‫נושא ‪ :1‬מבוא לבקרה אנדוקרינית‬ ‫‪1‬‬ ‫המרצים‪ :‬פרופ' יואב גוטהילף‪ ,‬מרצים אורחים מתחלפים‪.‬‬ ‫‪ © 2011-2012‬כל הזכויות שמורות למרצי הקורס ולמקורותיהם‪.‬‬ ‫נושא ‪ :1‬מבוא לבקרה אנדוקרינית‬ ‫מרצה אורח‪ :‬פרופ' צבי ירון‬ ‫מהו הומיאוסטזיס?‬ ‫הומיאוסטזיס – גופם של בעלי חיים רב‪-‬תאיים מסוגל לעבוד בצורה אופטימלית במסגרת צרה למדיי של‬ ‫תנאים פנימיים‪ ,‬דהיינו ריכוזים של חומרים כמו גלוקוז‪ ,‬נתרן‪ ,‬אשלגן וכדומה‪ .‬התפקוד נפגע כשהריכוז‬ ‫עולה או יורד בצורה משמעותית מגבולות אותה מסגרת צרה‪.‬‬ ‫על מנת שהגוף יעבוד בצורה אופטימלית יש לשמור על הומיאוסטזיס‪.‬‬ ‫חלק גדול מההורמונים עוסקים בשימור ההומיאוסטזיס‪ :‬לחץ דם קבוע‪ ,‬רמת יונים קבועה בדם וכדומה‪.‬‬ ‫יש לציין שזוהי אינה המערכת היחידה לשימור ההומיאוסטזיס‪ :‬גם מערכת העצבים קשורה בשימור‬ ‫ההומיאוסטזיס‪.‬‬ ‫מערכת אנדוקרינית‬ ‫מערכת עצבית‬ ‫פעילות מפוזרת‪ ,‬שידורית – העירור מועבר לכולם‬ ‫פעילות קווית – העירור עובר בין שתי נקודות‬ ‫ורק בעלי הקולטנים המתאימים יגיבו‬ ‫מוגדרות‬ ‫עוברת דרך מערכת הדם‬ ‫עוברת דרך מערכת העצבים‬ ‫עירור עובר בזמן ארוך‪ ,‬אפקט ניכר לאחר דקות‬ ‫ואפילו לאחר ימים או שבועות‬ ‫אות כימי‬ ‫עירור בתוך זמן קצר‪ ,‬חלקי שניות‬ ‫אות חשמלי‬ ‫מקור המושג‬ ‫הטענה שדברים מן הסביבה יכולים להשפיע על הגוף הנידון אינה עניין חדש; מקובל לחשוב שהראשון שהגה את הרעיון היה‬ ‫אמפדוקלס אגריגנטום )‪ ,(Empedocles of Agrigentum‬משוררת הלניסטי אשר דיבר על העולם הבנוי מארבעה יסודות‪:‬‬ ‫אוויר‪ ,‬מים‪ ,‬אדמה ואש‪ ,‬היוצרים את היקום‪.‬‬ ‫היפוקרטס‪ ,‬פילוסוף‪-‬מדען‪ ,‬פיתח את הרעיון ותיאר בכתביו את מיכלול הטבע – שהאדם מהווה אך חלק ממנו – עם‬ ‫אינטראקציות מסוגים שונים‪ .‬במיוחד הוא דיבר על ארבעת היסודות של אגריגנטום )הטבע‪ ,‬החיים‪ ,‬האופי והבריאות( והשפעת‬ ‫על ארבעה הומורים )‪ – (Humours‬נוזלים בגוף – הקובעים את אופיו של האדם והתנהגותו ) ‪Blood, Phlegma, Yellow‬‬ ‫‪ .(bile & Black bile‬הוא קבע שניתן לחלק את האנשים לארבעה סוגים עיקריים‪ ,‬לפי שיווי המשקל בין ההומור שלהם‪:‬‬ ‫היחסים בין ההומורים קובעים את אופיו של האדם‪.‬‬ ‫אריסטו תיאר את הדמיון בין ההתנהגות וצורת הגוף של התרנגולים המסורסים לבין סריסים; וגם ‪ 400‬שנה קודם כתב ישעיהו‬ ‫"ידע שור קונהו" – כאשר שור הוא פר מסורס‪ ,‬כבר אז ידעו לסרס פרים לצורך ביותם לחריש‪.‬‬ ‫קלאודיוס גאלן )‪ ,(Claudius Galen‬בתקופה הרומית‪ ,‬היה רופא בבית חולים הנמצא בעיר פרגמון באיזור תורכיה של היום‪.‬‬ ‫בית החולים היה מוקדש לאל אסקלפיוס‪ ,‬שמקדשו היה באותה העיר‪ .‬גאלן היה האנטום הראשון‪ ,‬והאנטומיה שלו הייתה כה‬ ‫טבועה בין רופאי תקופתו שגם אלף שנים אחריו עקבו אחריה – גם שלא הייתה כה מדוייקת‪.‬‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011 ,‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫בקרה אנדוקרינית‬ ‫‪2‬‬ ‫אבו‪-‬סינא )‪ ,(Avicenna‬פילוסוף ערבי‪ ,‬פירסם את קאנון הרפואה‪ .‬ספריו נשמרו במדבר באיזור הסהרה‪ ,‬בטימבוקטו‬ ‫שבמדינת מאלי‪ ,‬שחוכמתם הרפואית הייתה ככל הנראה טובה מאוד‪ ,‬והרמב"ם עצמו נשען עליה‪v .‬רמב"ם‪ ,‬בתורו‪ ,‬מתאר‬ ‫ב"ספר נשים" את הסריס וסימניו – חסר זקן ושיער גוף‪ ,‬שכבת זרעו דהה‪ ,‬טמפרטורת הגוף שלו נמוכה וקולו כקול אישה‪.‬‬ ‫אנדריאוס וזאליוס )‪ ,(Andeas Vesalius‬בבלגיה‪ ,‬היה הראשון שעשה מדע אמיתי‪ :‬וזאליוס פקפק בטענת גאלן שלגבר‬ ‫‪ 11‬צלעות בכלל הליך בריאת האישה הוא הראה שלד אדם וספר את צלעותיו והראה שיש ‪ 12‬צלעות כאן וכאן‪ .‬וזאליוס כפר‬ ‫באמירותיו של גאלן והיה נידון למוות על ידי האינקוויציה אלמלא הקדיש את ספרו למלך ספרד‪ ,‬שהציל אותו‪.‬‬ ‫טוענים שניתח אדם חי בפני קהל והראה את לבו פועם‪ .‬רצו להעמיד אותו לדין לא על שום הרג המנותח – אלא משום שהוא כופר‪.‬‬ ‫בסופו של דבר הוא גלה – בין אם מדין עצמי או חיצוני – לירושלים‪.‬‬ ‫במאה ה‪ 13-‬הומצאו המשקפיים הראשונים‪ ,‬אשר איפשרו גם עבודה בשעות מאוחרות יותר וכן קריאה בגילים מאוחרים יותר‬ ‫– כלומר צבירת ידע ממושכת יותר‪.‬‬ ‫וויליאם הארווי‪ ,‬רופא אנגלי שעבד בפאדובה‪ ,‬גילה את מחזור הדם‪ .‬הוא לא ראה את כל המחזור אך טעםש בין העורקים ובין‬ ‫הורידים צריכה להיות מערכת נימים – אך שלא היה לו הכלי האופטי שיאפשר לו לראות אותם‪ .‬עבודתו נבלמה‪ ,‬במיוחד על‬ ‫גופות‪ ,‬באנגליה‪.‬‬ ‫הנס ג'נסן התקין מספר עדשות בתוך צינור והגיעו להגדלה פי ‪ ;10‬אנטון וון‪-‬פבנהוק יצר מיקרוסקופ שמגדיל פי ‪ 27‬ומרצ'לו‬ ‫מלפיגי )מ"גופיפי מלפיגי"( שהיה אנטום ואמבריולוג של צמחים ובעלי חיים הצליח לזהות לראשונה נימים בפרפראט פשוט‬ ‫של ריאות צפרדע‪.‬‬ ‫לאחר המהפכה הצרפתית‪ ,‬המדע השתחרר מעול המלכים והכנסיה והתחילו לפרוח דברים שונים – ואפילו מותר היה להטיל‬ ‫ספק בתיאוריות הקיימות‪ .‬ברטהולד ערך ניסוי בו לא רק סרס אלא העביר אשך של תרנגול אחד לתרנגולת שסילקו ממנה את‬ ‫השחלה‪ .‬בעקבות זה התרנגולת פיתחה כרבולת‪ .‬ברטהולד העלה את הרעיון שבאשך יש משהו שעובר בדם ויכול להשפיע על‬ ‫ההתפתחות של ראש התרנגולת‪.‬‬ ‫קלוד ברנרד בודד גליקוגן מתוך הכבד ויכול היה להראות שהגליקוגן יכול להפוך לגלוקוז בתוך הדם‪ .‬כמו כן הוא קבע שכל‬ ‫האיברים מפרישים לסביבתם הקרובה‪ ,‬לנוזל הרקמות‪ ,‬חומר ששומר על מצבם הפנימי )הומיאוסטזיס( אשר כונה "הפרשה‬ ‫פנימית"‪.‬‬ ‫תומס אדיסון )לא תומס אלבה אדיסון( תיאר את סינדרום ההתנוונות והפגמים בקורטקס האדרנלי )מחלת אדיסון(‪ .‬עשור אחד‬ ‫אחריו בא צ'רלס דארווין עם ספריו אודות "מקור המינים" והעלה את רעיון האבולוציה והברירה הטבעית‪.‬‬ ‫אוסקר מינקובסקי בא ממשפחה ליטאית מקובנה‪ ,‬שעסקו בסחר‪ .‬הוא היה איש שמכיל וראה עולם‪ ,‬והתפרסם בשל שני דברים‪:‬‬ ‫הראשון היה הקישור שעשה בין אקרומגליה – ענקיות – לבין פעילות יתר של בלוטת יותרת המוח; השני היה מאמר בנוגע‬ ‫להופעת סוכרת חריפה עם סילוק הלבלב‪ .‬מינקובסקי הלך לספריה לקרא על נושא מסויים‪ ,‬ופגש שם את פון‪-‬מרינג; הם דיברו‬ ‫ביניהם על משמעות חומר מסויים שמיצו מתוך הלבלב ושאלו האם החומר באמת מביא לידי פירוק של שומן במעי‪ .‬פון‪-‬מרינג‬ ‫הציע לבדוק מה קורה אם ניתן להוציא את הלבלב; למרות שכבר נקבע בעבר שלא ניתן להוציא לבלב ולהשאיר את החיה‬ ‫בחיים‪ .‬מינקובסקי‪ ,‬מנתח מעולה‪ ,‬ניסה להוציא לבלב מאווז והאווז חי; הוא עשה זאת לכלב וראה שהכלב חי‪ ,‬אך משתין רבות‬ ‫וצמא מאוד‪ .‬הוא בדק את כמות הגלוקוז בשתן וגילה שהוא גבוה‪ ,‬וכך למעשה ראה שהכלב חולה בסכרת‪.‬‬ ‫בראון‪-‬סקארד‪ ,‬יליד מאוריציוס שנדד ברחבי העולם‪ ,‬היו נוירופיזיולוג מעולה ותלמידו של קלוד ברנרד‪ .‬הוא טען שאם ייקח‬ ‫אשכי איל‪ ,‬ייטחן אותם במים ויזריק אותם לגופו הוא יוכל להחזיר לעצמו את האון המיני‪ .‬תרכיב זה כונה "השיקוי של‬ ‫סקארד"‪ .‬אם הכוונה הייתה לטסטוסטרון הרי שאין בכך דבר – שכן טסטוסטרון מומס בשומן ולא במים; אולם באשך יש‬ ‫הורמונים אחרים‪ ,‬מסיסים במים‪ ,‬שיכולים לעבוד‪ .‬כך או כך‪ ,‬הרעיון של לקחת מיצוי של בלוטה ולתקן פעילות של אדם או‬ ‫חיה שפעילות הבלוטה שלה פגומה – הרי שזוהי שיטה אנדוקרינית ידועה ובטעות למעשה זה מה שסקארד קבע והשיטה‬ ‫משמשת עד עצם היום הזה‪.‬‬ ‫והרשימה הולכת ונמשכת‪ :‬ברטה וארנסט שר העלו את אפשרות ההפרשה הנוירונית; סנגר ריצף את האינסולין; ויגנוד סינטז‬ ‫אוקסיטוצין וואזופרסין; רוזלין ילו ביצעה מדידות רדיו‪-‬אימונולוגיות; סאתרלנד גילתה את תפקיד ה‪ ;cAmMP-‬ומילמן גילה‬ ‫את ההורמון ההיפותלמי שתואר לראשונה בעיתון יומי בסן פרנסיסקו לפני שיצא למדע‪.‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬ ‫נושא ‪ :1‬מבוא לבקרה אנדוקרינית‬ ‫‪3‬‬ ‫הפרשה נוירונלית )‪(Neurosecretion‬‬ ‫האם באמת קיים הבדל בין המערכות האנדוקרינית‬ ‫והעצבית?‬ ‫למעלה‪ :‬תא עצב המסתיים בסינפסה; בקצה האקסון‬ ‫נמצאות וזיקולות המכילות נוירוטרנסמיטורים‪ .‬הללו‬ ‫משפיעים על התא הפוסט‪-‬סינפטי‪ ,‬ומשוחררים עם‬ ‫העירור שעובר לאורך האקסון‪ .‬למטה‪ :‬תא אנדוקריני‬ ‫אינו קשור לעצב‪ ,‬לרוב‪ ,‬אלא לנים דם‪ .‬הוא מכיל גם‬ ‫כן וזיקולות של הורמונים ומפריש אותן לנים‪ .‬באמצע‪:‬‬ ‫תא שהוא שילוב בין השניים‪ :‬נוירון המחובר לנים‪,‬‬ ‫ואשר עם קבלת עירור חשמלי הוא מעביר את‬ ‫הוזיקולות אל תוך הנים‪.‬‬ ‫על מנת לקיים את ההעברה נדרש סיוע; הנימים‬ ‫הנמצאים ליד תאים נוירוסקרטורים )ניתן לזהותם‬ ‫בתמונה לפי הוזיקולות המופיעות בהם( הינם בעלי‬ ‫תאים אנדותליאלים דקים ושטוחים הבאים לסייע‬ ‫לחומרים המועברים להגיע למחזור הדם‪.‬‬ ‫צורות שונות של הפרשה אנדוקרינית‬ ‫•‬ ‫תאים נוירוסקרטורים מייצרים חומר נוירוסקרטורי ומפרישים‬ ‫אותם למחזור הדם‪.‬‬ ‫•‬ ‫תאים אנדוקרינים רגילים מייצרים הורמונים וחומרי הפרשה‬ ‫שונים המועברים לזרם הדם‪.‬‬ ‫כל ההורומונים וחומרי ההפרשה מעורבבים בזרם הדם‪ .‬ההורמונים‬ ‫אינם יודעים את יעדם; תאי המטרה הם ה"יודעים" אילו הורמונים‬ ‫עליהם לקלוט – על פי רפרטואר קולטנים שונים המבוטאים על גבי‬ ‫תא המטרה‪.‬‬ ‫בהפרשות פראקריניות‪ ,‬עם זאת‪ ,‬התא מפריש חומרים לסביבתו‬ ‫המיידית ומשפיע על תאים שכנים‪ ,‬ללא עירוב מערכת הדם‪.‬‬ ‫הפרשה אוטוקרינית היא מקרה פרטי בו התא המפריש והקולט‬ ‫אחד הם‪.‬‬ ‫בהתפתחות של תאי זרע‪ ,‬שני תאי הזרע יושבים בין שני תאי סרטולי‪ .‬תאי הסרטולי משפיעים על תאי הזרע‬ ‫וההיפך – ישנו דו שיח בין התאים השכנים שאינו מערב את מחזור הדם‪.‬‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011 ,‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫בקרה אנדוקרינית‬ ‫‪4‬‬ ‫קטגוריות של קולטנים‬ ‫ניתן לחלק את הקולטנים לפי המיקום וצורת ההפעלה באופן הבא‪:‬‬ ‫•‬ ‫קולטנים גרעיניים – יושבים בגרעין ומהווית פקטורי שיעתוק או שמפעילים פקטורי שיעתוק‪.‬‬ ‫ויטמין ‪ ,D‬למשל‪ ,‬חודר אל קולטן תוך‪-‬גרעיני מהווה פקטור שיעתוק )או משפעל פקטור כזה( נקשר‬ ‫אל הכרומטין ופותח את שרשרת ה‪ DNA-‬הצפופה‪ ,‬בה הוא מסוגל להפעיל שיעתוק של גן מסויים‪.‬‬ ‫מסלול זה ננקט על ידי סטרואידים – מולקולות קטנות ורובן הידרופוביות שיכולות לחדור את‬ ‫הממברנה ולהגיע ישירות לגרעין‪ .‬אוכלוסיית קולטן גרעיני מסויים נחלקת בשיווי משקל בין הגרעין‬ ‫לציטופלזמה‪.‬‬ ‫•‬ ‫קולטנים ממברנליים – מרבית ההורמונים החלבוניים אינם מסוגלים להגיע לגרעין ולכן הם נקשרים‬ ‫לקולטן המצוי על פני הממברנה‪ .‬על פי רוב‪ ,‬לקולטנים אלו יש שבע לולאות )איזורים טרנס‪-‬‬ ‫ממברנליים( כאשר לצד התוך‪-‬תאי יש אתרים לקישור שליחים שניוניים דוגמת ‪ PKC‬או ‪.PKA‬‬ ‫ההפעלה של התא נעשית על ידי קליטה ועירור של קולטן שנמצא על פני הממברנה וחלקו הפנימי‬ ‫הוא שמפעיל שליחים שניוניים )דוגמת ‪ cAMP‬שהתגלה על ידי סאתרלנד(‪.‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬ ‫נושא ‪ :1‬מבוא לבקרה אנדוקרינית‬ ‫•‬ ‫‪5‬‬ ‫קולטנים בעלי פעילות אנזימטית – קולטנים בעלי רכיב חוץ תאי הקולט את הליגנד‪ ,‬איזור טרנס‪-‬‬ ‫ממברנלי ואיזור קטליטי העובר זירחון ונקשר לחלבון אחר אליו מועבר תהליך הזירחון‪ .‬החלבון‬ ‫השניוני מסיס וממשיך להעביר את האות פנימה לתוך התא‪.‬‬ ‫ההורמונים‬ ‫אקטיבין‬ ‫)‪(Activin‬‬ ‫ואינהיבין‬ ‫)‪ (Inhibin‬נקשרים לקולטן ממברנלי בעל פעילות‬ ‫אנזימטית המחייבת צימוד בין שני קולטנים לצורך‬ ‫הפעלתם‪ .‬כאשר שני אקטיבין נקשרים יחד‪ ,‬הם‬ ‫יכולים להיקשר לקולטן מצומד ולגרום להפעלה של‬ ‫התא הקולט; האינהיבין הוא מעכב‪ ,‬שכן הוא יוצר‬ ‫קומפלקס שאינו מסוגל לחבר שני קולטנים ליצירת‬ ‫דימר‪.‬‬ ‫הפוליסטטין )‪ (Follistatin‬מצוי בזרם הדם ופועל‬ ‫כמו האינהיבין‪ ,‬כלומר מעכב את התגובה‪ ,‬אבל‬ ‫במנגנון שונה‪ :‬הוא בעל אפיניות גבוהה ליחידה ‪ ,β‬וכאשר הוא נקשר אל תת יחידה אחת קומפלקס‬ ‫האקטיבין כולו אינו יכול לקשור את הקולטן השני לצורך זיווג קולטנים‪.‬‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011 ,‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫‪6‬‬ ‫בקרה אנדוקרינית‬ ‫המערכת האנדוקרינית כמנגנון קיברנטי‬ ‫קיברנטיקה היא צורה מכאנית של מנגנון שמפקח על עצמו‪ :‬דוגמה לכך היא מקרר – הוא פועל עד‬ ‫שמגיע לטמפרטורה מסויימת ואז מפסיק ורק שומר על אותה טמפרטורה‪ .‬מנגנון כזה הינו מנגנון משתנה‪.‬‬ ‫גם המערכת האנדוקרינית מפקחת על עצמה‪ ,‬אך היא זקוקה לנקודת ייחוס )‪ (Set point‬ונקודה זו‬ ‫נמצאת בתחום ההומיאוסטזיס‪.‬‬ ‫ישנם מקרים שבהם נקודת היחוס משתנה – דוגמה לכך היא ה‪ .L-Tiroxin-‬בנשים בהריון רמות ההורמון‬ ‫הזה עולות במשך ההריון‪ ,‬כמו רמות הורמונים אחרים שגם הן עולות; לאחר ההריון‪ ,‬בחזרה למצב‬ ‫הפיזיולוגי הרגיל‪ ,‬נקודת הייחוס יורדת ואיתה הרמות ההורמונליות‪.‬‬ ‫דרך הפיקוח הפשוטה ביותר היא המשוב השלילי‪ :‬הורמון המופרש מבלוטה )דוגמת ‪ACTH‬‬ ‫מההיפופיזה( גורם לתגובה ברקמת המטרה )עלייה בקורטיזול מהקורטקס האדרנלי(‪ .‬כאשר עולה רמת‬ ‫הקורטיזול‪ ,‬הוא משפיע על ההיפופיזה כך שתקטין את רמות ה‪ ACTH-‬שהיא מפרישה‪ .‬רקמת המטרה‬ ‫המופעלת על ידי ההורמון משפיעה על הבלוטה המפרישה להוריד את רמות ההפרשה‪ .‬ההפרשה‬ ‫מתנהלת באוסילציות עולות ויורדות‪ .‬מכיוון‬ ‫שמדובר בהורמון‪ ,‬עם זאת‪ ,‬האוסילציות ארוכות‬ ‫יחסית ולכן נראות כקו אחד‪.‬‬ ‫המשוב החיובי עובד על ידי כך שהורמון אחד‬ ‫מעלה רמות הורמון ברקמת המטרה‪ ,‬והשני מעלה את ייצור ההורמון הראשון ברקמת המקור‪ .‬דוגמאות‬ ‫לאלו הן לידה או ביוץ – תהליכים מאסיביים שגורמים בסופו של דבר לאירוע דמוי פיצוץ )כמו מיקרופון‬ ‫המקורב לרמקול(‪.‬‬ ‫מערכת דו‪-‬הורמונלית‪ :‬במערכת זו רקמת המטרה‬ ‫מושפעת על ידי שני הורמונים המופרשים משני‬ ‫איברים שונים‪.‬‬ ‫דוגמה לכך היא בקרת רמת הגלוקוז בדם‪ :‬כאשר רמת הגלוקוז בדם עולה‪ ,‬התופעה משפיעה על תאי ‪β‬‬ ‫בלבלב המתחילים בהפרשת אינסולין‪.‬‬ ‫אינסולין מוריד את רמות הגלוקוז בדם ומעלה את רמת הגליקוגן בכבד )מגביר את סינטזת הגליקוגן(‪.‬‬ ‫כתוצאה‪ ,‬יורדת רמת הגלוקוז בדם – מכאן שהגלוקוז משפיע כמו הורמון על תאי ה‪ β-‬בלבלב‪ .‬כאשר כמות‬ ‫הגלוקוז בדם יורדת‪ ,‬יכולה להתרחש עלייה בפעילות תאי אלפא בלבלב‪ ,‬המפרישים את הגלוקגון – שהוא‬ ‫ההורמון המעודד פירוק של גליקוגן לגלוקוז‪.‬‬ ‫תהליכים משפיעים נוספים הם מטבוליזם‪ ,‬המוביל לירידה בגלוקוז או אכילה המכניסה גלוקוז למחזור הדם‪.‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬ ‫נושא ‪ :1‬מבוא לבקרה אנדוקרינית‬ ‫‪7‬‬ ‫פעילות הורמונים בציר‪ :‬בתוך המוח מתרחשת הפרשת ‪ .ACTH‬כמות ההפרשה נקבעת על ידי ההורמון‬ ‫ההיפותלמי ‪ .CRH‬ה‪ ACTH-‬פועל על הקורטקס האדרנלי להפרשת קורטיזול‪ ,‬המעודד פירוק גליקוגן‬ ‫בכבד ובשרירים‪ .‬קיימים מספר מנגנוני משוב‪ :‬משוב שלילי על המוח ומשוב קצר יותר הפועל ישירות על‬ ‫ההיפופיזה ומעכב אותה ישירות‪.‬‬ ‫כמות ה‪ CRH-‬המופרשת מההיפופיזה היא כ‪ 0.1-‬מיקרוגרם‪ .‬הפרשה זו מעודדת הפרשה של מיקרוגרם‬ ‫אחד של ‪ – ACTH‬כמות הגדולה פי ‪ .10‬מיקרוגרם זה גורם לקורטקס האדרנלי להפריש ‪ 40‬מיקרוגרם‬ ‫קורטיזול‪ ,‬הגורם לשחרור של ‪ 5600‬מיקרוגרם גלוקוז מגליקוגן הכבד‪ .‬ישנה אמפליפיקציה‪ :‬הציר של‬ ‫‪ CRH ACTH Cortisol Glycogen‬הינו ציר שמוגבר עם כל שלב ושלב עד לקבלת הגברה‬ ‫מאוד חזרה‪ .‬פירוק המסלול לשלבים מאפשר גם בקרה טובה יותר‪ ,‬שכן יש יותר הזדמנויות להתערב‬ ‫בתהליך ולעצור אותו במידת הצורך‪.‬‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011 ,‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫בקרה אנדוקרינית‬ ‫‪8‬‬ ‫נושא ‪ :2‬מטבוליזם – הומיאוסטזיס של גלוקוז‬ ‫אנדוקרינולוגיה היא תורת ההפרשה הפנימית‪ ,‬ובאופן ספציפי – הורמונים‪ .‬הורמון הוא שליח כימי‬ ‫המופרש מבלוטת הפרשה אל הדם ופועל באתרי היעד שלו‪ .‬עם זאת‪ ,‬היום יודעים שהורמונים יכולים‬ ‫לבצע גם השפעות פאראקריניות ואוטוקריניות‪ ,‬והם יכולים להיות מופרשים מרקמות שאינן בלוטות‬ ‫הפרשה – דוגמת בלוטות שומן‪.‬‬ ‫בלוטות הפרשה פנימיות‬ ‫•‬ ‫היפופיזה )בלוטת יותרת המוח( – מפרישה הורמונים רבים ומבוקרת על ידי ההיפותלמוס‪ ,‬חלק מה‪-‬‬ ‫‪.CNS‬‬ ‫•‬ ‫בלוטת האיצטרובל‬ ‫•‬ ‫בלוטת התירואיד והפאראתירואיד – נמצאים באיזור הגרון‪ ,‬שולטים בריכוזים של יוני הסידן‬ ‫•‬ ‫בלוטת יותרת הכליה )אדרנל( – צמודה לכליה‪ ,‬מבקרת לחץ דם‬ ‫•‬ ‫לבלב‬ ‫•‬ ‫בלוטות המין – אשכים ושחלות‪ ,‬מפרישים סטרואידים מיניים )בעיקר אסטרוגן וטסטוסטרון(‪.‬‬ ‫גלוקוז‬ ‫הגוף החי זקוק לאנרגיה‪ ,‬המתקבלת מהמזון; האנרגיה יכולה להיאגר בצורת פחמימנים‪ ,‬שומן או חלבון‪.‬‬ ‫כמות האנרגיה האצורה בשומן היא הגבוהה ביותר – פי ‪ 2‬יותר מאשר בפחמימנים אחרים‪ .‬הסוכרים‬ ‫נאגרים בצורת גליקוגן כאנרגיה זמינה; הוא עדיף על השומן משתי סיבות‪ :‬הוא זמין יותר לפירוק ותוצרי‬ ‫הפירוק הם גלוקוז – הזמינים מייד לשימוש על ידי המוח‪ .‬יחד עם זאת יש לזכור כי הגליקוגן דורש מסה‬ ‫רבה יותר להפקת כמות אנרגיה נתונה‪.‬‬ ‫מאחר וגלוקוז הוא מקור האנרגיה המועדף‪ ,‬יש לשמור על ריכוזו בדם בטווח הומיאוסטזיס קבוע‪ .‬עודפי‬ ‫גלוקוז בדם ייפלטו דרך הכליה‪ ,‬ואז הגוף יאבד מקור אנרגיה זמין; חוסר גלוקוז מסוכן כי אז אין די‬ ‫סוכר החיוני לפעילות המוח והתוצאה של היפוגליקמיה היא עילפון עד מוות‪.‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬ ‫נושא ‪ :2‬מטבוליזם – הומיאוסטזיס של גלוקוז‬ ‫‪9‬‬ ‫בקרת ריכוז הגלוקוז בדם נעשית על ידי שני הורמונים – אינסולין וגלוקגון‪ .‬כאשר רמת הגלוקוז בדם‬ ‫עולה‪ ,‬תאי ‪ β‬בלבלב מפרישים אינסולין שמעביר גלוקוז מהדם אל הכבד המייצר את הגליקוגן ומפעיל‬ ‫פעולות אחרות לשימור גלוקוז; אם רמת הסוכר יורדת‪ ,‬גלוקגון משתחרר מתאי אלפא בלבלב וגורם‬ ‫לפירוק גליקוגן ושחרור סוכר מהכבד אל הדם‪.‬‬ ‫ישנם דברים נוספים שמבקרים את הגלוקוז‪ ,‬דוגמת הורמון הגדילה‪ ,‬קורטיזול )הורמון הקשור במצבי‬ ‫סטרס ואחרים(‪ ,‬חומצות שומן חופשיות‪ ,‬מערכת העצבים הסימפטטית‪ .1‬מאידך‪ ,‬המערכת‬ ‫הפאראסימפטטית‪ ,‬נוסף על האינסולין‪ ,‬מורידה את רמות הגלוקוז בדם‪.‬‬ ‫הורדת רמות הגלוקוז‬ ‫העלאת רמות הגלוקוז‬ ‫•‬ ‫גלוקגון‬ ‫•‬ ‫הורמון הגדילה‬ ‫•‬ ‫אינסולין‬ ‫•‬ ‫מערכת העצבים הסימפטטית‬ ‫•‬ ‫אדרנלין‬ ‫•‬ ‫מערכת העצבים הפרא‪-‬סימפטטית‬ ‫•‬ ‫חומצות שומן חופשיות‬ ‫•‬ ‫קורטיזול‬ ‫הלבלב‬ ‫רוב רקמת הלבלב עשויה בלוטות הפרשה חיצוניות )אקסוקריניות( המפרישות אנזימי עיכול דרך תעלת‬ ‫הלבלב )‪ (Pancreatic duct‬אל התריסריון במעי הדק‪ .‬יחד עם זאת‪ ,‬בין תאי הבלוטות האקסוקריניות‬ ‫נמצאים איי תאים המכונים איי לנגרהנס והם אלו שמפרישים את הגלוקגון והאינסולין למערכת הדם‪.‬‬ ‫איי לנגרהנס‬ ‫תאי ‪ ,α‬המצויים במעטפת האי‪ ,‬מפרישים גלוקגון; תאי ‪ ,β‬המפרישים אינסולין‪ ,‬מצויים במרכז‪ .‬האיים‬ ‫מאופיינים בעושר של כלי דם‪ ,‬על מנת שיוכלו להפריש את ההורמונים למערכת הדם‪ .‬במדידת ריכוזי‬ ‫הורמון בדם‪ ,‬חשוב לדעת מאיזה איבר מופרש ההורמון‪ ,‬לאיזה כלי דם הוא‬ ‫מופרש ולאיזה כיוון הדם הולך‪.‬‬ ‫חתך היסטולוגי בלבלב המראה את אי לנגרהנס‪.‬‬ ‫‪ 1‬מערכת העצבים הסימפטטית מפרישה אפינפרין או נוירואפינפרין‪ .‬הורמונים‪-‬נוירוטרנסמיטורים אלו מעלים את הפעילות‬ ‫הגופנית ולכן הם מעלים גם את הצורך בגלוקוז כמקור אנרגיה לפעילות השרירים והמוח המוגברת‪.‬‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011 ,‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫בקרה אנדוקרינית‬ ‫‪10‬‬ ‫כלי הדם המקבל את ההורמונים מהלבלב ראשון‬ ‫הוא הוריד שמוביל דם מהלבלב אל הכבד ולכן‬ ‫הרקמה שרואה את ריכוזי ההורמונים הגבוהים‬ ‫ביותר‬ ‫היא‬ ‫הכבד‪.‬‬ ‫עקרון‬ ‫זה‬ ‫חשוב‬ ‫באנדוקרינולוגיה‪ :‬כאשר לוקחים בדיקה מכלי דם‬ ‫מסויים‪ ,‬חשוב לזכור שבאיזורים וכלי דם אחרים‬ ‫הריכוזים עשויים להיות שונים משנמדדו בדגימה‪.‬‬ ‫הכבד מקבל את ההורמונים ראשון‪ ,‬דרך הוריד‬ ‫שמוליך מהלבלב לכבד‪.‬‬ ‫הגלוקגון‬ ‫הגלוקגון‬ ‫מבקר‬ ‫פירוק‬ ‫גליקוגן‬ ‫)‪ (Glycogenolysis‬בכבד וכן פירוק שומנים‬ ‫)‪ (Lypolysis‬ברקמות השומן‪ .‬כתוצאה הוא מעודד‬ ‫שחרור גלוקוז לדם‪ .‬שני הורמונים נוספים‬ ‫שמבצעים פעולות אלו הם הורמון הגדילה )‪(GH‬‬ ‫ואפינפרין )‪.(E‬‬ ‫הגלוקגון עצמו הוא פפטיד של ‪ 29‬חומצות אמינו‪,‬‬ ‫הנחתך מפריקורסור די ארוך‪ ,‬המבוקע לפפטידים‬ ‫המכונים )‪,GLP (Glucagone-like peptide‬‬ ‫בעלי פונקציות שונות‪ .‬בלבלב‪ ,‬מתוך הפריקורסור‬ ‫מחולץ הגלוקגון‪ ,‬שהוא ההורמון הפעיל‪ ;2‬במקומות‬ ‫אחרים‪ ,‬דוגמת המוח‪ ,‬הגן לגלוקגון יכול להיחתך‬ ‫אחרת ולהוציא פפטיד עם פעילות אחרת‪ .‬גן אחד בעל מגוון פעילויות אפשריות‪ ,‬בתלות בחיתוך הסופי‬ ‫של התוצר‪.‬‬ ‫הגן לגלוקגון וה‪ mRNA-‬שלו‪ .‬כל‬ ‫ריבוע שחור הוא פפטיד פעיל כלשהו –‬ ‫כאשר השמאלי הוא הגלוקגון והאחרים‬ ‫הם ‪ GLP‬אשר עשויים להיות בעלי‬ ‫פונקציות שונות ברקמות שאינן הלבלב‪.‬‬ ‫‪ 2‬בלבלב‪ ,‬שאר הפפטידים אינם נמצאים בצורתם הפעילה‪-‬ביולוגית ולכן לא יעוררו פעילות גם אם יופרשו לדם‪.‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬ ‫נושא ‪ :2‬מטבוליזם – הומיאוסטזיס של גלוקוז‬ ‫‪11‬‬ ‫אינסולין‬ ‫אינסולין משפיע על מספר רקמות עיקריות‪ :‬הכבד‪ ,‬תאי שריר ותאי שומן‪.‬‬ ‫•‬ ‫הרקמה הראשונה שרואה אינסולין היא הכבד‪ .‬שם‪ ,‬האינסולין מעודד ‪ – Glyconeogenesis‬ייצור‬ ‫של גליקוגן לשרשרת הנאגרת עם מים‪ .‬עידוד הסינטזה נעשה על ידי העלאת הפעילויות של אנזימים‬ ‫מתאימים‪ .‬כמו כן הוא מעכב את שחרור הגלוקוז בתהליך ‪.Gluconeogenesis‬‬ ‫•‬ ‫מעודד כניסה של גלוקוז לרקמות שומן לצורך יצירת חומצות שומן )‪ (Lypogenesis‬ומעכב פירוק‬ ‫שומן‪.‬‬ ‫•‬ ‫מעודד כניסת גלוקוז וחומצות אמינו אל השרירים לצורך סינטזת גליקוגן )‪(Glycogenogensis‬‬ ‫וחלבונים‪ .‬הכניסה היא דרך תעלות או טרנספורטרים‪ ,‬השונים בשריר ובשומן מאלו שבכבד –‬ ‫הגלוקוז נכנס לכבד באופן כמעט פאסיבי‪ ,‬תלוי ריכוז; פעילות האינסולין על הכבד גורמת לירידת‬ ‫הגלוקוז‬ ‫החופשי‬ ‫בתאי‬ ‫הכבד‬ ‫)תודות‬ ‫לגליקוניאוגנזה(‪ ,‬וכך נוצר מפל ריכוזים‬ ‫שמכניס את הגלוקוז החיצוני פנימה‪.‬‬ ‫•‬ ‫הגליקוגן בשרירים משמש מקור אנרגיה‬ ‫לשריר עצמו בלבד‪ ,‬ומשתחרר לתוך השריר –‬ ‫ולא למערכת הדם לצורך אספקה למוח‪.‬‬ ‫ביוסינטזה של אינסולין‬ ‫האינסולין בנוי משתי שרשרות הקשורות אחת לשנייה‬ ‫בקשרים די‪-‬סולפידים שהן תוצר של גן אחד )מחוברות על ידי‬ ‫פפטיד ‪ C‬המחולץ מהשרשרת עם החיתוך לבידוד האינסולין‬ ‫הפעיל ואינו בעל פעילות ביולוגית(‪ .‬מדידת ריכוז פפטיד ‪ C‬יכולה‬ ‫להוות מדד אמין לריכוז אינסולין‪.‬‬ ‫בקרת הפרשת האינסולין‬ ‫בהזרקת גלוקוז לבעל חיים ובדיקת רמות האינסולין בדם‪ ,‬ניתן‬ ‫לראות שהאינסולין עולה במהירות‪ ,‬יורד‪ ,‬ואז חוזר ועולה בפאזה‬ ‫שנייה ומעט איטית יותר‪ .‬הסיבה לשתי הפאזות תלויה ביכולת‬ ‫השחרור של תאי ‪ :β‬אינסולין מוחזק בתאי ‪ β‬בוזיקולות מוכנות‬ ‫לשחרור; במידה ונדרש אינסולין נוסף נדרשת סינטזה ולכן‬ ‫קיימות הירידה וההשהייה ברמות‪ .‬ההפרשה מופעלת על ידי‬ ‫עלייה בריכוז יוני הסידן באיזור הממברנה – דבר המעורר איחוי‬ ‫של וזיקולות האינסולין‪.‬‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011 ,‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫בקרה אנדוקרינית‬ ‫‪12‬‬ ‫כאשר מעלים את ריכוז הסוכר בגוף בשתי צורות שונות – על ידי בליעת משהו מתוק או על ידי הזרקת‬ ‫סוכר – התגובה למתן האוראלי היא קצת גבוהה יותר‪ ,‬גם אם ריכוז הסוכר בדם זהה‪ .‬הדבר מעיד על כך‬ ‫שתגובת תאי ‪ β‬בלבלב מתעוררת לא רק מריכוז הגלוקוז – היא יכולה להיות מבוקרת גם על ידי חישת‬ ‫הטעם המתוק בקולטני הטעם בלשון או הורמונים אחרים המשוחררים לדם‪.‬‬ ‫הגורם העיקרי להפרשת אינסולין הוא גלוקוז אך יש גם השפעות אחרות‪.‬‬ ‫מנגנון בקרת הפרשת האינסולין על ידי גלוקוז‬ ‫כאשר ריכוז הגלוקוז בדם עולה‪ ,‬גובר גם שטף‬ ‫הגלוקוז לתא ה‪ β-‬בלבלב דרך טרנספורטרים;‬ ‫ריכוז הגלוקוז הגבוה מאפשר ייצור מוגבר של‬ ‫‪ ATP‬שייצורו חוסם את תעלות האשלגן‪ .‬החסימה‬ ‫פותחת תעלות סידן‪ .‬שכאשר ריכוזו בתא עולה‬ ‫)בעיקר בסמוך לממברנה( הוא מעודד את איחוי‬ ‫ממברנות הוזיקולות הסמוכות עם הממברנה של‬ ‫התא ואת שחרור האינסולין האצור בהן למחזור‬ ‫הדם‪.‬‬ ‫קולטן האינסולין‬ ‫קולטן האינסולין משתייך למשפחת הטירוזין‪-‬קינאז‪ :‬קולטנים הבנויים מרכיב חוץ‪ -‬ותוך‪-‬ממברנלי בעל‬ ‫פעילות זירחון‪ ,‬המתאפשרת רק במצב של זיווג קולטנים‪ .‬זירחון הזנב הציטופלזמטי של הקולטן מוביל‬ ‫לשרשרת של זירחונים – גם זירחון עצמי של הקולטן וגם זירחון של סובסטרט אחרים‪.‬‬ ‫קולטן האינסולין מעט שונה מטירוזין‪-‬קינאז אחרים בכך שהוא מופיע כבר כשתי שרשרות קולטן‬ ‫מזווגות הקשורות יחד בקשרי דיסולפיד‪ .‬אולם‪ ,‬הזירחון מתאפשר רק לאחר קישור האינסולין ונעשה‬ ‫על ידי מולקולת ‪ ATP‬המזרחנת את הקולטן על חומצת אמינו טירוזין )‪ .(Tyr1162‬כתוצאה מהזירחון נוצר‬ ‫שינוי קונפורמציה המאפשרת לחלבונים הנמצאים בקירבת הקולטן להיקשר אליו ולעבור זירחון‪ .‬בצורה‬ ‫זו מתחילה שרשרת תגובות זירחון עד לסיגנל הגורר שינויים בביטוי גנטי‪.‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬ ‫נושא ‪ :2‬מטבוליזם – הומיאוסטזיס של גלוקוז‬ ‫‪13‬‬ ‫התגובה המיידית לאינסולין‬ ‫התגובה המיידית לאינסולין בתאי שריר ושומן‪ ,‬בעיקר‪ ,‬היא הסעה של וזיקולות ממברנליות שבממברנה‬ ‫שלהן נמצא אינסולין טרנספורטר‪ .‬הוזיקולות‬ ‫מוסעות אל הממברנה‪ ,‬שם הן עוברות איחוי‬ ‫וחושפות את הטרנספורטר אל הממברנה‪ ,‬דהיינו‬ ‫אל חוץ התא‪ .‬כעת הטרנספורטר יכול לשמש‬ ‫להכנסת אינסולין במקום מצבו חסר‪-‬הפעילות‬ ‫כשהוא בתוך הציטופלזמה‪.‬‬ ‫תהליך העברת הסיגנל בשרשרת זירחונים בעת‬ ‫קליטת אות האינסולין‪.‬‬ ‫קליטת הסוכר ברקמות שומן עם וללא הזרקת אינסולין‬ ‫אם מזריקים סוכר לחולדה אחרי מתן אינסולין‪ ,‬הסוכר ייקלט בעיקר ברקמות השריר והשומן )לעומת‬ ‫הזרקת סוכר ללא טיפול מקדים באינסולין( – עדות לכך שהאינסולין משפיע על פתיחת טרנפורטרים‬ ‫במיוחד ברקמות אלו‪.3‬‬ ‫אינסולין משפיע בעיקר על קליטת סוכר בשריר ובשומן‪ ,‬פחות בכבד וכלל לא במוח‪.‬‬ ‫הניסוי מראה כי הטרנספורטרים של הגלוקוז שונים ומבוקרים באופנים שונים‪ .‬הטבלה מתארת רקמות‬ ‫שונות וטרנספורטר הגלוקוז המצוי בהן‪ .‬תאי שומן ושריר מבטאים את הטרנספורטר ‪ GLUT4‬שהינו‬ ‫תלוי‪-‬אינסולין‪ .‬רקמות אחרות תלויות בגורמים שונים ויש להן טרנספורטרים אחרים‪.‬‬ ‫במדידת ה‪ Km-‬של הטרנספורטרים‪ ,‬נראה‬ ‫ש‪ GLUT1-‬במוח בעל ‪ Km‬נמוך‪,‬‬ ‫‪ GLUT4‬בשרירים בינוני ובכבד ובתאי ‪β‬‬ ‫)‪ (GLUT2‬הוא גבוה‪.‬‬ ‫‪ 3‬שימו לב שציר ‪ Y‬שונה בין האיורים – עדות לכך שהקליטה באיברים הפנימיים ובמוח אינה יורדת עקב הקליטה המוגברת‬ ‫בשריר והשומן‪.‬‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011 ,‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫בקרה אנדוקרינית‬ ‫‪14‬‬ ‫ככל שה‪ Km-‬נמוך יותר‪ ,‬ניתן לקלוט גלוקוז גם בריכוזים נמוכים מאוד‪.‬‬ ‫תכונה זו מובנת בהתחשב בתפקיד הרקמות‪ :‬המוח‪ ,‬שהגלוקוז חיוני לפעילות התקינה של הנוירונים שבו‪,‬‬ ‫יהיה מסוגל לקלוט גלוקוז גם בריכוזים נמוכים מאוד; לעומת זאת‪ ,‬תאי ‪ β‬המייצרים אינסולין מגיבים‬ ‫לריכוזי גלוקוז גבוהים‪ ,‬על מנת שלא יפרישו אינסולין עם כל שינוי מזערי בגלוקוז‪ .‬ה‪ Km-‬הבינוני‪,‬‬ ‫המאפיין שריר ושומן‪ ,‬תלויים בסימן אינסולין ויכול לעבוד בריכוזי סוכר המאפיינים את מצב הדם לאחר‬ ‫ארוחה‪.‬‬ ‫במעי ובכליה יש טרנספורטר המעביר את הגלוקוז על ידי מערכת ‪ Symport‬לפי מפל הריכוזים של נתרן‪,‬‬ ‫ואינו תלוי כלל באינסולין או בגלוקוז‪ ,‬להבדיל מהטרנספורטרים האחרים שתוארו‪.‬‬ ‫סכרת – ‪Diabetes Mellitus‬‬ ‫דיאביטיס היא "מעבר נוזל" ומליטוס הוא "דבש" – דהיינו‪ ,‬מחלת השתן המתוק‪ .‬חולי הסכרת סובלים‬ ‫מעייפות ותשישות בשל מחסור בסוכר בתאים והמחלה מאופיינת בעיקר ברמות סוכר גבוהות בשתן‬ ‫ובדם‪ ,‬השתנה מוגברת ובעקבותיה תחושות צמא‪.‬‬ ‫סכרת ‪Type I‬‬ ‫ישנם שני סוגים עיקריים לסכרת – & ‪Type I‬‬ ‫‪.Type II‬‬ ‫סכרת מטיפוס ‪ I‬מכונה "סכרת נעורים"‪ ,‬היא‬ ‫מתחילה בגיל צעיר יחסית ונובעת מתגובה‬ ‫אוטואימונית של המערכת החיסונית הפועלת כנגד‬ ‫תאי ‪ β‬בלבלב‪ .‬התאים האקסוקרינים נותרים תקינים‬ ‫אולם תאי ‪ β‬באיי לנגרהנס מתחילים למות‪ .‬באותם‬ ‫ילדים החולים במחלה אין אינסולין‪.‬‬ ‫רוב מקרי הסכרת אינם מסוג זה‪ ,‬אולם סוג זה לרוב קשה יותר – הוא נפוץ בילדים‪ ,‬בעיקר בגיל צעיר‪.‬‬ ‫כאשר אין אינסולין במערכת של הילדים החולים‪ ,‬אין יציאה של טרנספורטרים לגלוקוז בשרירים ובשומן‬ ‫וכתוצאה ריכוזו בדם עולה‪ .‬יצור הגליקוגן בכבד ובשרירים ויצור השומן נפגעים והעיכוב על ליפוליזיס‬ ‫וגלוקוניאוגנזה מבוטל‪ ,‬כך שמשתחררים תוצרי פירוק של חומצות שומן ותרכובות אחרות – המציפות את‬ ‫הדם בגלוקוז נוסף‪ ,‬שעדיין אינו יכול להיספג בתאי השריר‪.‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬ ‫נושא ‪ :2‬מטבוליזם – הומיאוסטזיס של גלוקוז‬ ‫‪15‬‬ ‫באדם נורמלי לאחר ארוחה‪ ,‬רמות הגלוקוז בדם‬ ‫עולות; בתגובה מופרש האינסולין וגורם לירידה‬ ‫ברמות הגלוקוז‪ .‬בילד חולה הסכרת ) ‪IDDM,‬‬ ‫‪ (Insulin-dependent diabetes mellitus‬רמות‬ ‫הגלוקוז עולות לרמות גבוהות יותר ויורדות הרבה‬ ‫יותר לאט – בתלות ביכולת ההפרשה דרך הכליה‬ ‫אל השתן‪.‬‬ ‫כלי הדם בגלומרולוס שבכליה מסנן את הדם‪.‬‬ ‫מולקולות קטנות עוברות לקופסית באומן ואל‬ ‫הנפרון‪ .‬בשלב זה יוצא הגלוקוז אל התסנין בריכוז‬ ‫הזהה לזה שבדם‪ .‬אולם‪ ,‬כבר בתחילת המסלול‬ ‫בנפרון הגלוקוז נספג חזרה על ידי טרנספורטרים‬ ‫המופעלים ב‪ .ATP-‬המעבר הזה בעל קיבולת קצב‬ ‫מסויימת ונתונה‪ .‬באדם נורמלי‪ ,‬כל כמות גלוקוז‬ ‫שתעבור מהדם אל תסנין השתן תוחזר אל הדם )קו‬ ‫אדום(; מעל ריכוז מסויים מגיעים למקסימום יכולת‬ ‫העבודה של הטרנספורטרים‪ ,‬ולכן בחולה סכרת )קו כחול( יתחיל אובדן סוכר בשתן עקב חוסר יכולת של‬ ‫הכליה לספוג חזרה את כל הכמות שבתסנין‪.‬‬ ‫הימצאות הגלוקוז וגופים קטונים בדם מעלה את הריכוז האוסמוטי של השתן; על מנת לפצות על ריכוז זה‬ ‫ולשמור על הומיאוסטזיס באוסמולריות יש עלייה בכמויות הנוזלים הנפלטים לתסנין השתן‪ .‬העברת‬ ‫נוזלים רבים גורמת ליצור שתן רב ומובילה לתחושת צמא מוגברת‪.‬‬ ‫הטיפול בילדים חולי סכרת מטיפוס ‪ I‬הוא מתן אינסולין; אולם הליך זה אינו כה פשוט‪ .‬זריקות האינסולין‬ ‫צריכות להיעשות באופן עצמאי על פי החלטת החולה – בהתאם לארוחה‪ .‬אולם‪ ,‬ברגע שהזריקה ניתנת‪,‬‬ ‫המטופל חייב לאכול – הוא אינו יכול להרשות לעצמו לדחות את הארוחה מכיוון שהוא עשוי ללקות‬ ‫בהיפוגליקמיה‪ .‬הזרקת האינסולין אינה יכולה לדמות את תגובת תאי ‪ β‬הרגישה לשינויים באופן‬ ‫מיידי‪.‬‬ ‫סכרת ‪Type II‬‬ ‫סוג זה מהווה את רובם של מקרי הסכרת )‪ (~90%‬ונובעת מחוסר תגובה לאינסולין‪ :‬לחולים יש‬ ‫אינסולין‪ ,‬לעיתים אפילו יותר מדי‪ ,‬אך רקמת השומן אינה מגיבה לו‪ .‬לסכרת זו יש מרכיב גנטי )כמו גם‬ ‫לסכרת נעורים( מורכב הכולל גנים רבים‪.‬‬ ‫בשל חוסר התגובה לאינסולין‪ ,‬אדם בעל רמות סוכר נורמליות נדרש להפרשת‪-‬יתר של אינסולין‪ ,‬על מנת‬ ‫לפצות על התגובה הנמוכה להורמון; תאי ה‪ β-‬פועלים ביתר במשך כמה שנים בעוד המחלה מתפתחת;‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011 ,‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫בקרה אנדוקרינית‬ ‫‪16‬‬ ‫לאחר מספר שנים מתחיל מוות של תאי ה‪ β-‬המותשים ובסופו של‬ ‫דבר החולה ב‪ Type II-‬מגיע למצב פיזיולוגי דומה לחולה ב‪-‬‬ ‫‪ – Type I‬אולם לא רק שאינו מייצר אינסולין אלא גם אינו מגיב‬ ‫לאינסולין‪.‬‬ ‫היום‪ ,‬בעולם המערבי‪ ,‬סכרת מטיפוס ‪ II‬נחשבת למגפה‪ :‬אם בעבר‬ ‫חשבו שהמחלה מופיעה רק בקרב מבוגרים היא מופיעה היום גם‬ ‫בנערים ואנשים צעירים‪.‬‬ ‫גרף עליון עלייה במקרי הסכרת ‪ Type II‬בקרב אנשים צעירים‬ ‫בעשור האחרון‪ .‬גרף תחתון‪ :‬חלוקת האוכלוסיה האמריקאית‬ ‫ושכיחות הסוכרת בקירבם‪ .‬הגרף מציע שיש גם מרכיב גנטי שמהווה‬ ‫סיכון ללקות בסכרת מטיפוס ‪.II‬‬ ‫היום חושבים שהגורם המרכזי לסכרת מטיפוס ‪ II‬בעולם המערבי הוא השמנה והיעדר פעילות גופנית‪.‬‬ ‫בני נוער חיים היום בצורה שונה מבעשרות השנים האחרונות – פחות פעילים מחד ושופעים בזמינות‬ ‫למזון מאידך‪ .‬יחד עם זאת יש לזכור שקיים גם מרכיב גנטי לסיכון למחלה‪ .‬אולם אין זה בא לומר שאדם‬ ‫הסובל מעודף שומן חולה בסכרת; מדד הסכרת הוא לפי כמות הסוכר בדם‪.‬‬ ‫הגרף מראה דגימות של רמות הסוכר לאורך היממה‬ ‫בין אנשים רגילים ואנשים הסובלים מהשמנת יתר‪.‬‬ ‫נראה שרמות הסוכר דומות – מכאן שבאמת אין זה‬ ‫מחייב‪ .‬אולם ניתן לראות גם שרמת הסוכר יורדת‬ ‫לאט יותר באדם השמן ושבלילה היא מעט יותר‬ ‫גבוהה‪ .‬בשעות הבוקר – כאשר אדם כזה עושה‬ ‫בדיקת דם לאחר צום – רמת הסוכר שלו נורמלית‪.‬‬ ‫יחד עם זאת‪ ,‬כאשר בודקים את רמות האינסולין בין‬ ‫אוכלוסיות אלו‪ ,‬נראה שרמות האינסולין של האדם‬ ‫השמן מראש יותר גבוהות והן עולות‪ ,‬לאחר ארוחה‪,‬‬ ‫לרמות עוד יותר גבוהות; האדם השמן צריך‬ ‫לשחרר פי שלושה יותר אינסולין כדי לשמור על‬ ‫קליטת סוכר דומה לאדם הנורמלי‪ .‬מכאן שכבר‬ ‫בשלב זה מתחיל תהליך הדה‪-‬סנסיטיזציה של‬ ‫הרקמות לאינסולין‪.‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬ ‫נושא ‪ :2‬מטבוליזם – הומיאוסטזיס של גלוקוז‬ ‫‪17‬‬ ‫בניסוי הבא‪ ,‬המכונה ‪Euglycemic Insulin‬‬ ‫‪ ,Clamp‬בודק את הריגשות לאינסולין על ידי מתן‬ ‫אינסולין באינפוזיה בריכוז ידוע וגלוקוז באינפוזיה‬ ‫המובא לרמה קבועה‪ ,‬למניעת היפוגליקמיה; אדם‬ ‫המגיב לאינסולין צריך כל הזמן תוספת גלוקוז כי‬ ‫הוא נספג ברקמות השומן והשריר בתגובה‬ ‫לאינסולין המוזרק‪ .‬השטח שתחת הגרף מציג את‬ ‫כמות הגלוקוז שהוספה כדי לשמור על רמת גלוקוז קבועה‪ .‬כמות זו של גלוקוז נמצאת בסוף הניסוי‬ ‫בתאים; מכאן שניתן לדעת את כמות הגלוקוז שנספגת עבור כמות אינסולין ידועה‪.‬‬ ‫כיצד יראו הגרפים עבור אדם רזה‪ ,‬אדם שמן ולא סוכרתי‪ ,‬אדם חולה בסכרת ‪ II‬ואדם החולה בסכרת ‪?I‬‬ ‫התנגודת לאינסולין גוברת עם הגיל; מכאן שאדם מבוגר מגיב‬ ‫לאינסולין פחות טוב מאדם צעיר‪ .‬אם אינו מפיק יותר אינסולין‪,‬‬ ‫רמות הסוכר שלו יהיו גבוהות יותר עבור אותה כמות אינסולין‪.‬‬ ‫יחד עם זאת יש לציין שיש שונות די גבוהה באוכלוסיה – יש גם‬ ‫אנשים בני ‪ 50‬עם רמות תגובה טובות יותר משל בני ‪.20‬‬ ‫כאשר נותנים אינפוזיה של ‪ 1,000 pmol/L‬אינסולין‪ ,‬באדם רזה‬ ‫עם תגובה טובה לאינסולין נקלט ‪2,000 micromol/m2/min‬‬ ‫סוכר‪ .‬באדם שמן שאינו סוכרתי התגובה ירודה – מעט מעל‬ ‫‪ .1,000‬כאשר בודקים אדם בעל סכרת ‪(NIDDM) Type II‬‬ ‫התגובה רק מתחילה ברמות גבוהות יותר – פי ‪ – 10‬של אינסולין‬ ‫)חוסר הרגישות תובע כמויות גבוהות יותר(‪.‬‬ ‫אדם החולה בסכרת ‪ Type I‬יגיב כמו האדם הרזה – מכיון שאין לו‬ ‫בעיה בתגובה לאינסולין אלא הוא פשוט אינו מייצר אינסולין‪.‬‬ ‫במדידת כמות השומן הבטני נמצאה קורלציה בין כמות‬ ‫השומן הבטני לרגישות לאינסולין‪ .‬עובדה זו יכולה‬ ‫להסביר מדוע באנשים מבוגרים יש ירידה ברגישות‬ ‫לאינסולין‪ ,‬שכן הם נוטים להשמין; ומדוע יש יותר מקרי‬ ‫סכרת בגברים מבנשים‪ ,‬הנוטות לפתח שומן בירכיים‬ ‫ובישבן בעוד שגברים מפתחים שומן בטני‪ .‬שומן בטני‬ ‫מתפרק מהר יותר ומשחרר יותר חומצות שומן חופשיות‬ ‫בדם מאשר אותה כמות שומן המרוכזת באיזור אחר‪.‬‬ ‫הגליצרול שמשוחרר מחומצות השומן החופשיות מהווה‬ ‫סובסטרט ליצירת גלוקוז בכבד וייתכן שריכוז גבוה של‬ ‫חומצות שומן חופשיות בדם מהווה מקור לתנגודת לתגובה‬ ‫לאינסולין הגוברת עם הגיל‪.‬‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011 ,‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫בקרה אנדוקרינית‬ ‫‪18‬‬ ‫הגורמים לסכרת ‪Type II‬‬ ‫•‬ ‫רעילות סוכרים – עודף סוכרים מביא לתנגודת לאינסולין‪ ,‬על פי מקרים של התפתחות תנגודת‬ ‫המלווה בעליה מוקדמת ברמות הגלוקוז הדם‪ .‬עם זאת‪ ,‬אנשים עם סכרת ‪ Type II‬המאוזנים בעזרת‬ ‫תרופות מתחילים להגיב טוב יותר לאינסולין האנדוגני שלהם‪ .‬בעבודות עם תרביות תאים שחשפו‬ ‫לריכוזי גלוקוז גבוהים ואז אינסולין ראו שהסעת הוקואולות עם הטרנספורטרים הייתה איטית יותר‬ ‫– החשיפה לרמות גלוקוז גבוהות כנראה מעכבת בעצמה את התגובה לאינסולין‪.‬‬ ‫•‬ ‫רעילות שומנים – נראה שחומצות שומן חופשיות מפריעות או גורמות לזירחון סובסטרטים ברמה‬ ‫חריגה‪ ,‬וכך או אחרת מפריעות להעברת הסיגנלים‪ .‬במצבים אלו נמצא דיכוי בביטוי גן הטרנספורטר‬ ‫‪ .GLUT4‬ככל הנראה חומצות השומן פוגעות בתאי ‪ β‬עצמם כאשר הן מצטברות בהם‪.‬‬ ‫חומצות שומן וציטוקינים המגיעים מתאי שומן נקלטים בתאי שומן ושריר ומפריעים לתהליכי‬ ‫הקליטה של הגלוקוז והתגובה לאינסולין‪ .‬הוכח כבר שאדם שמן הינו בעל יותר ציטוקינים בדם‪,‬‬ ‫ואחת ההשערות היא שהציטוקינים או חומצות השומן מפעילים ‪ PKC‬כלשהו המפריע לתהליך‬ ‫הזירחון של מעבר האותות בתגובה לאינסולין‪.‬‬ ‫הגליצרול בחומצות השומן החופשיות מהווה סובסטרט לייצור גלוקוז נוסף בכבד ומעכבת קליטת‬ ‫גלוקוז ויצירת גליקוגן בשריר‪.‬‬ ‫אמצעי מניעה‬ ‫נמצא שישנה דרך נוספת להביא את נשאי הגלוקוז לממברנת תאי השריר – התעמלות במאמץ גבוה‪.‬‬ ‫פעולה זו לבדה‪ ,‬גם ללא הפעלה על ידי אינסולין‪ ,‬גורמת להסעת הטרנספורטרים – עקב המאמץ המאסיבי‬ ‫בשריר‪ .‬מכאן שאנשים עם ‪ Type II‬צריכים לעשות בעיקר ספורט מאסיבי‪.‬‬ ‫רמות חומצות השומן‬ ‫בניסוי שערכו בבית הספר לרפואה לקחו כלבים שכולם קיבלו דיאטה רגילה ולאחר מכן עברו לדיאטה‬ ‫שמנה‪ .‬ראו שכמויות השומן הבטני‪ ,‬השומן מתחת לעור והמשקל של הכלב עלו לאחר חודש וחצי‪.‬‬ ‫במדידת רמות הסוכר וחומצות השומן החופשיות בדם ראו שהן לא שונות בין תחילת הניסוי לאחר חודש‬ ‫וחצי ושלושה חודשים מתחילת הדיאטה עתירת השומן; מה שכן השתנה הן רמות האינסולין – עם עלייה‬ ‫של כ‪.150%-‬‬ ‫מדוע לא התקבל הבדל בחומצות השומן החופשיות אם הייתה עלייה בשומן הבטן? לאחר כמה שנים בדקו‬ ‫את קצב קליטת הגלוקוז ולא מצאו הבדלים שוב; אבל כשבדקו את המדדים לאורך היממה – ולא רק‬ ‫בבוקר – מצאו שריכוז חומצות השומן החופשיות אומנם היה זהה בבוקר אבל לאורך הלילה הרמות היו‬ ‫גבוהות‪ .‬זה מתאים לתיאוריה‪ :‬במשך כל הלילה רמת חומצות השומן החופשיות גבוהות יותר‪ ,‬וזה כן‬ ‫מתאים לתיאוריה של רמות השומנים‪.‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬ ‫נושא ‪ :2‬מטבוליזם – הומיאוסטזיס של גלוקוז‬ ‫‪19‬‬ ‫הבדלים גנטיים‬ ‫שבט אינדיאני מבני הפימה‪ ,‬המתגורר באיזוריה הצחיחים של מקסיקו‪ ,‬הם אוכלוסייה שסובלת ברובה‬ ‫מהשמנה וסכרת ‪ .Type II‬אנשים שהיו בתחילת המאה הקודמת רזים ודקיקים ברובם עגלגלים ושמנים‬ ‫היום; מכיוון שמבחינה גנטית הם ערוכים לחיות באיזורים צחיחים‪ ,‬לאכול פעם ביום ולעבוד קשה‬ ‫למציאת המזון – היום בחברת שפע הם מפתחים שומן בקלות ויש להם סכרת ‪ type II‬בשכיחות גבוהה‪.‬‬ ‫גם בפסמונים התופעה קיימת – ‪ Psammomys obesus‬הוא מכרסם מדברי הנוטה להשמנה כאשר‬ ‫מגדלים אותו בקרבת יישובים או במעבדה‪ ,‬וכמעט משלש את גודלו‪ .‬מסיבה זו הוא משמש מודל לסכרת‬ ‫‪.Type II‬‬ ‫רמות אינסולין כפונקציה של רמות הגלוקוז בפסמונים‬ ‫שתפסו מהטבע והביאו למעבדה‪ .‬בשלב הראשון )‪(A‬‬ ‫רמת הגלוקוז והאינסולין נמוכות; לאחר כמה שבועות‬ ‫שהם אוכלים כמה שהם רוצים מתחילה להתפתח‬ ‫תנגודת לאינסולין )‪ .(B‬רמת הגלוקוז עדיין נורמלית‬ ‫אך רמת האינסולין עולה – בדיוק כמו בבני אדם‬ ‫ובכלבים; לאחר שבועות נוספים )‪ (C‬הם הגיעו למירב יכולת הפרשת האינסולין ורמות הגלוקוז עולות‪ .‬זהו‬ ‫שלב של סכרת ‪ .Type II‬בסופו של דבר )‪ (D‬תאי ‪ β‬נהרסים ורמות האינסולין יורדות ולצד זה רמות‬ ‫הגלוקוז ממשיכות לעלות‪.‬‬ ‫ההנחה היא שאנשים ויצורים החיים באיזורים‬ ‫צחיחים הינם בעלי וריאציות גנטיות התורמות לקצב‬ ‫מטאבוליזם נמוך ויכולת אגירת שומן‪ ,‬העזורות להם‬ ‫לעמוד בתנאי חוסר מזון; עם זאת‪ ,‬כשהם עוברים‬ ‫לסביבות שפע הם לוקים בסכרת ‪ Type II‬בשל‬ ‫הצטברות עודף שומן וחומצות שומן חופשיות בדם‬ ‫ובתאי ‪ β‬שגורמות להתפתחות המחלה‪.‬‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011 ,‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫בקרה אנדוקרינית‬ ‫‪20‬‬ ‫סכרת ‪ – Type I‬הרצאת אורח‬ ‫סכרת הינה מחלה בה הגוף אינו מייצר או קולט כראוי את הורמון האינסולין‪ .‬הורמון זה דרוש על מנת‬ ‫לאפשר כניסה ושימוש של גלוקוז לתאים לצורך בניית רקמות‪ ,‬איחסון ואנרגיה‪ .‬בהיעדר גלוקוז התאים‬ ‫חשים מורעבים והם מתחילים לעכל חלבונים ורקמות אחרות בהיעדר מקורות אנרגיה אחרים‪ .‬ואכן‪ ,‬אחד‬ ‫הסימנים של סכרת הוא ירידה מהירה ומשמעותית במשקל‪ .‬מחלה זו מכבידה על המערכת הרפואית שכן‬ ‫אין לה מזור אלא טיפול מתמשך כל החיים; חוסר טיפול מובילים למחלות לב ושבץ‪ ,‬מחלות כליה‪ ,‬עיוורון‬ ‫וכריתת גפיים‪.‬‬ ‫הנזק העיקרי של גלוקוז גבוה בדם נובע מהתגובה הכימית המכונה "גליקציה לא‪-‬אנזימטית של‬ ‫חלבונים"‪ :‬הגלוקוז נספח לקצה האמיני של חומצות אמינית בריאקציה שאינה זקוקה לזרזים כשהגלוקוז‬ ‫ברמות גבוהות‪ ,‬וכך הוא פוגע בתפקוד חלבונים בנימיות הדם; איברים התלויים באספקת דם אינטנסיבית‬ ‫בכלי דם קטנים – דוגמת המוח‪ ,‬הלב‪ ,‬הכליה והעין – נפגעים הכי הרבה‪.‬‬ ‫אחד החלבונים שקושרים את הגלוקוז הוא ההמוגלובין ולכן נוכחות המוגלובין הקשור לגלוקוז היא‬ ‫אות לגליקוזילציה של חלבונים; רמות הגבוהות מ‪ 6%-‬הן סימן הדורש התערבות מיידית בטיפול‪.‬‬ ‫‪Type II Diabetes‬‬ ‫סכרת ‪ Type I‬קיימת ב‪ 10%-‬ממקרי הסכרת והיא מחלה אוטואימונית; הרוב הגדול הם חולי סכרת‬ ‫‪ Type II‬שנפוצה גם בגילאי העשרה עקב השמנה וחוסר פעילות גופנית בקרב בני נוער‪ .‬במחלה זו תאי ‪β‬‬ ‫תקינים והאינסולין מיוצר‪ ,‬אולם יש ירידה בתגובתיות לאינסולין עקב ‪) Insulin Resistance‬תנגודת‬ ‫לאינסולין( הגורמת להגברת כמויות האינסולין הדרושות לקיום התגובה הרגילה‪ .‬הבסיס הביוכימי‬ ‫לתגובה אינו ידוע‪ .‬המחלה מתעוררת כתוצאה מהתנגודת ומופיעה בעיקר באנשים שמנים‪.4‬‬ ‫סכרת ‪ Type II‬אינה קשורה ישירות בתאי ‪ β‬מפני שבתחילת המחלה התאים נורמליים ורק בגלל הצורך‬ ‫המוגבר באינסולין הם עובדים קשה מדי עד שהם כורעים תחת העומס‪ .‬אדם החולה בסכרת ‪ Type II‬יכול‬ ‫להיות בעל רמות אינסולין הגבוהות ב‪ 200%-‬משל אנשים נורמלים; אולם כעבור כשבע שנים יש ירידה‬ ‫בתפוקת האינסולין והם עוברים להזרקות אינסולין‪ ,‬כמו חולי ‪ ,Type I‬אולם כעת עם רגישות נמוכה‬ ‫לאינסולין‪.‬‬ ‫‪ 4‬אך לא רק ולא בכל השמנים; זו מחלה גנטית לכל דבר‪ .‬עם זאת‪ ,‬למרות שהנטייה לפיתוח ‪ Type II‬היא גנטית‪ ,‬השמנה‬ ‫וחוסר פעילות גופנית מזרזים את הופעת המחלה‪ .‬הרקע הגנטי עדיין אינו ידוע‪.‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬ ‫נושא ‪ :2‬מטבוליזם – הומיאוסטזיס של גלוקוז‬ ‫‪21‬‬ ‫‪Type I Diabetes‬‬ ‫איי לנגרהנס מפוזרים בתוך הלבלב ומכילים ארבעה סוגי תאים אנדוקרינים; הסוג העיקרי הם תאי ‪β‬‬ ‫המייצרים אינסולין )מלבדם יש עוד שלושה סוגים המייצרים גלוקגון‪ ,‬ועוד שני הורמונים(‪ .‬בסכרת‬ ‫‪ Type I‬תאי ה‪ β-‬נהרסים‪ .‬משמאל‪ :‬צביעה לתאי ‪ ,β‬ניתן לראות את תאי ה‪ β-‬המתים בחולה הסכרת‪.‬‬ ‫לסכרת ‪ Type I‬יש מרכיב גנטי‪ ,‬שגם הוא ברובו לא ידוע‪ ,‬אולם רק ‪ 15%‬ממקרי טיפוס זה מופיעים‬ ‫במשפחות עם היסטוריה של המחלה; המידע המהימן ביותר שמוכיח שהמרכיב הגנטי אינו היחיד הוא‬ ‫מחקר בתאומים זהים אשר‪ ,‬אפילו כשהם גדלים באותה סביבה‪ ,‬יש ביניהם מתאם של פחות מ‪50%-‬‬ ‫לפתח את המחלה‪ .‬עובדה זו גורמת מייד לחיפוש גורמים סביבתיים‪ :‬וירוסים‪ ,‬מזון )חלב פרה(‪ ,‬כימיקלים‪,‬‬ ‫לחץ נפשי וכדומה‪.‬‬ ‫היום ידוע די הרבה על ייצור האינסולין; ידוע רבות על פקטורי השיעתוק הנקשרים לפרומוטור‪ ,‬על מבנה‬ ‫הגן הבנוי משלושה אקסונים ושני אינטרונים ועל המבנה של החלבון – המכיל‪ ,‬למעט סיגנל פפטיד‪,‬‬ ‫שלושה פפטידים בשם ‪ B ,A‬ו‪) C-‬כאשר הפעלה גורמת לחיתוך פפטיד ‪ C‬מהחלבון ופפטידים ‪ A‬ו‪B-‬‬ ‫נותרים קשורים יחד בקשרים דיסולפידים(‪ .‬וזיקולות ההפרשה מיוצרות בגולג'י‪ ,‬הולכות ומתבגרות עד‬ ‫ליצירת וזיקולות המכילות גביש אינסולין – משש מולקולות חלבון סביב יון אבץ‪.5‬‬ ‫הסיגנלים לשחרור הוזיקולות רבים‪ ,‬אך המרכזי בהם הוא סיגנל רמת הגלוקוז בדם‪ :‬גלוקוז נכנס דרך‬ ‫תעלות פסיביות ספציפיות לגלוקוז‪ .‬תנועת הגלוקוז משקפת את מפל הריכוזים ולכן משקפת את יחס‬ ‫הריכוזים בחוץ ובפנים; יחד עם זאת יש גם מערכת טרנספורט המעבירה את הגלוקוז פנימה באופן‬ ‫אקטיבי‪ .‬תאי ‪ β‬מתחילים להכניס גלוקוז רק מעל לרמות מסויימות‪ ,‬דבר המבטיח שלא יופרשו וזיקולות‬ ‫אינסולין ללא עלייה משמעותית בגלוקוז‪.‬‬ ‫הורמונים שונים משפיעים על תהליך‬ ‫שחרור האינסולין – גלוקגון למשל מעלה‬ ‫את רמות הסידן בעוד שאפינפרין מעכב‬ ‫איחוי וזיקולות עם הממברנה‪.‬‬ ‫‪ 5‬ראו הרצאת אורח על אינסולין‪ ,‬שקופיות ‪.8-9‬‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011 ,‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫בקרה אנדוקרינית‬ ‫‪22‬‬ ‫זן עכברי מעבדה שהתגלה ביפן מהווה את המודל הנחקר ביותר לסכרת ‪ – Type I‬עכבר ‪NOD‬‬ ‫‪ .((nonobese diabetic‬בעכבר התגלו מגוון אתרי גנים נחקרים‪ ,‬כאשר רובם לא הניבו ממצאים‬ ‫מרעישים‪.‬‬ ‫‪6‬‬ ‫הרמז העיקרי הוא מקבוצת ‪ MHC‬של העכבר‪ :‬אנטיגנים של ‪ MHCII‬מתבטאים על תאי מערכת החיסון‬ ‫כך שתאי ‪ T‬מכירים את הקומפלקס של אנטיגנים המוצגים בקונטקסט של ‪ .MHCII‬בעקבות חקר עכברי‬ ‫‪ NOD‬התגלה שאללים מסויימים של ‪ MHCII‬מופיעים בשכיחות גבוהה בחולי סכרת ‪ Type I‬ואלל אחר‬ ‫נדיר בהם ונפוץ באוכלוסיה הבריאה‪ .‬זהו הרמז הגנטי היחיד למעורבות של מערכת החיסון והגנטיקה של‬ ‫המחלה באדם; ניתן לקשור זאת להתפתחות המחלה דרך מנגנון קיום הסבילות הנורמלית לאנטיגנים‬ ‫עצמיים והדרך בה מנגנון זה נפגע במחלות אוטואימוניות‪.‬‬ ‫ידוע שתאי ‪ T‬בעלי קולטנים לאנטיגנים עצמיים עוברים השמטה בתימוס על ידי אפופטוזיס; מכאן‬ ‫שמחוייבת רמת ביטוי‪ ,‬אפילו נמוכה‪ ,‬של כל האנטיגנים שהגוף מייצר וייצר כל חייו בתימוס – בכדי‬ ‫שניתן יהיה לזהות את אותם תאים‪ .‬למרות זאת תאי ‪ T‬בעלי כושר הכרת אנטיגנים עצמיים מצליחים‬ ‫לנדוד לפריפריה ולהתמקם בבלוטות לימפה בגוף; הסיבה שרובנו איננו חולים במחלות אוטואימוניות היא‬ ‫שהם לא פוגשים את האנטיגן שלהם – הם נותרים ‪ .Ignorance‬חשיפה לא נורמלית של האנטיגן עשויה‬ ‫לגרום להפעלה של אותם תאי ‪.T‬‬ ‫הפרעה של הסבילות העצמית במחלות אוטואימוניות דוגמת סכרת ‪ Type I‬יכולה להתרחש כתוצאה מנזק‬ ‫עצמי לתאי ‪ ,β‬הגורם לחשיפתם לתאי ‪ T‬שחמקו מההשמטה בתימוס; הנזק יכול לנבוע מעקה‪ ,‬כימיקלים‪,‬‬ ‫הדבקה ויראלית ועוד‪ .‬אפשרות אחרת היא עקב הדבקה שאינה קשורה לתאי ‪ β‬על ידי פתוגנים בעלי‬ ‫אנטיגנים הדומים לאלו של תאי ‪ ;β‬ההדבקה גורמת להפעלה של המערכת החיסונית‪ ,‬שנעשית כעת רגישה‬ ‫יותר לאנטיגנים העצמיים של תאי ‪.β‬‬ ‫המעניין באימונולוגיה של סכרת הוא שכל האנטיגנים שאובחנו ונחקרו כמועמדים לאוטואימוניות אובחנו‬ ‫מכיוון שיש נוגדנים בסרום החולים ושבטים )‪ (clones‬של תאי ‪ ;T‬אולם מכל הרשימה )שקופית ‪ – (15‬רק‬ ‫אינסולין ספציפי לתאי ‪ ;β‬אז מדוע התאים החיסוניים תוקפים רק אותם? אחת הסיבות היא שלתאי ‪ β‬רמות‬ ‫נמוכות במיוחד של אנזימים אנטיאוקסידנטים ולכן הם מתקשים להתמודד עם מתקפות תאי ה‪.T-‬‬ ‫תהליך הרס האיים מתקדם בשני שלבים עיקריים‪ :‬בשלב הראשון )מכונה ‪ (Insulitis‬לימפוציטים‬ ‫מתחילים להיאסף ליד האי אך אינם חודרים לתוכו‪ .‬שלב זה יכול להימשך שנים; בשלב השני התאים‬ ‫האלה מוצאים דרכם לתוך האי ומתחילים להרוס את תאי ה‪ β-‬וגורמים לתהליך מתקדם של סכרת‪.‬לשלב‬ ‫האינסוליטיס אין פנוטיפ כי ניתן )בעכברי ‪ NOD‬וגם‬ ‫בבני אדם( להתקיים עם ‪ 10%‬מכמות תאי ‪ ;β‬רק ברמות‬ ‫נמוכות מכך מופיעה היפרגליקמיה‪ .‬זו גם אחת הסיבות‬ ‫המובילות לקושי בטיפול‪ :‬עד שיודעים שהמטופל חולה‬ ‫במחלה רוב תאי ‪ β‬נהרסו ואין מקום להתערב‪.‬‬ ‫‪ MHCI 6‬מתבטאים על כל התאים וממלאים תפקיד באיתור הדבקות בוירוסים בעוד ש‪ MHCII-‬מתבטא באופן נורמלי רק‬ ‫בתאי מערכת החיסון ומשמש לשיפעול מערכת החיסון‪.‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬ ‫נושא ‪ :2‬מטבוליזם – הומיאוסטזיס של גלוקוז‬ ‫‪23‬‬ ‫הטיפול במחלה‬ ‫ניטור מלאכותי‬ ‫זריקות האינסולין היום מצילות את חיי החולים אך אינן מונעות את המחלה או את הסיבוכים ממנה בטווח‬ ‫הארוך‪ .‬אומנם תוחלת החיים עולה עקב שיפור הטיפול אך החולים עדיין נכנעים להרבה מהסיבוכים של‬ ‫המחלה‪ .‬בקרה נורמלית של רמות גלוקוז שומרת על טווח צר מאוד של סוכר; ברגע שחולה הסוכרת‬ ‫מבצע בקרה מלאכותית‪ ,‬הוא עובד בניחוש ומאבד‬ ‫את הרגישות העדינה של תאי ‪ :β‬כתוצאה רק חלק‬ ‫מהזמן הוא נמצא ברמות הגלוקוז המתאימות ורוב‬ ‫הזמן הוא נמצא בהיפרגליקמיה והיפוגליקמיה‪,‬‬ ‫המסוכנת אף יותר בשל עילפון או מוות מחוסר‬ ‫סוכר במוח‪.‬‬ ‫כיום נמצא בפיתוח ה"לבלב המלאכותי" שיוכל לקיים היזון חוזר בין הזרקת האינסולין לרמות הגלוקוז‪.‬‬ ‫חולי סוכרת היום משתמשים במשאבה המהווה מעין משאבת אינסולין המשחררת אינסולין באינפוזיה‬ ‫בהתאם להפעלה על ידי החולה‪ .‬אבטיפוס של מכשירים פרוטוסנסורים דוגמים את הנוזל התת עורי ורמות‬ ‫הגלוקוז בו בהצלחה חלקית; מערכת זו מתוכננת לשמש להיזון חוזר בין ההזרקה לרמות הגלוקוז בדם‪,‬‬ ‫כמעין "לבלב מלאכותי"‪ :‬חיישן הגלוקוז ימסור מידע בנוגע לרמות הגלוקוז הנוכחיות למשאבה‪ ,‬אשר‬ ‫תווסת את פעילותה בהתאם לאותות‪ .‬בצורה זו ישתפרו הבקרה ויצומצמו זמני ההיפר‪/‬היפוגליקמיה‪.‬‬ ‫החולה עדיין ייצטרך להסתובב עם המכשירים ולהסתכן בזיהומים תת עוריים הנובעים מהמחטים האלו‪.‬‬ ‫מרפא?‬ ‫טיפול אמיתי בסכרת ירצה למנוע את הופעת המחלה בכלל ולהחליף תאי ‪ β‬ההרוסים בתאים ממקור אחר‪.‬‬ ‫בתחום המניעה אין הרבה אפשרויות בשל הגילוי המאוחר של המחלה וכן כי אין דרך יעילה למנוע את‬ ‫הופעתה‪ :‬לכאורה יש לסרוק את כל האוכלוסיה ולתת טיפול מונע לכל תינוק שנולד‪ ,‬טיפול שעשוי להיות‬ ‫לא בטוח ולא יעיל‪.‬‬ ‫אין אמצעים טובים כיום – סמנים גנטיים או סמנים סרולוגיים כמו נוגדנים בדם – למניעת המחלה‪.‬‬ ‫בחולים שאובחנו זה מקרוב ושעדיין יש להם חלק מתאי ‪ – β‬גם אם ברמות הנמוכות מ‪ - 10%-‬אפשר‬ ‫לנסות להציל תאים אלו או לגרום להם להתרבות ולעבור רגנרציה בצורה אחרת‪ .‬ההתערבות הראשונה‬ ‫צריכה להפסיק את התגובה החיסונית ולאחר מכן להשרות התחדשות מוגברת של האיים‪ ,‬פעולה שעדיין‬ ‫לא ידוע כיצד ניתן לבצעה‪.‬‬ ‫בעוד עשר שנים‪ ,‬האמצעי המבטיח ביותר הוא השתלה של תאי ‪ β‬מבחוץ‪ .‬היום ניתן לתרבת תאי ‪ β‬ולצייד‬ ‫אותם במנגנונים שיגנו עליהם מפני התגובה החיסונית‪ ,‬כך שגם אם לא ניתן להפסיקה הם יהיו מוגנים‬ ‫יותר מתאים אנדוגנים‪ .‬השתלות של לבלב נערכות כבר בשני עשורים‪ ,‬ולמרות הצלחתן הן מוגבלות מאוד‬ ‫מכיוון שמדובר בניתוח מורכב – לא מסירים את לבלב החולה אלא מוסיפים לבלב נוסף שהוא אינו צריך‪.‬‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011 ,‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫בקרה אנדוקרינית‬ ‫‪24‬‬ ‫זה דורש אימונוסופרסיה לכל החיים ומעבר לכך אין מספיק תורמים‪ .‬אולם החולה יכול להסתפק באיים‬ ‫בלבד; היו נסיונות לבודד אותם מהלבלב ולהשתיל אותם דרך וריד השער לתוך הכבד‪ ,‬שם הם ייתפזרו‪.‬‬ ‫הניסוי אינו מצליח במיוחד‪ ,‬למרות שיפורים בטכנולוגיה והנסיונות בלמעלה מ‪ 60-‬מרכזים רפואיים‬ ‫בעולם – ישנם רק ‪ 5-10%‬מטופלים שיכולים לחיות ללא אינסולין ‪ 5‬שנים אחרי השתל וכל השאר‬ ‫חוזרים לאינסולין‪.‬‬ ‫כדי להתגבר על המחסור בתורמים‪ ,‬צריך להתחיל בייצור של רקמות‪ :‬היום מתקיים מחקר אינטנסיבי‬ ‫בכיוונים שונים בשימוש באיים קסנוגראפטים‪ְ ,‬מחזירים בעיקר‪ ,‬בנסיון לגדל תאי איים בתרביות של‬ ‫לבלב מתורמים‪ .‬אין מידע רב על תאי גזע בלבלב והנסיונות לבודד תאים כאלו נכשלו עד כה; יש הרבה‬ ‫עבודה בתחום התמיינות של תאים פלוריפוטנטים לכיוון תאי ‪ β‬ועבודה בתיכנות‪-‬מחדש‬ ‫)‪ (reprogramming‬של תאים מרקמות אחרות )בעיקר מכבד ותאי לבלב אחרים( בנסיון להפכם לתאי‬ ‫‪ .β‬עד כה כל הגישות הניבו הצלחות מסויימות אבל הדרך עוד רחוקה לתשובה‪.‬‬ ‫על מנת לבדוק את התפקוד של התאים שנוצרים במעבדה‪ ,‬לאחר כל הבדיקות ‪ ,in vitro‬צריך להשתיל‬ ‫אותם ‪ ;in vivo‬מכיוון שלא ניתן להשתילם באדם משתילים אותם בעכברים חסרי מערכת חיסונית מתחת‬ ‫לקפסולה של הכליה‪ .‬בטיפול יעיל ניתן לראות ירידה של רמות הגלוקוז הגבוהות לטווח הנורמלי‪ .‬אולם‪,‬‬ ‫התאים האלה נוטים למות; השאלה היא למה הם מאבדים את פנוטיפ תאי ה‪ :β-‬האם זה עקב התמיינות‬ ‫נוספת או מוות?‬ ‫בכדי לענות על השאלה פיתחו שיטה של ‪ Lineage‬בוקטורים ויראלים‪ :‬הראשון )צהוב( מכוון ביטוי של‬ ‫‪ eGFP‬הנחסם על ידי מקטע ‪ DNA‬שלפני; רק כאשר המקטע מסולק הגן מופעל‪ .‬בוקטור ויראלי שני‬ ‫)כחול( חיברו גן מוטנט של הקולטן לאסטרוגן‪ ,‬הקושר תרופה בשם טמוקסיפן )אנלוג לאסטרוגן(‬ ‫שהשיעתוק שלו מסמל על שיעתוק בתא‪ .‬הקולטן מאוחה לאנזים ‪ Cre‬אשר מבצע חיתוך באתרי ‪LoxP‬‬ ‫המקיפים את מקטע ה‪ DNA-‬החוסם בוקטור‬ ‫הראשון וכך מאפשר ביטוי של ‪ .eGFP‬מכאן שמתן‬ ‫התרופה יפעיל את הקולטן ובעקבותיו שרשרת‬ ‫אירועים שבסופה התאים ייצבעו בירוק )‪.(eGFP‬‬ ‫הפעילות הזו מאפיינת תאי ‪ β‬ולכן תאים שאינם‬ ‫תאי ‪ β‬או תאים שהכניסו רק וקטור אחד לא‬ ‫ייצבעו‪.‬‬ ‫שיטת הסימון הזו מאפשרת לסמן כ‪ 20%-‬מהתאים בתרבית‪ ,‬מדד הנותר קבוע עד לסוף החלוקה של‬ ‫התאים‪ .‬תאים שהיו תאי ‪ (BCD = beta-cell derived) β‬עוברים דה‪-‬דיפרנציאציה וחיים בצורה‬ ‫תקינה בתרבית‪ ,‬אולם הם אינם מייצרים אינסולין )דהיינו אינם מבטאים גנים של תאי ‪ ;(β‬ממצא נוסף‬ ‫מראה כי התאים שעברו דה‪-‬דיפרנציאציה שומרים על מבנה פתוח של כרומטין באיזור הגנים האלו גם‬ ‫לאחר מכן‪ .‬עובדה זו השרתה תקווה שאולי ניתן להחזיר בהם את היכולת לביטוי הגנים של תאי ‪ β‬ביתר‬ ‫קלות לעומת תאים שבהם הגנים סגורים – פתח לרה‪-‬דיפרנציאציה בחזרה לתאי ‪ β‬לאחר שיגדלו מסה‬ ‫מספקת של התאים כשהם במצב דה‪-‬דיפרנציאציה‪.‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬ ‫נושא ‪ :2‬מטבוליזם – הומיאוסטזיס של גלוקוז‬ ‫‪25‬‬ ‫בשיטה אחרת נעשתה עבודה רחבה בהפיכת תאים עובריים )‪ (ES‬פלוריפוטנטים לתאים מפרישי‬ ‫אינסולין‪ .‬הדרך לכך היא חיקוי תנאי ההתמיינות בלבלב לפי פקטורים המופרשים בו ומכוונים את התאים‬ ‫לגורל תאי ‪ .β‬תהליך ההתמיינות הינו ארוך ויעילותו הולכת ויורדת‪ ,‬אולם השתלת התאים הסופיים בחיות‬ ‫גורמת להם לסיים את ההתמיינות בחיה‪.‬‬ ‫ארבעה פקטורים מאפשרים יצירת )‪ iPS (induced plutipotent stem cells‬מתאים סומטיים; למרות‬ ‫ההבדלים הנותרים בין ‪ ,iPS vs ES‬אולי יש יתרון דווקא בשימוש בשיטה זו כדי למיין וליצור תאי ‪?β‬‬ ‫לאור הממצאים עם תאי ‪ β‬שעברו דה‪-‬דיפרנציאציה‪ ,‬ייתכן שיצירת ‪ iPS‬ממקור של תאי ‪ β‬תניב תאים‬ ‫בעלי סיכוי גבוה יותר להתמיין לתאי ‪ β‬מאשר ביצירת ‪ iPS‬שמקורו בתאים סומטיים אחרים‪ .‬היתרון‬ ‫לעומת תאי ה‪ β-‬הדה‪-‬דיפרנציאלים הוא שהאחרונים יכולים להתחלק רק ‪ 14-16‬חלוקות‪ ,‬בעוד שתאי ה‪-‬‬ ‫‪ iPS‬בעלי כושר חלוקה אינסופי‪.‬‬ ‫הממצאים מראים שהתאים שומרים על זיכרון‬ ‫אפיגנטי גם לאחר התיכנות‪-‬מחדש לתאי ‪ .iPS‬אם‬ ‫שמים ‪ ES‬או ‪ iPS‬בתרבית הם מתמיינים ספונטנית‬ ‫לתאי ‪ EB‬ומבטאים את כל הגנים – ביניהם‬ ‫אינסולין ברמה נמוכה; לעומת זאת תאי ‪iPS‬‬ ‫שמקורם בתאי ‪ (BiPS) β‬בעלי נטייה גבוהה ליצור‬ ‫אינסולין‪ .‬כמו כן‪ ,‬השתלות ‪ iPS‬בעכברים הגורמות‬ ‫לטראטומה מייצרות גידולים המפרישים אינסולין‬ ‫ברמה גבוהה אם מקורם היה ב‪.BiPS-‬‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011 ,‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫בקרה אנדוקרינית‬ ‫‪26‬‬ ‫אוטואימוניות‬ ‫השתלת התאים גוררת תנגודת מצד המערכת החיסונית; פתרון‬ ‫אחד הוא דיכוי המערכת החיסונית אולם אין זה פתרון יעיל לילד‬ ‫חולה סכרת – עדיף לו כבר לקחת אינסולין‪ .‬אפשרות אחרת היא‬ ‫השתלת התאים בקפסולות קטנות המאפשרים מעבר של אינסולין‬ ‫החוצה ונוטריינטים פנימה‪ ,‬אולם מונעים כניסה של תאי מערכת החיסון‪ .‬מערכת זו כן עובדת בעכברים‬ ‫אימונוקומפטנטים )עם מערכת חיסונית מתפקדת(‪ ,‬שכאשר משתילים להם את התאים עם הקפסולה ניתן‬ ‫לראות ירידה בכמויות הסוכר לעומת העכברים שהושתלו בהם תאים ללא קפסולה‪.‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬