,במקרה הקלאסי היא אינה מקצרת את החיים .בשנות ה- 80הייתה בצ'רנוביל תקלה ודליפה של חומר רדיואקטיבי בצורה של ענן שיש הטוענים שהגיע עד אנגליה .אחריו הייתה עלייה בשכיחויות של סרטן בבלוטת התריס. גורמים מכוונים לסרטן בעת ממצא של קשרית יחידה -גדילה מהירה ,קשרית קשה שאינה ציסטית ,סיפור משפחתי ,סיפור של הקרנה לראש -צוואר בעבר -למשל לצורך טיפול בגזזת או באקנה ,מין גבר מחשיד יותר כיוון שנשים מראות הרבה יותר נודולות שאינן קשורות ,בבדיקה פיזיקאלית -שיתוק של מיתרי הקול ,צרידות חדשה, קיבוע של הקשרית למבנים בצוואר כמו שרירים וכו' ,לימפאדנופתיה ,קשרית בעלת מרקם מאד מאד קשה. בבירור -נעשה screeningל TSH -על מנת לשלול מצב בו הוא נמוך ואז מדובר ב .toxic adenoma -אם הTSH - הוא נמוך נלך למיפוי על מנת לוודא שהקשרית החמה שנמצא בו היא זהה לממצא באולטרא -סאונד ושאין מדובר בשני ממצאים לא קשורים ,אם המיקום זהה מניחים שמדובר בקשרית טוקסית חמה שב 99% -מהמקרים אינה ממאירה .לא נכניס מחט לקשרית הזאת ,נטפל בהיפרתירואידיזם )ביוד רדיואקטיבי\ ניתוח( ונעקוב. נראה דוגמא ל toxic adenoma -המדכאת את כל יתר הבלוטה -האונה השמאלית והאיסתמוס לא קולטים ובאונה ימין ישנה קשרית מאד מאד חמה שקולטת .זה נקרא גם קשרית אוטונומית והיא מהווה 5%מהנודולות. אם נכרות את האדנומה החולה יכול לעבור להיפותירואידיזם -מה שלרוב לא קורה כיוון שיתר הבלוטה מתאוששת ,ייתכנו גם סיבוכים כירורגיים. אם בדיקת ה TSH -היא נורמאלית\ גבוהה ואין חשד לפעילות יתר ,נחליט האם רוצים לדקור את הגוש או לא, הבדיקה הפתולוגית נעשית תחת אולטרא -סאונד באמצעות fine- needle aspirationלקבלת צברים של תאים. ה American thyroid association -הגדיר מאפיינים של הקשרית המחייבים אותנו לדגום אותה .גודל -במידה והמראה אינו ממאיר ואין לה מאפיינים של גבולות לא סדירים ,הסתיידויות מסוג מסויים ,נמליץ לדגום קשרית שהיא מעל 10מ"מ ,זה מוציא מחשבון קשריות קטנטנות של 3 -2מ"מ שמוצאים אותן במקרה .זה נכון גם לגבי אנדוקרינולוגיה2012 - מור אובר אנשים ללא סיפור של סרטן במשפחה או הקרנה לראש צוואר .תוך כדי ה FNA -ניתן לגלות ממצאים נוספים למעט הקשרית. ישנו סיכון מוגבר לממאירות במקרה שלקשרית יש גבולות לא סדירים,intranodular vascular pattern , הסתיידויות ,היפו -קולואידיות. נראה בלוטה המכילה שלוש קשריות -מי מהן חשודה? אפשרות אחת היא לדגום את הממצא הגדול ביותר ,או את השניים האחרים .ניקח בחשבון שבתירואיד לעיתים ישנן ציסטות מלאות קולואיד שעשויות להיות מאד גדולות, הדגימה שלהן תוביל אותנו לאבחנה לאו דווקא של גידול ממאיר והתהליכים הקטנים הם מאפיינים יותר. לגבי הציסטה הגדולה -ככלל ,לא דוגמים ציסטה אלא אם יש בה מרכיב מעורב ,ניתן לנקז אותה אם זה מפריע אסטטית ,בהקשר של ציסטה הגודל דווקא לא מעיד על הליך גידולי .אם אנו דוגמים ציסטה מעורבת ,ניקח מהאיזור שבין החלק הציסטי לחלק הסולידי. בעבר היו עושים דגימה של FNAבמרפאה ללא אולטרא -סאונד ,היום מבינים כי ישנה חשיבות גבוהה לאי זור הדגימה .לכן מהדגימה עם שלושת הממצאים ניקח דגימה מההליך הציסטי ומההליך הגדול מתוך השניים הקטנים או שלא נדגום את הציסטה כלל. לרוב ציסטות מכילות נוזל 80% ,מהן לא יחזרו לאחר ניקוז ולרוב הן שפירות ומכילות קולואיד .אם התהליך לא חוזר אין בעיה ,אם הוא חוזר אין בכך לרוב בכדי להעיד על ממאירות ,בכל זאת נרצה להיות משוכנעים בכך. הציסטה יכולה להתבטא ככדור פינג -פונג שגדל וצומח בצוואר ,הם יש דימום בתוכה זה עשוי להוביל לכאב ,לרוב כאב אינו מרמז על הליך סרטני ,כמו בכל גידול אחר. ה -outcome -אם ניקח 100קשריות כ 70 -יהיו שפירות 10 -5 ,יהיו ממאירות 15 ,יהיו חשודות ו 10 -יהיו לא אבחנתיות -המשמעות היא שהבדיקה לא נעשתה כראוי ,לא יצא מספיק חומר .במקרה של קשרית חשודה המשמעות היא שיצא מספיק חומר אך הבדיקה אינה אבחנתית. בין התהליכים השפירים -נוכל למצוא את ה ,MNG -השימוטו עם קשרית ,ציסטה קולואידית שיכול להיות בתוכה דימום ,אדנומה פוליקולארית .בין התהליכים הממאירים -נוכל למצוא סרטן בלוטת התריס כאשר הצורה השכיחה ביותר היא ,papillary carcinomaהשנייה בשכיחותה היא Medullary carcinoma ,follicular carcinomaאו anaplastic carcinomaשהיא הרעה ביותר ,זו גם יכולה להיות לימפומה וכן ייתכנו גרורות -למשל גידולי שד שולחים לתירואיד באופן לא נדיר. נראה את הפתולוגיה של אדנומה בבלוטה -התאים נראים שקטים .קרצינומה -המשטח נראה יותר "כועס", הגרעינים הרבה פעמים משונצים ,מבנה ה follicle -הולך לאיבוד ויש בקושי קולואיד .נראה דוגמא יותר קשה לאבחנה -המבנה נשמר ויש קולואיד ,התאים יותר צפופים ופלאומורפיים. אנדוקרינולוגיה2012 - מור אובר נניח שאבחנו -benign adenomaלא נעזוב אותה לנפשה ,אלא ,נבקש לחזור על ה US -לאחר 12 -6חודשים .אנו לא מסתפקים בבדיקה אחת כיוון שתיתכן ,sample errorדוגמים איזור שנראה הכי מבטיח מבחינה אבחנתית. אם זה ממאיר שולחים לניתוח .total thyroidectomy -בעבר הגישה הייתה להוציא אונה-Non- diagnostic . לעיתים לא ניתן לקבוע ,נחזור באופן מיידי .כאשר קיבלנו מספיק חומר אך הפתולוג לא יודע מה לומר -ישנן שתי אפשרויות -אם הפתולוג נוטה לממאירות או חוזרים או שולחים לניתוח .אם הוא חושב שהממצא שפיר שולחים למיפוי -אם תהיה קליטה ולא נמצא קשר קר ,הסבירות לממאירות תרד מאד .השילוב של פתולוגיה +קליטה במיפוי מוריד משמעותית את הסבירות להליך ממאיר .אם המיפוי הוא חם נגיד לחולה לחזור תוך 12 -6חודשים. אם המיפוי קר הסבירות לממאירות הינה גבוהה ביותר. TSHגבוה -יכול להיות שלחולה יש השימוטו +סרטן ולכן נתקדם ל FNA -כמו במקרה של TSHנורמאלי. לגבי אישה עם הרבה מאד קשריות -מי מהן נדקור? האם זה אומר שיש כאן סרטן? גם ב MNG -יכול להסתתר סרטן אם כי הסיכון הוא לא מאד גבוה ,פר קשרית הוא דומה לזה של קשרית בודדה .מחפשים מאפיינים מחשידים והולכים לביופסיה. :Thyroid cancer נניח ומצאנו קשרית ממאירה -השכיחות עולה )אולי עקב אבחנת יתר( ,מדובר במחלה נפוצה יותר בנשים, התמותה היא נמוכה ,הפרוגנוזה פחות טובה בגברים ,גם בגיל מבוגר. גורמי סיכון -הקרנה ,כל מיני סינדרומים שגורמים לסיכון מוגבר לסרטןCowden’s syndrome, Familial - ,polyposis, Gardener’s syndrome, MEN- 2מחלת השימוטו מהווה גורם סיכון לסרטן של בלוטת התריס ) (papillary\ follicularוגם של לימפומה ,איזורים של חסר ביוד. הקשרית תהיה לרוב קשה ,לא כואבת ששינתה את גודלה ונמצאת לרוב בבדיקה רוטינית -נדיר שהחולה יגלה אותה בעצמו .נפוצה מאד מעורבות של בלוטת הלימפה ,בעיקר ב 30%) papillary cancer -מהמקרים( ,בסרטן אנדוקרינולוגיה2012 - מור אובר מתקדם תיתכן צרידות ,הפרעה בבליעה ,אופייני תפקודים תקינים של בלוטת התריס -כיוון ששאר הבלוטה מתפקדת. Follicular carcinomaיותר נוטה לשלוח גרורות 15% -10% -מהמקרים ,האתר השכיח הוא הריאות ,אך היא יכולה לשלוח גם לעצם ,לכבד ונדיר למוח .נבצע USעל מנת לאפיין את הקשרית ולהבין מהו הסיכון לממאירות- נחפש גבולות לא סדירים ,מיקרו -קלסיפיקציות ,ווסקולאריות אינטרא -נודולארית ,בלוטות לימפה חשודות. ישנן 4צורות של קרצינומה בבלוטת התריס -המוצא של 3הצורות הראשונות הוא מה follicular cells -של הבלוטה ושל הצורה הרביעית מה .C cells -הכי שכיחה היא ה papillary carcinoma -שיש לה פרוגנוזה של ,95% לאחריה follicular carcinomaעם פרוגנוזה של -anaplasic carcinoma ,92%מהווה 1%בלבד מכלל גידולי בלוטת התריס ,הפרוגנוזה שלה היא גרועה ביותר ) 13%ל 10 -שנים( -מאמינים כי המקור שלה הוא דה- דיפרנציאציה של אחד הסוגים האחרים. אבחנה -תיעשה ב.FNA - נראה איזור קר ב מיפוי שמתאים לקשרית באולטרא -סאונד ,היא ממאירה בסבירות גבוהה. כאמור ,רוב גידולי בלוטת התריס מופיעים בנשים ,הגדילה היא הדרגתית ואיטית על פני חודשים -שנים .ישנו סיווג מיוחד. ישנם שלושה עקרונות בטיפול -ניתוח טוטאלי של כל הבלוטה ,ב 3% -1% -נפגעת בלוטת הפארא -תירואיד ואז יש היפופאראתירואידיזם ,לעיתים נדירות יש פגיעה במיתרי הקול .לאחר הניתוח לעיתים נותנים יוד רדיואקטיבי- לפי גודל הגידול ,פלישה לאיברים ,עירוב של בלוטות לימפה ,רק שארית של בלוטת תריס לא תקינה תקלוט אותו. זהו אחד העקרונות הכי חשובים בטיפול בבלוטת התריס ,חוזרים על כך במעקב אחר החולים לאורך שנים .המנה היא לא גבוהה עקב סיכון לפיתוח לויקמיה .היוד נקלט בבלוטות הרוק מה שעשוי לגרום ליובש ובאופן נדיר לדיכוי של מוח העצם ולירידה בספירות שהיא לרוב חולפת. לאחר שהוצאנו את הבלוטה ונתנו טיפול ביוד רדיואקטיבי ,מעלים את כל החולים על מינון של תירוקסין שידכא את הרמות של TSHמתחת לגבול התחתון של הנורמה -הוא הרי ה GF -של תאי בלוטת התריס ועלול להוביל לשגשוג של הגידול אם נותר .ההמלצות לגבי הרמות המדוייקות הן על פי ה stage -של המחלה והזמן לאחר הטיפול- הסיכון להישנות הכי גבוה ב 5 -השנים הראשונות ,לאחר מכן מרפים. מעקב ארוך -טווח -ראשית נחפש חזרה מקומית על ידי בדיקה פיזיקאלית ואולטרא -סאונד .עוקבים גם אחר רמות התירוגלובולין המופרש על ידי תאי הבלוטה אם הם קיימים ,אם הניתוח והדיכוי היה מוצלח לא אמורים למצוא תירוגלובולין בדם .החולים הללו מגיעים כל חצי שנה לבדיקות דם .על מנת לוודא שהתירוגלובולין הוא מאד suppressedיש לעשותו ב TSH -גבוה .לכן או שמפסיקים את התירוקסין לתקופה קצרה או שנותנים TSHבצורה רקומביננטית ,Thyrogen -נרצה להוביל למצב האופטימאלי של TSHגבוה אשר יעורר רקמת תירואיד באשר היא. עושים את בדיקה זו רק פעם אחת. אנדוקרינולוגיה2012 - מור אובר המחיר של מתן תירוקסין במינון גבוה לדיכוי רמות ה -TSH -באוכלוסייה המבוגרת זה מגדיל את הסיכון לאוסטאופרוזיס ולשברים וכן את הסיכון ל AF -כפי שציינו בהקשר של היפרתירואידיזם סאב -קליני .לכן ככל שהזמן עובר מורידים את היד מההדק של מתן תירוקסין. -Anaplastic carcinomaגידול שגדל מהר מאד ,ממית תוך חודשיים ,כנראה מקורו מדה -דיפרנציאציה של שני הסוגים האחרים .החולים מתים מחנק -התהליך גדל ולוחץ על הטרכיאה ,לעיתים שמים להם טרכיאוסטומיה מניעתית .אין טיפול והמוות הוא מאד עצוב. אנדוקרינולוגיה2012 - מור אובר פרופ' גרוס. :Endocrine hyper- tension יתר לחץ דם הינה בעיה די שכיחה שהיא בעלת משקל רפואי עצום 1 ,מכל 5אנשים מעל גיל 50סובל ממנה .רוב המקרים ) (94% -92%מוגדרים כ essential hypertension -והמשמעות היא שהסיבה שגרמה לכך אינה ידועה. יתר לחץ דם שכן ניתן להגדירו פתוגנטית הוא יתר לחץ דם שניוני כאשר 8% -6%מהמקרים הם על רקע מחלות כליה למיניהן ,ישנן סיבות נדירות אחרות כמו קוארקטציה של האאורטה וכן הלאה. מתוך הקטגוריה של יתר לחץ דם שניוני ,יתר לחץ דם אנדוקריני מהווה 2% -1%מהמקרים של יתר לחץ דם. בקטגוריה זאת נמצא את ה -primary hyperaldosteronism -שלאחרונה חל שינוי בהגדרה שלו .הוא נחשב נדיר בעבר ) ,(0.3%ההגדרה התבססה על היחס בין רמת האלדוסטרון לרנין בפלסמה ,לאחרונה היא הוגמשה וכיום השיעור של היפר -אלדוסטרוניזם ראשוני קפץ ל 15% -מכלל הסובלים מיתר לחץ דם שניוני .גם Cushing’s -syndromeהמתאפיינת אף היא ביתר -לחץ דם ו -Pheochroocytoma -גידול של מדולת האדרנל ,נכללים בהגדרה של יתר לחץ דם שניוני אנדוקריני. עיקר המקרים של יתר לחץ אנדוקריני הם בעצם על בסיס של בעיה פתולוגית כלשהי בבלוטת האדרנל .גידולים או מצבים פתוגנטיים של קורטקס האדרנל עשויים לגרום ליתר לחץ דם אנדוקריני כאשר הבעיה היא בzona - glomerulosaהמייצרת מינרלוקורטיקואידים או ב zona fasciculata -אשר מייצרת גלוקוקורטיקואידים .כאשר ישנה בעיה במדולת האדרנל שבה יש תאים האמורים להפריש קטכולאמינים נקבל יתר לחץ דם ,למשל במקרה של גידול בשם פיאוכרומוציטומה. נראה באופן סכמטי את מנגנון הפעולה של המערכת הסימפפטית -יש לנו outputמהמוח שיורד בחוט השדרה, ממנו יש מעבר של pre- synaptic fiberשהולך לגנגליון הסימפטטי ,שממנו יוצא תא עצב נוירואדרנרגי שהולך לרקמת המטרה שלו -ללב ,לכלי הדם ,לבלוטות הפרשה פנימיות וכו' .גם חלקה הפנימי של האדרנל מעוצבב על ידי סעיף שכזה ,הוא עושה סינאפסה על תאים באדרנל שהם היחידים בגוף שיודעים לייצר אפינפרין ,כתוצאה מכך יש שחרור שלו לזרם הדם. מסלול הסינתזה של קטכולאמינים -התאים האדרנרגיים והנוראדרנרגיים ברובם מכילים אנזים שנקרא thyrosine hydroxylaseהדרוש לסינתזה של ,CAהוא הופך טירוזין ל ,L- DOPA -אנזים נוסף בשם amino- acid decarboxylaseהופך אותו לדופמין -החומר הראשון שהוא בעל פעילות ביולוגית ,הוא עובר הידרוקסילציה לכדי נוראפינפרין על ידי האנזים -dopamine beta hydroxylaseזה יכול לקרות בכל תא סימפטטי בגוף .לעומת זאת, נוראפינפרין עובר מתילציה באדרנל בלבד לאפינפרין על ידי האנזים phenylethanolamine-n- .methyltransferase- PNMTלנוראפינפרין ואפינפרין ישנן פעילויות מעט שונות. אנדוקרינולוגיה2012 - מור אובר ה CA -לא רק עושים את פעולתם ,אלא ,עוברים גם תהליך של סילוק ומטבוליזם לאחר הפרשתם .חלק גדול מהם עובר re- uptakeעל ידי הצד הפרה -סינאפטי של הסינאפסה האדרנרגית .זהו תהליך חסכוני של הגוף שאנו נעזרים בו להדמייה ולטיפול בגידולים שמקורם בתאים אלה .מה שלא נקלט חזרה עובר הליך של פירוק .שני ההורמונים עוברים פירוק על ידי אנזים בשם -catechol o methyltransferase- COMTיש צימות של שייר מתיל ויצירה של ) metanephrin & normetanephrinזה קורה בתא הסימפטטי עצמו( ,אז הם מופרשים החוצה מהתא )תכונה שאנו מנצלים לאבחון הגידולים(. בפריפריה קיים אנזים נפוץ ביותר שנקרא ,monoamine oxidase- MAOהוא גורם לפירוק של המטנפרין והנורמטנפרין למטבוליט נוסף שנקרא vanylmandelic acid- VMAוניתן למדידה ,הרמות שלו מאפשרות לנו לקבוע האם יש או אין הפרשת יתר של .CAאם כן ,ניתן למדוד את החומרים הפעילים או את תוצרי הפירוק שלהם. :Pheochromocytoma גידול מאד נדיר ,אם לא נחשוב עליו לא נוכל לאבחן אותו ,מה שיכול להיות קטסטרופאלי עבור החולה .מדובר ב- 0.1%או פחות מהמקרים של יתר לחץ דם. הוא כונה בעבר ה -10% tumor -ב 10% -מהמקרים הגידולים הם דו -צדדיים 10% ,נמצאים מחוץ לאדרנל במקום כלשהו לאורך השרשרת הסימפטטית 10% ,בעבר )והיום (20%מהגידולים הם משפחתיים 10% ,בעלי פוטנציאל ממאיר. הביטויים -באופן קלאסי נראה אדם עם אירועים של כאב ראש קשה ,חזק ופועם ,הזעה ודפיקות לב ,לחץ הדם הוא גבוהה מאד .יכול להיות tremorעקב הפעילות הסימפטטית המוגברת ,כאבים בחזה עקב ואזוקונסטריקציה של הכלים הקורונאריים ,כאבי בטן עקב ואזוקונסטריקציה של כלי הדם במערכת העיכול ,בחילה ,הקאה ,תחושה כאילו החולה עומד למות. בין ההתקפים ייתכנו אירועים של הזעה ,ידיים ורגליים קרות עקב הואזוקונסטריקציה ,ירידה במשקל ועצירות. כל אלה קלאסיים ,הרבה פעמים הפיאוכרומוציטומה יכולה להתנהג כמו יתר לחץ דם רגילsustained - .hypertensionמופע לא קלאסי אינו שולל. בבדיקה -יתר לחץ דם -orthostatic hypotension ,עקב היעדר האפשרות לקומפנסציה כיוון שהמערכת היא כל הזמן בואזוקונסטריקציה ,ההגדרה היא ירידה של 20מ"מ כספית משכיבה לעמידה ,טכיקרדיה. הגידול יכול להיות ספוראדי -בודד ,ללא נטייה משפחתית ,לא בהכרח כולל מעורבות של בלוטות נוספות בגוף .ב- 30% -20%מהמקרים נראה צורות משפחתיות -MEN2 -תסמונת על רקע מוטציה בגן ה RET -שהוא פרוטואונקוגן ,ישנן 3בלוטות בגוף שמעורבות -מדולת האדרנל )ב 40% -מהמקרים( ,היפרפאראתירואידיזם )ב- אנדוקרינולוגיה2012 - מור אובר 40%מהמקרים של ,(MEN2 Aקרצינומה מדולארית של בלוטת התריס )ב 100% -מהמקרים( -מקורה בתאי ה- .C -Von- Hippel Lindau syndromeלא נדירה במיוחד 1 ,ל 33,000 -מהאוכלוסייה ,יש פגיעה בהרבה איברים- המנגיומות בקרקעיות העיניים ,המנגיובלאסטומות ב ,CNS -גידולים של הכליה מסוג renal cell carcinoma ופיאוכרומוציטומות כאשר מתוך כלל החולים הן מופיעות ב.15% - שתי אלה הינן מחלות תורשתיות סינדרומיות -יש פגיעות של יותר ממערכת אחת הגוף ,התורשה של כל הסוגים המשפחתיים היא .ADעם זאת ,המחלה יכולה להופיע בצורה משפחתית שאינה סינדרומטית ,מתוארים 8סוגים שונים וכל פעם מתגלה גן אחר .הגנים החשובים הם מהקבוצה של ה -SDH -אנזים מיטוכונדריאלי ,כל אחת מתת- היחידות שלו )יש (4כאשר הן מוטנטיות עשויות לגרום למחלה .ישנן מוטציות נוספות ב 7 -גנים נוספים. גם ב -NF1 -ב 1% -מהמקרים ייתכנו פיאוכרומוציטומות. מתי כדאי לחשוד במחלה? כאשר מופיע חולה הסובל מיתר לחץ דם אפיזודי שמופיע בטריאדה של כאב ראש, הזעה ודפיקות לב ,בחולה עם יתר לחץ דם עמיד לטיפול גם אם אין סימנים קלאסיים אופייניים ,או עם יתר לחץ דם לבילי -שיש בו פלוקטואציות רבות .נחשוב על כך גם במקרה של חולה שעובר ניתוח בגלל סיבה אחרת כאשר בזמן האינדוקציה של ההרדמה הוא העלה לחץ דם בצורה היסטרית )ערכים סיסטוליים מעל 300ודיאסטוליים מעל -(150יכול להיות שההרדמה גרמה לשחרור CAמהגידול ,במקרה של יתר לחץ דם וסיפור משפחתי. -Incidental adrenal massה incidentalomas -מופיעות בלמעלה מ 5% -מהאוכלוסייה מעל גיל ,50לעיתים מוצאים אותן בהדמייה שנעשתה בגלל סיבה אחרת 1% ,מהן יהיו פיאוכרומוציטומה ,כל היתר הן אדנומות שפירות של האדרנל .גם יתר לחץ דם בגיל צעיר מעלה חשד -Takotsubo cardiomyopathy .מצב בו יש עודף פתאומי ב CA -שגורם ללב להיכנס ל acute failure -שהוא לרוב הפיך ,זאת לאחר כל סטרס קשה -תאונת דרכים קשה ,התקף לב קשה וכן הלאה ,הלב מתרחב ואינו מתכווץ כמו שצריך ויש בצקת ריאות ,יש לו מראה של מלכודת תמנונים יפנית ותמונה אופיינית באקו. אבחנה -כמו בכל המחלות באנדוקרינולוגיה האבחנה היא ביוכימית ,ישנן מספר פעולות שניתן לעשות על מנת לאבחן ,שהן לרוב פונקציה של נגישות .ניתן לעשות איסוף שתן ל ,CA -זה מחייב דיאטה מסויימת והוספה של חומר משמר חומצי על מנת שה CA -לא יתפרקו ,לבדיקה זו יש רגישות של .70%ניתן לבדוק את המטבוליטים- מטנפרינים בשתן ,הרגישות היא 70%ומעלה .כאשר משלבים את הבדיקות הרגישות עולה מעל .85%הבדיקה האולטימטיבית כיום היא בדיקת מטנפרינים בדם -היא די רגישה וספציפית ,הרגישות היא מעל 80%ויש הטוענים שמגיעים גם ל.100% - האמצעי להוכחה\ לשלילה של פיאוכרומוציטומה היא עלייה בתוצרי ההפרשה בדם או בשתן. הדמייה -תיעשה כמעט רק לאחר אבחנה ביוכימית ,האמצעי הטוב ביותר הינה בדיקת CTעם פרוטוקול אדרנל- ברוב המקרים של CTמזריקים מיד חומר ניגוד תוך ורידי ומדמים ,באדרנל חשוב לראות את הגוש לפני הכנסת חומר ניגוד ,זאת מכיוון שאז יש לנו אפשרות למדוד את צפיפות הרקמה שלו .צפיפות הרקמה נמדדת על ידי ,Housfield units- HUרקמה בעלת צפיפות נמוכה מכילה הרבה ליפידים ואילו רקמה שמכילה הרבה מים בעלת צפיפות גבוהה .פיאוכרומוציטומה מכילה הרבה מים ולכן הצפיפות שלה היא מעל ,20 HUאדנומות לעומת זאת, שהן הממצאים השכיחים ביותר באדרנל בעלות צפיפות נמוכה כיוון שמקורן מהקורטקס והן מכילות ליפידים- מתחת ל.-10 HU - לאחר מכן נזריק חומר ניגוד ונבדוק מהו קצב הפינוי שלו מהנגע כפונקציה של הזמן ,לרוב זה נעשה לאחר 10 דקות .קצב פינוי גבוה -בעד אדנומה ,קצב פינוי נמוך ורטנציה של חומר הניגוד בנגע -פיאוכרומוציטומה\ גרורה. אנדוקרינולוגיה2012 - מור אובר -MRIב T2 -אדרנל שמכיל הרבה מים ייצבע בלבן ,בדיקות פונקציונאליות -I123MIBG -אנלוג של נוראפינפרין שמתנהג באופן זהה לו בגוף ,חומר זה עובר קליטה בסינאפסה בדומה לאופן בו נוראפינפרין עובר re- uptake לנוירון ,זה קורה גם בגידולים והוא נכנס לגידול וממפה אותו באופן ספציפי. -PET- 18FDGממקם בעיקר כרומוציטומות שהן פעילות מבחינה ביולוגית ,קצב קליטת הסוכר יהיה גבוה יותר בגידולים שהם יותר פעילים ,זה בעיקר נכון כאן כיוון שהפעילות בגידול הינה אנאירובית .חלק גדול מהגידולים הללו מבטאים על פני השטח קולטנים להורמון שנקרא סומטוסטאטין ,ניתן לסמן אותו על ידי איזוטופ רדיואקטיבי. הטיפול -כמו בכל גידול אנדוקריני כמעט ,כירורגיה .אם הגידול ממוקם לאדרנל הוא עובר כריתה ,היום זה נעשה בצורה לפרוסקופית שמאפשרת למטופל החלמה מהירה ומונעת סיבוכים לאחר הניתוח כמו זיהומים או בקעים בפצע הניתוח ,הריפוי הוא יותר טוב .חשוב שהחולה יהיה מוכן לניתוח -לעיתים הגידול מתבטא ביתר לחץ דם שנובע מהרדמה )כפי שציינו( ,לכן עלינו ראשית לחסום את הפעילות האדרנרגית ובעיקרה האלפא אדרנרגית. לשם כך ניתן .Doxasocin, Phentolamine -alpha blockersבמידה וכתוצאה מה alpha blockers -החולה הופך טכיקרדי ,נוסיף גם .beta blockers טיפול בחולה עם פיאוכרומוציטומה באמצעות חסמי ביטא יכול להיות מסוכן -הם מונעים הרחבת כלי דם בשריר ולכן כאשר יש עודף עצום של CAתיתכן עלייה בלחץ הדם באופן פרדוקסאלי כיוון שמנענו את הרחבת כלי הדם בפריפריה. :Mineralocorticoid execss יצירת האלדוסטרון ב -zona glomerulosa -ההתחלה היא מחלבון שנקרא ,StARאשר פותח מערכת של סינתזה שהחומר הראשוני שלה הוא כולסטרול ,בסופו של דבר ישנה סינתזה של אלדוסטרון .הוא עובד על המערכת המאספת בכליה ומגביר את הפרמיאביליות של נתרן .לכן נתרן נכנס לתא ויוצא ממנו בחזרה לדם באמצעות משאבה שעובדת על פי מפל ריכוזים .כתוצאה מכך תחול עלייה בנפח ובלחץ הדם .המשאבה זורקת נתרן ומכניסה אשלגן -שיוצא לשתן ,ולכן המצב הרבה פעמים מלווה בהיפוקלמיה. הרצפטור למינרלוקורטיקואידים משותף גם לקורטיזול ,לכן על מנת למנוע פעולה לא ספציפית הקורטיזול הופך לקורטיזון באופן מקומי .זה נעשה על ידי אנזים שנקרא .11- beta HSD type 2 מערכת הרנין -אנגיוטנסין -אלדוסטרון -הכליה רגישה לנפח הדם שזורם דרכה ,לירידה בנתרן ולעלייה באשלגן, כאשר יש ירידה בנפח הדם ושינוי של כל אלה תתרחש הפרשה של רנין ,הוא הופך לאנגיוטנסין 2על ידי פעולתם של שני אנזימים ) ,(ACE 1 & 2הוא יכול לפעול ישירות על כלי הדם ולגרום לואזוקונסטריקציה .הרנין מפעיל את שכבת ה zona glomeruloza -באדרנל ומוביל להפרשת אלדוסטרון .ישנה גם הפרשה מועטה שלו שהיא רגישה ל- .ACTHאלדוסטרון עובד על הכליה וכתוצאה מכך ישנה עלייה בנתרן בדם ,ירידה באשלגן ועלייה בנפח הדם. אנדוקרינולוגיה2012 - מור אובר עודף מינרלוקורטיקואידים מחולק לראשוני ,שניוני או -apperent mineralocorticoid accessהתמונה הקלינית והביוכימית מזכירות מאד היפראלדוסטרוניזם )לחץ דם גבוה ואשלגן נמוך( אך רמות האלדוסטרון והרנין שתיהן נמוכות. אבחנה בין -primary & secondary hyperaldosteronismב primary -הפעילות של רנין בפלסמה ) (PRAמהווה מדד ,היא תהיה נמוכה והאלדוסטרון יהיה גבוה .כאשר ה PRA -גבוהה מדובר במצב שניוני -למשל בהיצרות של עורקי הכליה ,אצל אנשים מבוגרים ,על רקע של fibro- muscular dysplasiaבצעירים או גידול של ה- .juxtaglomerular apparatus ,Conn’s syndrome -Primary hyperaldosteronismיתר לחץ דם המלווה בהיפוקלמיה ובאלקלוזיס מטבולי ,כפי שציינו בתחילה ,שכיחותו הולכת ועולה עקב שינוי בהגדרה .ייתכנו שני מצבים עיקריים היכולים לגרום להיפראלדוסטרוניזם -אדנומה בשני שליש מהמקרים או היפרפלזיה אידיופטית של שני האדרנלים ב40% -30% - מהמקרים ,גם בגידול ממאיר של האדרנל ניתן לראות זאת אך זה נדיר ביותר. הפרזנטציה -יתר לחץ דם בינוני -קשה שקשה לאזנו באמצעות התרופות המקובלות ,מלווה לרוב בהיפוקלמיה אך ב 40% -מהמקרים לא נראה אותה ,אלדוסטרון ברמות גבוהות הוא טוקסי ולכן כאשר המצב מתמשך תיתכן היפרטרופיה של חדר שמאל ומחלה מיקרו\ מאקרווסקולארית מעבר לאפקט ההיפר -טנסיבי שלו. במעבדה -האשלגן נמוך באופן טיפוסי אך הוא לא חייב להיות ,אלקלוזיס מטבולית ,לעיתים ישנה עלייה קלה בנתרן אך זה לא משהו ששמים לב אליו .ההיפוקלמיה עשוייה לגרום לחולשת שרירים ,זוהי אחת הסיבות ל- nephrogenic diabetes insipidusולפוליאוריה. האם נעשה screeningלכל מי שיש לו יתר לחץ דם? כמובן שלא ,נעשה screeningלכל מי שיש לו יתר לחץ דם והיפוקלמיה ,אנשים עם יתר לחץ דם קשה לאיזון או אנשים צעירים )מתחת ל (30 -הסובלים מיתר לחץ דם ,וגם במקרה של adrenal incidentalomaכאשר לחולה יש יתר לחץ דם. ישנם שלושה שלבים באבחנה -סינון -האם יש או אין חשד והאם מדובר בהיפרפלזיה או באדנומה? ניתן לקחת דגימת דם ולבדוק בה את רמת האלדוסטרון וה PRA -וכן גם את היחס ביניהם .ישנם ערכי סף מתחתם לא נתייחס ליחס ,האלדוסטרון והרנין אמורים להיות מעל\ מתחת לסף מסויים בהתאמה .אם היחס הוא מעל 30 זה סוגסטיבי ומעל 50זה אבחנתי ,רצוי שרמות האשלגן יהיו תקינות בעת ביצוע הבדיקה .רוב התרופות אינן מפריעות לבדיקה אך כדאי להפסיק ליטול חסמי ביטא אשר מובילים לעלייה בהפרשת הרנין ,גם לא Spironolactoneאשר חוסם את הרצפטור של המינרלוקורטיקואיד ועשוי להעלות את רמותיו בדם ,עדיף גם ללא .ACEI אנדוקרינולוגיה2012 - מור אובר ה screening -אינו חד -משמעי ,אנו רוצים להדגים אוטונומיות של ההפרשה -שהיא אינה נמצאת בבקרה פיזיולוגית ,זה נעשה בצורה פשוטה -מביאים את החולה לאשפוז יום ומזליפים לו 2ליטר סיילין לפרק זמן מסויים ) ,(saline infusion testבודקים האם כן או לא הייתה ירידה באלדוסטרון ,הוא אמור לרדת מתחת לערך של 5 ננוגרם לדציליטר עקב ה volume expansion -שגורם לכליה להפסיק את ההפרשה של רנין. אם אין ירידה נרצה לדעת האם זה על רקע של אדנומה או של היפרפלזיה דו -צדדית ,ישנו מבחן שמתבסס על העובדה שהיפרפלזיה הוא הליך שעדיין מגיב לגירוי פיזיולוגי ,נגיד לבן אדם לקום משכיבה וללכת מספר שעות ) ,(posture testאז נבדוק שוב את רמות האלדוסטרון -אם הייתה עלייה ברמה שלו המשמעות היא שהייתה תגובה לגירוי ושהחולה סובל מהיפרפלזיה ,במקרה של אדנומה לא יהיה שינוי ברמותיו. הדגמה אנטומית ב -CT -הגידולים הללו הם יחסית קטנים ואינם עולים על 10מ"מ ,על כן אולטרא -סאונד אינו מתאים לאבחנה. נניח שאבחנו היפר -אלדוסטרוניזם אצל אדם בן 60ויש ממצא ב ,CT -זו עדיין יכולה להיות incidentalomaשאינה מפרישה והחולה בכלל סובל מהיפרפלזיה ,אותה לא רואים ב .CT -עלינו להיזהר ואנו חייבים בגיל המבוגר לעשות טסט נוסף שיאפשר לנו להבדיל בין היפרפלזיה לבין אדנומה. עושים צנתור ורידי ולוקחים רמות אלדוסטרון משני האדרנלים ) -(adrenal venous samplingאם רואים שהצד שנחשד לנוכחות אדנומה מפריש יותר זה מעיד על אדנומה מפרישה וישנה אינדיקציה לניתוח .במידה ושני הצדדים מפרישים כמות זהה קרוב לוודאי שמדובר בהיפרפלזיה ואז ניתוח לא יעזור .ברוב האדנומות בכלל לא צריך לגעת ,לכן מקובל שבחולים מעל גיל 40עם היפראלדוסטרוניזם +ממצא מבצעים את בדיקה זו. טיפול -במקרה של אדנומה שהוכחנו שהיא מקור ההפרשה נבצע ניתוח לפרוסקופי ,בהיפרפלזיה -ניתן טיפול תרופתי כאשר תרופת הבחירה הינה -Spironolactoneאנטגוניסט לאלדוסטרון -Amiloride ,עובדת בצורה דומה, -Aplerenoneאף הוא אנטגוניסט לרצפטור -Spironolactone .גורמת לגניקומסטיה בגברים עקב מבנה תלת- מימדי הדומה לאסטרוגן ולכן מחליפים ל Aplerenone -אשר אינה גורמת לכך. לסיכום ,אם יש יתר לחץ דם והיפוקלמיה בודקים את הערכים האבסולוטיים של רנין ואלדוסטרון ,אם הם גבוהים הולכים לכיוון של יתר לחץ דם שניוני .אם האלדוסטרון גבו ה ואילו הרנין נמוך הולכים לכיוון של יתר אלדוסטרוניזם ראשוני ואם שניהם נמוכים הולכים לכיוון של .apparent mineralocorticoid access ייתכנו מצבים הורמונאליים אחרים שיכולים להתלוות ליתר לחץ דם -היפותירואידיזם -גורם במקרים קיצוניים ליתר לחץ דם דיאסטולי ,היפרתירואידיזם -גורם ליתר לחץ דם סיסטולי ,אקרומגלייה -גורם לאצירת מלחים, היפרפאראתירואידיזם -גם כן יכול להיות אחראי ליתר לחץ דם. אנדוקרינולוגיה2012 - מור אובר -Licorice ingestionהליקוריץ מכיל חומר שהוא בעל דמיון מבני למינרלוקורטיקואיד ולכן הוא גורם לתמונה קלינית שמזכירה mineralocorticoid excessאבל מדכא הפרשה של רנין ואלדוסטרון .הוא גם מופיע בתוספי מזון. -Glucocrticoid Remediable Aldosteronism- GRAמצב משפחתי ,מועבר בתורשה .ADמתאפיין ביתר לחץ דם מתחת לגיל .10ישנה עלייה בשכיחות של CVAsבחולים .ישנו שינוי גנטי ושחלוף של הפרומוטור של האנזים ביטא הידרוקסילאז לפרומוטור של אלדוסטרון סינתאז ולכן ישנה עלייה ברמות האלדוסטרון .מדכאים זאת על ידי מתן של גלוקוקורטיקואידים. אנדוקרינולוגיה2012 - מור אובר פרופ' גרוס. :Neuroendocrine tumors מדובר בגידולים שמקורם בתאים שתפקידם לייצר נוירוטרנסמיטורים\ נוירומדולטורים\ נוירופפטידים .הם יודעים לא רק לסנתז אותם ,אלא ,גם לאגור אותם בגרנולות הפרשה בתא ,dense core granules -אשר זמינות במצב שקט לשחרר את ההורמון לזרם הדם לאחר גירוי פיזיולוגי מתאים )על ידי עצב\ סינאפסה\ פעולת הורמון אחר(. מה שמבדיל את התאים הללו מתאי עצב הוא היעדרם של אקסונים וסינאפסות. נראה תא של -carcinoidגידול נוירואנדוקריני של המעי הדק ,ניתן לראות הרבה גרנולות שהן בעלות coreמאד שחור ובולט ,בתוכן נאגרים חומרים הזמינים להפרשה. גידולים אלה ממוקמים בגוף באופן יותר שכיח לאורך מערכת העיכול ,בריאות )שבעובר מהוות חלק ממערכת העיכול( ,בלבלב האנדוקריני -באחד מסוגי התאים באיי לנגרהנס ,בבלוטת התריס -המכילה את ה,C cells - באדרנל -פיאוכרומוציטומה ,בתימוס ובשחלות במקרים נדירים. ישנה קלספיקציה של הגידולים מסוג זה -הגידולים מחולקים למספר קטגוריות בעיקר על פי רמת הפרוליפרציה של תאי הגידול .ישנן קטגוריות ,3 -1כאשר גידול בשלבים 2 -1מוגדר כאדנומה ואילו גידול בשלב 3זה נקרא קרצינומה .כאשר ישנם גידולים מעורבים המכילים מרכיב אקסוקריני +אנדוקריני הגידול נקרא mixed endocrine ,and exocrine tumor- MANECישנם נגעים שהם דמויי גידול -למשל ב chronic atrophic gastritis -ישנה ירידה בחומצה ועלייה בגסטרין ופרוליפרציה של תאים אנדוקריניים בדופן הקיבה. -ENETSהאיגוד המוביל בהתוויות לגבי סוג זה של גידולים .ה grading -על פיו נעשה על פי אינדקס הפרוליפרציה ) (Ki- 67כאשר ב grade 1 -מדד הפרוליפרציה הוא מתחת ל ,2% -ב grade 2 -הוא נמוך מ 20% -2% -ואילו ב- grade 3הוא מעל .20% -NET grade 1הארכיטרקטורה הינה דמויית בלוטה או מעין סרט -קיים סדר במבנה ,התאים הם אחידים במראה, פוליגונאליים ,הציטופלסמה היא לא מאד מאד גדולה ,הגרעינים דומים ויש כרומטין עדין וגרעינון ,הסטרומה של כלי הדם הינה עדינה ,מדד הפרוליפרציה הוא נמוך מ .2% -זה מוגדר ,well- differentiatedהגידול יכול להיצבע ל -chromogranin A -סמן ספציפי של תאים נוירואנדוקריניים שאופייני לתאים ברמת דיפרנציאציה גבוהה. -Grade 2המראה מעט שונה ,הארכיטקטורה נשמרת במידת מה אך הגרעינים הם יותר היפרכרומטיים ויש יותר אי -סדירות מבחינת המבנה ,ישנם איזורים של נמק שלא נראה ב ,grade 1 -מדד הפרוליפרציה של התאים הוא בין .20% -2% אנדוקרינולוגיה2012 - מור אובר -Grade 3ניתן לראות מיטוזות ,חוסר סדר מבחינת המבנה ,פלאומורפיזם ,הכרומטין אינו שונה ,לעיתים חסרים הגרעינונים ויש נמק יותר נרחב -רואים .ghost cellsמדד הפרוליפרציה הוא מעל .20%בגלל שהתאים הם פרימיטיביים הם בדרך כלל לא מכילים .dense core granules נראה מהי הקורלציה בין ה grade -לבין הפרוגנוזה -ניתן לראות כי היא עגומה ביותר ב .grade 3 -על פי ה- gradingנקבע הטיפול. הסמנים הגידוליים המשמשים למעקב אחר גידולים נוירואנדוקריניים -כרומוגרנין -מייוצר כמעט על ידי כל הרקמות הנוירואנדוקריניות התקינות וגם על ידי הגידולים ,הוא סוג של פרו -הורמון המהווה מדד טוב למעקב אחר הגידולים כיוון ש הוא משקף את מסת הגידול .הרגישות שלו היא לא של 100%והוא יהיה אינפורמטיבי )גבוה תחילה ומשתנה בהמשך( רק ב 80% -70% -מהגידולים .יש לזכור גם את העניין של PPIs -false positiveלמשל גורמים לכך ) Omeprazoleוכו' -יש להפסיק ליטול אותם 3 -2שבועות לפני הבדיקה( ,גם מצבים של כשל לבבי\ כבדי\ כלייתי עשויים להעלות את רמותיו .הוא אינו ספציפי לגידולים אך יופיע ברובם ,הוא לא מופיע בגידולים שאינם נוירואנדוקריניים. אנדוקרינולוגיה2012 - מור אובר ישנם מרקרים ספציפיים לגידול -למשל אם מדובר בתא ביטא שמפריש אינסולין ,האינסולין יהיה גבוה ,אם הוא מפריש גלוקגון ,הוא יהיה גבוה ,אם מדובר בתא המפריש סומטוסטאטין רמותיו של הורמון זה יעלו וכן הלאה. ההפרשה יכולה להיות אקטופית -התא עובר שינוי בדיפרנציאציה ומפריש הורמון אחר -למשל -PTHrpיגרום להיפרקלצמיה )מופרש בשלייה ובשד( -GRF ,יגרום לאקרומגלייה -CRF ,נותן תמונה של קושינג ,כל אלה מופרשים מהלבלב .ההורמון העיקרי שמופרש מקרצינואיד של מערכת העיכול הוא סרוטונין ,ניתן לבדוק רמות של מטבוליט שלו ) (5- HIAAבשתן .התירואיד ) -(medullary carcinomaמפריש קלציטונין ו-carcinembryonic antigen- CEA - שלרוב מאפיין גידולים לא נוירואנדוקריניים של מערכת העיכול ,גם עישון יכול להעלות את רמתו ,פיאוכרומוציטומה מפרישה כמובן CAונמצא גם עלייה במטנפרינים. הדמייה -ישנה הדמייה אנטומית ופונקציונאלית .בהדמייה האנטומית משתמשים בעיקר ב ,CT -חשוב לבקש CT בטכניקה תלת -פאזית -המכשיר עובר 3פעמים על הבן -אדם -ללא חומר ניגוד 3 -2 ,דקות לאחר נתינתו ואז רואים את הפיזור העורקי שלו ,ולאחר 5 -4דקות מנתינתו שבמהלכן החומר נכנס למערכת הורידית הפורטאלית- .porto- venous phaseכל אחד מהגידולים הללו יכול להדגים בפאזה אחת ולא באחרות ועל כן אם נבדוק רק אחת מהן הם עשויים להיות מפוספסים ,זה משתנה לאחר הטיפול כתוצאה משינויים בתשתית כלי הדם בגידול. אולטרא -סאונד -פחות רגיש -MRI .בדיקה טובה שהיא פחות זמינה .בדיקה טובה מאד ובעיקר לגידולים של הלבלב הוא אולטרא -סאונד אנדוסקופי בגסטרוסקופיה. הבדיקות הפונקציונאליות מתבססות על התכונות היי חודיות של הגידולים -דוגמת ביטוי של קולטנים לסומטוסטאטין על פני קרום התא )למשל בפיאוכרומוציטומה( ,ניתן להזריק אנלוג מסומן שלו )Octreotide בבדיקה שנקראת (Octreoscanשיתביית על הגידול וימפה אותו ,זה נעשה באמצעות spectאו PETשהיא יותר רגישה .מיפוי MIBGהמסתמך על קליטתו על ידי הגידול -FDG ,מיפוי על ידי סוכר -DOPA ,אנלוג של -5- HTP ,CA פרקורסור של סרוטונין שיכול להדגים לנו גידולים נוירואנדוקריניים בצורה טובה .השיטות הללו אינן בשימוש רחב או בסל הבריאות ולכן אינן זמינות ,כאשר אף לא אחד מהאמצעים הזמינים צלח ניתן לשקול שימוש בהן ,הן יותר רגישות מהבדיקות הרגילות. ניתן לחלק את הגידולים של מערכת העיכול לשתי קבוצות גדולות -גידולים של הלבלב או גידולים של צינור העיכול. :Pancreatic NET הגידולים של הלבלב מתחלקים לשתי קבוצות עיקריות -מפרישים ולא מפרישים ) 70%מכלל הגידולים( .הגידולים יכולים להפריש ראשית את ההורמונים האופייניים לתאי הביטא )אינסולין\ גלוקגון(. -Insulinomaתיתכן אסוציאציה עם ,MEN1הגן הפגום הוא ,meninישנו קשר עם גידולים בהיפופיזה וגידולים של הפארא -תירואיד .הביטוי יהיה בהתאם לפעילות הפיזיולוגית של ההורמון -כאן ישנה הפרשה לא מבוקרת של אינסולין שגורמת להיפוגליקמיה ,רעב ,אכילת יתר ועלייה במשקל. -Gastrinomaמקורה בלבלב ) ,(25%או בתריסריון ) ,(75%גסטרין מופרש מתאי ה G -ב antrum -של הקיבה, הסימפטומים כוללים הפרשת יתר של חומצה ומחלה פפטית ,כאבי בטן ,שלשולים ואובדן משקל. -VIPomaמזכירה זיהום בכולרה ,נראה שלשולים קשים ביותר ,היפוקלמיה וירידה בהפרשת חומצה,“WDHA” - מקורו בדרך כלל בלבלב. -Glucagonomaמקורו בתאי אלפא ,מאד נדיר ,יכולה להופיע ב ,MEN1 -לרוב ממאיר ,נראה פריחה על פני הגפיים ,סכרת ,ירידה במשקל וקרישיות יתר. אנדוקרינולוגיה2012 - מור אובר גידולים לא פונקציונאליים -הרוב ,הביטוי הקליני יהיה לא ספציפי -ירידה במשקל ,כאבים ,צהבת חסימתית, לעיתים סכרת .כדאי לחשוב על זה באדם מבוגר שפיתח סכרת וירד במשקל. גידולים יותר נדירים -CRFoma -גורם לתסמונת קושינג אקטופית -PTHrpoma ,גורם להיפרקלצמיה-GRFoma , מפריש .GRF :Carcinoid לרוב גידול של מערכת העיכול אך הוא יכול להימצא גם בריאות ,נהוג לחלק אותו על פי מיקומו במערכת העיכול- כאשר הוא בקיבה או בריאות הוא יכונה ,forgutכאשר הוא במעי הדק הוא ייקרא ) midgutבעבר היו מכלילים גם את ה (ascending colon -כאשר הוא באיזור ה colo- rectal -הוא ייקרא .hindgutהוא יכול להימצא באיברים אחרים )שחלה ,תימוס( במצבים סופר -נדירים. הגישה לחולה עם גידול נוירואנדוקריני: האבחנה יכולה להיות עקב גורם משני לביטוי ההורמונאלי שהוא ספציפי או משהו פחות ספציפי -למשל מישהו שעובר אולטרא -סאונד של הבטן על מנת להעריך את גודל הערמונית ,ומצאנו לו תהליכים תופסי מקום בכבד שהם .NETsלעיתים הוא מתבטא עם צהבת או עם הפרעה בתפקודי כבד .זהו תרחיש שאינו נדיר. אם מדובר בגידול הורמונאלי מטפלים בהפרעה ההורמונאלית ,שממנה יכול לנבוע עיקר הסבל .למשל -הפרשת יתר של סרוטונין גורמת לסומק ולשלשולים ,אינסולין -גורם להיפוגליקמיה ,ניתן תרופה הגורמת לירידה בהפרשה הלא מבוקרת שלו ,גלוקגון -גורם לפריחה ,ירידה במשקל וסכרת ,ישנם אמצעים להתמודד עם זה. תמיד נחשוב על הדברים הנדירים -תסמונות משפחתיות למשל ,אם לחולה יש גם סידן גבוה או שמישהו במשפחה שלו מת מגסטרינומה בלתי נשלטת ניתן לחשוב על ,MEN1או אם יש לו במשפחה מישהי הסובלת מהפרעות פוריות בגלל הפרשה יתרה של פרולקטין מההיפופיזה. כעת עוברים לאבחנה פתולוגית )! -(tissue is the issueעושים ביופסיה בכל מיני דרכים -Staging .קובעים מהו היקף המחלה .לאחר מכן נבצע מיפוי באמצעים אנטומיים ופונקציונאליים .CT, Ocreoscan, MIBG, PET -הטיפול היחיד המרפא במחלות אלה היא כריתה כירורגית ,שאם לא ניתן לבצעה החולה לא ירפא. נשאל האם המחלה היא ממוקמת או מפוזרת גרורתית .אם היא ממוקמת כורתים אותה בכריתה רחבה תוך שימור תפקוד האיבר .אם היא גרורתית עלינו ראשית לכבות שריפות -אם יש גרורה בעמוד השדרה ,למשל ,וחולשה בידיים או ברגליים חייבים לטפל כירורגית או בהקרנה .במקרה של גרורות לא ניתן להסיר את הגידול בכללותו כי אנדוקרינולוגיה2012 - מור אובר הוא מפושט ,אז מורידים את המסה שלו וכך מאטים את קצב ההתפתחות ,cytoreduction -זה משפר את איכות החיים וההישרדות של החולה .אין לנו פיתרון טוב לביצוע פרוצדורה זו ,כל מקרה נבחן לגופו של עניין. ישנן הרבה אופציות ל cytoreduction -ולכל אחת מהן יש יתרונות וחסרונות משלה -radioligand therapy -ניתן לנצל את העובדה שישנם קולטנים לסומטוסטאטין על פני הגידול ולתת סומטוסטאטין מסומן שיגרום להקרנתו ) ,(SMS analogueכנ"ל לגבי .MIBGכימותרפיה סיסטמית -מהווה אופציה ,התגובה לא פנטאסטיתcarcinoid , כמעט לא מגיבים אליה ולכן לא נטפל בהם בכימותרפיה ,גידולים של הלבלב מגיבים בשיעור של .90% -30% במידה ומדובר בתהליך גרורתי שהתפזר רק לכבד ניתן לתת טיפול מקומי רק לאיזור המסויים בגוף ) chemo- -(embolizationלמשל ,ניתן לצנתר את העורקים ,להזריק חומר ניגוד ,לדמות את הגידול ,להזריק חומר כימותרפי מקומי )אדריאמיצין( ולבצע חסימה של כלי הדם ההולכים לגידול מה שגורם לנמק לגרורות בכבד .זה לא מזיק ליתר תאי הכבד כיוון שיש להם אספקת דם כפולה ,הגרורות מקבלות דם רק מהמערכת העורקית. -RFAאבלציה על ידי גלי רדיו או מבחוץ על ידי הנחייה של אולטרא -סאונד\ ,CTמחדירים מחט לגרורה ומחממים אותה עד כדי נקרוזיס על ידי קואגולציה ,ישנם מקומות בהם מקפיאים אותה .עושים זאת כאשר הקוטר לא עולה על 4ס"מ או שאין מעל 5 -4גרורות .אחרת אפשר לנסות שיטה אחרת שבה מקרינים חצי איבר ,ואת החצי השני בפעם אחרת -Biotherapy .אנלוג של סומטוסטאטין או מתן של IFN alphaשיש לו אפקט נגד פרוליפרציה ולכן גם נגד הגידול .ניתן לנסות לעשות רסיקציה של רוב המחלה באיבר מסויים ) ,(primary + metastatic resectionמה שמאריך את חיי החולה ,זה נדיר שמצליחים לעשות זאת. השתלת כבד -ככל הנראה אין לה עדיפות מבחינת ה survival -על פני הטיפולים האחרים שלרשותנו ,והיא מאד מאד יקרה. טיפול: :Somatostatin מיוחד לעומת שאר ההורמונים בכך שהוא אינהיביטורי ,הוא מעכב הפרשה של הורמון גדילה .בעבר חשבו שהוא נמצא רק בהיפותלמוס ואז הסתבר כי הוא מאד נפוץ ,הוא מופרש מקצות עצבים ,מתאים אנדוקריניים ואנטרואנדוקריניים .זמן מחצית החיים שלו הוא מאד קצר ברקמה ובדם -דקות בודדות .יש לקולטן שלו 5תת- סוגים ,לכל אחד מהם יש פעילות ביולוגית מעט שונה .מדובר בפפטיד רגולאטורי בעל תפקיד מפתח ,הוא בעל אפקט פיזיולוגי אינהיביטורי בעיקר. אנדוקרינולוגיה2012 - מור אובר לא ניתן להשתמש בהורמון עצמו קלינית עקב זמן מחצית החיים הקצר שלו ,לכן סונתזו אנלוגים בעלי תכונות דומות וזמן מחצית חיים יותר ארוך -Octerotide .נקשר ל 3 \5 -מהקולטנים. ההורמון גורם לירידה בהפרשת הורמוני ההיפופיזה )ובעיקר ,(GHעיכוב הפרשה של מיצי עיכול בעלי פעילות אקסוקרינית וגם של הורמונים אנדוקריניים ,עיכוב הפרשה של הרבה הורמונים שמופרשים ממערכת העיכול, הורדת ההפרשה של רנין ופעילות אינהיביטורית במוח. כאמור ,ההורמון הנטיבי הוא בעל זמן מחצית חיים מאד קצר )פחות מ 3 -דקות( .לאנלוגים שלו ) Octreotide, (Lanreotideיש טווח פעולה יותר ארוך ) 12 -3שעות( ,תחילה נתנו אותו בזריקות מתחת לעור מספר פעמים ביום ואז פותחו תכשירים לשחרור מעוכב שלו ולכן ניתן לתת אותו כזריקה פעם בחודש. ישנם שני תכשירים היום של שתי חברות שונות שעובדים בצורה דומה. נראה שני אנלוגים שלו -בחום מסומן האתר הפעיל ,יש שינוי של חומצה המונע את הפירוק שלו. ל Octreotide -ישנם אפקטים אנטי -הפרשתיים והוא משמש להתמודדות עם התופעות השונות של הגידולים הנוירואנדוקריניים .השאלה האם יש לו אפקטים אנטי -פרוליפרטיביים ,יש שטענו שהוא מאט את קצב ההתפתחות של הגידולים .בפאנל העליון -לקחו שתי קבוצות של חולים כאשר החולים בקבוצה אחת לא קיבלו דבר ואילו החולים בקבוצה השנייה קיבלו Coptriotideבזריקות של אחת לחודש .בדקו כמה זמן לוקח למחלה להתקדם -ניתן לראות כי ה Coptriotide -מונע התקדמות של נגעים בכבד שאובחנו לעומת פלצבו .אין הבדל מבחינת ההישרדות -הזמן שעבר הוא לא מספיק ארוך. אנדוקרינולוגיה2012 - מור אובר נראה דוגמא למיפוי לקולטנים של סומטוסטאטין )שנעשה ב ,(CT + Octreoscan -המטופל קיבל סומטוסטאטין רדיואקטיבי .החתך הוא טרנסברסיאלי בגובה הכבד ,ניתן לראות כי קיים גוש שקולט בראש הלבלב ,רואים שבתוך הגוש ישנו איזור שקולט פחות -גרורה שעברה נמק מרכזי. :Peptide receptor radionuclide therapy- PRRT ניתן לסמן את אותו ההורמון לא רק ב tracer -לשם הדמייה ,אלא ,גם במעין איזוטופ רדיואקטיבי אשר יהרוג את התא .ההורמון מצומד על ידי DOTAהוא נכנס לתא ומקרין את ה DNA -שלו וגם של התאים הסובבים. ישנם שני סוגי חומרים -כאלה שהם בעלי אנרגיה בינונית ) -(177Lu- DOTATOCהוא יותר יעיל עבור גידולים קטנים יותר ,או גבוהה ) -(90Y- DOTATOCהוא יותר יעיל עבור גידולים גדולים שהם .poorly vascularizedישנו גם עניין הזמינות -בהדסה משתמשים ב.177Lu- DOTATOC - תיתכן תגובה מלאה או חלקית -ירידה עד ,30%תגובה מינורית -של 21%או ) tumor stabilizationבמחלה פאסיבית( .26% -הנסיגה עם טיפול זה היא לזמן של 3שנים מבחינת החציון -זה נחשב המון זמן במונחים אונקולוגיים ,היא פחות משנה בעת שימוש בכימותרפיה .גידולים בעלי פרוליפרציה רבה הם יותר רגישים לקרינה. :Carcinoid- clinical manifastations מדובר בגידולים של צינור העיכול .הסימפטומים נובעים כתוצאה מהואזולידטציה המושרית על ידי המדיאטורים המופרשים מהגידול ובעיקר הסרוטונין -בעור -נראה סומק ,טלנגייקטזיות ,כיחלון ,הרחבה של כלי דם ,עקב השימוש ביתר בטריפטופאן שהרבה ממנו נשאב לכיוון של יצירת סרוטונין יש deficiencyומופיעה תסמונת שנקראת .Pellagraבמערכת העיכול -שלשולים וכאבי בטן ,בלב ,valvular lesions -פגיעה באנדוקרדיום של שריר הלב ובעיקר בצד ימין ,אי -ספיקה טריקוספידאלית ,החומר עובר אינאקטיבציה בריאה ולכן הפגיעה בצד שמאל היא פחותה ,בריאות -ברונכוקונסטריקציה. סיפורי מקרה: .1בן ,65מזה 6חודשים סובל מסומק ,שלשולים ,חסימות מעיים כתוצאה מגידול שהוצא בניתוח ) midgut ,(carcinoidיש לו 5- HIAAגבוה ,קיבל ) Sandostatinאנלוג של סומטוסטאטין( השלשול חלף ויש שיפור גם בהסמקה. .2בת ,49סובלת מ midgut carcinoid -ומראה תסמינים של הסמקה ,כאבי בטן ,שלשול מימי ,ירדה 12ק"ג במשקל וישנן רמות גבוהות של .5- HIAAנמצאו גרורות בעצם ובכבד .גם היא קיבלה ,Sandostatinכתוצאה מכך 90 הייתה הטבה חלקית אך לא מושלמת ,אז הוחלט לתת לה טיפול באנלוג רדיואקטיבי של סומטוסטאטין ) Y- (DOTATOCוחל שיפור קליני ניכר .ב -CT -ניתן לראות שלפני הטיפול ישנן הרבה גרורות ,הן נסוגו לאחר הטיפול, נצפה גם שיפור קליני. אנדוקרינולוגיה2012 - מור אובר .3בן ,46סובל מכאבי בטן ,צרבת ,שלשולים ,אובדן במשקל ,ב -CT -נמצאה pancreatic massעם גרורות בכבד, מדובר ב .gastrinoma -הוא קיבל טיפול באומפרזול שהוא ) Streptozotocin + 5- FU ,Sandostatin ,PPIטיפול נגד תאי הביטא בלבלב( למשך 11שנים ,מאוחר יותר קיבל טיפול ב) PRRT -באמצעות .(90Y- DOTATOCיש לו גוש גדול בלבלב עם הסתיידויות אשר מעידות על מהלך די ממושך .לאחר ה -PRRT -ניתן לראות כי עוצמת הקליטה בגוש היא הרבה יותר חלשה ,יש בו פחות רקמה והטיפול עזר קלינית ,ביוכימית ורדיולוגית. .4בת ,57ירדה 16ק"ג בשנתיים האחרונות וסובלת מהתייבשות חמורה ,היפוקלמיה ושלשול שריתק אותה לביתה ,בבדיקה רמות גבוהות של .VIPoma -VIPב CT -ניתן לראות כי יש לה מעט מאד כבד והכל מלא בגרורות, לא ברור היכן הגידול הראשוני אבל הוא ככל הנראה בלבלב .היא קיבלה Octreotideתת -עורי -כתוצאה מכך תדירות השלשולים ירדה והמשקל עלה .טיפול זה שיפר משמעותית את איכות החיים שלה למרות שהיא לא נרפאה. אנדוקרינולוגיה2012 - מור אובר ד"ר ברנהולץ. :PTH related disorders הפיזיולוגיה השגרתית היא של 4בלוטות פארא -תירואיד 2 ,עליונות ו 2 -תחתונות ,הן נמצאות מאחורי בלוטת התירואיד .הן יכולות להימצא גם בכל מיני מקומות אחרים -בפריקרד ,בתימוס וכו' .עקב הסמיכות לתירואיד ולקופסת הקול הפרוצדורות הכירורגיות שמערבות אותן יכולות להיות מלוות בפגיעה בעצבוב\ בכלי הדם האיזוריים. PTHהוא הורמון שעובד בשני אתרים במישרין ובאתרים נוספים בצורה עקיפה .בעצם -ברגע שרמת הסידן בגוף יורדת הבלוטה משחררת PTHשמשחרר מיידית קלציום מהעצמות ,זה נחוץ על מנת לשמור על הפעילות השרירית אבל פחות טוב לעצמות .בכליות PTH -גורם להגברת ספיגת הקלציום ,בנוסף הוא גורם להידרוקסילציה השנייה של ויטמין Dשמובילה לספיגת יתר של סידן ממערכת העיכול. מנגנון המשוב -רמת הקלציום יורדת בדם ,יש איתות לבלוטות הפארא -תירואיד ,הפרשה של PTHשגורם לשחרור של סידן מהעצם ,רמות הסידן עולות וישנה סגירה של האיתות להפרשת ה) PTH -באמצעות calcium sensing .(receptorגם ויטמין Dמוריד את השחרור והיצירה של ) PTHדרך רצפטור נוקלארי(. כאשר יש עודף של PTHכתוצאה מתהליכים מסויימים ,רמות הסידן יהיו גבוהות ותהיה פגיעה במינרליזציה של העצמות. אם כן ,תפקיד ה PTH -הוא לשמר את רמת הקלציום באיזור הבין תאי ברמה תקינה 10.5 -8.5 -מ"ג לדציליטר, הוא פועל בעצמות ,בכליות ובמערכת העיכול .אנו מודדים את ה total calcium -בדם כאשר הקלציום שמשפיע על מערכת המשוב הוא הקלציום החופשי ,בדרך כלל יש קורלציה טובה בין השניים .לעומת זאת ,במצבים מסויימים, למשל בחולה שיש לו היפואלבומינריה ,נצטרך לתקן זאת .בדרך כלל זה לא מאד משמעותי. כאשר רמת הסידן יורדת ,ישנה הפרשה של PTHוהתמוססות של הסידן מהעצם ,חלה ירידה בהפרשת הסידן מהכליות ועלייה ביעילות הספיגה של סידן מהמעי עקב העלייה בויטמין .Dהשחרור הישיר מהעצם אחראי לאיזון המיידי ואילו הסינתזה של ויטמין Dאחראית לאיזון הסידן ב.steady state - בכליה PTH -גורם לעיכוב הספיגה מחדש של הפוספאט )בצינורות הפרוקסימאליים( ,להגברה של ספיגת הסידן )בצינורות הדיסטאליים( ולהידרוקסילציה של ויטמין .Dבכל יממה יש שחלוף של חצי גרם סידן בין העצם ל.ECF - מנגנון זה יכול לשמר את רמת הסידן בטווח צר יחסית בכל intakeשל סידן ,המחיר הוא פגיעה במינרליזציה של העצם. אנדוקרינולוגיה2012 - מור אובר בעצם -השינויים בשחרור הסידן מתוך העצם מתחוללים תוך דקות ,יש ל PTH -גם אפקט כרוני -הוא מעלה את מספר האוסטאובלסטים והאוסטאוקלסטים בעצם וכך מגביר את ה remodeling -שלה ,אפקטים אלה מופיעים תוך שעות מהרגע שההורמון ניתן ונמשכים שעות לאחר הירידה ברמותיו .בגיל המעבר -ישנה עלייה בפירוק על ידי האוסטאוקלאסטים ,עליה עובדות התרופות לטיפול באוסטאופרוזיס -הביספוספונאטים. למרות שהפרשה עודפת וקבועה של PTHמובילה לפירוק עצם ,אם ניתן אותו אחת ליום בפוש ל 2 -1 -שעות הוא יגרום לבנייתה .עליות משמעותיות בבניית עצם נצפו בעת השילוב של עם אסטרוגן .ישנה תרופה כזו שהיא אנלוג לקצה הטרמינאלי של PTHשמכיל 34חומצות אמינו .PTH(1- 34) -היא משמשת לטיפול באוסטאופרוזיס וגרמה לירידת שכיחות השברים במחקרים ,והיא מאד יקרה ונקראת .Forteoחייבים לתת אותה בזריקה כיוון שהיא מתפרקת במתן פומי .ישנה מלחמה עליה עם הקופות כי היא יחסית יקרה. תרופה זו לא תעזור לחולים עם היפרפאראתירואידיזם כי ה PTH -הוא מראש גבוה או בחולים עם מחסור בויטמין \Dאי -ספיקת כליות והיפרפאראתירואידיזם משני. ה PTH -עובד על אוסטאובלסטים באופן ישיר כיוון שרק להם יש את הרצפטור ל ,PTH\ PTHrp -האוסטאוקלסטים משתתפים בתהליך אך העבודה היא לא עליהם באופן ישיר אלא דרך האוסטאובלסטים שמפרישים ציטוקינים המפעילים אותם .מחקרים הראו כי על מנת שה PTH -יגרום להפעלה של אוסטאוקלסטים ולספיגת עצם ,חייבת להיות נוכחות של אוסטאובלסטים. ההורמון ההומאני בנוי משרשרת פפטידית יחידה המכילה 84חומצות אמינו כאשר הקצה האמינו טרמינאלי הוא החלק החשוב והוא שמור ביותר באבולוציה. כאשר יש היפוקלצמיה PTH ,שסונתז מראש ונאגר בבלוטה משתחרר תוך דקות ,כאשר ההיפוקלצמיה נמשכת למשך כמה שעות ישנה עלייה בייצור של ה mRNAשל ההורמון ,כאשר זה נמשך ימים חלה היפרפלזיה של תאי הבלוטה ועלייה במסה שלה .ההפרשה יכולה לעלות פי 5מהקצב הבאזאלי ולצורך כך לא חייבים היפוקלצמיה מאד קשה .לכן כאשר באים לפענח בדיקת PTHחייבים לדעת מה הייתה רמת הסידן באותו הזמן -למשל ,אם יש הרבה סידן ואילו ה PTH -תקין זה לא טוב כיוון שהוא אמור לרדת .לכן אין כל כך טעם לערכי הנורמאל. מה שקובע את ערכי ה PTH -הוא ה ,ionized calcium -ישנה חשיבות לערכי המגנזיום אשר חיוני להפרשת .PTH פרוטאוליזה של -PTHקלציום גבוה יעלה אותה ואילו קלציום נמוך יוריד אותה בבלוטה עצמה .בפריפריה- הפרוטאוליזה אינה תלויה ברמות הסידן ,יש מנגנון שגורם לפירוקו המהיר של ההורמון ) תוך דקות( המטרה היא שלא יהיה יותר מידי PTHבמטרה לשמר את רמות הקלציום. כאמור ,הקלציום עובד דרך ה) calcium sensing receptor -שהוא -(GPCRגירוי שלו על ידי קלציום גבוה מוביל לדיכוי של הפרשת ה ,PTH -הוא נמצא בתאי הפארא -תירואיד ,ב C cells -בבלוטת התריס )המפרישים קלציטונין( וכן גם באתרים כמו המוח והכליה ,לאחר כריתה של התירואיד אין מחזירים את הורמון הקלציטונין כיוון שהוא אינו חשוב פיזיולוגית .קלציטונין של סלמון משמש כתרופה כיוון שהוא הרבה יותר פוטנטי לעומת ההורמון היונקי. כאשר ישנן מוטציות ב -calcium sensing receptor -אם חל loss of functionרמות גבוהות של קלציום לא יוכלו לסגור את ההפרשה של ,PTHהוא יהיה גבוה ,גם הסידן ואילו הקלציום בשתן יהיה נמוך .המחלה נקראת familial hypocalciuric hypercalcemia- FHHהדומה להיפרפאראתירואידיזם +היפוקלציאוריאה .רמז לכך יכול להיות סיפור משפחתי .אם המוטציה היא של gain of functionתהיה היפוקלצמיה ו PTH -נמוך בדומה להיפופאראתירואידיזם. אנדוקרינולוגיה2012 - מור אובר מטבוליזם -חלק ניכר מהפירוק של PTHמתרחש בכבד ובכליה .כאמור ,המטבוליזם של PTHבפריפריה אינו תלוי ברמת הקלציום ,הוא מתפרק מהר למדי. -PTHrpבדרך כלל ההסבר ל ,hypercalcemia of malignancy -ידעו שהוא קיים הרבה לפני שגילו אותו -כיוון ששמו לב לעובדה שישנם חולים עם ממאירות שמראים קלציום גבוה ו PTH -נמוך .רוב סוגי התאים מייצרים PTHrpבמוח ,בלבלב ,בלב ,ברקמת שד וכן גם בשלייה -הוא משתתף בפיזיולוגיה של מעבר הקלציום בעובר ,גם בשד בהנקה ,המנגנון המדוייק אינו ברור וקשור למעבר הסידן לחלב האם .במבוגרים ,ניכר כי ל PTHrp -יש השפעה קלה בלבד על מטבוליזם הסידן ,למעט במצבי מחלה. נראה את ההורמון -יש לו 84חומצות אמינו כאשר ה 30 -הראשונות זהות בינו לבין ה ,PTH -הוא מופרש באופן טיפוסי על ידי גידולים מסוג .squamous cell, renal cell carcinomasהוא נקשר לרצפטור ומשתתף בהומאוסטאזיס הקלציום או בפעולות אחרות .הרצפטור שלו הוא זהה לזה של PTHוהוא חשוב בחיים העובריים. -Calcitoninאנטגוניסט ל ,PTH -גורם לפעולה ההפוכה ,פעילותו מוגבלת באדם .הוא מהווה tumor markerל- ) medullary thyroid carcinomaגם .(CEAמשמש כטיפול בהיפרקלצמיה חמורה hypercalcemic crisis -וכן ל- .Paget’s diseaseטיפול בחולה עם היפרקלצמיה קשה -משתנים )לא ,thiazidesאשר גורמים לעלייה בקלציום(, נוזלים ,קלציטונין וביספוספונאטים .קלציטונין של סלמון פוטנטי פי 100 -10מהקלציטונין היונקי בהורדת רמות הסידן. הגורמים ל -hypercalcemia -גורמים הקשורים לבלוטת הפאראתירואיד -הגורם השכיח ביותר המוביל ל- hypercalcemiaהיא adenomaשל בלוטת הפאראתירואיד ,זה גם יכול להיות קשור ל ,MEN -קרצינומה של בלוטת הפאראתירואיד ,לטיפול בליתיום או ל .FHH -גורמים הקשורים לממאירות -גידולים המפרישים ,PTHrp גידולים סולידיים ששלחו גרורות לעצם )למשל של השד( ,גידולים סולידיים המפרישים מדיאטורים הומוראליים הגורמים להיפרקלצמיה )ריאות ,כליות( ,ממאירויות המטולוגיות ) ,MMלימפומה ,לויקמיה( ,גרורות המתיישבות בעצם ומפרישות באופן ישיר. גורמים הקשורים לויטמין -Dהרעלת ויטמין -Dשמאד מאד קשה להגיע אליה -1, 25(OH)2D ,סרקואידוסיס ומחלות גרנולומתותיות אחרות .idiopathic hypercalcemia of infancy ,גורמים הקשורים ל turnover -מוגבר של העצמות -היפרתירואידיזם ,אי מוביליזציה ,תיאזידים והרעלת ויטמין .A סיבות ל false positive -בבדיקת רמות הסידן hemoconcentration -במהלך איסוף הדם או עלייה בחלבוני הדם דוגמת אלבומין .אין צורך בצום. סימפטומים -במקרה של היפרפאראתירואידיזם ראשוני לרוב האנשים יהיו אסימפטומטיים ,נמצא סידן גבוה בבדיקה מקרית ,ה PTH -יהיה גבוה ,אם התפקוד הכלייתי הוא תקין הרי שיש לנו אבחנה .האם נטפל? לא בהכרח ,לעיתים אנשים מתחת לגיל 50מקבלים טיפול כיוון שמניחים שהם יהפכו סימפטומטיים במהלך חייהם. כאשר יש קשר לממאירות -המחלה היא לרוב לא אסימפטומטית ,זה מעיד על פרוגנוזה גרועה ,ה interval -בין אבחון ההיפרקלצמיה והמוות הוא קטן מחצי שנה אלא אם קיים טיפול אגרסיבי ויעיל למחלה הראשונית. אנדוקרינולוגיה2012 - מור אובר סימנים וסימפטומים -עייפות ,דיכאון ,בלבול ,חוסר תיאבון ,הקאות ,עצירות -מאד לא ספציפי ,לכן רוב ההיפרקלצמיות מאובחנות בצורה מקרית .יכול להיות short QTבא.ק.ג ,.במצבים קשים ייתכנו הפרעות קצב- חייבים לעשות א.ק.ג .לחולה כזה ,השתנה מרובה ,ברמות קיצוניות ישנן קלסיפיקציות בכליות ,בכלי דם ,בעור ,אי- ספיקת כליות עקב nephrocalcinosisאו .nephrolithiasis הסימפטומים יותר נפוצים ברמות סידן של ,12 -11.5ברמות של 13נראה קלסיפיקציות בכליה ,בעור ,בכלי הדם, בריאות ,בלב ובקיבה ואי -ספיקת כליות ,בעיקר אם רמות הפוספאט בדם הן נורמאליות או מוגברות כתוצאה מירידה בתפקוד הכלייתי .היפרקלצמיה חמורה )ערכים של (18 -15יכול להוות מצב חירום רפואי ,ייתכנו קומה או אי -ספיקת לב. :Primary hyperparathyroidism ה PTH -הוא גבוה ,הקלציום גבוה והפוספאט נמוך .החולים יכולים להיות אסימפטומטיים או להראות סימפטומים כמו אבנים חוזרות בכליות ,pepic ulcers ,שינויים מנטאליים ,ובאופן פחות נפוץ ספיגת עצם אקסטנסיבית. האבחנה נעשית לעיתים קרובות בחולים שאינם מראים כל סימפטומים או סימפטומים מינימאליים למעט היפרקלצמיה ועלייה ברמות ה .PTH -המניפסטציות יכולות להיות עדינות והמחלה יכולה להיות בעלת מהלך שפיר הנמשך לאורך עשרות שנים או כל החיים. השכיחות עולה עם הגיל )האדנומה לא נסוגה ויש הצטברות של המקרים( ,השכיחות היא 1%מהאוכלוסייה אם כוללים גם את מי שלא אובחן .ישנן עבודות המעידות על כך שהשכיחות יורדת ,שיא ההיארעות של המקרים החדשים הוא בין העשורים ה -5 -3 -זוהי מחלה של אנשים צעירים ,יש לכך קשר לטיפול שנציע -נעדיף טיפול דפניטיבי שיפתור את הבעיה. הסיבה השכיחה הינה אדנומה ,זה יכול להיות קשור ל .MEN -תיתכן סיבה משנית כגון אי -ספיקת כליות ,טיפול בליתיום ,או חסר בויטמין .D -Adenomaהגורם ב 80% -מהמקרים )בדרך כלל הן יחידות אך תיתכן גם ,(double adenomaב 15% -מהחולים כל הבלוטות הן בפעילות יתר. התסמונות המשפחתיות -MEN1 -כוללת היפרפאראתירואידיזם וגידולים בהיפופיזה ובלבלב ,הרבה פעמים נראה הפרשת יתר בקיבה ו MEN2a .(Zollinger- Ellison syndrome) peptic ulcer disease -קשור לפיאוכרומוציטומה ול medullary carcinoma -של בלוטת התירואיד וכן גם להיפרפאראתירואידיזם -MEN2b .בעלת מאפיינים נוספים דוגמת multiple neuromasאך לרוב אין היפרפאראתירואידיזםHyperparathyroidism jaw tumor (HPT- JT) . -syndromeמופיעה במשפחות עם גידולים פאראתירואידיים )לעיתים קרצינומה( וקשורה לגידולים שפירים בלסת -היא לעיתים נקראת .nonsyndromic familial isolated hyperparathyroidism- FIHP פתולוגיה -לרוב האדנומה מופיעה בבלוטת הפאראתירואיד התחתונה .עד 10%מהמקרים הם אקטופיים- בתימוס ,בתירואיד עצמו ,בפריקרד ,מאחורי הוושט .הבלוטות יכולות להיות גדולות מאד -עד 5גר' במקום 25מ"ג ולעיתים אפילו 20 -10גר' ,ה chief cells -הם התאים העיקריים הן בהיפרפלזיה והן באדנומה. ייתכנו גם קרצינומות שלרוב הן לא מאד אלימות ואם כרתנו את הגידול בצורה שלמה והקפסולה לא נפרצה זה לרוב מספיק ,אם המחלה חוזרת היא בדרך כלל גדלה לאט אך ישנם מקרים אגרסיביים יותר .אם אין פריצה של הקפסולה יש קושי להבדיל בין אדנומה לבין קרצינומה ,כאשר יש היפרקלצמיה בחולה שכרתו לו אדנומה אולי נחשוב שפספסנו קרצינומה -האבחנה נעשית רטרוספקטיבית .לעיתים יש רמז -בחולה עם היפרקלצמיה מאד משמעותית )למשל ערך קלציום של (14יותר ניטה לחשוד בקרצינומה ונלך לניתוח הרבה יותר זהיר ,באדנומה אפשר ללכת על פרוצדורה יותר קטנה. אנדוקרינולוגיה2012 - מור אובר ככל שהחולה יותר מבוגר ננסה למזער את ההתערבות ,אלא ,אם חשבנו על קרצינומה ,שיכולה להופיע באסוציאציה משפחתית. המוטציות MEN1 -הוא TSGשיושב על כרומוזום ,11יש לאדם אלל אחד תקין ואחר מוטנטי ,בשלב כלשהו האלל התקין עובר מוטציה סומטית ומופיע גידול שפיר Loss of function .של גן אחר )שנקרא HRPT2ויושב על כרומוזום (1יגרום לקרצינומה. אבנורמאליות של Rbהיו הראשונות שתועדו בסרטן של בלוטת הפאראתירואיד .הגן הוא TSGהממוקם על כרומוזום ,13הוא נקשר ל retinoblastoma -אך נמצא פגוע גם בנאופלזיות אחרות ,כולל קרצינומה של בלוטת הפאראתירואיד. הגן RETמקודד לרצפטור מסוג טירוזין קינאז ,כאשר ישנה מוטציה ספציפית שלו המורשת ב germ- line -היא מובילה לאקטיבציה קונסטיטוטיבית של הרצפטור ולתסמונת שנקראת .MEN2 סימנים וסימפטומים 80% -50% -מהחולים מסווגים כאסימפטומים .פגיעה כלייתית -בעבודות ישנות יותר שנשענו על אוכלוסיות יותר קשות שבהן אבחון בשלב אסימפטומטי לא היה רווח השכיחות של אי ספיקת כליות הייתה גבוהה .זה נובע או עקב דפוזיציה של קלציום בפרנכימה של הכליה או עקב אבנים בכליות .באבחון מוקדם נמצא סיבוכים כלייתיים בפחות מ 20% -מהחולים .בחלק מהחולים ייתכנו אירועים חוזרים של אבנים בכליות ויצירה של חלקיקים גדולים אשר עלולה להוביל לחסימת דרכי השתן ,זיהום ואובדן התפקוד הכלייתי .גם נפרוקלצינוזיס עשוייה לגרום לירידה בתפקודי הכליה ולרטנציה של פוספאט. לעיתים הסימפטולוגיה יכולה להיות מרשימה -בעיקר בחולים המוזנחים יותר שנוטים פחות להיבדק .בעבר היה ממצא פתוגנומוני למחלה שנקרא ,osteitis fibrosa cysticהיום לא רואים זאת כי האבחון הוא מוקדם .ניתן לראות בפתולוגיה איזור עם ספיגה של הקלציום ופיברוזיס במקום ,כלומר ישנה ספיגה של המינרל והחלפה שלו בפיברוזיס ,זה כמובן מחליש את העצם .לפני 50שנה זה הופיע בעד 25%מהחולים .בפתולוגיה רואים giant .multinucleated osteoclasts אנדוקרינולוגיה2012 - מור אובר העצם הקורטיקאלית היא שנפגעת בצורה המשמעותית יותר ,לכן בבדיקת צפיפות עצם נסתכל על הרדיוס הדיסטאלי ,כאשר בדרך כלל מסתכלים על צוואר הירך ועל עמוד השדרה. סימפטומטולוגיה נוספת יכולה להיות נוירופסיכיאטרית ,יש קושי בכימות הסימפטומים ובקביעה האם הם דורשים טיפול .סימפטומים נוירומסקולאריים -חולשת שרירים פרוקסימאלית ,עייפות שרירים קלה ,אטרופיה של שרירים, התגובה לטיפול היא מרשימה לעומת התגובה הנוירופסיכיאטרית .ישנם גם סימפטומים גסטרואינטסטינלים- ייתכנו תלונות אבדומינאליות עדינות ומעורפלות ותסמונות של הקיבה והלבלב .ב MEN1 -ייתכנו כיבים בתריסריון שהם תוצאה של pancreatic tumorsהמפרישים עודף של גסטרין ) .(Zollinger- Ellison syndromeעלייה בשכיחות של פנקראטיטיס -היפרקלצמיה הינה אחת הדרגות לדירוג החומרה שלו ,מסתבר שהיא מובילה לכך במנגנון שאינו ברור. חולים אסימפטומטיים -יתגלו בבדיקת דם של קלציום גבוה ו PTH -גבוה או תקין בהיעדר סימנים וסימפטומים של גורם אחר .יש לנו מספר חששות לגביהם -ההיפרקלצמיה פוגעת במערכת הקרדיווסקולארית ,תיתכן נוכחות של תסמונות נוירופסיכיאטריות ,השפעה ארוכת טווח על העצם שלא בהכרח רואים אותה מיידית בבדיקות צפיפות העצם ,הקונצנזוס כרגע הוא מעקב כיוון שיש חולים שבהם המחלה לא תדרדר או תגרום לסימפטומים. הקריטריונים לניתוח -עלייה בקלציום מעל 1מ"ג לדציליטר -מעל ערך של ,11.5איסוף שתן -היה בעבר קריטריון של מעל 300מ"ג ל 24 -שעות ,היום זה לא אינדיקטיבי ,פינוי קריאטינין מתחת ל 60 -עקב חשש להחמרת התפקוד הכלייתי ,צפיפות עצם שמוגדרת אוסטאופרוטית 2.5 -סטיות תקן מתחת לממוצע בנשים בpeak bone - ,massחולים צעירים שהם גם בריאים יותר וגם יש להם מספיק שנים על מנת לצבור סיבוכים. מעקב -עוקבים פעם בשנה אחר רמות הסידן ,פעם בשנה אחרי הקריאטינין ופעם בשנה אחר צפיפות העצם .אם מצאנו חולה עם אוסטאופרוזיס נעדיף לכרות את האדנומה -זה יותר טוב מתרופה לכל החיים. התסמינים הקרדיווסקולאריים והנוירופסיכיאטרים אינם מהווים קריטריון כיוון שלא יודעים עד כמה הם פרוגרסיביים והפיכים .אבחנה PTH -גבוה ,היפרקלצמיה אסימפטומטית ,זרחן נמוך )שגם יכול להיות נורמאלי במידה וחלה ירידה בתפקוד הכלייתי(. הטיפול הכי יעיל הוא ניתוח ,זהו הטיפול המומלץ במידה ויש צורך בו -בעבר היו מבצעים אקספלורציה והסתכלות על הבלוטות -לעיתים חושבים שבלוטה אחת היא בעייתית ואז מבינים שזו בלוטה אחרת ,לעיתים עושים שילוב בין הדמיות US -ומיפוי באמצעות טקנציום .כאשר אם יש לנו בלוטה מסויימת הנחשדת לאדנומה ,והבדיקות מאשרות זאת סביר להניח שזוהי אכן הבלוטה הבעייתית ,הבעיה היא שהחיים הם לא כל כך קלים. אנדוקרינולוגיה2012 - מור אובר הפרוצדורה הקונבנציונאלית של neck explorationבהרדמה כללית מוחלפת כיום במקומות רבים בפרוצדורה חיצונית עם הרדמה מקומית שנקראת .minimally invasive parathyroidectomyבפרוצדורה זו הולכים על המיקום שנקבע כסביר ביותר ,כורתים ותוך כדי שולחים בדיקת ,PTHשאמור לרדת ב 50% -במהלך הניתוח .אם יש שתי אדנומות\ היפרפלזיה אנו יכולים לפספס .חשוב לשלוח לכירורג מומחה בניתוח הפאראתירואיד. ב -spect -רואים שהטנקציום נקלט בבלוטת התריס ,הוא משמש למיפוי שלה ,יוצא מבלוטת התריס לאחר שעתיים ואילו נשאר בפאראתירואיד .יש לנו spect CTשיכול לאתר אדנומות ,בפאראתירואיד ,בתימוס ובפריקרד. כאשר ישנה היפרפלזיה של כל הבלוטות נוכל להוציא 3.5ולהשאיר אחת או להוציא את ה 0.5 -בלוטה שנשארה ולהשתיל אותה באמה על מנת שתהיה יותר נגישה לכירורגיה בהמשך .לעיתים לא מוצאים בצוואר את הבלוטה הבעייתית ויש צורך בבירור נרחב יותר .ישנם מקרים מתועדים בהם נמצאו 6 -5בלוטות או בלוטות במיקומים לא רגילים כמו במדיאסטינום. בחלק מהמקרים הרבה יותר קשה לאתר את הבלוטה ,הניתוח הראשון נכשל ,בניתוח השני משתדלים להגיע למיקום מאד מדוייק על ידי שילוב עם טכניקות כמו venous sampling ,CT ,USועוד .באין ברירה מגיעים לטיפולים כמו אמבוליזציה -למשל בחולים שהם לא נתיחים ,מזריקים אלכוהול לאדנומה ונגמר הסיפור. המהלך הפוסט -ניתוחי -חשוב לעקוב אחר ערכי הסידן ,אמורה להיות ירידה ברמותיו תוך 24שעות אם הניתוח הצליח ,בדרך כלל רמותיו בדם נופלות לערכים נורמאליים -נמוכים ב 5 -3 -ימים הראשונים עד שיתר הבלוטה מתחילה להפריש באופן מלא .אם ישנם חסרים חמורים במינרלים של העצם תיתכן היפוקלצמיה פוסט- אופרטיבית עקב shiftשל קלציום לרקמות או אם הייתה פציעה של הבלוטות התקינות במהלך הניתוח. לעיתים יש לתת ויטמין Dעל מנת להגביר את ספיגת הסידן ,לתת קלציום פארא -אנטראלי ,לתיקון ההפרשה של PTHמהבלוטות שהיו מדוכאות עד כה יש לתת מגנזיום -עושים זאת בצורה איטית מכיוון שהוא גורם להסמקה ומוביל להרעלה במקרים מסויימים. ככל שהכירורגיה היא יותר אגרסיבית הסכנה להיפופאראתירואידיזם ולהיפוקלצמיה קבועה היא יותר גבוהה. במצב של היפוקלצמיה נראה ,muscle twitchingחרדה כללית ,סימני Chovstek’s & Trousseau’sחיוביים- סימנים של היפוקלצ מיה חמורה יותר ולכן יש לתת קלציום תוך -ורידי. -Chovstek’s signבעת ניקוש על עצב הפנים נוצר twitchבזווית הפה -Trousseau’s sign ,שמים מד לחץ דם על היד מה שגורם לאיסכמיה אשר יחד עם ההיפוקלצמיה מובילה לספזם של כף היד. אנדוקרינולוגיה2012 - מור אובר טיפול תרופתי -ניתן כאשר לא ניתן לבצע ניתוח .אפשר לתת calcium sensor mimeticsאשר משפעלים את הסנסור של סידן וגורמים לו לראות קלציום גבוה וכך לדכא את ההיפרקלצמיה .הם עשויים לגרום לדיכוי ההפרשה של ה PTH -ולכן לתיקון של הסידן ,זה לא משפר צפיפות עצם .מה שכן משפר אותה הם ביספוספונאטים. אסטרוגן\ -selective estrogen receptor modulatorsאסטרוגן מוריד את רמות ה PTH -ולכן האדנומות נוטות להתגלות בתקופת המנאופוזה ,כיוון שהאסטרוגן דיכא את ה PTH -וברגע שהוא ירד הוא כבר לא מדוכא. :Other parathyroid- related causes of hypercalcemia טיפול בליתיום יכול לגרום להיפרפאראתירואידיזם משני שהוא הפיך בעת הפסקת הטיפול )ב 10% -מהמטופלים בו( .יש שטוענים שהגירוי המתמשך להפרשת PTHגורם להתפתחות אדנומה ,אז זה כבר לא הפיך. הוא ככל הנראה פועל ברמת הסנסור לסידן ומוביל לכך שרמות גבוהות יותר של סידן נדרשות על מנת לגרום לירידה בהפרשת ה ,PTH -אפקט זה יכול לגרום לעלייה ברמות ה PTH -ולהיפרקלצמיה .ישנן המון תרופות תחליפיות עבורו .כמובן שלא נציע ניתוח במקרה זה. -Familial hypocalciuric hypercalcemiaחשובה בעיקר לצורך האבחנה המבדלת כיוון שניתוח לטיפול באדנומה מן הסתם לא יעזור .ניתן לאבחן באמצעות הסיפור המשפחתי -התורשה היא ,ADבדרך כלל הוא שעושה את האבחנה .הגילוי הוא על ידי מציאה של היפרקלצמיה אסימפטומטית בבדיקות דם ,האימות ייעשה באיסוף שתן. המנגנון הוא loss of functionשל ה ,calcium sensing receptor -רמות ה PTH -יהיו תקינות באופן לא תקין להיפרקלצמיה או גבוהות. פתוגנזה -ישנה בעיה ב ,calcium sensing receptor -שבגינו בלוטת הפאראתירואיד לא רואה רמות גבוהות של סידן ,ישנה בעיה גם בחישת הסידן בטובולים של הכליה ,מה שמוביל להפרשה עודפת של PTHולספיגת יתר של סידן .ישנן מוטציות שונות המובילות לתסמונת וכל משפחה היא בעלת מוטציות משלה. רמת ההיפרפקלצמיה היא לרוב לא היסטרית ,והרמות של PTHגבוהות אך לא כמו בחולים מקבילים עם היפרפאראתירואידיזם ועלייה זהה ברמות הסידן ,אין צורך בטיפול ספציפי .כאשר עשו ניתוחים לחולים עם המחלה )בטעות( כמובן שזה לא גרם לשיפור בתסמינים .לרוב אין סימנים קליניים משמעותיים ואין צורך לטפל בהם .המחלה מופיעה בצורה ההטרוזיגוטית ,אם יש ילד עם שתי המוטציות תיתכן היפרקלצמיה קשה בגיל הינקות ולכן יש לכרות את כל הבלוטות על מנת שהוא לא יעלה ,מאוחר יותר הוא צריך לקבל טיפול בתחליפי הורמון. תוארו מקרים נרכשים -עקב יצירת נוגדנים נגד הרצפטור או מוטציה סומטית שלו ,זה מאד נדיר. -Jansen’s diseaseתיתכן גם מוטציה משפעלת ב PTHrp receptor -אשר מובילה לשפעול קבוע שלו ,התורשה היא ,ADהמחלה גורמת לגמדות בגלל פגיעה במטורציה של כונדרוציטים ,בחיים הבוגרים היא מובילה ל- multiple cystic resorptive areasבעצם -בדומה להיפרפאראתירואידיזם חמור .ה PTH -יהיה נמוך. -MacCune Albright syndromeמוטציה ב G protein -המשפעל את הרצפטור. אנדוקרינולוגיה2012 - מור אובר לסיכום ,כאשר מגיע אלינו חולה הסובל מהיפרקלצמיה נברר האם המהלך הוא כרוני או חריף .במקרה של מהלך חריף נבדוק האם ה PTH -גבוה -אז ישנה אפשרות של היפרפאראתירואידיזם וייתכן קשר ל ,MEN -אם הוא נמוך תיתכן ממאירות .אם המהלך הוא כרוני וה PTH -גבוה נחשוב על היפרפאראתירואידיזם ,שוב עלינו לשקול את האפשרות של ,MENאם ה PTH -נמוך ייתכנו סיבות אחרות דוגמת מחלות גרנולומתותיותmilk- alkali ,FHH , ,syndromesתרופות )ליתיום ,תיאזידים( ,אימוביליזציה ,הרעלת ויטמין Dאו ויטמין ,Aאי -ספיקה של בלוטת האדרנל או היפרתירואידיזם. אנדוקרינולוגיה2012 - מור אובר פרופ' גרוס. :Thyroid .1 קליטת יוד ) -(RAIUתלויה באוכלוסייה ,באיזורים עניים ביוד היא תהיה גבוהה ואילו באיזורים עשירים ביוד היא תהיה נמוכה ,זה נמדד לאחר שעתיים ולאחר 24שעות -נותנים יוד ובודקים כמה נקלט בבלוטת התריס לאחר פרק הזמן שנקבע .בשעתיים נצפה לקליטה שהיא מעל ל 15% -ולאחר 24שעות לקליטה של .40% -35%בארץ נשים לב לשתי אוכלוסייות מיוחדות -עולים מחבר המים -אשר באים מאיזור עשיר ביוד ולכן יראו קליטה נמוכה, אתיופים -באים מאיזורים עניים ביוד ולכן יראו קליטה מוגברת. יתר -תריסיות -במקרים מסויימים ,בעיקר אצל נשים מבוגרות ,עשוייה להתבטא דווקא בעלייה במשקל עקב חוסר האיזון בין ה -hyperphagia -אכילת יתר לבין צריכת הקלוריות בצורה של חום .עלייה במשקל אינה שוללת יתר תריסיות. -Thyroiditisגורמת נזק לבלוטה ולכן היא משחררת את המאגרים שבתוכה ,היא אינה מייצרת ביתר. אצל 15% -10%מהנשים מעל גיל 50נמצא נוגדנים ,anti- TPOאין כל בעיה בבלוטת התריס .לכן מציאת נוגדנים אינה עוזרת לנו .כאשר יש הליך דלקתי הרסני הבלוטה איננה מסוגלת לקלוט יוד ולכן ה RAIU -יהיה נמוך .אם הבלוטה היא מודלקת ומוסננת התאים שבה לא מתפקדים ולא תהיה תגובה ל ,TSH -אם נצפתה תגובה בבדיקות זה נגד דלקת. מצב בו תהיה קליטה נמוכה ותגובה ל -TSH -דיכוי חיצוני על ידי כדורי הדיאטה ,הם גורמים לסגירת הTSH - האנדוגני ולכן יש אטרופיה .ניתן לעורר תגובה על ידי זריקה של TSHמבחוץ .ייתכן גם מצב היפופיזארי שבו ישנה הפרשה נמוכה ,אך כאן זה לא המצב. -Grave’s diseaseנטפל בתרופות אנטי -תירואידליות ,אם המחלה לא חולפת לאחר שנה נותנים טיפול ביוד רדיואקטיבי או שמבצעים כריתה. -Thyrotoxicosis factitiaנטילת הורמון בלוטת התריס מבחוץ ,בדרך כלל בצורה מודעת .אופייני לpersonnel - רפואי ,שיש לו נגישות אליו. ה TSH -רגיש להורמון החופשי ,לכן ניתן לדעת שיש כאן היפרתירואידיזם מכיוון שהוא נמוך )והמשמעות היא שרמות ההורמון החופשי הינן גבוהות(. .2 -Thionamidesתרופות אנטי -תירואיד. -Toxic adenomaהקשרית מפרישה ולכן היא גורמת לדיכוי של האונות האחרות על ידי ה TSH -הנמוך .ההליך יכול להימשך ולדעוך מעצמו לאחר מספר שנים ,לא אוהבים לתת תרופות לזמן ממושך. יוד רדיואקטיבי -יהיה פיתרון אלגנטי בסוג זה של מחלה ,האדנומה קולטת ביתר את היוד ואילו הבלוטה התקינה קולטת פחות .לכן הוא ייכנס באופן מועדף לקשרית ,יקרין אותה והיא תתנוון .זה יאפשר לחולה לחזור למצב של אאותירואידיזם. אנדוקרינולוגיה2012 - מור אובר מתן יוד רדיואקטיבי -המינון נקבע לפי "תחושת הבטן" ,בעבר ניסו ליצור כל מיני אלגוריתמים וזה לא צלח .אם הבלוטה היא גדולה ניתן יותר יוד ואם היא יותר קטנה וקולטת פחות ניתן פחות .אם הקליטה היא גבוהה אחוז הקליטה הוא גבוה ולכן גם כן ניתן פחות .ב Grave’s -המינון נע בין ) 8- 20 mCiכאשר מתחשבים באחוז הקליטה(. כאן יש אדנומה והקליטה אינה דיפוזית ,לכן ניתן פחות .אם אין קליטה של כ 10mCi -כנראה שלא תהיה תגובה לטיפול. באדנומות ,משום מה ,לעיתים יש ייצור מועדף של T3ביחס ל .T3 toxicosis -T4 -מאמינים שמחסני היוד הולכים ומתדלדלים באדנומה ולכן היא עוברת לייצר ,T3אשר מכיל פחות יוד .לא בטוח שזו הסיבה. -RAIUהאחוזים שציינו קודם מתייחסים לנזק דיפוזי\ היפרפלזיה דיפוזית ,אך יש לזכור כי קיימת תלות בכמות הרקמה -כאן יש מעט רקמה שקולטת הרבה ,ולכן לא משנה שה RAIU -תקין. ביופסיה של נגע פוליקולארי -נקבל רק מידע על כך שמדובר בנגע פוליקולארי ,לא נדע האם זה סרטני או לא, מכיוון שהאבחנה של קרצינומה נעשית ברטרוספקטיבה. בבירור של קשרית TSH -נמוך <-נעשה מיפוי ,אם מצאנו קשרית חמה לא נדגום אותה. .3 זפק= .goiterה FT4 -תקין והנוגדנים גבוהים ,ה TSH -גבולי .הנוגדנים -לא חייבים להיות בעלי מרכיב פתוגנטי, יכול להיות שהם נוצרו עקב תהליך ההרס בבלוטה כביטוי משני ,התגובה המובילה להשימוטו הינה צלולארית. המצב הוא של -sub- clinical hypothyroidismמטפלים כאשר יש סימפטומים ,החולה היא לא סימפטומטית והיא התגלתה בצורה מקרית .אין מקום לטפל ,ניתן לבצע מעקב ,המצב יכול להישאר ככה לאורך 2 -1שנים נוספות. אומרים לחולה להגיע למעקב ,אלא ,אם היא מרגישה תסמינים של תת -תריסיות. Hashitoxicosisהינה מחלה נדירה וסוערת קלינית. כן נטפל בנשים כאלה במצב של היריון ,כיוון שיש ירידה ב IQ -ביילוד ,כמו כן ,יש סיכון גבוה יותר להפלות בטרימסטר הראשון .נטפל גם במקרה של TSHמעל -10ישנן עבודות אפידמיולוגיות שלפיהן בערכים אלה ישנה שכיחות גבוהה יותר של אירועים מוחיים וקרדיווסקולאריים לעומת אנשים עם TSHנמוך יותר. המינון של 0.15 mgהוא מינון ממוצע אותו יקבל חולה ללא בלוטת תריס כלל ,חולה שיש לו מעט פעילות יקבל מינון יותר נמוך .0.05 mg -באנשים מבוגרים ניתן כמות נמוכה ונעלה בצורה זהירה כיוון שייתכן שנחשוף מחלת לב איסכמית. הבלוטה בהשימוטו מוגדלת עקב נוכחות תסנין דלקתי וניסיון לפיצוי של הבלוטה -זהו שילוב של מספר גורמים. .4 תירואידיטיס תת -חריפה -ניתן טיפול ב .NSAIDs -במקרה שלנו ניתן לתת חסם ביטא ,כיוון שהדופק הוא גבוה במנוחה והוא יהיה משמעותית הרבה יותר גבוה במאמץ ,נטפל תמיכתית באופן זמני כמו שמטפלים בכל מצב אחר של היפרתירואידיזם ,הרבה פעמים ניתן PPIבמטרה להגן על הקיבה בפני חומציות היתר הנגרמת על ידי ה- .NSAIDs מעקב -ניתן לעקוב אחר רמות ה.CRP - .5 אנדוקרינולוגיה2012 - מור אובר -Focal thyroiditisקשרית קרה שבהחלט יכולה להיות חלק מהשימוטו .בכל זאת יש לכך אבחנה מבדלת ולכן יש לבדוק במה מדובר .השכיחות של גידולים בבלוטת התריס גבוהה בחולי השימוטו לעומת יתר האוכלוסייה .במקרה זה נעשה FNAשהרגישות שלה היא גבוהה מאד ,היא פחות ספציפית. .6 מסיח 2הוא נכון -הצטמקות של הבלוטות מעידה על תגובה לטיפול ,אם לא הייתה הצטמקות שלהן ישנה אפשרות תיאורטית שהבעיה תחזור .בינתיים אין טעם לתת טיפול כיוון שהחולה באאותירואידיזם. לגבי ה -131I -יש לשאוף למנה של ,20 mCiהיא קיבלה מנה פחותה מכך. .7 שיעור הרמיסיה של Grave’sלאחר שנה הוא ,30%אם נחכה יותר הסיכוי יעלה -כעבור שנתיים הוא עומד על .40%בארץ ממתינים שנה ואז מתחילים לטפל ,במדינות אחרות ממתינים יותר .ההחלטה מתי להתחיל טיפול היא די שרירותית. יש סיכון להחמרה באופתלמופתיה לאחר הטיפול ב ,131I -לכן זה יכול להיות בעייתי במקרה של בלט קשה .לעיתים נותנים סטרואידים לפני הניתוח על מנת שהשיעור של התקדמות האופתלמופתיה לא יהיה גבוה יותר .יוד רדיואקטיבי גורם לשחרור אנטיגנים מבלוטת התריס שהם כנראה cross- reactiveעם אנטיגנים בארובת העין ,מה שמחמיר את המחלה העינית. למחלה העינית ב Grave’s -יש שני מרכיבים -מרכיב אוטואימוני -הנובע מהמעורבות של הרקמות בארובת העין ומרכיב הורמונאלי -הנובע מפעילות יתר סימפטטית .תיקון ההיפרתירואידיזם מטפל במרכיב ההורמונאלי ולכן צפוי שיחול שיפור ולא החמרה. אנדוקרינולוגיה2012 - מור אובר ד"ר ברנהולץ. :Diabetes .1 בן ,16הגיע עם תסמינים של השתנה מרובה ,צימאון ,ירידה במשקל של 3ק"ג ,ביומיים האחרונים בחילה ,הקאה וכאב בטן .בבדיקה -לחץ דם ,70 \100דופק ,120חום 30 ,36נשימות לדקה ,בטן -רגישות דיפוזית ,תנגודת, ריבאונד. המקרה מרמז ל -diabetic ketoacidosis -נבדוק רמות סוכר בדם ,קטונים -בדם ובשתן .pH ,נחשוש מהיפרקלמיה -אשלגן יוצא החוצה מהתאים כמנגנון לפיצוי על החמצת ולכן למעשה חסר לחולה אשלגן. בבדיקת שתן -גלוקוז -+4לא אבחנתי ,בבדיקת דם היה לו גלוקוז .480יש לילד פסאודו -היפונתרמיה בגלל הסוכר הגבוה ,אוריאה -גבוהה כיוון שהחולה מיובש .ניתן לו סיילין על מנת לשפר את ההידרציה ,אך הבעיה כאן הן רמות האשלגן. אסטרופ -יש לו pHשל ,7.1ביקרבונט נמוך .ניתן נוזלים ואינסולין ונבצע ניטור ,חמצן אם הוא במצוקה נשימתית. ה set- up -של טיפול בחמצת קטואצידוטית הוא טיפול נמרץ .ביקרבונט -לא תמיד ניתן ,תלוי בחומרת החמצת- ניתן כאשר ה pH -מתחת ל 7 -והביקרבונט מתחת ל.5 - נחפש מדוע הופיע בכלל ה ?DKA -זה יכול לקרות במידה והוא לא נטל את התרופה ,במקרה של כשל בטיפול באינסולין -משהו השתבש במתן הטיפול ,סטרס -תצרוכת האינסולין עלתה והטיפול לא מכסה על כך. מדובר במצב מסכן חיים ,לפני שהיו נותנים אינסולין ,החולים היו מתים ממנו .זה יכול להיות מופע ראשוני של סכרת סוג .1שיעור התמותה הוא .0.5% פתופיזיולוגיה -השחקן העיקרי הוא הכבד -ישנה עלייה בייצור של גלוקוז ושל גופי קטון ,בשריר וברקמות השומן הייתה אמורה להיות קליטה של גלוקוז ,אך ה pH -החומצי אינו מאפשר זאת ,רקמת השומן משחררת חומצות שומן ,בלבלב עצמו ישנה ירידה בהפרשת אינסולין אם היא בכלל קיימת ועלייה בהפרשת גלוקגון שמובילה לעלייה בסוכר -זהו מעין מעגל אכזרי שמזין את עצמו. המופע הקליני יכול להיות פחות סוער -התייבשות קלה ,טכיקרדיה קלה ,אורתוסתתיזם ,ריח של אצטון בהבל הפה .Kussmaul breathing ,חום הגוף )אלא אם הטריגר היה זיהום( אמור להיות תקין .בטן כירורגית -בתהליך ישנה השתתפות של הכבד והלבלב ולכן הממצא בהחלט יכול להיות קשור ל ,DKA -אם זה לא מסתדר מהר נעשה בירור כיוון שזה גם יכול להיות הטריגר. אנדוקרינולוגיה2012 - מור אובר אבחנה של -DKAהסוכר צריך להיות מעל ,250נשים בהיריון יכולות לפתח זאת גם בערכים נמוכים יותר ,יש להוכיח קטוזיס )קטונמיה או קטונוריה( ואצידוסיס ) pHנמוך מ 7.3 -וביקרבונט נמוך מ.(15 - אינסולין -נותנים מנת העמסה ואז עולים ונותנים אותו ב drip -למשך שעה ,תלוי ברמות הסוכר שבהן מצאנו את החולה .נוסיף גלוקוז כאשר הסוכר יורד על מנת שהחולה לא ייכנס להיפוגליקמיה וגם כדי שלא יהיה מצב קטבולי- פירוק רקמות על מנת לשמר את ערך הגלוקוז בדם. נתנו נוזלים ואינסולין ,אינסולין מוריד את רמות האשלגן על ידי הכנסתו לתאים ,לכן ניתן לחולה אשלגן .בשלב זה ניתן כבר פחות נוזלים. לא רוצים שהסוכר ייפול מהר מידי ,או שתופיע היפוקלמיה .במצב טוב ניתן להגיע תוך יממה לתיקון של ערכי ה- ,pHהאשלגן וכן הלאה ולהוציא את החולה מטיפול נמרץ. .2 בת ,50בריאה ,יש סיפור משפחתי של סכרת אצל אבא וסבתא ,גלוקוז 120בבדיקה אקראית. זה לא אומר דבר -הבדיקה לא בהכרח נעשתה בצום .אינפורמציה נחוצה נוספת -BMI -הפוטנציאל לתנגודת לאינסולין -A1C ,בעבר הוא לא שימש לאבחנה כיוון שלא הייתה סטנדרטיזציה של ה -6.4 -5.7 ,assay -גבולי, מעל 6.5זה כבר אבחנתי לסכרת .ישנן אוכלוסיות שיש להן שינוי בקישור של המוגלובין ובהן הבדיקה היא פחות אינפורמטיבית .עשו לה גם העמסת סוכר ,אם כי זה לא חיוני לאבחנה .עדיין עושים העמסות סוכר בהיריון. ה A1C -שלה הוא .6בהעמסת סוכר -לאחר שעתיים ערכי הסוכר עלו ל.160 - נציע לה שינוי אורחות חיים ,מטפורמין -היא תרוויח ממנו למרות שזה לא טוב חינוכית. הקשר בין העמסת סוכר של שעתיים וסיכון לאירועים קרדיווסקולאריים -אין מדובר דווקא בחולים בטווח הסכרתי, ככל שהסוכר הוא יותר גבוה ה HR -הוא יותר גבוה. התערבות מוקדמת בסכרת לצורך מניעת תחלואה קרדיווסקולארית -ניתן לראות כי כאשר ניתן Acarbose )המפריע לספיגת הסוכר במעי -מתאים לחולה כיוון שהבעיה שלה היא ככל הנראה פוסט -פרנדיאלית( ,נצפתה ירידה בשיעור של סכרת ותחלואה קרדיווסקולארית בהמשך לעומת פלצבו .שינוי אורחות חיים -גם כאן נפתח פער יפה בין קבוצת ההתערבות לקבוצת הביקורת. כעבור שנה לחולה יש סוכר בצום ,130ה A1C -הוא .6.8נמליץ שוב על שינוי אורח חיים וכעת גם על טיפול תרופתי .עולה הנושא של איברי מטרה -נשלח לבדיקת עיניים ,נחפש מיקרואלבומין בשתן ,נסתכל על גורמי סיכון אחרים ,נמליץ על רכישת מכשיר ביתי למדידת ערכי גלוקוז .אין צורך בביצוע העמסת סוכר נוספת. מטפורמין מוריד תנגודת לאינסולין ,בניגוד לתרופות האחרות הוא מקל על הלבלב ולא מקשה עליו ,בנוסף ,הוא אינו גורם להשמנה .כאשר השוו אותו ל -Roziglitazone, Glyburide -ניתן לראות כי המשקל של החולים המטופלים בו ירד ,בעוד שמשקלם של החולים שטופלו בתרופות האחרות עלה. ה guidlines -לטיפול בסכרת סוג -2יש מיליונים כאלה ,בסופו של דבר הטיפול הוא פר חולה .נתחיל טיפול עם מטפורמין ,אם זה לא עובד ניתן לחולה על הראש ונשקול להוסיף תרופה .טיב התרופה אותה נוסיף הוא תלוי חולה .ניתן לתת תרופות שהן weight- neutralכמו ה DPP4 antagonists\ Liraglutide -שאף עוזרים לירידה במשקל ,זה לא כל כך יעיל אם הסוכר בצום הוא מאד גבוה .במקרה של סוכר גבוה בצום נשקול להוסיף אינסולין. גם Amarylהוא בהחלט אופציה. אנדוקרינולוגיה2012 - מור אובר קיים רק thiazolidinoneאחד שנמצא עדיין בשימוש ,ישנן עדויות לסיכון לסרטן וכמעט לא משתמשים בו גם כיום. .3 בת ,74סובלת מסכרת סוג .2הגיעה עם יתר לחץ דם ,כאבים לומבריים ,הרניה היאטלית ,אוסטאופניה .גילו לה סכרת לאחר הרפס זוסטר .טיפול ב -Roziglitazone -2007 -שמאוחר יותר יצא מכדי שימוש Glibenclamide ,ו- ,Metforminכמו כן היא קיבלה גם Hydrochlorothiazideו Valsartan -עקב יתר לחץ דם -Valsartan .נעדיף לתת לחולה סכרת ACEI\ ARIכיוון שהם מגנים על הכליות. המחלה התגלתה כבר בשנת ,1997בתחילה החולה לא הייתה כל כך שמנה ,המליצו על שינוי אורחות חיים .זה לא עזר ,בהמשך היא קיבלה Gliburidשהוא סוג של סולפוניל אוריאה במינון נמוך .מאוחר יותר ה A1C -ירד ,אך רוצים את ה A1C -קרוב יותר ל ,6.5 -העלו את המינון של גליבוריד .לסולפוניל אוריאה יש תכונה שפעילותם יורדת עם הזמן .בהמשך הוסיפו לה מטפורמין )לא ברור מדוע לא קודם( ,ה A1C -ירד ל ,7.1 -היא השמינה ולכן הכניסו אותה לתוכנית אינטנסיבית של דיאטה ופעילות גופנית .ה A1C -עלה ,הוסיפו לה רוזיגליטזון וה A1C -ירד ל.7.4 - הערכה -הפונדוסים שלה תקינים ,יש לה פרוטאינוריה קלה ,ה LDL -אינו אופטימאלי ,27.5 BMI ,ה A1C -הוא .7.1נרצה לדעת מהו פרופיל הסוכר שלה -שהחולה אמור לנטר אותו עבור עצמו. נראה זאת -בבוקר הסוכרים הם יחסית תקינים ,הבעיה היא יותר במשך היום ,בעיקר לאחר ארוחות .ניתן להוסיף Acarboseאו .DPP4 inhibitors\ GLP- 1 analoguesאם יש לה סוכר גבוה בצום נשקול מתן אינסולין. הפרוטוקולים של מתן אינסולין -אינסולין פוסט -פרנדיאלי הוא משמין כיוון שיש לו פיק מאוחר הגורם לאנשים לאכול יותר .גם הסיכון להיפוגליקמיה הוא גבוה יותר בעת שימוש באינסולין הפוסט -פרנדיאלי .יש פחות היפוגליקמיות עם איסולין באזאלי ).(Levemir .4 גבר בן 62המקבל טיפול פומי מקסימאלי ,ה A1C -הוא ,8.2הוא מקפיד על דיאטה ויש לו היענות גבוהה .מאד מוטרד מרמות הסוכר שלו ,סדר היום שלו הוא משתנה והוא אינו אוכל בזמנים קבועים. Mixesשל אינסולין אינם מתאימים לאדם שלא אוכל באופן סדיר -Basal bolus .משמעו שימוש בשני סוגים של אינסולין -אינסולין באזאלי +מתן בולוס כל פעם שאוכלים ארוחה .הבחירה בין ה basal -ל basal bolus -תהיה על פי פרופיל הסוכר. טיפול פוטנציאלי נוסף המאפשר גמישות מקסימאלית היא משאבת אינסולין ,היא מאפשרת לשנות את הקצב הבאזאלי שניתן וגם את הבולוסים .אפשר ללמד את החולה לספור פחמימות ולהזריק כמות מתאימה .לפני כל ארוחה ישנה התייחסות לערך הסוכר הנוכחי ,כמות הפחמימות וכמובן גם לרגישות לאינסולין של החולה )כמה אינסולין צריך על מנת להוריד סוכר ,זה משתנה לאורך החיים ולעיתים גם בין שעות שונות ביממה( ויחס אינסולין\ פחמימה -שני הפקטורים האחרונים מתוכנתים מראש עבור המשאבה. .5 בן ,20סובל מסכרת סוג 1נמצא ברחוב מחוסר הכרה. ככל הנראה יש לו היפוגליקמיה .חולי סכרת אמורים להסתובב עם מזרק גלוקגון בדיוק למצבים אלה ,באמבולנס נפתח וריד וניתן סוכר .IVכאשר החולה מחוסר הכרה נחשוש מפני אספירציה ועל כן לא רצוי לתת סוכריה. אנדוקרינולוגיה2012 - מור אובר בהיפוגליקמיה קלה בדרך כלל ניתן סוכר דרך הפה ואין צורך לתת אותו דרך הוריד .רצוי לדאוג שמשהו יישאר- הסוכר עולה מהר וגם יורד מהר ולכן רוצים לשלב פחמימה פשוטה ומורכבת שתישאר לאורך זמן .כאשר לא ניתן לתת סוכר ,אין תגובה לטיפול פומי או שיש היפוגליקמיה חוזרת יש לתת עירוי של 10% -5%גלוקוז .IV היפוגליקמיה קשה -תמיד נעדיף עירוי גלוקוז ,ניתן 20%גלוקוז דרך הוריד 60- 120 ccמ"ל בבולוס ראשון ,חוזרים על זה עד שהחולה מתעורר .בהמשך נותנים לו maintanenceשל 10% -5%גלוקוז במטרה לשמור את רמתו בערכים של 150 -100מ"ג\ דל' ,יש לעקוב אחר רמות הסוכר .תמיסות מרוכזות של גלוקוז ) 10%ויותר( יש לתת דרך וריד פריפרי גדול .אם אין אפשרות לתת גלוקוז דרך הוריד יש לתת גלוקגון 1.0מ"ג\ דל' בזריקה לתוך השריר. אנדוקרינולוגיה2012 - מור אובר פרופ' גיל ליבוביץ'. :Adrenal .1 בת 40עם סיפור של חולשה ,סחרחורת ,ירידה במשקל ,חוסר תיאבון ובחילה ,עברה בירור דרכי עיכול )לא נדיר במקרה של תלונות מסוג זה( ,אובחנה כסובלת מדיכאון ונשלחה לפסיכיאטר אך לא חל שיפור במצבה ,היא הופנתה להערכה במרפאה .בבדיקה -לחץ דם ,60 \100בטן -רכה ללא רגישות ,נתרן ,130אשלגן -4.8תקינים. יש לה אחות עם תת -פעילות של בלוטת התריס שמטופלת באלתרוקסין. אלה הסימנים האופייניים ל ,Addison disease -הם מאד לא ספציפיים .לכן יש לנו צורך בדרגת חשד גבוהה. בבדיקה פיזיקאלית אולי נראה היפרפיגמנטציה כיוון שישנן רמות גבוהות של .MSH + ACTHהחולה יכול לדווח על cravingלמלח שאופייני במיוחד למצבים ראשוניים .נשאל האם היו הפרעות אלקטרוליטיאריות בעבר ,האם ישנן הפרעות אוטואימוניות נוספות. טיפול תרופתי קודם בסטרואידים -הסיבה הכי שכיחה לאדיסון היא ייטרוגנית ,יכול ל היות שחל דיכוי של הציר ופיתוח מצב אדיסוני משני .גם טיפולים אנטי -פטרייתיים כמו Ketoconazoleעשויים לגרום לכך. אבחנה -נגרה את האדרנל ונראה את היכולת המירבית שלה להפריש את ההורמון -נותנים ACTHבזריקה לוריד. הטסט הקלאסי הוא מתן מנה יחסית גדולה וביצוע בדיקת קורטיזול בדם כעבור חצי שעה ושעה ,אם הערך עלה מעל ערכים של 550 -500הרי שהתגובה היא תקינה .ישנם חולים שיכול להיות שלא נזהה,false negative - התגובה אצלם תהיה תקינה .לכן על מנת להעלות את הרגישות ישנה בדיקה בה משתמשים בכמות קטנה יותר של .ACTH הבדיקה של קורטיזול בשעה 8:00היא בעלת רגישות נמוכה לאבחנה של .Addisonנעשה גם בדיקת -ACTHאם יש אדיסון ראשוני הרמות יהיו גבוהות ,אם יש אדיסון שניוני הרמות של ACTHיהיו נמוכות. ניתן להיעזר גם בציר האלדוסטרון -ישנם הליכים המובילים לפגיעה דלקתית בבלוטה ,למשל ,וכך פוגעים גם בהפרשה של אלדוסטרון -רמותיו יהיו נמוכות ואילו ה) PRA -פעילות הרנין בפלסמה( תהיה גבוהה. כאמור ,הסיבה השכיחה ביותר לאדיסון היא ייטרוגנית ,הסיבה האנדוגנית השכיחה ביותר היא אוטואימונית- אידיופטית ,זה יותר נפוץ בנשים .ישנן תסמונות גנטיות שנקראות poly- autoimmune polyglandular failureבהן ייתכנו מספר שילובים של מחלות באותו חולה -למשל שילוב של היפופאראתירואידיזם ואדיסון. סיבות נוספות המובילות למחלת אדיסון -זיהומים -כולל זיהומים ויראליים מסויימים כמו CMVבחולי ,AIDS זיהומים פטרייתיים מסויימים המובילים לפגיעה באדרנל ,זיהום חריפים -כמו במנינגוקוק ,שחפת -הייתה הסיבה השכיחה ביותר לאדיסון בעבר ,בצילום האדרנלים היו קטנים ,מצומקים ומכילים הסתיידויות .תהליכים תופסי מקום -למשל גידולים שמקורם בריאה ,יש צורך בהחלפה של לפחות 90%ממסת האדרנל על ידי ההליך הגידולי- זה לא שכיח .דימום -למשל בחולה המקבל טיפול אנטי -קואגולנטי ,נחשוב על כך בחולה שהייתה לו ירידה בהמוגלובין ודימום וכעת לחץ הדם שלו אינו עולה. ישנה קבוצה לא קטנה של מחלות אדיסון משניות -כתוצאה מנוכחות מאקרואדנומה מפרישה\ לא מפרישה בהיפופיזה ,מצבים לאחר הקרנה לאיזור היפותלמי\ היפופיזארי ,חולים שעברו ניתוח לכריתה של אדנומה בהיפופיזה וכן הלאה .אם הבדיקות יעידו על כך שמדובר באדיסון משני ,נעשה MRIשל ההיפופיזה. אנדוקרינולוגיה2012 - מור אובר הטיפול -סטרואידים ,קיימים מספר סוגים של סטרואידים בהם ניתן להשתמש ,ישנם הבדלים מבחינת זמן מחצית החיים -הידרקורטיזון הוא בעל זמן מחצית חיים קצר ,פרדניזון -זמן מחצית החיים שלו ארוך יותר ,דקסמטזון -יותר פוטנטי. בהמשך החולה פיתחה מחלת חום חולפת בעקבותיה החלה לסבול מבחילה והקאה חוזרת ,היא הובהלה לחדר מיון במצב של הכרה מעורפלת עם לחץ דם ,80 \40דופק 120לדקה .addisonian crisis -הטיפול הוא בהידרוקורטיזון ,לעיתים מוסיפים גלוקוז מחשש להיפוגליקמיה. הטיפול החשוב ביותר הוא מניעה -נותנים לחולים מסמך שמעיד על כך שהם חולים אדיסוניים למקרה שהם יגיעו למיון ולא יוכלו לדבר בעד עצמם -בבית החולים ידעו לתת להם מנה גדולה של סטרואידים .בנוסף ,מבקשים מהם להעלות את מינון הסטרואידים במקרה של מחלת חום. .2 בן ,50פנה למרפאה בגלל השמנה והופעה של סכרת חדשה ,יתר לחץ דם וירידה בתפקוד המיני ,מעשן לאורך שנים רבות .יש לו לחץ דם של ,30 BMI ,95 \160פנים עגלגלות ,בצקת קלה בגפיים התחתונות .בבדיקות מעבדה -אשלגן -3.2נמוך ,עקב חשד לתסמונת קושינג בוצעה בדיקת קורטיזול בצום שיצאה תקינה.600 - רק 50%מהחולים יראו עלייה בקורטיזול ,להרבה מהם יהיו ערכים תקינים .שאלות נוספות -האם יש חולשת שרירים? האם ישנם שינויים גופניים קלאסיים -השמנה מרכזית ,דלדול של השרירים בפריפריה ,הופעה של striae על פני העור ,בצקות ,פטכיות עקב עלייה בשבירות הקאפילרית ,הצטברות של שומן באיזורים הסופרא- קלאביקולאריים? בנשים -האם ישנן הפרעות במחזור? בגברים -נראה ירידה בתפקוד המיני עקב דיכוי ההפרשה בציר הגונדוטרופי .האם היו זיהומים לאחרונה -זיהומים פטרייתיים? זיהומים חוזרים בדרכי השתן? פצעים שלא נרפאו? האם יש עלייה בלחץ העיני ,קטראקט? בדיקות הסקר -מבחן דקסמטזון -נצפה שערכי הקורטיזול יהיו נמוכים מ 50 -ננומול לליטר -מה שמעיד על דיכוי של הציר ,אם הם גבוהים מכך המשמעות היא שישנה הפרשה אוטונומית שלו .בדיקה נוספת היא בדיקת רמות הקורטיזול ב 12:00 -בלילה .ניתן גם לבצע איסוף שתן של 24שעות לקורטיזול. מבחן דקסמטזון -זוהי בדיקת screeningוהיא אינה אבחנתית .ישנם מצבים אשר עשויים לגרום לטסט לא תקין- למשל אם החולה בסטרס קיצוני או בכל מצב אחר אשר מוביל לייצור מוגבר של קורטיזול ,אם יש לחולה בעיית ספיגה\ מטבוליזם מוגבר של הדקסמטזון )תרופות אנטי -אפילפטיות מעלות אותו( ,מצבים של דיכאון -אף הם גורמים לכך .גם לעודף בקורטיזול ישנה השפעה על מצבו המנטאלי של החולה ואז עולה השאלה מה גרם למה, אלכוהול -עשוי לגרום לדיכוי של הציר ,אי -ספיקת כליות ,שימוש בתכשירים המעלים את הרמה של החלבון שקושר את הקורטיזול וכך מורידים את ריכוזו החופשי -זה לא נדיר ,ומופיע ,למשל ,בעת טיפול בגלולות. בדיקת דם בחצות -הרמה של הקורטיזול בדם צריכה להיות אפסית כמעט -מתחת ל.50 - הצעד הבא יכול להיות בדיקת ACTHבדם לאחר דיכוי )מבחן דיכוי לילי( -נותנים דקסמטזון במינון גדול לכ48 - שעות ואז בודקים את רמות הקורטיזול וה ACTH -בדם תחת הדיכוי לו הוא גורם .החולה קיבל תוצאה של 200 )תקין -מתחת ל.(140 - נראה טבלה המציגה מספר תוצאות אפשריות של בדיקה זו -תקין -החולה קיבל מנה קטנה של דקסמטזון ,הרמות של קורטיזול ירדו ל ,0 -גם רמות ה ACTH -נמוכות ,אפשר לומר שקרוב לוודאי שלחולה אין .Cushingבמצב השלישי ניתן לראות שאין דיכוי עבור אף אחת מהרמות של דקסמטזון ,ה ACTH -נמוך והמשמעות היא שמדובר ב adrenal Cushing -שהוא ברוב המקרים תוצאה של אדנומה .הגידול האדרנלי לרוב עמיד גם לרמות גבוהות אנדוקרינולוגיה2012 - מור אובר מאד של דקסמתזון .השלב הבא במצב זה הוא CTשל האדרנל ,ברוב המקרים נמצא את האדנומה ונשלח לכריתה. במקרה ה -1 -חולה שמקבל מינון כה גבוה של דקסמטזון אמור להראות דיכוי מלא של ההפרשה ,כאן אין דיכוי מלא וזה מעיד על היפר -קורטי זולמיה .עושים את הטסט הזה על מנת להבדיל בין -ACTH dependant Cushing שבה ה ACTH -הוא מדיד ויש היפרקורטיזולמיה .השאלה היא האם מדובר בגידול היפופיזארי המוביל להפרשה מוגברת של ACTHאו שמדובר בהליך אקטופי .במרבית המקרים הסיבה הינה אדנומה היפופיזארית ,מקור ההפרשה הוא אקטופי רק ב 10% -מהמקרים .היכולת שלנו להבדיל בין מצבים אלה באמצעות טסטים הורמונאליים אינה מוחלטת. אחד הטסטים להבדיל בין השניים הוא שימוש במנה יותר גדולה של דקסמטזון ,הרעיון הוא שתהליכים היפופיזאריים כמו אדנומות עדיין מגיבים לרגולטורים פיזיולוגיים של הפרשת הקורטיזול .הם אמנם לא יגיבו בצורה מספקת למתן דקסמטזון במנה קטנה ,אך במנות יותר גבוהות נקבל דיכוי .לעומת זאת ,אם ההפרשה היא אקטופית זה בדרך כלל פחות תחת בקרה פיזיולוגית ואין דיכוי של הפרשת הקורטיזול. במקרה הראשון רואים שכאשר ניתנו רמות גבוהות של דקסמטזון ההפרשה ירדה -זה מתאים למקור היפופיזארי. ישנם גידולים כלייתיים המפרישים בצורה אקטופית שגם כן יגיבו למינון הגבוה של דקסמטזון ,אך זה יוצא דופן. יעזור לנו כאן ביצוע הדמייה -חיפוש אחר תמונה ברורה של אדנומה )ב 10% -מהמקרים נמצא -(incidentalomas אם יש לנו הרבה נתונים אין צורך לעשות IPSSוניתן להתקדם הלאה לניתוח טרנס -ספינואידלי. המקרה הרביעי -הפרשה אקטופית ,אין דיכוי מבחינת רמות הקורטיזול או ה ACTH -אפילו במינון גבוה של דקסמטזון. טיפול תרופתי בקושינג -למשל מתן של ,Ketoconazoleניתן אותו במקרה שהחולה אינו נתיח ,כגשר עד לניתוח- ללא הכנה החולה נמצא בסיכון מוגבר לדמם בניתוח ולתופעות תרומבואמבוליות ,אם לא מצאנו את התהליך והחולה נשאר עם המחלה ,במצבים של מקור אקטופי שלא מצאנו אותו. ישנה אופציה נוספת והיא כריתה דו -צדדית של האדרנלים -עושים זאת כמוצא אחרון בחולה שלא ניתן לעזור לו באמצעות הטיפול התרופתי. .3 בן ,35סובל מיתר לחץ דם מזה כשנה .בנוסף יש לו התקפים של פלפיטציות ,הזעה וכאבי ראש ,טופל במספר תרופות להורדת לחץ דם ללא שיפור .בבדיקה -לחץ דם 100 \150עם אור תוסטטיזם ,דופק 104סדיר .עלה חשד לפיאוכרומוציטומה. אנדוקרינולוגיה2012 - מור אובר נחשוד ביתר לחץ דם אנדוקריני במקרה של הסתמנות לא אופיינית של יתר לחץ דם -גיל צעיר ,סיפור משפחתי, אופי התקפי -התקפי לחץ דם עם חיוורון וכאב ראש -משהו בהסתמנות שאינו טיפוסי ל,essential hyptertension - בחולה עם featuresשל הפרעה אנדוקרינית ,חולה שלא מתאזן עם תרופות. סיבות ליתר לחץ דם משני -היפראלדוסטרוניזם ,קושינג ,היפרתירואידיזם משמעותי\ היפותירואידיזםmetabolic , -syndromeהסיבה השכיחה ביותר ,פי 2מהאוכלוסייה הכללית. במקרה זה נחשוד בפיאוכרומוציטומה בגלל הסיפור -האופי ההתקפי כולל כאבי ראש ,חיוורון ,דפיקות לב .זה לא מחייב -יש חולים שיהיה להם יתר לחץ דם תמידי ,יש כאלה שיהיה להם יתר לחץ דם עם פיקים ויש כאלה שיהיה להם לחץ דם תקין רוב הזמן אך פתאום תחול עלייה אקססיבית בלחץ הדם לקראת ניתוח כתוצאה מהפיאוכרומוציטומה. לחולה רגיל בפיאוכרומוציטומה יש אור תוסטטיזם ,הסיבות לכך הן דה -סנסיטיזציה של הרצפטורים האדרנרגיים וכן עלייה בזרימת הדם דרך הכליה עם פילטרציה מוגברת ,המובילה לירידה בנפח הנוזלים -הeffective blood - .volumeזה חשוב כאשר מדברים על הכנה של חולים אלה לניתוח -ניתן להם נוזלים. האבחנה -תיעשה על ידי בדיקת רמות המטבוליטים של ה ,CA -כיום הבדיקה האבחנתית היא של המטנפרינים בשתן או בדם -הבדיקה בדם היא הרגישה ביותר לצורך אבחנה. השלב הבא הוא מיקום התהליך -ב 10% -מהמקרים התהליך יכול להיות אקסטרא -אדרנאלי ולעיתים הוא דו- צדדי ,נבצע הדמייה .מיפוי -שימוש ב MIBG -שהוא פרקורסור מסומן של ,CAהוא ייקלט ברקמה המייצרת אותם. הטיפול הדפניטיבי הוא ניתוחי. מסוכן לשלוח חולה שכזה לניתוח ללא הכנה -הוא יכול למות על שולחן הניתוחים או מייד לאחר מכן .נותנים לו חסמי אלפא ואם הוא טכיקרדי גם חסמי ביטא .כאמור ,ניתן גם נוזלים. .4 בת ,60בבדיקת CTשבוצעה לבירור כאב בטן חולף נמצא גוש בגודל 2.5ס"מ בבלוטת יותרת הכליה משמאל. היא אינה סובלת מיתר לחץ דם ,שינוי במשקל או תשעורת יתר .הופנתה למרפאה במטרה להעריך האם יש צורך בניתוח לכריתת האדרנל. מדובר כאן ב ,adrenal incidentaloma -זהו ממצא שכיח אשר מופיע בהדמייה שנעשתה לבדיקה של משהו אחר. אחד המסרים החשובים הוא לא לשלוח חולים לעשות בדיקה ללא כל צורך .נתייחס למאפיינים ההדמייתיים של אותו תהליך ,גודלו והאם הוא מפריש או לא מפריש. קריטריון המרמז על שפירות הוא תהליך שגודלו קטן מ 4 -ס"מ ,אם הוא גדול מכך זה מטה את הכף לכיוון של ביצוע ניתוח .ישנם מאפיינים ב CT\ MRI -לאדנומות שפירות -הן לרוב מכילות שומן וניתן למדוד את הצפיפות ב- ,CTגבולות התהליך -האם הם סדירים או לא .נבדוק האם יש הפרשת הורמונים -נשאל את החולה האם יש לו יתר לחץ דם? הפרעות במלחים בדם? סימנים המחשידים לפיאוכרומוציטומה? בכל מקרה ,בין אם יש לחולה תסמינים ובין אם לא נעשה screeningלהפרשה של הורמונים -מבחן דיכוי עם דקסמטזון לילי ,רמות מטנפרינים בדם או בשתן ,רמת אלדוסטרון ו PRA -במידה ולחולה יש יתר לחץ דם. אם התהליך מפריש זה ייטה את הכף לטובת ניתוח ,כנ"ל לגבי משהו בהד מייה שמרמז על תהליך ממאיר .אם הבדיקות העלו כי קרוב לוודאי מדובר באדנומה נבצע מעקב לחצי שנה -שנה ואם אין שינוי ניתן לעזוב את החולה. אנדוקרינולוגיה2012 - מור אובר פרופ' בן גלזר. :Hypophysis .1 בן ,50מתלונן על חולשה ,עייפות ,הזעת יתר בעיקר בגפיים ,צריך להחליף כל שנה מידת נעליים ,יש לו כאבי מפרקים וכאב ראש .ניתן לראות כי יש לו אף גדול ורחב ,הלסת התחתונה בולטת החוצה ,השפתיים עבות ,הופיעו חריצים משמעותיים בעור ויש בליטה באיזור הסינוס הפרונטאלי.frontal bossing - שואלים לגבי סיפור משפחתי -על מנת לזהות תסמונות כמו ,MENהתשובה היא לא .מחלה בעבר -לפני שנתיים הוא עבר ניתוח בשורש כף היד כתוצאה מלחץ על עצב .באקרומגלייה יש עיבוי של הרקמות הרכות ,מה שעלול לגרום ללחץ על רקמות שאין בהן הרבה מקום .זה מלמד אותנו על מחלה ממושכת ואומר משהו על מערכת הבריאות שלנו. בבדיקה פיזיקאלית -נחפש שינויים בעור ,בעצמות הפנים ,הגדלה של כפות הידיים והרגליים ,עיבוי של העור, הגדלת איברים פנימיים כמו בלוטת התריס ,כבד ,טחול ,לב וכן הלאה .נבדוק האם ישנן בעיות לב כיוון שהן שכיחות באקרומגלייה ,בעיות פרקים -הסחוס מגיב להורמון גדילה וישנה שחיקה עקב הגדלה לא מתאימה. נראה הגדלה של הרגליים והידיים )עור וגם עצם -הגדלה לרוחב( ,שינויים בעור ,גירוי ושינויים בבלוטות הזיעה ועלייה בהזעה ,דום נשימה בשינה -בגלל הגדלה של הלשון ורקמות בלוע וכן מסיבות מרכזיות שהן פחות מובנות, אי -סבילות לגלוקוז עקב פעילות אנטי -אינסולין ,ארטריטיס ,פוליפים במעי הגס שיכולים להפוך לסרטניים. בנוסף לתופעות להן גורם ההורמון עצמו ,אחת הסיבות לעודף בו הוא גידול בהיפופיזה שיכול אף הוא לעשות בעיות -כאב ראש ,הפרעות בשדות ראייה בצדדים ,אובדן של פעילות ההיפופיזה -חסר בגונדוטרופינים, היפותירואידיזם ,חסר ACTHהגורם לאדיסון. בפני ם -נראה frontal bossingו ,chin protrusion -ישנה גם הגדלה של הזיגומה .מתוך כלל העצמות בגוף הלסת מסוגלת עדיין לגדול לאורך ,הרבה פעמים רופא השיניים הוא ששם לב ראשון לבעיה כיוון שחלים כל מיני שינויים דנטאליים .ישנה הגדלה של הידיים ,הגדלה של הלשון שיכולה להוות בעיה רצינית -skin tags ,סמנים ,המנגנון הוא זהה לזה שגורם לפוליפים במעי הגס ויש קשר סטאטיסטי בין הופעה של skin tagsלבין פוליפים במעי הגס. השינויים הם איטיים ומתרחשים לאורך שנים -במצגת יש תמונות מחולה שנאספו לאורך 30שנה. הטסט הפורמאלי הוא העמסת סוכר )גלוקוז מדכא הפרשת הורמון גדילה( -זוהי בדיקה יחסית יקרה ואנו לא בטוחים שיש לחולה אקרומגלייה )"יש הרבה אנשים מכוערים שמסתובבים"( .לכן עושים מעין בדיקת -screening אומרים לחולה לאכול הרבה ואז לבוא להיבדק ,אם רמות ההורמון ירדו ל 0 -כנראה שאין לו בעיה ,אם הן גבוהות זהו אור אדום. אנדוקרינולוגיה2012 - מור אובר בדיקת -IGF- 1ההורמון מווסת על ידי GHוהרבה יותר יציב ,אין לו פיקים והוא קל לבדיקה .נראה את הפיקים של הורמון הגדילה -הוא נמוך במשך היום וגבוה בלילה .גלוקוז באופן נורמאלי גורם להפרשה של סומטוסטאטין מקומי ודיכוי של הורמון גדילה. נראה שקף המציג את היתרון בביצוע הבדיקה לאחר האוכל -בצום החולה נמצא בסוג של סטרס ולכן רמות ההורמון קופצות .באקרומגלייה רמת ההורמון האבסולוטית בכל רגע אינה בהכרח גבוהה ,אך סה"כ הפעילות שלו היא גבוהה כיוון שההורמון נע בפיקים )וייתכנו יותר פיקים לאורך היממה(. בדיקה נוספת היא של -IGF- BP3חלבון שקושר ,IGF- 1הוא מווסת על ידי הורמון גדילה גם כן ,זוהי בדיקה בעייתית יותר ופחות אבחנתית .היתרונות של בדיקה זו ושל בדיקת רמות ה IGF- 1 -הוא שמדובר בחומרים יותר יציבים ,החיסרון הוא שישנה חפיפה עם ערכי הנורמאל אצל חלק מהחולים .ניתן לעשות את שתי הבדיקות יחד ואחת תאמת את השנייה .המבחן הדפניטיבי הוא העמסת סוכר .באדם נורמאלי רמות ההורמון יורדות לאחר האוכל ונותרות נמוכות ,בחולה הרמות יכולות לעלות. נניח שאבחנו אקרומגלייה ,נבדוק רמות פרולקטין על מנת לוודא שאין גידול שמפריש את שניהם )מופיע ב30% - מהמקרים( ,תפקודים נוספים של הבלוטה TSH -ורמות של הורמוני התריס ,רמות קורטיזול ב 8:00 -בבוקר על מנת לוודא שאין חסר ,טסטוסטרון LH ,ו.FSH - כעת נעשה הדמייה -הגידול יכול להיות היפופיזארי 98% ,מהמקרים של אקרומגלייה נובעים כתוצאה מגידול המפריש הורמון גדילה שנמצא בהיפופיזה ,ב 2% -הגידול הוא אקטופי ואינו מפריש הורמון גדילה ,אלא,GHRH , הוא יכול להימצא בריאה ) ,(small cell tumorקרצינואיד ברונכיאלי או במעי ,בלבלב או פיאוכרומוציטומה .ישנו מיעוט קטנטן של גידולים אקטופיים שמפרישים .GH בהדמייה -רואים גידול יחסית גדול בהיפופיזה .ניתן לראות כי הוא לוחץ על הכיאזמה ,במצב כזה סביר שיהיו הפרעות בשדות ראייה ,bitemporal hemianopsia -החולה רואה את האיזור הנאזאלי ולא את האיזור הטמפוראלי. אנדוקרינולוגיה2012 - מור אובר שכיחות המחלה היא 50 -40למיליון ,ההיעראות היא 4 -3למיליון -המשמעות היא שחיים איתה .חושבים שהגיל הממוצע שבו היא מתחילה הוא ,32החולים מאובחנים בממוצע בגיל -42הם מסתובבים איתה 10שנים .המחלה לא הורגת מהר מצד אחד אך ישנה עלייה בתמותה ובכל גיל סיכוי התמותה הוא פי 2יותר גבוה בחולים .היא בדרך כלל נובעת מסרטן ) GHהוא למעשה ,(GFאו ממחלות לב ובעיות קרדיווסקולאריות. ישנה חשיבות לאבחון מוקדם לא רק בגלל התמותה ,אלא ,גם בגלל הסיכוי לריפוי של המחלה ,ככל שמחכים יותר הגידול הוא גדול יותר. טיפול -ישנן מספר אופציות ועלינו לחשוב מה מתאים לחולה ,ניתן לבצע ניתוח ,לתת קרינה או טיפול תרופתי. ניתוח -ניתן לביצוע אם הגידול הוא קטן )מתחת לס"מ( ואינו חודר למקום שאליו הכירורג לא יכול לגשת )ה- (cavernous sinusהסיכוי לחזרה לנורמאל הוא 80%בתלות בכירורג ,אם הגידול הוא גדול יותר זה צונח ל50% - ואם הוא חודר ל cavernous sinus -זה בסביבות ה .0% -גם כאשר הניתוח מצליח המחלה עשוייה לחזור. סיבוכים של הניתוח -נזק להיפופיזה התקינה ונזק להיפופיזה האחורית. הקרנה -טוענים כי יש 85%הצלחה -לא רע ,זה לוקח 20שנה ,השאלה היא גם כיצד מגדירים ריפוי -רוב העבודות לא הגדירו אותו כנורמליזציה של כל הצירים ,אלא ,ירידה לרמות תקינות של הורמון גדילה ,רובן לא מסתכלות על ה .IGF- 1 -כמעט ואין הישנות ,יש סיכוי גבוה לפגוע ביתר ההיפופיזה שתמיד תמצא בשדה הקרינה, בשיטות הישנות היו לא מעט הפרעות נוירולוגיות שנים לאחר מכן ,כיום זה כמעט ולא קורה. טיפול בסומטוסטאטין -עובד ברוב המקרים ,ב 90% -80% -רמות ההורמון יורדות ,ב 50% -הוא חוזר לנורמה. הוא ניתן לטווח ארוך ,יקר ,אינו גורם לפגיעה בהיפופיזה .טיפול בדופמין -Cabergolin -קל ,לרוב ללא תופעות לוואי ,אחוזי ההצלחה הם נמוכים. מדובר בגידולים שב 99% -מהזמן הם שפירים ,אם הם אלימים הם נוראיים ,החולים באים עם גרורות שמתפשטות בכל מקום. אנדוקרינולוגיה2012 - מור אובר אפשר לשלוח את החולה לניתוח ,אחת המטרות היא תיקון הפגיעה בעצב הראייה .סומטוסטאטין -ב50% - מהמקרים יגרום להקטנה קלה בגודל הגידול .בדרך כלל מנתחים .ברוב המקרים בגודל כזה של גידול לא תהיה הצלחה מוחלטת ,לכן נותנים טיפול משולב .ישנם שינויים בגישה -בעבר היו נותנים ניתוח +הקרנות +טיפול תרופתי ,היום לא הולכים ישירות על הקרנות בגלל תופעות הלוואי וההשפעה האיטית שלהן ,רק במידה והתרופות לא עוזרות. -Pegvisomantאנטגוניסט לרצפטור של ,GHעובד בחולים אשר לא מגיעים לאיזון רק על ידי נטילת אנלוגים של סומטוסטאטין .ישנם דיווחים על הגדלה של הגידול בעקבות הטיפול כמונותרפיה ,הוא אינו מטרגט את ה,GH - אלא ,רק את ה .IGF- 1 -לא יודעים מהן ההשלכות לטווח הארוך ולכן הוא נחשב כקו שני. כאשר יש אבחנה -מנסים להוציא את הגידול ,אם לא מצליחים נותנים טיפול תרופתי ,הקרנות או שילוב של השניים. .2 בת ,35בריאה בדרך כלל ,מתארת הפסקה במחזור לפני חצי שנה ,יש לה הפרשת חלב מהשד וחוץ מזה היא בריאה .דבר ראשון עליו נחשוב זה היריון ,גיל מעבר מוקדם -זה לא מתאים כי אין גלקטוריאה ,הסיבה העיקרית היא כמעט תמיד עלייה ברמות הפרולקטין -הוא גורם לדיכוי של GNRHבהיפותלמוס ולירידה ב ,FSH, LH -בשד הוא גורם לגדילה של הרקמה ולייצור והפרשת חלב. בבדיקת רמות פרולקטין -מתקבלת תשובה של 5000יחידות לליטר ,הנורמה היא עד ,600זהו הורמון סטרס ולכן בעת ביצוע הבדיקה כדאי לא להיות בסטרס )אין צורך לקום שעתיים לפני( .ב -CT -נצפה ממצא שיכול להתאים לאדנומה של 3 -2מ"מ ,ראוי לציין כי אחוז הטעויות הוא גבוה בבדיקה זו כיוון שה CT -אינו מסוגל לזהות ממצאים בגודל הזה .למעשה ,מטרת ה CT -היא לשלול ממצא גדול באיזור ,הממצא שנצפה\ לא נצפה הוא חסר משמעות. אבחנה מבדלת -כל מיני תרופות כולל כל תרופה פסיכיאטרית שקיימת ,החולה שלנו מקלה עלינו בכך שהיא אינה מקבלת שום תרופה פסיכיאטרית ,היפותירואידיזם -עשוי לגרום לעלייה בפרולקטין ) TRHגורם להפרשה של פרולקטין והיפותירואידיזם גורם לעלייה ברמותיו( אך לרוב לא ברמה זו ,ירידה בdopamine delivery - להיפופיזה -לכן אין סיגנאל להפסיק את הפרשת הדופמין ,זה יכול להיגרם עקב נזק להיפותלמוס ,לגבעול או נזק בבלוטה שגורם לכך שקיים איזור שאינו מקבל אספקת דם. ניתן ללמוד משהו מרמת הפרולקטין האבסולוטית -רמות שהן פי 3 -2מהנורמה הרבה פעמים יופיעו עם סטרס, תרופות ,לחץ על הגבעול וכו' ,ערכים פי 10מהנורמה הם כמעט תמיד תוצאה של פרולקטינומות ,ערכים שהם בין לבין יכולים להעיד על שניהם .שללנו גידול גדול ,תרופות והיפותירואידיזם ,נותרנו עם פרולקטינומה. הסימפטומים -דיכוי של הציר של -LH- FSHמרבית הנשים יסבלו מהפסקה של המחזור או הפרעה בו ,אך הוא יכול גם להיות תקין ,הפרשת חלב ,כאבי ראש ייתכנו אך זה נדיר ,הפרעה בשדות ראייה אם הגידול גדול ,שיעור יתר מסיבה שאינה ברורה .ישנן פרולקטינומות גם אצל גברים ,הקליניקה היא מעט שונה -ירידה ב LH, FSH -וירידה בטסטוסטרון ,בחשק ובתפקוד מיני ,כאבי ראש הם יותר נפוצים -כיוון שהגידולים הם בדרך כלל גדולים יותר, הפרעה בשדות ראייה ,ישנה אפשרות לגלקטוריאה ובאופן לא שכיח הגדלה של רקמת השד. ההבדל בין נשים לגברים נובע מהבדל בפיזיולוגיה של הגידולים -אצל נשים רק 20%הם גידולים גדולים ואילו אצל גברים זה הפוך 80% -מהגידולים הם גדולים .הסיבה להבדל היא לא כל כך ברורה ,ההיגיון אומר שהגידולים הקטנים יהיו גדולים בהמשך ,בפועל זה לא קורה וישנן מיקרואדנומות שישארו מיקרו לנצח ומאקרואדנומות שימשיכו לגדול .מאקרואדנומות -שכיחות באותה המידה בנשים ובגברים ,מיקרואדנומות -מופיעות יותר אצל נשים. אנדוקרינולוגיה2012 - מור אובר הטיפול -כמו במקרה של אקרומגלייה -ניתוח ,הקרנה או טיפול תרופתי ,אחוזי ההצלחה הם שונים ולכן גם ההחלטה שונה .ניתוח -במיקרואדנומה ההצלחות הן יפות אך המחלה חוזרת בכ 50% -מהמקרים ,הוא לא מקובל כפיתרון זמני ,מאקרואדנומות -ההצלחות הן נמוכות ורובן חוזרות .הקרנות -דומה לאקרומגלייה -עובד אבל זה לוקח המון שנים ,לא נציע זאת לאישה בת 35שרוצה להתחתן ולהביא ילדים .טיפול תרופתי -בניגוד לאקרומגלייה ,אחוזי ההצלחה גם במיקרו וגם במאקרואדנומה הם מאד גבוהים ,הוא מקטין את הגידול משמעותית ומהר באחוז גבוה מהחולים .נותנים אגוניסטים של דופמין. בחולה זו אין הרבה סימני שאלה -ניתן טיפול תרופתי. הסכימה -נניח שהגיע אלינו אדם עם פרולקטין גבוה -אם הרמות שלו נמוכות מ 6500 -ראשית נשלול סיבות משניות )סטרס ,אי -ספיקת כליות ,תרופות ,היפותירואידיזם( ,אז נעשה CTאו -MRIאם מצאנו מאקרואדנומה שאינה מפרישה קרוב לוודאי שהיא לא תגיב לטיפול התרופתי ותמשיך לגדול ברוב המקרים .אם מצאנו מיקרופרולקטינומה ניתן טיפול דופמינרגי .במקרה שרמות הפרולקטין עולות על 6500נבצע הדמייה ואם מצאנו ממצא )שיכול להיות מיקרו או מאקרופרולקטינומה( ,ניתן טיפול דופמינרגי. .3 בן ,58מתלונן על ירידה בראייה ,אובדן משקל ,בחילות ,הקאות ,אימפוטנציה ולעיתים גם שלשולים .בבדיקה פיזיקאלית רואים שלחץ הדם הוא על הצד הנמוך ,דופק תקין ואולי מעט גבוה ,הבדיקה אינה מעלה ממצאים מיוחדים למעט ההפרעה בשדות הראייה והירידה בגודל האשכים. תיתכן פגיעה ב ACTH -שמובילה לירידה בקורטיזול וגורמת לעייפות ,בחילות ,שלשולים ,סחרחורות ,ירידה במשקל -TSH ,ירידה בו גורמת לעייפות ,חולשה ,עלייה במשקל )אבל גם יש בחילות והקאות אז החולה לא אוכל(. נעשה בדיקות -הפרולקטין גבוה מאד -T4 ,נמוך -T3 ,תקין ,ה TSH -אינו גבוה למרות שה T4 -נמוך ,קורטיזול בצום בבוקר -נמוך ,טסטוסטרון -נמוך מאד LH, FSH ,נמוכים יחסית ,הם היו גבוהים במידה והייתה בעיה באשכים. הרמות של הפרולקטין הן מאד גבוהות -המשמעות היא שיש כאן גידול שמפריש פרולקטין ,גם הפגיעה בשדות הראייה מעידה על קיומו של גידול גדול -מאקרופרולקטינומה .הוא מפעיל לחץ על הגבעול\ איזורי ההיפופיזה האחרים ,מה שגורם לדיכוי של כל יתר ההורמונים עקב פגיעה בכל הצירים. יש לנו אבחנה ,אפשר לשלוח לניתוח אך ראשית עלינו לעשות הכנה -לתת סטרואידים כיוון שיש לו Addison’s ,diseaseהדבר השני שנעשה )שחשוב לעשותו רק לאחר מתן הסטרואידים( הוא מתן הורמון תירואיד. בניגוד לגידולים האחרים ,במקרה זה יש לנו כלי תרופתי שמפחית את מסת הגידול בצורה מהירה ומשמעותית, לכן גם פה ניתן לתת תרופה .בגידול בגודל שכזה ניתוח הוא פליאטיבי בלבד -הוא יוריד את הנפח ולא יגרום לריפוי ,אם ניתן להוריד את הנפח באמצעות תרופה ננסה לתת אותה. החולה המסויים הגיע כבר עם כרטיסי טיסה לזימון לניתוח בחו"ל ,ענף הניתוחים מסוג זה לא היה מפותח בזמנו בארץ .הוא קיבל טיפול תרופתי ב -Bromocriptine -ניתן לראות כי התרופה גרמה לצניחה מהירה מאד ברמות הפרולקטין .תוך 4 -3שנים היה צורך במינון מאד מאד נמוך של תרופה .שדות הריאה חזרו להיות תקינים לחלוטין תוך זמן קצר .הגידול הצטמק לגמרי ,הוא נתפס על עצב הראייה ומשך אותו כלפי מטה כאשר הוא הצטמק .כל התפקוד ההיפוזיארי חזר להיות תקין גם כן. אנדוקרינולוגיה2012 - מור אובר .4 בן ,55הגיע בקומה ,לחץ הדם תקין ,אין בצקת ,יש היפונתרמיה ונורמוקלמיה .היסטוריה רפואית -מחלה ויראלית ביומיים האחרונים ,אובדן משקל ,בחילה ,אימפוטנציה פרוגרסיבית ,חולשה ועייפות ,אינו נוטל תרופות .בבדיקת שתן יש לו נתרן גבוה .האבחנה -SIADH -יש אובדן של נתרן בשתן כיוון שהכליה רואה יותר מידי נוזל.
© Copyright 2024