1. No category

Lymfom
Stefan Norin
Hematologiskt Centrum
Karolinska Universitetssjukhuset
Maligna lymfom (inkl KLL)
•
•
•
•
•
Största diagnosgrupp inom hematologin
Ca 2000 nya fall/år i Sverige
Ungefär 50% aggressiva, resten indolenta
Medianålder 67 år
90% B-cellstyp, 10% T-cellsursprung
• 90% B-cellstyp, 10% T-cellsursprung
Lymfom - Symptom
• Lymfkörtelsvullnad
• Tumör i annat organ
• B-symptom
– Nattsvettningar
– Viktnedgång
– Oklar feber
Riskfaktorer
• Bakteriella infektioner (Helicobacter pylori)
• Autoimmuna tillstånd (Sjögrens syndrom x 16, RA x
1,5-4)
• Organtransplanterade patienter
• Hereditärt (förstagradssläkting till lymfompatienter x
2-3)
• Livsstilsfaktorer (rökning, kost, alkohol etc) har
begränsad betydelse
• I det flesta fallen har patienterna ingen riskfaktor
• Ålder, Manligt kön (gäller de flesta undergrupper)
Virus och lymfom
• EBV
–
–
–
–
–
Hodgkin
Burkitt’s lymfom
PTLD
DLBCL of the elderly
Extranodalt NK/T-cellslymfom
• HHV-8
– Primärt effusionslymfom
• HTLV-1
– Adult T-cellslymfom/leukemi (ATLL)
• (HIV)
– Orsakar inte lymfom i sig men ökar risk 60-200 ggr
– Immunsuppression + immunaktivering (?)
Lymfomdiagnoser – F ördelning
Svenska lymfomregistret, 2000-2005
Lymfkörtelförstoring – orsaker
• Infektion – lokal/generaliserad
–
–
–
–
”Vanliga” Bakteriella infektioner
Mykobakterier (TBC, atypiska mykobakterier)
EBV, CMV, HIV primärinfektioner
Andra virus
• Rheumatiska systemsjukdomar (RA, SLE,
dermatomyosit)
• Sarkoidos
• Andra inflammationstillstånd
• Lymfom
• Metastaser
Är en förstorad lymfkörtel alltid
patologisk?
• Normalfynd: Lymfkörtlar kan anas eller är ej
palpabla
• Barn och ungdomar är mer benägna till reaktiv
lymfadenopati efter sår/infektioner
• Lymfkörtlar störst vid puberteten
• Symptom på allvarlig sjukdom oftare hos
vuxna än hos barn
Finns lymfom bara i lymfkörtlar?
Utredning av misstänkt lymfom
• Anamnes
• Status
• Prover
• Särskilda undersökningar
Anamnes
• Tidsfaktorn
– Snabbt uppkommen eller smygande?
– Stationärt eller progredierande?
• Infektionssymptom
– Feber, Halsont
– Hosta, Heshet
– Diarré
• B-symptom
• Andra associerade symptom
– Smärtor
– Andra ”knölar”
• Sexual- och missbruksanamnes (HIV)
Status - Lymfkörtlar
• Förstoring på en eller flera lokaler
– Symmetriskt eller assymetriskt
• Storlek och läge: Ange i cm (ej frukter!!)
• Karaktär
– Fasta, elastiska, gummiartade (lymfom)
– Hårda, adherenta till vävnader (metastas)
– Fasta – Hårda (infektion)
• Ömhet
– Ömma (infektion, aggressiva lymfom (sällsynt))
– Oömma (lymfom, metastas)
Status - Övrigt
• AT
–
–
–
–
Feber (infektion, lymfom)
Ikterus (mononukleos, levermalignitet)
Hud (kollagenos, melanom)
Tecken till kompression av blod/lymfkärl
• V. cava superiorsyndrom vid mediastinal tumör
• Bensvullnad vid retroperitoneal tumör/lilla bäckenet
– Ledförändringar (kollagenos, RA)
• Buk: Resistenser? Lever-/Mjältförstoring?
• Mun och svalg:
– Tonsillförändringar?
– Beläggningar?
– Slemhinnor?
• Bröst, Testiklar, Thyroidea, Lungor
Prover och undersökningar i
primärvård
•
•
•
•
•
•
•
SR, CRP
Hb, LPK, TPK, Diff
Elstatus, Kreatinin
ASAT, ALAT, ALP, Bilirubin
LD
Calcium, Albumin
HIV-test , Monospot (om kliniskt relevant)
Finnålspunktion eller Provexcision?
• Finnålspunktion kan användas för screening men:
– Utesluter inte malign diagnos
– Duger inte för subklassificering av lymfom och behandlingsbeslut
• Stor misstanke om aggressivt lymfom: Extirpation eller
provexcision, i andra hand mellannålsbiopsi (om tumör i buk
etc)
• Liten: Återbesök, kontrollpalpation, ev finnålspunktion
• Preparatet skall vara ofixerat – i NaCl (INTE formalin!)
Lymfomutredning
• Viktigt med bra diagnostiskt material
• Vid misstanke om KLL räcker oftast perifert blod
Vidare utredning på
internmedicinsk/onkologisk enhet
• Remiss för provexcision
– Morfologi och flödescytometri
• DT Thorax/Buk (ev Hals)
• PET/CT vid klinisk misstanke på Hodgkin
– ”Ung” patient, B-symptom, Tumör i mediastinum
etc
• Benmärgsprov (Aspirat+Biopsi)
• Ibland lumbalpunktion (aggressiva lymfom)
Malignt lymfom
Non-Hodgkinlymfom
HÖGMALIGNA
Hodgkins Sjukdom
LÅGMALIGNA
B-CELL
B-CELL
T-CELL
B-CELL
(T-CELL)
B-cellens utveckling
Minnescell
Prekursor B-cell
Naiv B-cell
Centrocyt
KLL
Centroblast
Plasmacell
Benmärg
Blod
Mantelzon
Antigen
ALL/
Lymfoblast
lymfom
KLL
Mantel
cells
lymfom
Germinalcentrum
Burkitt
Lymfom
Blod/benmärg
Myelom
Follikulärt
lymfom
Diffust
Storcelligt
B-cells
lymfom
Stadieindelning lymfom (ej KLL)
Ann Arbor
Stadium I
Stadium II
Stadium III
Stadium IV
en lymfkörtelstation
>1 lymfkörtelstation, samma sida av diafragma
>1 lymfkörtelstation, bägge sidor om diafragma
Utbrett extranodalt engagemang (ex benmärg, lever)
Hodgkins Lymfom
• Beskrevs redan 1832
• Två toppar i incidens:
15-35 och > 65 år
• Ofta allmänsymptom
– Feber, Nattsvettningar,
Viktnedgång, Klåda
• Ofta assymetrisk
utbredning, dvs liten
körtel på halsen men
stor tumör i
mediastinum!
Hodgkincellen
• Klonal B-cell
• Uttrycker inte vanliga B-cellsytantigen
– Immunglobulin, CD20 etc
• Klassisk Hodgkin
– Nodulär skleros, Mixed cellularity, lymfocytrik,
lymfocytfatting
• Nodulär lymfocytdominerad Hodgkin
– Liknar kliniskt ett lågmalignt lymfom
Prognostiska riskfaktorer
Lokaliserad sjukdom
(stadium I-IIA)
Avancerad sjukdom
(stadium IIB-IV)
• Bulkig sjukdom
• SR > 50 mm
• > 2 lokaler (sjukdom ovan
diafragma
• Stadium II eller stadium I
med buk/bäcken
manifestation (d v s alla
lokaler utom isolerat,
ljumskengagemang,
infrafragmal sjukdom)
•
•
•
•
•
•
•
Man
> 45 år
Stadium IV
Hb < 105 g/l
S-Albumin < 40 g/l
LPK > 15x109/L
B-lymfocyter < 8% eller <
0,6 x 109/l
Behandling Hodgkins Lymfom
• Stadium I-IIA: ABVDx2-4+ Lokal Strålning 20-30 Gy eller
ABVDx6
• Avancerad sjukdom: ABVDx6-8 eller Eskalerad BEACOPP
• De allra flesta blir botade (ca 80-95%)
• Större mortalitet i senkomplikationer!
– Sekundära maligniteter
• Bröstcancer
• Lungcancer
– Kardiovaskulär sjukdom
– Mindre strålfält+doser minskar förhoppningsvis detta
• Vi återfall vanligen ny cytostatikabehandling (DHAP/IKE)
följt av autolog stamcellstransplantation
Hodgkins Lymfom - Utmaningar
• Senkomplikationer
–
–
–
–
Maligniteter i strålat område
Hjärt-kärlkomplikationer
Hypothyreos
- Minskade strålfält
• Äldre patienter
– Tål ABVD dåligt
• Refraktära patienter eller tidig relaps
Hodgkin – relaps/refraktär sjukdom
• Patienter som återfaller efter autolog
stamcellstransplantation har en mycket dålig
prognos
• Enstaka kan gå till allo efter ny behandling
Brentuximab Vedotin
• Monoklonal antikropp riktad mot CD30
• Konjugerat till cytotoxiskt ämne (monometylauristatin E)
• Godkänt för behandling av refraktär/relaps av
Hodgkin samt anaplastiskt T-cellslymfom
• Studier pågår för behandling av andra
patientgrupper exempelvis äldre
Diffust storcelligt B-cellslymfom
(DLBCL)
• Vanligaste undergruppen av
aggressiva lymfom (ca 25%),
• 500-600 nya patienter/år
• Drabbar alla åldrar men vanligare
hos äldre (< 60 år)
• Snabbt tillväxande
lymfkörtelförstoring eller påverkan
på annat organ (tex magsäck, tarm)
• Lymfom i CNS oftast DLBCL
Behandling DLBCL
• Kombinationskemoterapi
(CHOP)
• Tillägg CD20-antikropp
(rituximab)
• Vid utbredd
sjukdom/testikellymfom
CNS-profylax (it
Metotrexate)
• Vid återfall, beh som vid
Hodgkin (DHAP/IKE+R)
• God prognos för yngre
med lokaliserad
sjukdom, sämre för
äldre med avancerad
sjukdom
GELA-LNH 98.5. Median follow-up 5 years
1.0
1.0
Event-free survival
Survival
0.8
0.8
0.6
0.6
R-CHOP
R-CHOP
0.4
0.4
CHOP
CHOP
0.2
0.2
P = 0.00002
P = 0.007
0.0
0.0
0
1
2
3
4
5
6
Years
0
1
2
3
4
5
6
7
Years
Feugier P, et al. J Clin Oncol 2005
Primärt CNS lymfom
• 1-2% av alla NHL
• 95% DLBCL
– Sämre prognos
– Annan biologi
• Sjukdom lokaliserad till CNS
• Behandling
– Mer intensiv behandling (CHOP passerar inte blodhjärnbarriären) baserad på högdos metotrexat
– Radioterapi (helhjärnsbestrålning)
• Risk för demensutveckling
Double-Hit lymfom
• Undergrupp av DLBCL
• Överuttryck av generna
MYC och BCL-2
– Translokationer
• MYC är en onkogen som
vid konstant aktivering ger
en okontrollerad
celldelning
• BCL-2 förhindrar celldöd
• Dålig prognos, behandlas
oftast som Burkitt-lymfom
(R-DA-EPOCH, Hyper-CVAD)
Burkitts lymfom
Det mest snabbväxande lymfomet
MYC t(8;14)  okontrollerad celldelning
1-2% av lymfomen i västvärlden
Två varianter:
endemisk (barn i Afrika) (EBV och malaria)
sporadisk (medianålder 30 år, hela världen)
de behandlas likadant.
Vanligare hos immunsupprimerade (HIV)
Stora tumörer som uppstår på några veckor
Kräver snabbt, ibland akut omhändertagande
Behandling
Mycket intensiv:
(BFM-2004 eller
HyperCVAD)
Risk för tumörlyssyndrom
T-cellslymfom
• Ca 10% av alla lymfom
• Flertal olika typer
– Anaplastiskt lymfom, Angioimmunoblastisk lymfom (AILT),
Perifert T-cellslymfom, Enteropatiassocierad Tcellslymfom, Nasalt NK/T-cellslymfom, Mycosis Fungoides,
T-PLL etc…
• Ofta B-symptom
• Prognos sämre än för aggressiva B-cellslymfom (5årsöverlevnad 10-50%)
– Relaps
– Progress under behandling
• Beh CHOP-baserad, ofta autolog SCT som konsolidering
Extranodalt NK/T-cellslymfom
• 4.5% av alla T-cellslymfom i västvärlden, 20% i Japan
• EBV-relaterat
• Oftast lokaliserat till näsa
• Destruktivt växande
•Relativt okänslig mot cytostatika
•Strålbehandling om lokaliserad sjukdom
EBER-färgning orbita
Indolenta lymfom
•
•
•
•
•
•
Follikulära lymfom
Marginalzonslymfom
Extranodalt marginalzonzylom (MALT)
Immunocytom (Waldenströms sjukdom)
Lymfocytärt lymfom
Kronisk lymfatisk leukemi (KLL)
Karakteristika
• Oftast stillsam sjukdomsdebut
– Spridd sjukdom
– Lokal varierar med lymfomtyp
• Kurativ behandling sällan möjlig
– Eradikeringsbehandling vid MALT-lymfom i ventrikel
– Strålning vid lokal sjukdom
• Risk för transformation till högmalignt lymfom
• Asymptomatiska patienter med spridd sjukdom ska inte
behandlas
– Ingen överlevnadsvinst
– Vissa patienter har stabil sjukdom i decennier
Follikulärt Lymfom
• Ca 200/år i Sverige
• Translokation t(14;18)
– Överuttryck av BCL2 ->
Överlevnadsfördel
• Oftast stillsam
sjukdomsbild men spridd
sjukdom (85%)
• Benmärgsengagemang
hos 50%
• Medelålder 50-60 år
• Något vanligare hos
kvinnor
Prognos och Behandling
• Medianöverlevnad 8-12
år
• Prognos: enligt FLIPI2:
Ålder<60, högt beta-2mikroglobulin, lågt Hb,
Lymfknuta >6 cm,
Benmärgsengagemang
• Lokaliserad sjukdom:
Strålning 30Gy
• Spridd sjukdom:
• Utan symptom – ingen
behandling!!
Behandlingsalternativ spridd sjukdom
• Rituximab enbart
• R-Bendamustin
• R-CHOP
• Val styrs av prognostiska faktorer (FLIPI2), ålder,
samt behov av snabb respons
• Vid flera återfall är autolog SCT aktuellt
• Transformation till högmalignt lymfom, vanligare
än vid andra lågmaligna lymfom (30%)
– Skäl att undvika antracykliner som primärbeh
Andra indolenta lymfom som
handläggs som follikulärt lymfom
• Nodalt marginalzonslymfom
• Spleniskt marginal-zonslymfom (ibland)
• Waldenström (ibland)
MALT-lymfom
• Lågmalignt lymfom i
mucosa
• Ventrikel (Helicobacter)
• Lunga, spottkörtlar,
konjuktiva, orbita, tarm
• Ofta drivna av kronisk
antigenstimulering
• Eradikeringsbehandling
kan
bota ventrikellymfom i
80% av fallen
• Strålbehandling eller
rituximab
Mantelcellslymfom
• Små celler
• Liknar andra indolenta lymfom
morfologiskt
• 5% av alla lymfom
• Medelålder ca 70 år, vanligare hos
män
• Överuttryck av genen cyklin D1
– t(11;14)
– Reglerar celldelningscykeln
– Mycket kortare respons på R-CHOP
än andra indolenta lymfom
Behandling MCL
Yngre
• Omväxlande R-MaxiCHOP/Högdos Ara-C
• Autolog SCT
Geisler et al, Blood, 2008
Äldre
• R-Bendamustin
KLL - Epidemiologi
• Den vanligaste kroniska leukemin i västvärlden
– Mycket ovanlig i södra Afrika och Östasien
• Incidens 4/100.000/år – 30% av alla leukemier
• 500-600/år i Sverige
• Medianålder 72 år
• Nästan dubbelt så vanlig hos män
KLL - Diagnoskriterier
• Klonal Lymfocytos > 5*109/L
• B-celler som uttrycker CD5 och CD23
• Typisk fenotyp (CD5+, CD19+, CD20dim,
CD23+ CD200+ svagt uttryck av
Immunglobuliner
KLL utredning
• Kan diagnosticeras på perifer blod med hjälp av
flödescytometri
• Vid misstanke om behandlingskrävande sjukdom
utredning som vid andra lymfom (benmärg, CT
etc)
Prognos vid KLL
• KLL upptäckts ofta av en slump i samband
med blodprov av annat skäl
• 80% är asymptomatiska vid diagnos
– Många kan gå i decennier utan att behöva beh
– 1/3 behöver aldrig behandlas
– Andra progredierar snabbt
• Stort behov av prognostiska markörer
Stadieindelning vid KLL – Rai & Binet
Baseras på kliniska fynd + blodprover, förutsäger prognosen
dåligt för individuella patienter
Cytogenetik vid KLL
• Avvikelser hos ca 80%
• Vanliga aberrationer
13q-, 11q-, 17p-, +12
• Traditionell
karyotypering är svårt
vid KLL då delande
celler krävs
• Fluorescens in-situ
hydridisering (FISH)
KLL - Cytogenetiska riskfaktorer
100
>50% av patienterna vid diagnos
80
Överlevnad
(%)
13q deletion
60
40
11q deletion
20
Normal
17p (p53)
deletion
0
0
MEN
24
48
72
96
Månader
120
144
168
Döhner H et al., N Engl J Med 2000;343:1910–1916
Infektionskänslighet vid KLL
• Infektioner är ett vanligt
problem vid KLL, främst
vid avancerad sjukdom
och beror på flera
faktorer
– Hypogammaglobulinemi
– Defekt T-cellsförsvar
– Många KLL-aktiva droger
(fludarabin,
alemtuzumab) påverkar
också T-cellsförsvaret
Bakteriella infektioner, främst pneumoni
är vanligast, men opportunistiska infektioner
som CMV, aspergillus och pneumocystis är inte
ovanliga vid avancerad KLL
Autoimmuna cytopenier
• Cytopenier orsakade av autoantikroppar är
relativt vanliga vid KLL
– Autoimmun hemolys (AIHA) 5-15%
– ITP 1-5%
– Pure red cell anemia och autoimmun neutropeni
är ovanliga
• Antikropparna är polyklonala
• Sannolikt relaterade till defekter i Tcellsförsvaret
Transformation
• Liksom alla lågmaligna
lymfom kan KLL
tranformera till ett
högmalignt lymfom
– Diffust storcelligt Bcellslymfom
– Hodgkin (ovanligt,
oftast EBV-associerat)
• 2-16% av KLL-patienter
• Dålig prognos, långa
remissioner möjliga
Behandling vid KLL
• Asymptomatiska patienter ska inte behandlas!
– Ingen längre överlevnad
• Ingen behandling är botande
– Undantag: Allogen stamcellstransplantation
– Långa remissioner möjliga (ibland 10-15 år)
• Stor hänsyn måste tas till funktionsgrad och
andra sjukdomar
Behandling
Nya behandlingsalternativ
Långa remissioner med
ibrutinib även vid
ogynnsam genetik
Flera nya möjligheter att behandla KLL:
Tyrosinkinashämmare: (Ibrutinib, Idelalisib)
Monoklonala antikroppar (Obinutuzumab)
Immunmodulerare: Lenalidomid
Antisense molekyler: Oblimersen
BCL-2 inhibitor (ABT-199)
Godkända läkemedel
Sammanfattning
• Lymfom är inte en sjukdom utan en grupp
sjukdomar med varierande behov av
utredning, behandling och prognos
• Aggressiva lymfom botbara med kemoterapi
• Indolenta lymfom behandlas vid symptom, ej
botbara, men långa sjukdomsfria perioder kan
uppnås
Frågor?