Modern behandling av
maligna blodsjkdomar
Hospice Gabriel-seminarium
på Vara Konserthus
2 oktober 2013
Martin Hjorth
• Maligna blodsjukdomar, ”blodcancer”
– Leukemier
– Maligna lymfom
– Myelom
– Myeloproliferativa sjukdomar
• Polycytemi, trombocytos, myelofibros
• 6% av alla fall av nyupptäckt cancer i Sverige
• 3:e vanligaste orsaken till död i malign sjukdom
(efter lungcancer och prostatacancer)
Utvecklingen av dagens cytostatikabehandling
• 1950-talet
– Alkylerande medel
– Single drug therapy
• 1960-talet
– Antimetaboliter, vincaalkaloider, antracykliner
– Kombinerad cytostatikabehandling
• 1970-talet
– Platinabaserade medel, taxaner
– Benmärgstransplantation
• 1980-talet
– Interferon
– Randomiserade studier
• 1990-talet
– Autolog stamcellstransplantation
Cytostatikabehandling
• Gemensam
angreppspunkt
– Genetiska koden,
celldelningen
Cytostatikabehandling
• Dosbegränsande
biverkningar
– Benmärgshämning
– Mukosit
– Infektioner
2000-talets läkemedel: Nya utvecklingslinjer
• Monoklonala antikroppar
– Ex: Rituximab (Mabthera) vid malignt lymfom
• Tyrosinkinashämmare
– Ex: Imatinib (Glivec) vid kronisk myeloisk leukemi
• Proteasomhämning
– Ex: Bortezomib (Velcade) vid myelom
• Påverkan på de maligna cellernas miljö,
”biologiska behandlingsmetoder”
– Ex: Talidomid och Lenalidomid (Revlimid) vid myelom
MabThera (Rituximab)
En monoklonal antikropp mot B-lymfocyter
Murine variable regions bind
specifically to CD20 on B cells
Human IgG1 Fc domain works in synergy
with human effector mechanisms
Mabthera binds till B-cellen och gör den känslig för
angrepp från kroppens immunförsvar
CD20
Killer
leukocyte
Complement
Malignant
B cell
CD20
MabThera®
MabThera®
Mabthera, användningsområden
• Förstärker effekten av cytostatika vid maligna
lymfom av B-cellstyp
–
–
–
–
Storcelligt B-cellslymfom
Follikulära lymfom
Kronisk lymfatisk leukemi
Mantelcellslymfom
• Immunologisk behandling av vissa icke maligna
sjukdomar
Mabthera behandling
• I.v. infusion
• Förbehandla med Betapred, ev. Tavegyl och
Alvedon
• Långsam infusion första gången, snabbare
följande kurer
• Kontroll blodtryck m.m. enligt särskilt schema
• Beredskap för biverkningar: Feber, frossa,
blodtrycksfall, obstruktivitet
Senh LH et al, J Clin Oncol 2006;24:3121-27
Fler monoklonala antikroppar
• MabCampath – Kronisk lymatisk leukemi
• Zevalin – malignt lymfom
• Icke hematologisk malignitet
– Herceptin – bröstcancer
– Erbitux - kolorektal cancer
– Avastin – kolorektalcancer, bröstcancer, m.m.
• Icke maligna sjukdomar
– Kronisk reumatoid artrit
– Crohns sjukdom
– MS
Tyrosinkinashämmare
• Tyrosinkinaser är en typ av proteiner som sitter
på cellytan
• De aktiveras av tillfäxtfaktorer och skickar
signaler in i cellen
• Bidrar på så sätt till reglering av cellens tillväxt
• Hämning av tyrosinkinaser i cancerceller kan ha
tumörhämmande effekt
Kronisk myeloisk leukemi
Philadelphia-kromosomen upptäcktes 1961
t(9;22) = translokation mellan kromosom 9 och 22
Glivec, verkningsmekanism
• Bcr/abl fusionsprotein är ett tyrosinkinas som gör
att Ph+ KML-celler delar sig snabbare än
normala vita blodkroppar
• Glivec binds till tyrosinkinaset och blockerar
• Tillväxten av Ph+ celler bromsas
• Friska Ph-negativa celler återfår utrymmet och
ökar i antal medan leukemicellerna minskar
Tyrosinkinaser, fortsatt utveckling
• Andra indikationer för Glivec:
– GIST-tumörer, hypereosinofilt syndrom, m.m.
• Nya tyrosinkinaser (”Super-Glivec”)
– Vid terapisvikt eller allvarliga biverkningar av Glivec
• Tyrosinkinashämmare sökes
– Polycytemia vera
– Icke hematologiska cancerformer
Proteasomhämmare
• Proteasomer – cellens soptunnor
• Bryter ner åldrade proteinmolekyler
• Vissa proteiner i cellen har betydelse för cellens
tillväxt och delning
• Hämning av proteasomerna kan därigenom
påverka cellens tillväxt
Velcade
• Indikation: Myelom
• Godkänt läkemedel 2005
• Har effekt hos hälften av de patienter som inte längre
svarar på cytostatikabehandling
• Används också som initial behandling i kombination med
cytostatika
• Ges som injektion subkutant 1 eller 2 ggr/v i 2-4 veckor
följt av 1 veckas uppehåll.
• Biverkningar
– Neuropati
– Trombocytopeni
– Feber, trötthet, illamående
”Biologiska behandlingsmetoder”
Påverkan på de maligna cellernas miljö
Talidomid
• Tidigare använt som lugnande och sömnmedel
– Neurosedyn
• Tumörhämmande effekt vid myelom upptäckt på
1990-talet
• Verkningsmekanismer
– Antiangiogenetisk effekt
– Immunologiska mekanismer
• Använt sedan 2000 men godkänt först 2008
Talidomid
• Förstärker effekten av cytostatika vid nyupptäckt
myelom. Standardbehandling hos äldre patienter.
• Ges som tablett till natten. Starta med låg dos som kan
ökas om inga biverkningar hindrar.
• Kan också ges som enda medel till patienter som inte
längre svarar på cytostatikabehandling
• Biverkningar: Trötthet, yrsel, förstoppning, neuropati
• Risken för fosterskador måste beaktas
Revlimid
• Godkänt 2007
• Ges som kapslar 1 gång/dag under 3 veckor följt
av 1 veckas uppehåll
• Andrahandsmedel vid myelom
• Vidareutveckling av talidomid men mindre
biverkningar
• Ev. risk för fosterskador
Transplantation
• Benmärgstransplantation
• Transplantation med perifera stamceller
• Allogen transplantation
– Från syskon
– Från icke besläktad givare
• Autolog transplantation
• Allogen transplantation med reducerad
konditionering
Allogen transplantation
• Metodutveckling under 1950-60-talen
• 1:a transplantationen i Sverige Huddinge 1975
• 1:a transplantationen i Göteborg 1992
• Nu c:a 200 per år i Sverige
• Standard vid akut leukemi upp till 50-60 år
• Syskon/icke besläktade givare 50/50
• Tobiasregistret 40000 registrerade
• Internationella register
Allogen transplantation
• Stamcellsskörd från givaren
– Benmärg
– Perifera stamceller
• Konditionering av patienten
– “Myeloablativ” – slår ut benmärgen helt
– Reducerad – enbart immunhämmande
• Transplantation – stamcellsinfusion
• Sjukhusvård tills benmärgen regenererat
Autolog stamcellstransplantation
• Rekommenderad behandling vid myelom på
patienter <65 år
• Görs också på patienter med aggressivt malignt
lymfom där cytostatikabehandling inte räcker till
Autolog stamcellstransplantation
• Cytostatikabehandling till bästa möjliga
sjukdomskontroll
• Stamcellsskörd
• Högdos cytostatika
• Stamcellsinfusion
• Sjukhusvård tills blodvärdena regenerat, normalt
10-14 dagar.
• Återhämtningstid 2-3 månader
19
89
19
90
19
91
19
92
19
93
19
94
19
95
19
96
19
97
19
98
19
99
20
00
20
01
20
02
20
03
20
04
20
05
20
06
20
07
20
08
20
09
20
10
20
11
20
12
Transplantationer Sahlgrenska 1989-2012
120
100
Auto alla
Allo alla
80
60
40
20
0
Allogena transplantationer 1992-2012
Besläktade (RD) eller obesläktade (URD) givare
Akut leukemi
• AML - Akut myeloisk leukemi
• ALL - Akut lymfatisk leukemi
•
•
•
•
450 fall/år i Sverige
Medianålder vid diagnos 70 år
Intensiv cytostatikabehandling
Benmärgstransplantation upp till 50-60 år
Akut leukemi – hur gör vi?
• Brådskande handläggning
• Benmärgsprov för mikroskopi, kromosomanalys
och flödescytometri (FACS)
• Göteborg, Skövde, Borås och Uddevalla
• Intensiv cytostatikabehandling minst 3 kurer
• Allogen benmärgstransplantation vid ålder upp
till 55-60 år
AML – överlevnad under olika tidsperioder
(Statistik från Cancerregistret)
Derolf Å R et al. Blood 2009;113:3666-3672
AML – Överlevnad i olika åldersgrupper
(Svenska akutleukemiregistret)
Kronisk myeloisk leukemi - KML
• 80-100 fall per år i Sverige
• Medianålder 58 år
• Överproduktion av mogna neutrofila
granulocyter
• Behandling
–
–
–
–
1950-70-talet – Mylerantabletter
1980-talet – Interferon
1990-talet – Stamcellstransplantation
2000-talet – Glivec (godkänt 2003)
Överlevnad vid
Kronisk myeloisk leukemi
Maligna lymfom
• Tumörer som utgår från lymfvävnad
• 2100 fall per år i Sverige
– Hodkins lymfom (10%)
– B-cellslymfom
• Aggressiva B-cellslymfom (30%)
• Indolenta B-cellslymfom
– Kronisk lymfatisk leukemi (20%)
– Follikulära lymfom (10%)
– T-cellslymfom (10%)
Maligna lymfom – klinisk bild
• Brett malignitetsspektrum
– Högmalign – lågmalign
– Aggressiv sjukdom – stillsam (“indolent”) sjukdom
• Vanliga utgångspunkter för lymfomutredning
– Förstorade lymfkörtlar
– Leukemisk blodbild
– Tumörväxt i icke lymfatiska organ
• Magsäck, tarm, hud, hjärna, lungsäck
– Feber, trötthet, viktnedgång
Maligna lymfom - handläggning
• Fastställa diagnos och typ av lymfom
– Biopsi för mikroskopi och immunhistokemi
• Kartläggning av sjukdomsutbredningen
– Datortomografi, benmärgsprov, lab-prover
• Riskklassificering
– Ålder, performance status, stadium, LD-värde
• Behandlingsmål och behandlingsstrategi
– Bot? Bästa möjliga remission? Symptomlindring?
Hodgkins lymfom
• Vanligaste lymfomtypen hos unga vuxna
• Börjar ofta med lymfknuta på halsen
• 1/3 har begränsad sjukdom och behandlas med
strålbehandling
• 2/3 har spridd sjukdom och får
cytostatikabehandling
• 90% av alla blir botade
Storcelliga B-cellslymfom
• Vanligaste typen av aggressivt lymfom
• Potentiellt botbara
• Noggrann utredning av sjukdomsutbredningen
• Cytostatikabehandling (CHOP) + Mabthera, 6
kurer med 2 el. 3 v. intervall
• Autolog stamcellstransplantation om komplett
remission inte uppnås (Pat upp till 60-65 år)
Kronisk lymfatisk leukemi
• Vanligaste typen av indolent lymfom
• Behandlingsbar men inte botbar
• Många asymptomatiska, upptäcks accidentellt
• Behandlas enbart vid symptomgivande sjukdom
– Fludarabin + Sendoxan + Mabthera till yngre
– Leukerantabletter till äldre
– Andra behandlingsalternativ finns vid terapisvikt
Myelom
• 500 fall per år i Sverige
• Tumörartad växt av plasmaceller I benmärgen
• Skelettskörhet, skelettsmärtor, frakturrisk
• Försämrat immunförsvar, M-komponent
• Blodbrist, hyperkalcemi, njurpåverkan
Myelom – behandling av yngre (<65)
1. Cytostatikabehandling till bästa möjliga
sjukdomskontroll, oftast 3 kurer
2. Perifer stamcellsskörd
3. Högdos cytostatika + autolog
stamcellstransplantation
4. Uppföljning
5. Vid återfall finns flera alternativ
–
–
Ny högdosbehandling
MP, Talidomid, Velcade, Revlimid
Myelom – behandling av äldre (>65)
•
MP-kurer (Alkerantabletter + kortison) var 6:e
vecka
•
Oftast kombination med Talidomid
•
Utvärdering var 6:e vecka
•
Behandlingsuppehåll vid “platåfas”
•
Vid återfall samma behandling
•
Vid terapisvikt Velcade eller Revlimid
Hur är det att arbeta som hematolog?
•
•
•
•
•
•
En vetenskaplig och humanistisk utmaning
Helhetsperspektiv
Långvarig patientkontakt
Teamarbete
Krav på kunskap – arbete i nätverk
Kunskap om vård i livets slutskede