1. No category

NUMMER 3 – 2011 | ÅRGÅNG 24
neurologi
PARKINSON
• Ny mutation funnen
• Kongress Parkinson-Alzheimer
• Preladenant
• Genterapi vid avancerad Parkinson
• Risk för blodflödesförändringar
BEROENDE
• Alkohol och cancer
• Alkoholberoende kvinnor
• Lägre dödlighet vid kvinnoprogram
EPILEPSI
• Status epilepticus
• Se på ögonen
• Pyridoxinberoende epilepsi
• Stroke hos barn och ungdomar
NEUROLOGI
• Kongresser
David H Ingvar (1924 – 2000) ägde
förmågan att förmedla komplicerad
CNS-forskning på ett lättfattligt och
många gånger humoristiskt populärvetenskapligt sätt. Hans vetenskapliga
gärning var inom forskningen kring det
cerebrala blodflödet (rCBF). I samarbete
med Niels A Lassen i Köpenhamn utvecklades denna mätningsmetod.
Efter de medicinska studierna och
avhandling blev David Ingvar 1976
professor i klinisk neurofysiologi vid
Lunds universitet.
Att en nationellt och internationellt stor
hjärnforskare blir en populär folkbildare
tillhör inte vanligheterna. David Ingvar var
under hela sin karriär mån om att sprida
kunskap om hjärnan i såväl skrift som tal
och bild: Fråga Lund i TV och radioprogrammet Svar i dag, populärvetenskapliga böcker och artiklar. Förutom all
vetenskaplig produktion.
Professorn hade många strängar på sin
lyra, exempelvis att bli professor vid
Handelshögskolan i Stockholm efter sin
pensionering låter som en omöjlighet –
dock inte för den briljante David H Ingvar.
Tidningen finns även på Internet: www.orionpharma.se/OPN
NUMMER 3 – 2011
neurologi
PARKINSON
Ny mutation funnen hos familj med autosomal-dominant
parkinsonsjukdom ........................................................................
Kongress om Parkinsons och Alzheimers sjukdom ........................
Adenosin A2A receptor antagonisten preladenant förbättrar
parkinsonsymtom hos patienter med motoriska fluktuationer .......
AAV2-GAD genterapi för avancerad parkinsonsjukdom ................
Alfa-synuklein förekommer fysiologiskt i form av en
tetramer som motstår aggregering ...............................................
Risk för blodflödesförändring vid hjärtklaffar hos patienter med
Parkinsons sjukdom som behandlas med dopaminagonister .........
3
4
6
7
8
9
EPILEPSI
Behandling av status epilepticus .................................................. 10
Psykogena anfall? Se på ögonen! ................................................ 11
Akuta symtomatiska anfall är en egen entitet .............................. 12
Pyridoxinberoende epilepsi .......................................................... 13
Stroke hos barn och ungdomar ................................................... 14
VNS vid terapiresistent epilepsi .................................................... 14
BEROENDE
Omfattande europeisk studie om alkoholens påverkan på cancer 15
Alkoholberoende hos kvinnor - vilken roll spelar arv och miljö? .... 16
Hög grad av ärftlighet redovisas i en tvillingstudie ....................... 18
Lägre dödlighet för kvinnor som behandlas i program
speciellt utformade för kvinnor ................................................... 19
NEUROLOGI
Kongresstips ............................................................................... 20
Bäste läsare av Orion Pharma NEUROLOGI,
vi är mitt i 24:e årgången av vår tidskrift, som ungefär vart tionde år ändrat lite
i sin grafiska form. I år var det åter dags och samtidigt med ”ansiktslyftet” förändrade vi utgivningsformat: vartannat nummer kommer i pappersform medan
samtliga årets fyra utgivningar finns som nätversion. Sedan 2000 finns samtliga
nummer på vår hemsida, lätta att hitta i tack vare en utmärkt sökmotor.
Orion Pharma NEUROLOGI ges ut av:
Orion Pharma AB
Box 520, 192 05 Sollentuna
Telefon 020-49 83 60
Telefax 08-623 64 80
E-post [email protected]
Den elektroniska versionen av tidningen
finner du på www.orionpharma.se/OPN
REDAKTÖR
Bengt Sternebring,
Beroendecentrum,
Skånes Universitetssjukhus Malmö
ANSVARIG UTGIVARE
Erika Törnvall Lydén,
Orion Pharma AB
REDAKTION
Lars Forsgren, Neurologkliniken, Norrlands
Universitetssjukhus, Umeå
Mårten Kyllerman, Barnmedicinska kliniken,
Drottning Silvias Barnsjukhus, Göteborg
Per Odin, Neurologkliniken, Bremerhaven
Jan-Eric Wedlund, Neurologkliniken,
Huddinge sjukhus, St Sköndals sjukhus,
Stockholm
TRYCK AM-Tryck, Hässleholm, 2011
ISSN 1401-940X
Artiklar med fullständigt författarnamn får
ej kopieras utan tillstånd (© Orion Pharma),
medan artiklar med signatur får kopieras
fritt med angivande av källa. Tidskriften ges
ut i Sverige, Norge och Danmark.
Valet av artiklar är fritt och personligt och
utgår från redaktionens egna intressen och
inriktningar. En gemensam målsättning är
dock att innehållet skall vara av såväl kliniskt
som vetenskapligt intresse. Originalartiklar
kan beställas från närmaste universitetsbibliotek.
Efter regn kommer inte bara sol utan även Orion Pharma NEUROLOGI – det är
hösten som nalkas efter en blöt sommar, såvida du inte har glädjen att bo i norr,
dit årets värme sökt sig. I detta nummer finner du som vanligt ett urval av bra
vetenskapliga artiklar inom våra områden Parkinson, Epilepsi och Beroende.
Därtill en rapport från den internationella konferensen om Parkinson och Alzheimer i Barcelona och utdrag ur den uppmärksammade avhandlingen om
alkoholberoende kvinnor, som Åsa Magnusson försvarade i våras vid Karolinska
Institutet.
Vi har genom åren vinnlagt oss om att vara uppdaterade när det gäller viktiga
kongresser och har genom uppskattande kontakter förstått att det är en för vår
tidskrift viktig information. Sista sidan har alltid ägnats åt kommande vetenskapliga program av såväl nationell som internationell karaktär.
Väl mött med en stunds läsning!
Omslagsbild: David H Ingvar
Redaktören
2
Orion Pharma NEUROLOGI nr 3 - 2011
PARKINSON
Ny mutation funnen hos familj
med autosomal-dominant
parkinsonsjukdom
Denna forskning har lett till mycket betydelsefulla upptäckter kring patogenesen vid
Parkinsons sjukdom.
Vilarino-Güell C, Wider C, Ross OA,et al. (2011) VPS35 mutation vid Parkinson´s sjukdom.
Am J Hum Genet 2011; 89, 162-7
Den 15:e juli i år publicerades en ny
parkinsongen, VPS35. Prov från bland
annat svenska provsamlingar inkluderades i analyserna i samband med
upptäckten och Andreas Puschmann
från Lund var involverad i arbetet. VPS35
är den tredje dominant nedärvda parkinsongenen (kausal mutation) som upptäcks.
Ungefär 14% av patienter med Parkinsons sjukdom har första-grads släktingar med parkinsonsjukdom. Genom
att studera sådana familjer har man
identifierat mutationer i olika gener som
kunnat kopplas till sjukdomen. Detta har
i sin tur lett till bättre förståelse av patogenes och har även givit nya uppslag till
framtida behandlingar.
I denna publikation identifierar man
en ny typ av mutation, som man hittat i
en Schweizisk familj med autosomaldominant förekomst av Parkinsons
sjukdom. Insjuknandeåldern var här 50,6
år, d.v.s. för Parkinson relativt typisk och
patienterna hade en tremor-dominant
form av sjukdomen. Mutationen återfanns
hos alla drabbade individer i familjen.
Man hittade senare samma mutation i
3 ytterligare familjer med Parkinson och
i en patient med sporadisk Parkinsons
sjukdom, däremot inte i 3309 kontrollpatienter.
VPS35 har en central roll för recycling
av membran-proteiner och endosomallysosamal trafik i cellen. Studier pågår
nu för att förstå betydelsen av detta för
sjukdomens utveckling.
KOMMENTAR De första 10 åren av
2000-talet har varit något av genetikens årtionde i parkinsonforskningen. Man har identifierat gener
som själva kan förklara uppkomst
av Parkinsons sjukdom och man har
också börjat få en bild av vilka gener
som leder till en ökad risk för parkinsonutveckling.
Denna forskning har lett till
mycket betydelsefulla upptäckter
kring patogenesen vid Parkinsons
sjukdom och det finns anledningar
att tro att den genetiska forskningen
även kan leda till viktiga framsteg i
parkinsonterapin i framtid. Den här
refererade artikeln beskriver en av
de viktigare nya upptäckterna på
detta forskningsområde.
PO
www.orionpharma.se/OPN
p
- nummer 2 och
h 4 endast på nätet
Orion Pharma NEUROLOGI nr 3 - 2011
3
PARKINSON
Kongress om Parkinsons och
Alzheimers sjukdom
KONGRESS Lars Forsgren
I mars 2011 hölls ”10th International Conference on Alzheimer’s and
Parkinson’s Diseases” i Barcelona (AD/PD 2011). Detta är en kongress
som går av stapeln vartannat år och som i år samlat drygt 3000 deltagare. I länder som Sverige där Parkinsons sjukdom (PD) och Alzheimers
sjukdom (AD) sköts av läkare med olika specialiteter (främst neurologer
respektive geriatriker) innebär denna typ av kongress att läkare med
olika erfarenheter får möjlighet att mötas. Motivet för en kongress för
både AD och PD är att kognitiv dysfunktion är vanligt (obligat vid AD) vid
båda sjukdomarna och de bakomliggande sjukdomsprocesserna har
också en del gemensamma drag.
Programmet bestod av tidiga morgonföreläsningar som oftast var sponsrat av något läkemedelsföretag och fokuserat på något läkemedel. De
flesta kongressdeltagarna anlände till morgonens plenarföreläsningar
som gav en översikt av aktuella och forskningsintensiva områden, t.ex.
epigenetiska mekanismer vid neurodegeneration. Resterande delen av
dagen fylldes av parallella sessioner där varje session innehöll sex föredrag på 20 minuter. Dessa aktiviteter höll på ända fram till efter klockan
19 på kvällen. Dessutom visades postrar alla kongressdagar.
TDP-43
En plenarföreläsning, av professor
Manuela Neumann från Zürich, handlade
om TDP-43 proteinets roll vid neurodegenerativa sjukdomar. Detta var en av få
föreläsningar som inte handlade om AD
eller PD. TDP-43 står för transactive
response DNA binding protein of 43 kD.
Detta är ett DNA/RNA-bindande protein
som bl.a. är involverat i omsättningen
av RNA och som nu visat sig vara viktigt
i vissa former av frontotemporallobsdemenser (FTLD). Cirka 60% av patienter
med FTLD har inklusioner i hjärnans
nervceller som innehåller ubiquitin (ubiquinering innebär oftast att proteiner
märks för nedbrytning) och inga patologiska tau-inklusioner. Resterande 40%
4
av patienter med FTLD har tau-patologi.
2006 upptäcktes att TDP-43 var det
ubiquinerade proteinet hos majoriteten
av personer med ubiquitin positiv/tau
negativ FTLD och individer med denna
patologiska bild klassificeras nu som
FTLD-TDP. Trettionio mutationer i TDPgenen har identifierats. Baserat på
utbredningen av TDP-43 och typen av
inklusionskroppar kan FTLD-TDP grupperas i fyra olika typer, där varje och en
har en typisk klinisk bild och delvis kan
kopplas till andra gendefekter. Typ 1 ger
FTLD med beteendestörningar eller
progressiv non-fluent afasi; typ 2 ger
semantisk demens; typ 3 ger FTLD med
beteendestörningar eller kombinerat
med ALS; typ 4 ger FTLD med inklusionskroppsmyosit och Pagets sjukdom.
Typ 1 är kopplat till mutationer i GRNgenen (progranulin) och typ 3 är kopplad
till en okänd störning på kromosom 9.
TDP-43 mutationer kan också ge ALS
utan FTLD-bild och kallas då för ALS
10.
Mekanismerna ansvariga för TDP-43s
roll som sjukdomsframkallare är okända.
Man vet att proteinet främst finns i cellkärnan hos friska, till skillnad från sjuka
där det främst finns i cytoplasman. Vid
FTLD-TDP är TDP-43 proteinet hyperfosforylerat, ubiquinerat och förkortat. Om
detta innebär att proteinet tappar sin
effekt, eller får toxisk effekt, eller både
och är oklart.
Orion Pharma NEUROLOGI nr 3 - 2011
PARKINSON
TDP-43 kan också spela en roll vid
andra neurodegenerativa sjukdomar än
FTLD och vissa former av ALS. Man har
nämligen funnit att många med AD och
olika former Lewykroppssjukdomar har
patologiska TDP-43 förändringar i
mesiala delen av temporalloberna. En
bra översikt av TDP-43 och andra proteiner som används i klassificeringen av
detta snåriga område finns att läsa
(Mackenzie IRA et al. Lancet Neurology
2010:9:995-1007).
Alfa-synuclein och Parkinsons
sjukdom
Mutationer, duplikationer och triplikationer av genen som kodar för proteinet
alfa-synuclein ger ärftlig PD. Detta,
kombinerat med att den patologiska
inklusion som finns i olika delar av hjärnan (främst i substantia nigra) domineras av alfa-synuklein hos alla med PD,
gör det naturligt att behandlingsforskningen inriktas mot alfa-synuclein. Två
intressanta presentationer visade att
”patologiskt” alfa-synuclein i djurmodeller kan behandlas.
Det är känt att nitrering av alfasynuklein är toxiskt för dopaminerga
neuron i substantia nigra. Barnham från
Melbourne i Australien undersökte
effekten av ett kopparinnehållande
preparat (CUII atsm) som förhindrar
patologisk nitrering, kan ges oralt och
som korsar blod-hjärnbarriären. Preparatet användes i fyra olika djurmodeller
av PD (MPTP, 6-OHDA, A53T, A53T+MPTP)
efter att djuren utvecklat motoriska
symtom. Man fann att preparatet minskade mängden alfa-synuklein i monomer,
dimer, och aggregerad form. Dessutom
sågs förbättrad dopaminmetabolism och
en 60% ökning av antalet dopaminerga
celler. Djurens motoriska och kognitiva
förmåga förbättrades avsevärt och
normaliserades. Forskargruppen i Australien har förhoppningar att kopparinnehållande substanser kan vidareutvecklas till effektiva läkemedel även för
människor.
Shaltiel-Kary från Tel Aviv i Israel
presenterade ett annat spår som kan
leda till utveckling av användbara läkemedel vid PD. Man letade efter olika
peptider som kan bindas till alfa-synuclein
med förhoppningen att dessa peptider
kan förhindra patologisk aggregering
(oligomerisering) av alfa-synuclein. Delar
Orion Pharma NEUROLOGI nr 3 - 2011
av beta-synuclein visade sig kunna bindas
till alfa-synuclein. Genom att undersöka
olika peptidfragment av beta-synuclein
fann man fragment som minskade bildningen av oligomerer och fibriller. Det
fragment som var mest effektivt att
förhindra patologisk aggregering är
stabilt i blodet och kan ta sig in i celler
som har för mycket alfa-synuclein. I en
djurmodell med en alfa-synucleinmutation (A53T) fann man att peptidfragmentet reducerade aggregering av alfasynuclein och förbättrade beteendet.
De två refererade studierna ovan och
många andra studier ger förhoppning
om framtida behandling som ingriper i
sjukdomsprocessen vid PD, till skillnad
från dagens behandlingar som enbart
är symtomatiska.
som har betydelse för immunmekanismer,
framför allt till den del av immunsystemet
som hanterar våra egna celler (innate
immune system). Här torde finnas processer som är terapeutisk åtkomliga.
Tanzi från Harvard pratade om gener
och AD-behandling. Han påpekade att
det centrala i AD (och andra proteinaggregationssjukdomar) kanske helt enkelt
är att proteinaggregaten fångar in och
binder koppar och zink i sådan omfattning
att det blir för lite av dessa nödvändiga
spårämnen för cellerna för att de ska
må bra och kunna leva. En spännande
tanke.
Genetik och spårämnen
I flera sessioner påpekades att immunsystemet och inflammation sannolikt har
viktiga roller vid neurodegeneration. I
studier där man undersöker kopplingen
mellan vanliga variationer i genomet
(SNPs) och olika neurodegenerativa
sjukdomar finner man koppling till gener
Gaudi-statyer i Barcelona.
FOTO Sternebring.
5
PARKINSON
Adenosin A2A-receptor-antagonisten
preladenant förbättrar
parkinsonsymtom hos patienter
med motoriska fluktuationer
Dessa preparat skulle, om djurförsöksdata är representativa, kunna ha fördelen att de
förbättrar parkinsonsymtom utan att orsaka dyskinesier.
Hauser RA, Cantillon H, Pourcher E, et al. Preladenant in patients with Parkinson´s disease and motor fluctuations:
a phase 2, double-blind, randomised trial. Lancet Neurol 2011;10:221-9
Adenosin A2A receptor antagonister har
fått tilltagande uppmärksamhet på
senare år som en potentiell förbättring
av den farmakologiska parkinsonterapin.
A2A receptor-blockad av GABAerga banor
leder till en reducerad överaktivitet i
striatopallidala neuron i den så kallade
indirekta banan.
I djurförsök har preladenant visat sig
i monoterapi kunna förbättra parkinsonsymtom utan att orsaka dyskinesier.
Kombinerat med L-dopa har preparatet
visats förbättra motorisk funktion utan
att förvärra dyskinesier.
I den föreliggande fas 2-studien
prövas preladenant som tillägg till
L-dopaterapi hos patienter med motorfluktuationer. Man gav 1, 2, 5, 10 mg
oral preladenant eller placebo. Primär
parameter var genomsnittlig tid i ”off”
per dag enligt autoscore-protokoll förda
hemma. Den dagliga tiden i ”off” reducerades signifikant med 5 och 10 mg
preladenant; reduktionen var 1,0 respektive 1,2 timmar/dag. Man såg ingen
försämring av dyskinesier. Det fanns
även indikationer på att symtom som
motivation, tankestörningar och depression förbättrades – vilket skulle passa
med preparatets farmakologiska profil.
1 och 2 mg preladenant hade ingen
signifikant effekt på ”off” tid.
De biverkningar som var vanligare
med preladenant än placebo var försämring av parkinsonsymtom, somnolens,
dyskinesi, illamående, förstoppning och
insomni.
KOMMENTAR Det är en tid sedan nya terapiprinciper introducerades i den klinisk-farmakologiska parkinsonterapin.
A2A receptor antagonister är nu sedan en tid i utveckling och representerar en icke-dopaminerg terapiprincip. Dessa
preparat skulle, om djurförsöksdata är representativa, kunna ha fördelen att de förbättrar parkinsonsymtom utan att
orsaka dyskinesier. Den aktuella studien tycks bekräfta detta. Detta är glädjande och öppnar för vidare studier och
eventuellt på längre sikt klinisk användning.
Dessa resultat liknar i mycket de resultat man fått med en annan A2A receptor antagonist – istradefyllin – som
likaledes är i klinisk utveckling.
PO
6
Orion Pharma NEUROLOGI nr 3 - 2011
PARKINSON
AAV2-GAD genterapi för avancerad
parkinsonsjukdom
Större kontrollerade studier blir nödvändiga för att se om den indikation på effekt som ses
här är reell och kan upprepas.
LeWitt PA, Rezai AR, Leehey MA, et al. AAV2-GAD gene therapy for advanced Parkinson´s disease: a double-blind,
sham-surgery controlled, randomised trial. Lancet Neurol 2011;10:309-19
Gen-transfer av GAD till nucleus subthalamicus (STN) hos patienter med avancerad parkinsonsjukdom leder till signifikant klinisk förbättring jämfört med
sham-operation, detta enligt en dubbelblind, randomiserad, placebo-kontrollerad undersökning.
Olika metoder som modulerar produktionen av GABA i subthalamicuskärnan (STN) har visat sig förbättra basalgangliefunktionen i djurmodeller för
Parkinsons sjukdom. Gen transfer av
glutamic acid decarboxylas (GAD) är en
sådan metod. Forskarna i den här presenterade studien har nu prövat detta
koncept hos människa i en studie där
man även inkluderat sham-opererade
kontrollpatienter. Den aktuella studien
föregicks av en mindre, icke-kontrollerad,
studie som visade effekt och frånvaro
av allvarliga komplikationer när AAV2GAD infunderades unilateralt i STN.
Man inkluderade patienter i ålder
30-75 år som hade en UPDRS III (motor)
score av minst 25 i ”off”. Primärparameter var förbättring av UPDRS III ”off” score
6 månader efter operation. AAV2-GAD
infunderades bilateralt i STN. Patienter
där kateterspetsen låg fel uteslöts ur
studien.
Tjugotre patienter randomiserades
till shamoperation och 22 till AAV2-GAD
infusion. Tjugoen respektive 16 analyserades (övriga uteslöts på grund av
kateterläge). Efter 6 månader hade
UPDRS ”off” scoren förbättrats med 8,1
enheter i AAV2-GAD gruppen och 4,7
enheter i sham gruppen. Även en del
andra parametrar som reflekterar svårighetsgrad av parkinsonsymtom för-
bättrades, men många förbättrades ej
– det gällde bland ADL och livskvalitetsparametrar. Man hade inga allvarliga
biverkningar av behandlingen – den
vanligaste bieffekten var huvudvärk.
Författarna anser att det faktum att
behandlingen var effektiv och säker,
talar för att metoden bör utvecklas till
en terapi för Parkinsons sjukdom och
att studien visar potentialen av genterapi
för neurologiska sjukdomar.
KOMMENTAR Metoder syftande mot genterapi vid Parkinsons sjukdom har mestadels baserat sig på tillförsel av
tillväxtfaktorer för att skydda och stimulera dopaminerga nervceller eller förstärkning av produktionen av dopamin
genom tillförsel av enzym. I den föreliggande studien inriktar man sig på att öka uttrycket av GABA i STN. Metoden
visar signifikant effekt. Detta är en av de första kontrollerade studier där man ser effekt av genterapi vid Parkinsons
sjukdom.
Det har förekommit kritik mot studien – bl. a. att den kliniska effekter var liten och att ett stort antal parametrar
inte förbättrades signifikant. Man har också ifrågasatt att såpass många patienter uteslöts ur analysen (de flesta
av dessa patienter uppvisade ingen effekt). Det har också ifrågasatts om denna metod verkligen har några avgörande
fördelar jämfört med djupelektrodstimulering i STN. Trots detta får man säga att resultaten är uppmuntrande och
visar att genterapi kan bli en framkomlig väg avseende bättre terapimetoder för Parkinsons sjukdom.
Större kontrollerade studier blir nödvändiga för att se om den indikation på effekt som ses här är reell och kan
upprepas.
PO
Orion Pharma NEUROLOGI nr 3 - 2011
7
PARKINSON
Alfa-synuklein förekommer
fysiologiskt i form av en
tetramer som motstår aggregering
Bartels E, Choi JG, Selkoe DJ, et al. Alfa-synuclein occurs physiologically as a helically folded tetramer that resist
aggregation. Nature 2011 Aug 14, Epub ahead of print
När Bartels och medarbetare vid Harvard Medical School undersökte proteinet
alfa-synuclein hade man inte förväntat sig det resultat man fick. Det visade det
sig nämligen att proteinet har en annan struktur än man tidigare trott.
Det finns alltmer evidens för att onormalt veckade (”misfolded”) former av
alfa-synuklein har en avgörande betydelse för patogenesen bakom Parkinsons
sjukdom. Man hittar till exempel intraneuronala aggregat av alfa-synuklein i Lewykroppar och Lewyneuriter – de patologiska kännetecknen för parkinsonsjukdom.
Det har länge antagits att alfa-synuclein naturligt förekommer som en ickeveckad monomer med storlek 14 kDa i friska celler, och att den får en alfa-helix
struktur först när den binder till lipidvesikler. I stället visade det sig här att proteinets naturliga skepnad är i form av fyra identiska monomer-kedjor som är förbundna
till en tetramer.
Den hittillsvarande uppfattningen beror på hur man tagit fram och handskats
med alfa-synuklein när man studerat det. Bartels och medarbetare har nu isolerat
och analyserat alfasynuklein under icke-denaturerande förhållanden, från både
neuronala och icke-neuronala celler, hjärnvävnad och levande humana celler. Alla
resultat pekar på att alfa-synukleinet i själva verket är en veckad (alfa-helix) tetramer med storlek 58 kDa.
På bas av dessa upptäckter föreslår man att det är de-stabilisering av denna
tetramer som föregår den patologiska veckningen och aggregeringen av alfasynuklein, vilket leder till sjukdom. Genom att få proteinet att behålla sin naturliga
struktur hoppas man kunna förhindra nervceller från att brytas ned, och på så
sätt stoppa sjukdomsförloppet av Parkinsons sjukdom.
KOMMENTAR Denna upptäckt kan
komma att få en avsevärd betydelse
och ändrar förutsättningarna för
forskningen kring alfa-synuklein
och därmed patogenesen bakom
Parkinsons sjukdom. Säkerligen
kommer man nu att försöka
utveckla metoder för att mäta halten
av tetramer och monomer i blod
och liquor.
Som författarna antyder kommer
man också att försöka utveckla
metoder för att stabilisera tetramerformen av alfa-synuklein, för
att därmed bromsa eller till och
med förhindra sjukdomsutvecklingen.
PO
Vet du att
tidigare utgivna artiklar finns bara
några knapptryckningar från dig på
www.orionpharma.se/opn.
Med sökmotorn kan du enkelt söka
bland samtliga artiklar som publicerats
i tidningen sedan år 2000.
8
Orion Pharma NEUROLOGI nr 3 - 2011
PARKINSON
Risk för blodflödesförändring
vid hjärtklaffar hos patienter med
Parkinsons sjukdom som behandlas
med dopaminagonister
Rasmussen VG, Østergaard K, Dupont F, et al. The risk of valvular regurgitation in patients with Parkinsons disease
treated with dopamine receptor agonists. Mov Disord 2011;26: 801-6
Ett antal studier har peket på ett möjligt
samband mellan användande av ergotdopaminagonister och förändrat blodflöde
vid hjärtklaffarna (valvular regurgitation,
VR). Guldbrand Rasmussen har skrivit
en översikt över vad som är bekant från
litteraturen om detta fenomen och har
även gjort en meta-analys av data.
Det var redan 2002 som Pritchett et
al pekade på det möjliga sambandet
mellan användande av pergolid och VRfenomen. Sedan dess har det kommit
ett relativt stort antal observationsstudier som tycks stärka att det kan
finnas ett samband mellan behandling
med pergolid, men även kabergolin, och
VR.
Detta fenomen hade tidigare iakttagits vid medicinering med ergotalkaloider som metysergid och ergotamin.
Det har föreslagits att detta kan vara en
effekt som medieras via bindning till
serotonin-receptorer. Särskilt agonism
till 5HT2B-receptorn har visats kunna
leda till aktivering av fibroblaster och
induktion av fibros. Pergolid och kabergolin är starka agonister till denna
receptor .
Författarna har gått igenom alla
studier som undersöker frekvensen av
moderat eller svår VR bland ergotbehandlade patienter med Parkinsons
sjukdom. Resultaten styrker att det finns
ett samband mellan användande av
pergolid och kabergolin och utveckling
av moderat till svår VR. Av de 7 studier
som undersökte pergolid visade 3 på en
signifikant ökad risk för VR. Av de 4
studier som undersökte kabergolin visade
alla 4 på en ökad risk för VR. Därutöver
hitttade man ett samband mellan användande av pergolid (men ej kabergolin)
och förhöjt lungartärtryck. Huruvida det
finns ett dos-beroende i denna typ av
bieffekt är inte klart – möjligen avgör en
kombination av individens predisposition
och dos läkemedel om han/hon utvecklar VR.
Avseende svagheter i analysen framhåller författarna risken för ”selection
bias” och risken för att ekokardiografikvantifieringsteknikerna kan variera
betydligt mellan olika undersökningar.
Så har men iakttagit en betydande
skillnad i förekomsten av VR i kontrollgrupperna. Man framhåller också att
patienterna inte är randomiserade och
att man inte helt kan utesluta att behandlande läkare har givit en bestämd kategori patienter en bestämd dopaminagonist. Man pekar också på risken av ett
”publication bias” – till exempel att
studier där man inte hittat ett samband
skulle förbli opublicerade.
De här belysta resultaten har medfört
att ergot-dopaminagonister i de flesta
länder ej längre rekommenderas som
förstahandsterapi. Likaså att användning
av ergot-dopaminagonister är kopplat
till regelbundna kardiologiska kontroller.
KOMMENTAR Påvisandet av det möjliga
sambandet mellan användande av
ergot-dopaminagonister och utveckling
av VR samt antagandet att detta beror
på hjärtklafförändringar har haft en
avsevärd effekt på användandet av
dessa läkemedel. Marknadsandelarna
för pergolid och kabergolin har drastiskt
reducerats. För de patienter som fortfarande använder dessa läkemedel
gäller stränga kontrollrutiner.
Man bör samtidigt vara medveten
om att det hittills saknas prospektiva
kontrollerade studier som undersöker
detta fenomen – vilket vore nödvändigt
för att helt klarlägga ett samband. Det
är nog också tveksamt hur mycket
prospektiv information som vi kommer
att få, eftersom det i nuläget är svårt
att randomisera till användning av
ergot-dopaminagonister.
Ett vidare frågetecken är hur kliniskt
relevant de ekokardiografiska förändringar som man funnit var. Säkerligen
finns det enstaka patienter med svår
klinisk symtomatologi som följd av
klafförändringar, men den kliniska
erfarenheten talar nog snarare för att
många användare saknade mer uppenbar kardiell symtomatologi.
Dopaminagonisterna har varit drabbade av flera biverkningsdebatter. Först
var det trötthet under dagen med åtföljande fara vid bilkörning och arbete.
Här väcktes debatten av rapporter kring
non-ergotdopaminagonisterna pramipexol och ropinirol. Senare undersökningar har visat att detta är en risk vid
all dopaminagonist-terapi, och även
(om än i mindre utrsträckning) vid
användande av L-dopa.
Mest aktuell är diskussionen kring
impulskontrollstörningar (ICD) – som
även detta är en risk som i högre grad
tycks föreligga vid användning av
dopaminagonister än L-dopa.
Till skillnad från VR har dagströttheten och ICD-risken inte lett till några
stora effekter på användningen av
dopaminagonister, något som vi möjligen får vara glada för, eftersom dopaminagonisterna har en tämligen central
roll i parkinsonterapin, inte minst som
medel att reducera problemen med
motoriska fluktuationer och dyskinesier.
PO
Orion Pharma NEUROLOGI nr 3 - 2011
9
EPILEPSI
Behandling av status epilepticus
Trots att status epilepticus är ett allvarligt tillstånd är det notoriskt svårt att genomföra bra
jämförande behandlingsstudier – denna inget undantag.
Alvarez V, Januel J-M, Burnand B, et al. Second-line status epilepticus treatment: comparison of phenytoin, valproate, and levetiracetam. Epilepsia 2011;52:1292-6
Status epilepticus är ett allvarligt tillstånd
förenat med ökad mortalitet och morbiditet. Det därför viktigt att snabbt och
effektivt kunna behandla status epilepticus. Erfarenheterna av behandling av
status epilepticus vid ett universitetssjukhus i Lausanne, Schweiz, har nyligen
publicerats.
Under en fyraårsperiod identifierades
279 episoder av status epilepticus hos
vuxna personer. Alla fick initialt benzodiazepiner (klonazepam eller lorazepam)
och i två tredjedelar av episoderna (187)
gavs tilläggsbehandling i form av antingen
fenytoin, valproat eller levetiracetam. En
jämförelse av effekten gjordes mellan
dessa tre läkemedel. Status epilepticus
definierades som anfall som pågått över
fem minuter eller upprepade kortare
anfall utan återgång till det normala
tillståndet. Anfallsdiagnosen var klinisk
men för icke-konvulsiva anfall krävdes
verifiering av anfallet med EEG. Fall under
16 år och alla med postanoxiskt orsakat
status epilepticus exkluderades.
Mängden fenytoin, valproat och
levetiracetam som gavs var 20 mg/kg
som bolusdos följt av dagliga underhållsdoser på 300-400 mg för fenytoin,
10
1000-2500 mg för valproat, och 10003000 mg för levetiracetam. Bolusdosen
gavs i de flesta fall under den första
halvtimmen efter benzodiazepinerna.
Det primära utfallet var effekten av tilläggsbehandlingen där misslyckad
behandling definierades som behovet
av att sätta in ytterligare läkemedel för
att kontrollera anfallet. Lyckad behandling definierades som upphörande av
anfallet och inget behov av nya antiepileptika under de följande två dygnen.
Fenytoin, valproat och levetiracetam
användes i ungefär en tredjedel var av
de 187 episoderna av status epilepticus.
Valproat var effektivt i 75% av fallen,
fenytoin i 59% och levetiracetam i 52%.
Grupperna var ej jämförbara (t.ex hade
valproatgruppen mindre allvarlig etiologi
till anfallen) varför multivariabelanalys
användes för att kunna kontrollera faktorer som är kända för att kunna påverka
resultatet. Med denna analys fann man
att valproat var signifikant bättre än
levetiracetam. Sjutton procent av misslyckade behandlingar hade undvikits om
valproat hade använts istället för levetiracetam. Ingen skillnad fanns mellan
fenytoin och de två övriga läkemedlen.
KOMMENTAR Trots att status epilepticus är ett allvarligt tillstånd är
det notoriskt svårt att genomföra bra
jämförande behandlingsstudier, d.v.s.
prospektiva randomiserade studier
med väldefinierade protokoll. Därför
blir studierna oftast av karaktären
som denna studie, retrospektiva med
behandlingsgrupper som skiljer sig
åt avsevärt i många viktiga avseenden.
I den aktuella studien vet vi dessutom inte om den initiala bensodiazepinbehandlingen skilde sig mellan
grupperna, hur länge status epilepticus hade pågått (utöver fem minuter) och hur lång tid som gått efter
den initiala behandlingen för givande
av valproat, fenytoin eller levetiracetam.
Trots dessa brister ger studien
en fingervisning om att levetiracetam
är ett sämre behandlingsalternativ i
tidig behandling av status epilepticus
än valproat och fenytoin.
LF
Orion Pharma NEUROLOGI nr 3 - 2011
EPILEPSI
Psykogena anfall? Se på ögonen!
Detta är en ambitiös och välgjord studie av ett svårt differentialdiagnostiskt tillstånd.
Syed TU, LaFrance Jr WC, Kahriman ES, et al. Can semiology predict psychogenic nonepileptic seizures?
A prospective study. Ann Neurol 2011;69:997-1004
Det är ofta svårt att säker kunna skilja
psykogena icke-epileptiska anfall (psychogenic nonepileptic seizures; PNES)
från ”äkta” epileptiska anfall. I litteraturen finns långa listor av anfallssymtom
som sägs tala för eller emot PNES. Något
enskilt säkert särskiljande anfallssymtom
finns inte och inga bra studier har tidigare
funnits där man försökt värdera enskilda
symtoms betydelse i diagnostiken. Nu
har dock en studie från USA publicerats
där man undersökt om anfallsbilden kan
användas på ett tillförlitligt sätt för att
identifiera PNES.
Vid ett sjukhus i Cleveland undersöktes under tre månader 48 vuxna patienter med video+EEG-monitorering (VEEG)
på grund av anfall som kunde vara PNES.
Fyra patienter ville inte delta och sju
patienter hade inga anfall, en patient
hade kardiellt orsakat anfall och en
patient hade ingen som kunde beskriva
anfallen. Återstående 35 patienter ingick
i studien. VEEG-monitoreringen bedöms
av flera epilepsispecialister och anfall
med epileptiforma korrelat på EEG
bedömdes som äkta anfall, och anfall
utan epileptiform aktivitet som PNES.
Från litteraturen identifierades 48
anfallssymtom som rapporterats vara
användbara i differentialdiagnostiken
mellan PNES och äkta anfall. Anhöriga
eller bekanta till de 35 patienterna
intervjuades angående förekomsten av
dessa 48 anfallssymtom (gjordes innan
VEEG). Två epilepsispecialister bedömde
oberoende av varandra och utan kunskap
om diagnosen och EEG-fynd, förekomst
av de 48 anfallssymtomen på videoinspelning av anfallen.
Totalt analyserades 120 anfall, 36
PNES och 84 äkta anfall. De flesta
anfallssymtom (45 av 48) kunde identifieras på videoupptagningarna. Av dessa
45 symtom bedömda på video var det
tre som signifikant och reliabelt identifierade PNES: 1) bevarat medvetande;
2) eye flutter (fladdrande ögonlock); 3)
omgivande personer kan mildra eller
förvärra anfallet. Specificiteten för dessa
symtom var mellan 93-100% (100% för
eye flutter) medan sensitiviteten bara
var 50-56%. Tre andra symtom var goda
indikatorer på äkta anfall: 1) abrupt
anfallsstart; 2) öppning eller vidgning av
ögonen vid anfallsstarten; 3) postiktal
konfusion eller sömn. Specificiteten för
dessa symtom var mellan 55-84% och
sensitiviteten mellan 81-100% (100%
för ögonöppning/vidgning).
Intervjuer med ögonvittnen (anhöriga/
bekanta) visade mycket bristfällig rapportering av de sex ovan identifierade
anfallssymtomen som var viktiga för
diagnostiken.
Värdet av de sex anfallssymtomen
verifierades i en annan prospektiv grupp
med 36 patienter.
KOMMENTAR Detta är en ambitiös och välgjord studie av ett svårt differentialdiagnostiskt tillstånd. Man lyckas påvisa
sex anfallssymtom som ger god vägledning i differentialdiagnostiken. Två av dessa symtom är ögonsymtom, eye
flutter med 100% specificitet för PNES, och ögonöppning/vidgning med 100% sensitivitet för äkta anfall. Även om
studien är gjord på ett ganska litet antal patienter och redovisade specificitets och sensitivitetsvärden inte gäller fullt
ut för större epilepsigrupper så ger studien ändå tydliga bevis på värdet av att observera ögonen vid anfall.
Personer i omgivningen var dåliga på att observera patienternas ögonrörelser och lämnade ofta felaktiga uppgifter. Genom att lära anhöriga vad de ska observera - ögonen samt medvetandet under/efter anfallen (interaktion med
patienten) – och videofilma anfall i hemmet, kan diagnostiken förbättras.
LF
Orion Pharma NEUROLOGI nr 3 - 2011
11
EPILEPSI
Akuta symtomatiska anfall
är en egen entitet
Hesdorffer DC, Benn EK, Cascino GD, et al. Is a first acute symptomatic seizure epilepsy? Mortality and risk for
recurrent seizure. Epilepsia 2009;50:1102-8
Epileptiska anfall kan klassificeras på
olika sätt. En viktig indelning är oprovocerade epileptiska anfall kontra provocerade (akuta symtomatiska) epileptiska
anfall. Ett mycket viktigt skäl att särskilja
provocerade och oprovocerade anfall
från varandra är uppfattningen att dessa
anfallstyper har olika prognos. 2005
föreslog ILAE, den övergripande vetenskapliga organisationen för epilepsiforskning, att ett epileptiskt anfall oavsett om
detta är provocerat eller oprovocerat
räcker för diagnosen epilepsi. Detta är
ett radikalt ändrat synsätt jämfört med
den vedertagna definitionen av epilepsi
vilken kräver förekomst av upprepade
(minst två) oprovocerade anfall.
Världens främsta epidemiolog inom
epilepsiområdet, Allen Hauser, har nu
tillsammans med medarbetare publicerat en studie som starkt stöder det
traditionella synsättet som skiljer mellan
provocerade och oprovocerade anfall.
Studien baseras på det unika registermaterialet från Rochester i Minnesota.
Man identifierade alla personer i undersökningsområdet som hade haft ett
första provocerat eller oprovocerat epileptiskt anfall under en 30-årsperiod
(1955-1984). Endast personer som
bedömdes haft anfall beroende på stroke,
traumatisk hjärnskada eller CNS-infektion
inkluderades. Anfallen betraktades som
provocerade (akut symtomatiska) när
de inträffade inom en vecka efter strokeeller hjärnskadetillfället, eller under
perioden med aktiv CNS-infektion. Anfall
som inträffade därefter bedömdes som
oprovocerade.
Totalt identifierades 262 personer
med ett första provocerat anfall, och
148 med ett första oprovocerat anfall.
12
Etiologierna stroke, trauma och CNSinfektion svarade för en tredjedel var av
de provocerade anfallen. För oprovocerade anfall dominerade stroke (68%),
följt av trauma (25%) och CNS-infektion
(7%). Andelen äldre var större bland
gruppen med oprovocerade anfall jämfört
med gruppen med provocerade anfall.
Mortaliteten inom 30 dagar från
anfallet var mycket högre i gruppen med
provocerade anfall, 21%, än i gruppen
med oprovocerade anfall, 3,3% (p<0,001),
motsvarande sju gånger större sannolikhet att dö under perioden i gruppen
med provocerade anfall. Skillnaden blev
än större om hänsyn togs till ålder, kön,
etiologi och förekomst av status epilepticus i samband med första anfallet. I
strokegruppen var 30-dagarsmortaliteten 42% efter provocerat anfall och 5%
efter oprovocerat anfall. Motsvarande
för traumagruppen var 11% och 0%,
samt 10% och 0% i gruppen med CNSinfektioner.
Mortaliteten under de kommande
10 åren för personer som överlevt första
månaden var 55% i gruppen med oprovocerat anfall och 33% i gruppen med
provocerade anfall. Denna skillnad var
inte signifikant när man tagit hänsyn till
ålder, kön, etiologi och förekomst av
status epilepticus.
Risken under en 10-årsperiod för
fortsatta oprovocerade epileptiska anfall
skilde sig markant mellan grupperna.
Risken var 65% i gruppen med oprovocerade anfall och 19% i gruppen med
provocerade anfall (p<0,001). Personer
med ett provocerat anfall hade 80%
mindre sannolikhet för ett senare oprovocerat anfall jämfört med personer med
ett oprovocerat första anfall.
KOMMENTAR Denna studie visar på
en otvetydig skillnad i anfalls- och
mortalitetsprognos mellan grupper
med ett första provocerat och ett
första oprovocerat anfall. Mortaliteten under första månaden var mycket
högre i gruppen med provocerat anfall
samtidigt som denna grupp påtagligt
mindre ofta fick fortsatta oprovocerade anfall (riskerade utveckla epilepsi) jämfört med den andra gruppen.
En stor styrka i studien är att
dessa fynd baseras på anfall med
samma etiologier (stroke, skalltrauma, CNS-infektion). Dessa etiologier svarar för de allra flesta fall
med identifierbar orsak till anfall.
Det finns all anledning att även i
fortsättningen se på akuta provocerade anfall med andra ögon än på
oprovocerade anfall, t.ex. beträffande
beslut om insättning av långvarig
profylaktisk medicinering med antiepileptiska läkemedel. Sådan medicinering är nästan aldrig indicerad
efter provocerade anfall. ILAE bör
överge sitt förslag till ny definition
av epilepsi.
LF
Orion Pharma NEUROLOGI nr 3 - 2011
EPILEPSI
Pyridoxinberoende epilepsi
Den vidare diagnostiken bygger på en kombination av skarp klinisk observans och support
från klinisk genetik.
Castrén M, Gaily E, Tengström C, et al. Epilepsy caused by CDKL5 mutations. Eur J Pedatr Neurol 2011; 15: 65-9.
Millet A, Salomons GS, Cneude F, et al. Novel mutations in pyridoxine-dependent epilepsy Eur J Pedatr Neurol
2011;15:74-7. Verhelst H, Verloo P, Dhondt K, et al. Anti-NMDA-receptor encephalitis in a 3 year old patient with
chromosome 6p21.32 microdeletion including the HLA cluster. Eur J Pedatr Neurol 2011;15:163-6
Castrén et al beskriver en flicka och en
pojke med en punktmutation respektive
en deletion i CDKL5 genen (genen tidigare
betecknad som STK9). Båda var djupt
mentalt retarderade och flickan hade
tydliga Rett-liknande drag förenade med
ett milt dysmorft utseende. Hon utvecklade en mycket svårbehandlad epilepsi
från 12 timmars ålder. Pojkens epilepsi
startade vid 5 veckors ålder, utvecklades
likaledes mot infantil spasm och blev
terapiresistent. Han visade Rett-liknande
handstereotypier.
Millet et al rapporterar en patient
med debut av terapiresistenta kramper
vid 9 timmars ålder och epileptiformt
EEG. 48 timmar efter ett diagnostiskit
test med 100 mg pyridoxin (intravenöst)
var patienten anfallsfri och EEG norma-
liserat. Dagligt tillskott i kosten av 15
mg/kg pyridoxin medförde att pojken
vid 2 års ålder var helt normal. Olika
mutationer på allelerna för antiquitingenen (ALDH7A1) medförde att han hade
kraftigt förhöjda nivåer av α-AASA i urin
och av pipekolsyra i plasma. Mutationen
vid pyridoxin-beroende epilepsi leder till
en inaktivering av pyridoxalfosfat, som
fordras för att GAD (glutaminsyre dekarboxylas) ska kunna syntetisera den
hämmande neurotransmittorn GABA.
Verhelst et al diskuterar en 3-åring
tidigare helt frisk pojke, som en månad
efter en övre luftvägsinfektion utvecklade
halvsidiga ryckningar, orofacial dyskinesi.
CRP och vita blodkroppar i blod var
ökade. Likvor visade en övergående,
måttlig pleocytos. Han blev helt reaktionslös och kunde först efter ett år åter
ge kontakt, börja gå och tala något. Han
fick pulsterapi med kortikosteroider och
så småningom också mera aggressiv
immunmodulerande behandling. All
serologisk-virologisk diagnostik var
normal. Anti-NMDAR encefalit misstänktes och bekräftades med antikroppar i likvor mot NR1-subenheten av NMDA
receptorn i prov taget 2 månader efter
sjukdomsdebuten. Samtidigt fann man
en nedärvd mikrodeletion av 6p21.32,
som inkluderar 2 HLA gener, som skulle
kunna vara ett sårbarhetstecken förenat
med ökad risk för autoimmunitet.
KOMMENTAR Tidigt debuterande kramper hos barn av båda könen skall lede tanken först till pyridoxin och ett kontrollerat, diagnostiskt behandlingsförsök med pyridoxin. Den vidare diagnostiken bygger på en kombination av skarp
klinisk observans och support från klinisk genetik. Låt vara att dessa tillstånd inte är några vanliga gråsparvar, precis.
För den som drabbas är dock en klar diagnos av yttersta värde – pyridoxin kan bota och specifika mutationer kan
förklara!
Anti-NMDAR encefalit har beskrivits hos patienter i alla åldrar och kopplades först samman med kvinnor och teratom i ovarierna och ett psykos-liknande insjuknande, men i en serie omfattande 32 barn hade bara vart fjärde fall en
sådan tumör. I alla fall ingick personlighetsförändring, agitation, temperamentsutbrott och en ökande språkstörning.
NMDA receporn har två subenheter, NR1 som binder glycin och NR2 glutamat, båda excitatoriska neurotransmittorer.
Prognosen på encefaliten beskrivs som god efter operation av teratomet och behandling med kortikosteroider. Det är
en viktig diagnos att överväga vid oklara serösa encefaliter.
Tanken går förstås till det egendomliga sammanträffandet mellan narkolepsi och influensavaccination. I det här
fallet får man tills vidare betrakta sambandet med mikrodeletionen av HLA-genen som intressant, men spekulativ.
MK
Orion Pharma NEUROLOGI nr 3 - 2011
13
EPILEPSI
Stroke hos barn och
ungdomar
VNS vid
terapiresistent
epilepsi
Vi har tyvärr inget enhetligt system för diagnos, utredning
och behandling av stroke hos barn över en månads ålder.
14
Tuckuviene R, Christensen AL, Helgestad J, et al. Paediatric arterial ischaemic stroke and cerebral sinovenous thrombosis in Denmark 1994-2006: A
nation-wide population-based study. Acta Paediatr 2011;100:545-9
Elliott RE, Horsi A, Kalhorn SP,
et al. Vagus nerve stimulation in
436 consecutive patients with
treatment-resistant epilepsy.
Long-term outcomes and predictors of response. Epilepsy Behav
2011;20:57-63
En genomgång av det danska patientregistret för 0-18 år gamla patienter födda
under en 13-årsperiod visade på 211
barn (varav 52 <28 dagar gamla) med
ischemiskt stroke och 40 barn (varav 7
<28 dagar gamla) med diagnostiserad
sinustrombos. Incidensen ökade något
över tid, vilket tillskrevs ökad uppmärksamhet och förbättrad diagnostik och
låg omkring 1,58 per 100 000 personår.
Det vanligaste debutsymptomet var
epileptiskt anfall hos barn <1 år, hemipares hos barn 1-14 år och rubbat
sensorium hos >15 år gamla. Synrubbning
var vanligare vid sinustrombos. Bakomliggande faktorer fanns hos över hälften.
Vanligaste utredningsfynd var faktor V
Leiden (n=12) elller hyperhomocysteinemi
(n=4). Nästan 90% av ischemipatienterna
fick ASA (acetylsalicylsyra) i omkring ett
halvt år, 11 fick heparin, och vid sinustrombos flera olika typer av trombolys.
Sviter uppstod som epilepsi, motorikstörning, eller kognitiva problem hos respektive 19, 72 och 34 barn.
Nyfödda med stroke fick sekvele i
37.2% (16 av 49 barn, varav motorikstörning hos 12).
Man gjorde en retrospektiv genomgång
av en serie barn och vuxna som konsekutivt under 1997-2008 hade opererats
med nervstimulering av vagus (VNS) på
grund av terapiresistent epilepsi. Åldersspridningen var 1-76 år (medelåldern 29
år). Resultaten kunde inte bedömas hos
36 patienter och stimuleringsperioden
varierade mellan 10 dagar och 11 år
(medelvärde knappt 5 år). Nittio patienter (drygt 22%) fick en anfallsminskning
på > 90%, 162 ( drygt 40%) en minskning
på > 75%, 255 (drygt 63%) en minskning
på > 50% och 145 (drygt 36%) en minskning på <50%.
KOMMENTAR Stroke hos barn och
ungdomar är inte ett sjukdomstillstånd med en storleksordning som
vid den folksjukdom, som vi ser
senare i livet; tvärtom, det är en
relativt ovanlig diagnos.
Neonatologin har ett eget panorama av cerebrala skaderisker och
skadebilder, som vi har kunnat följa
i detalj med förskjutningar av CPdiagnoser och incidens över tid. Det
är sällsynt att se denna speciella
period hopklumpad med hela åldersspannet upp till 18 år.
Gör detta konstaterande oss så
mycket klokare?
Det är naturligtvis av värde att få
ett helhetsgrepp, men sjukdomsorsaker och åtgärder skiljer sig väsentligt mellan vad man möter i en
neonatal intensivvårdsenhet och på
en akutmottagning för barn och
ungdom.
Vi har tyvärr inget enhetligt system
för diagnos, utredning och behandling
av stroke hos barn över en månads
ålder och lokala variationer är legio.
Det man kan sakna är att akut
hemorrhagisk stroke inte ingår i
studien. För den som behöver djupdyka i problematiken finns sedan i
år verket ”Stroke in Childhood” av
Fenella Kirkham att tillgå (se anmälan i föregående nummer av Orion
Pharma Neurologi).
MK
KOMMENTAR Författarna menar att
VNS är ett gott komplement till
aggressiv behandling med läkemedel
och med kirurgi och påpekar att 60%
av patienterna med terapiresistent
epilepsi fick en halvering av anfallsbelastningen. Det här är ett ganska
heterogent material med många
olika epilepsier, bakgrundsfaktorer
och en stor åldersbredd i patientmaterialet.
Man brukar säga att VNS är
ungefär lika bra som ett nytt, bra
läkemedel mot epilepsi d.v.s. ungefär
hälften av patienterna får ungefär
hälften så många anfall. Erfarenheterna i vårt eget land är liknande.
VNS är definitivt ett gott vapen i
kampen.
MK
Orion Pharma NEUROLOGI nr 3 - 2011
BEROENDE
Omfattande europeisk studie om
alkoholens påverkan på cancer
En betydande del av cancersjukdomarna i Europa kan tillskrivas en hög alkoholkonsumtion.
Schütze M, Boeing H, Pischon T, et al. Alcohol attributable burden of incidence of cancer in eight European
countries based on results from prospective cohort study. BMJ 2011 Apr 7;342
En mycket omfattande europeisk
prospektiv cancer- och nutritionsstudie, som omfattade åren från
1992 till 2000, har publicerats i
BMJ. I studien inkluderades
520 000 individer, män såväl som
kvinnor inom åldersspannet 30
till 70 år, som slumpvis valdes från
tio europeiska länder (Frankrike,
Italien, Spanien, Storbritannien,
Holland, Grekland, Tyskland och
Danmark). Syftet med undersökningen var att utvärdera alkohols
roll för uppkomsten av cancer.
Det sammanfattande resultatet blev otvetydigt att för de
undersökta länderna, sannolikt
gällande hela västeuropa, spelar
alkohol en betydande roll för
utvecklingen av en rad olika cancersorter. Det gäller speciellt om
alkoholkonsumtionen överstiger
de rekommenderade övre gränserna, nämligen en daglig konsumtion av 12 gram alkohol för
kvinnor och det dubbla för män.
Analysen visade att 10 procent
hos männen och 3 procent hos
kvinnorna utvecklade cancer till
följd av alkohol.
KOMMENTAR Många är de spekulationer som under de senaste decennierna utpekat relationen alkohol-cancer till flera olika organ. Med utgångspunkt från så säkra
diagnostiska mått som möjligt gäller att de cancersjukdomar som hittills kopplats
till alkohol är de som förekommer i munhåla, svalg, struphuvud, matstrupe och
lever. Till dessa har International Agency for Research on Cancer lagt till (2007)
bröstcancer hos kvinnor och cancer i tjocktarm-ändtarm.
Det finns många faktorer förutom alkohol som inverkar och påverkar cancerutvecklingen. Den mest undersökta är tobaksrökning och här vet man att alkohol
tillsammans med tobaksrökning ökar risker för cancer inom framför allt de övre
luftvägarna, magtarmkanalen och levern (speciellt för män) och tjocktarm-ändtarm
(kvinnor).
En intressant iakttagelse gjordes beträffande helnykterister (aldrig druckit eller
har slutat). Ju längre norrut vi går i Europa, desto färre individer (såväl kvinnor som
män) är det som avstår helt från alkohol. Danmark toppar denna mindre hedervärda
lista, följt av Tyskland och i botten (som ska tolkas som bäst ur ett hälsoperspektiv)
finns Spanien och Grekland.
Forskargruppen konstaterar att även om rekommendationerna för en riskfri
alkoholkonsumtion följs finns ingen garanti för att alkoholintaget skulle vara riskfritt
ur cancersynpunkt. Sålunda punkterar denna forskningsrapport de möjliga positiva
(hjärta-kärl) alkoholeffekterna, som i flera studier framhålles:
”Therefore, even though light to moderate alcohol consumption might decrease
the risk for cardiovascular disease and mortality, the net effect of alcohol is harmful”
Det finns många fallgropar när det gäller konklusion av insamlade data från så
många och kulturellt olika länder. Den presenterade statistiska analysen är omfattande och justeringar är gjorda för de väsentliga felkällorna som rökning och matvanor. Sammanfattningsvis menar man att när hänsyn är tagen till de viktigaste
riskerna för feltolkning är materialet länderna emellan jämförbart.
Resultatet stödjer den av WHO uttryckta politiska viljan att ur ett hälsoperspektiv få ner alkoholkonsumtionen.
BS
Prenumerera på nät-OPN!
Anmäl dig på www.orionpharma.se
Orion Pharma NEUROLOGI nr 3 - 2011
15
BEROENDE
Alkoholberoende hos kvinnor
– vilken roll spelar arv och miljö?
AVHANDLING av Åsa Magnusson
Åsa Magnusson arbetar som
psykiater på Beroendecentrum
Stockholm och som projektledare för ett
förbättringsprojekt för slutenvården på
Norra Stockholms psykiatri (NSP).
Sin avhandling (Hazardous alcohol use
and alcohol use disorders in women:
characteristics and vulnerability factors)
försvarade hon vid Karolinska Institutet
och just nu lägger hon, tillsammans
med Nancy Pedersen (KaroIinska
Institutet, Stockholm) och Markus Heilig
(National Institute on Alcohol Abuse and
Alcoholism, Washington) sista handen
vid den sista artikeln i avhandling inför
publicering.
Foto:Sternebring
16
Alkohol är en av de stora sjukdomsalstrarna i världen, med negativa
effekter på fysisk och psykisk hälsa, men också med negativa sociala
konsekvenser. I de flesta samhällen dricker männen betydlig mer än vad
kvinnorna gör. Ur ett internationellt perspektiv är könskillnaden vad gäller
alkoholkonsumtionen låg i de nordiska länderna, ändå dricker de svenska
männen ungefär dubbelt så mycket som kvinnorna. En tydlig trend finns
dock i västvärlden att skillnaderna mellan könen minskar ytterligare,
särskilt i de yngre ålderskategorierna.
Mellan 1996 och 2002 steg alkoholkonsumtionen i Sverige med cirka
30 procent, och idag har vi en totalkonsumtion som ligger strax under 10
liter ren alkohol per capita. Som en följd av konsumtionsökningen har de
alkoholrelaterade problemen och antalet individer som önskar behandling ökat. Denna ökning har varit särskilt markant bland kvinnorna.
Alkoholberoende – definition
och prevalens
Enligt ”The Diagnostic and Statistical
Manuals of Mental Disorders IV” utvecklat av ”American Psychiatric Association”
definieras alkoholberoende som ”ett
maladaptivt bruk av alkohol som leder
till klinisk signifikant funktionsnedsättning
eller lidande”. Minst 3 av 7 möjliga kriterier som täcker in fysiskt beroende,
ökad motivation att bruka alkohol och
ogynnsamma effekter av konsumtionen,
skall vara uppfyllda (Hasin et al 2006).
I stora epidemilogiska studier från USA
har livstidsprevalensen för alkoholberoende hos kvinnor legat runt 8%, svenska
data för alkoholberoende hos kvinnor
har varit osäkra, men har angivits till
bara några få procent. Livstidsprevalensen för män i Sverige har angivits till
8,6% (Öjesjo et al. 1982; Spak & Hallstrom 1995).
Flera försök har också gjorts att dela
upp alkoholberoende i olika undergrupper. En modell som haft stort inflytande
är Cloninger & Bohmans uppdelning i
två typer, typ I och II, baserat på svenska
adoptionsstudier (Bohman et al 1987;
Cloninger et al 1981). Mer komplexa
uppdelningar har också utarbetats,
eftersom detta skulle kunna ge en bättre
bild av både den kliniska och etiologiska
bakgrunden till alkoholberoende (Leggio
et al. 2009).
Arv och miljös betydelse för
sjukdomsutvecklingen
Alkoholberoende är en komplex sjukdom,
där miljöfaktorer och ärftlighet interagerar och bidrar till sjukdomsutvecklingen
(Goldman et al
2005). Tvillingstudier
har
Samsjuklighet
beräkmed andra
nat
ärftligpsykiska sjukhetens
domar är hög
betydelse
för sårbarheten
till cirka 50%
(Tyndale 2003).
Samsjuklighet med andra psykiska
sjukdomar är hög; för kvinnor är kopplingen starkast till bipolär sjukdom och
ångesttillstånd, medan antisocial personlighetsstörning dominerar bland
männen (Regier et al 1990). Andra
specifika personlighetsdrags betydelse
för utvecklingen av alkoholproblem har
Orion Pharma NEUROLOGI nr 3 - 2011
BEROENDE
et al, 1981). Typerna
0,6
ansågs ha olika genetisk
och miljömässig bakgrund och typ I alkoholism karakteriserades
som miljöorsakad, med
sen debut och få sociala
0,4
konsekvenser, medan
typ II ansågs ha högre
ärftlighet debuterade
före 25 och förekom
endast hos män. AntisoSyftet med avhandlingen
ciala drag ansågs vanli0,2
Det övergripande syftet med de studier gare i gruppen.
som ingått i avhandlingen ”Hazardous
Vår hypotes var att
alcohol use and Alcohol use Disorders denna köns skillnad
in women; characteristics and vulnera- kunde ha sin grund i att
bility factors” (Magnusson, 2010) har, för få kvinnor inkluderats
precis som titeln anger, varit att studera i de ursprungliga studi0,0
riskfaktorer som kan leda till riskfylld erna. Betydligt fler kvinalkoholkonsumtion hos gravida kvinnor, nor är alkoholkonsumensamt alkoholberoende hos kvinnor. Här ter i dag och även andeAlcoholism Subtype
har jag valt att presentera resultaten len som söker hjälp för
från de senare studierna med fokus på alkoholproblem har Fig 1. Familjär förekomst av alkoholberoende. Både typ I
alkoholberoende kvinnor.
ökat.
och typ Ii alkoholism hade signifikant högre familjär
I en fall- kontrollstu- förekomst av alkoholberoende (p<0,0001), men kvinnor
Finns undergrupper av
die på kvinnor som gick klassificerade som typ II hade högre förekoms än typ I
alkoholberoende, typ I och
i öppenvårdsbehandling (p<0,0001)
typ II hos kvinnor?
för alkoholberoende,
En uppdelning av alkoholberoende i studerade vi om dessa två undergrupper plikationer. Deltagarna intervjuades om
undergrupper kan innebära fördelar när gick att definiera (patienter =200, kon- förekomst av beroende i familjen och
man skall identifiera bakomliggande troller=189) (Magnusson et al, 2010). fyllde i självskattningsformulär vad gällde
etiologiska faktorer, men också när man Med en strukturerad intervju (SCID I) personlighet (SSP) och sexuellt trauma
(Sex i Sverige) och grad av alkoholproblem
(AUDIT).
Känslomässig
Fysisk försummelse
Sexuellt övergrepp
Vi fann att knappt 40% av kvinnorna
för summelse som barn
som barn
som barn
med beroende kunde klassificeras som
OR
95% CI
OR
95% CI
OR
95% CI
typ II och att detta var en kliniskt urskiljInget
1,00
1,00
1,00
bar undergrupp. Alkoholberoendet var
Alk.ber
svårare (p=0,0008) och drogrelaterade
Alk.ber
(1,85;2,73)*
(2,40; 3,70)*
2,25
2,99
3,46
(2,75;
diagnoser var nästan dubbelt så vanligt
4,37)*
(p=0,02) hos gruppen med typ II alkoType I
(1,64;2,62)*
(1,88;3,26)*
2,08
2,47
2,98
(2,23;
3,98)*
holism jämfört med typ I. Hos både typ
I och typ II var alkoholberoende i familjen
Type II
(1,96;4,45)*
(3,91;8,57)*
2,96
5,79
6,49
(4,23;
9,95)*
vanligare jämfört med kontrollgruppen,
*) P-value<0,0001
men typ II hade en signifikant högre
familjär förekomst jämfört med typ I (p
Tabell 1. Association mellan barndomstrauma (emotionell och fysisk försummelse,
< 0,0001) (Fig. 1). Slutligen fann vi även
samt sexuellt övergrepp) och alkoholberoende. Individer utan alkoholberoende
(Inget alk.ber) är referens jämfört med individer med alkoholberoende (Alk.ber) och skillnader i personlighetsdrag mellan
grupperna, där både typ I och typ II hade
undergrupperna typ I och typ II. Data presenterade som OR med 95 % CI, justerat
högre förekomst av ”neuroticism” (en
för ålder.
ökad benägenhet till oro och ångest) och
sensationssökande/impulsivitet jämfört
med kontroller. Aggressivitet, som hör
utformar nödvändig behandling. En diagnosticserades psykiska besvär och till de antisociala personlighetsdragen,
indelning i två undergrupper, typ I och beroende och typ I respektive typ II skilde sig däremot inte åt mellan kontroltyp II föreslogs ursprungligen av Cloninger alkoholism klassificerades utifrån ålder ler och typ I, men var signifikant vanligare
& Bohman (Bohman et al, 1987; Cloninger för debut och förekomst av sociala komII
pe
Ty
I
e
Ty
p
Co
nt
ro
ls
Family Density of Alcoholism
också studerats, där särkilt impulsivitet
lyfts fram(Dawe & Loxton 2004; Koob
& Le 2001). Sexuella övergrepp, emotionell och fysisk misshandel i barndomen
har i flertal studier visat sig ha betydelse
för en senare utveckling av beroende.
Särskilt stark har kopplingen mellan
sexuella övergrepp och beroendeutveckling varit för kvinnor (McCauley et al,
1997; Sartor et al, 2007; Simpson &
Miller, 2002).
Forts. nästa sida
Orion Pharma NEUROLOGI nr 3 - 2011
17
BEROENDE
hos de som klassificerats som typ II
(p<0,00004)
Arvet och miljöns betydelse
vid alkoholberoende hos
kvinnor
Som Cloninger & Bohman hävdat skulle
skillnaden i familjär förekomst mellan
typ I och typ II alkoholism förstås kunna
bero på en högre grad av ärftlighet hos
typ II, men även miljömässiga skillnader
skulle kunna ligga bakom.
En sådan miljöfaktor är förekomst
av sexuellt trauma, som framförallt hos
kvinnor visat vara starkt kopplat till
beroende. Vi tittade även på frekvens
av sexuellt trauma och såg ett robust
Tvillingmetodik är en
vedertagen metod
då man vill studera
arvet och miljöns
betydelse för
sårbarheten
orsakssamband mellan penetrerande
sexuellt trauma och alkoholberoende
hos kvinnorna (OR 9,9, p<0,0001). De
kvinnor som utsatts för sexuella övergrepp hade svårare grad av alkoholproblem och högre grad av psykiatrisk
samsjuklighet (Copeland et al, 2010).
Tvillingmetodik är en vedertagen
metod då man vill studera arvet och
miljöns betydelse för sårbarheten för ett
visst tillstånd (Kendler et al. 1993). För
att fördjupa kunskapen kring arvet och
miljöns betydelse vid uppkomsten av
alkoholberoende hos kvinnor genomförde
vi en studie på kvinnliga tvillingar mellan
20 och 47 år, hämtade från det svenska
tvillingregistret, STAGE (n=13 501)
(Lichtenstein et al, 2002). Beroendediagnostik och klassificering av typ I och
typ II alkoholism skedde på samma sätt
som i tidigare studier och för frågor om
trauma i barndomen användes att traumaformulär (Life stressors checklist,
LSC-R).
4,9% fyllde kriterierna för alkoholberoende, 74% fyllde kriterierna för typ I
och 26% för typ II alkoholism. Utifrån
den specifika metod som används i tvillingstudier för att värdera betydelsen av
heretabiliteten, delad miljö och individuell miljö (Posthuma & Boomsma, 2005)
18
fann vi att ärftlighetens betydelse för
sårbarheten för alkoholberoende var
drygt 50%, en siffra som angivits även
i tidigare tvillingstudier för både kvinnor
och män. Någon skillnad sågs inte mellan
typ I och typ II alkoholism. Däremot fanns
en trend som pekade mot att den delade
miljön kunde ha större betydelse för typ
II. Vi studerade betydelsen av emotionell
och fysisk försummelse och misshandel
i barndomen, samt sexuellt trauma och
fann den starkaste kopplingen mellan
dessa miljöfaktorer och typ II- alkoholism
(Tabell 1). Vid en fördjupad statistisk
kontroll (co- twin analysis) (Lichtenstein
et al, 2002) sågs dock att emotionell
och fysisk försummelse åtminstone
delvis kunde kopplas till familjär effekt,
både genetisk och miljöbetingad, medan
sexuellt trauma också var en direkt
individuell riskfaktor för alkoholberoende
hos kvinnor.
Diskussion
Typ II alkoholism är en definierbar undergrupp även hos kvinnor. Den kan beskrivas som en svårare form av alkoholberoende. En variation i interaktionen
mellan ärftliga faktorer och exponeringen
för miljöfaktorer har bidragit till skilda
kliniska bilder. Trauma i barndomen,
med sexuella övergrepp som en specifik
risk, innebär en ökad sårbarhet för en
svårare form av alkoholberoende. Detta
är även viktigt att ta hänsyn till när man
planerar behandling för alkoholberoende
hos kvinnor.
Referenslista erhålles efter förfrågan till
redaktionen.
Alkoholberoende hos män:
Hög grad av
ärftlighet
redovisas i en
tvillingstudie
Ystron E, Reichborn-Kjennerud T,
Aggen SH, et al. Alcohol Dependence in Men: Reliability and Heritability. Alcoholism: Clin Exp Res
2011;35:1716-22
I en oselekterad population intervjuades
4203 manliga tvillingar (18 - 56 år) vid
två tillfällen med ett års mellanrum. Det
var s.k. life-time-history-intervjuer. Studiens mål var att uppskatta tillförlitligheten i prognosticering av alkoholberoende ur
ett livstidsperspektiv,
kartlägga
karakteristika
som förutsäger
diagnosen, undersöka herediteten för
beroende och slutligen uppskatta korrigeringsfaktorer för genetisk och miljömässig påverkan.
Det ur klinisk synvinkel intressantaste
resultatet må vara att, med korrigering
för mätfel i en multivariabel tvillingmodell,
ökade den annars framräknade heriditeten från 51 till 71 procent.
KOMMENTAR Studien visar på vikten
att identifiera tecken på alkoholberoende långt före diagnosen är ett
faktum.
Konklusionen, som författarna
gör, är att i ett livstidsperspektiv
förutsäga diagnosen alkoholberoende
går hyggligt bra om relevanta karakteristika används och att sjukdomen
är i hög grad ärftlig.
BS
Orion Pharma NEUROLOGI nr 3 - 2011
BEROENDE
Lägre dödlighet för kvinnor som
behandlas i program speciellt
utformade för kvinnor
En unik utvärdering av EWA-mottagningen vid Karolinska sjukhuset visar på signifikant effekt
när det gäller sänkt mortalitet över en 20-årsperiod efter behandlingsstart.
Gjestad R, Franck J, Lindberg S, Haver B. Early Treatment for Women with Aclhol Addiction (EWA) Reduces Mortality: A Randomized Controlled Trial with Long-Term Register Follow-up.
Alcohol Alcoholism 2011;46:170-6
I denna randomiserade kontrollerade
studie inkluderades 200 kvinnor under
åren 1983-84 vid den då nyligen öppnade
mottagningen för kvinnor med alkoholproblem (EWA-mottagningen). Syftet
med denna analys och bearbetning av
ursprungsmaterialet var att jämföra
dödligheten för två grupper kvinnliga
alkoholberoende: den ena fick en strukturerad och för kvinnor anpassad vård
(EWA-mottagningen), den andra (kontrollgruppen) erhöll den sedvanliga
behandlingen som gavs rutinmässigt vid
moderkliniken, d.v.s. samma för män
som för kvinnor.
Den speciella behandlingen vid EWA
tog hänsyn till fler parametrar än den
sedvanliga behandlingen, exempelvis
var den mer individualiserad och fokuserad på den kvinnliga bakgrunden ur
såväl social som medicinsk synvinkel.
Varje kvinna erbjöds också en tvåårs-
uppföljning efter den initiala abstinensbehandlingen.
Denna studies upplägg skulle
besvara fyra huvudfrågor där den
specifika behandlingen jämförs med
den allmänna:
1. Leder EWA-behandlingen till
minskad dödlighet över tiden?
2. Hade dödligheten med sluten
vård att göra?
3. Fanns det någon skillnad i
dödlighet bland de som fullföljde
2-årsprogrammet jämfört med drop
outs?
4. Fanns det relation mellan socialt alkoholintag och dödlighet i EWAgruppen?
Huvudresultatet blev att det var
en minskad dödlighet över tiden för
EWA-patienterna jämfört med kontrollgruppen. Skillnaden reducerades med
tiden, men det tog 20 år(!) efter
behandlingsstarten innan grupperna
var lika. Detta tolkar forskargruppen
som att EWA-behandlingen var effektivare. Det framkom ingen skillnad
mellan grupperna när det gällde sluten
contra öppen vård. Det fanns en högre
dödlighet bland kvinnor som inte
fullföljde 2-års-programmet. Ingen
signifikans uppmättes mellan dödlighet och socialt drickande för de kvinnor i EWA-gruppen som således efter
2-årsperioden inte helt avstod från
alkohol. Denna grupp omfattade hälften av de inkluderade. Den hälft som
helt avstod från alkohol hade en lägre
dödlighet.
KOMMENTAR EWA-mottagningen startades i början av 1980-talet av Lena
Dahlgren, överläkare vid Magnus Huss
klinik vid Karolinska sjukhuset. Ett pionjärarbete beträffande kvinnor med
alkoholproblem hade startat. Missbruksvården dominerades vid denna tid av ett
manligt tänkande för manliga alkoholpatienter. Drygt tre decennier senare har
det blivit bättre om än inte optimalt när
det gäller kunskap om skillnader mellan
manligt och kvinnligt missbruk, från
bakgrund och orsak till omhändertagande
och behandling.
En del av bakgrunden till denna mortalitetsstudie är också kunskapen om
att kvinnliga alkoholberoende har en
högre dödlighet än såväl manliga alkoholberoende som kvinnor ur den allmänna
populationen. Redan tidigt noterades
från EWA-mottagningen att allt tydde på
att kvinnor som deltagit i denna mottagnings behandling hade en dödlighet
motsvarande kvinnor i allmänhet. Denna
i sig unika studie bekräftar antagandet
och då de båda grupperna är lika ur klinisk
synvinkel är det slående att denna för
kvinnor specifika behandling är effektiv
och räddar liv.
Forskargruppens konklusion förtjänar
att citeras:
”These results suggest that a womanonly programme specifically developed to
meet a broad spectrum of problems among
women with alcohol Use Disorders could
have a major impact on the lives of these
women.” En tacksamhetens tanke riktas
till skaparen av EWA-mottagningen, the
grand old lady Lena Dahlgren.
BS
Lena Dahlgren
Orion Pharma NEUROLOGI nr 3 - 2011
19
POSTTIDNING B
Kongresstips
2011
Asia Pacific Stroke Conference
Colombo, Sri Lanka, Sep 29-Oct 1, 2011
www.apse2011.com
39th Annual Meeting of the International Society
for Pediatric Neurosurgery
Goa, India, Oct 9-13, 2011
[email protected]
5th World Congress on Controversies in
Neurology: Life Course Related Conditions
(CONy)
Bejing, China, Oct 13-16, 2011
http://comtecmed.com/cony/2011
22nd ESPNIC Medical & Nursing Annual Congress
European Society of Paediatric and Neonatal
Intensive Care
Hannover, Germany, Nov 2-5, 2011
www.efnccna.org
20th World Congress of Neurology
Marrakesh, Morocco, Nov 12-17, 2011
www.wfneurology.org
65th Annual meeting American Epilepsy Society
(AES)
Baltimore, USA, Dec 2-6, 2011
www.aesnet.org
Global Addiction Conference
Lisbon, Portugal, Dec 5-7, 2011
www.globaladdiction.org
AAAP 22nd Annual Meeting and Symposium
American Academy of Adiction Psychiatry
Scottsdale, USA, Dec 8-11, 2011
www2.aaap.org
2nd International Conference and Member’s
Meeting
European Society for Prevention Research
Lisbon, Portugal, Dec 8-9, 2011
www.eurpr.org
XIX World Congress on Parkinson’s Disease and
Related Disorders
Shanghai, China, Dec 11-14, 2011
www.kenes.com/parkinson
2012
2nd Course on Epilepsy Surgery
Brno, Czech Republic, Jan 26-28, 2012
[email protected]
20th World Congress of Neurology
London, UK, March 7-10, 2012
www.eurolink-tours.co.uk
18th Mediterranean Meeting of Child Neurology
in conjunction with
5th Fred J Epstein International Symposium
on New Horizons in Paediatric Neurology,
Neurosurgery and Neurofibromatosis
Ein Bokek, Israel, March 18-22, 2012
www.childneuro2012.com
2013
American Academy of Neurology 2013
San Diego, USA, March 16-23, 2013
www.aan.com
American Association of Neurological Surgeons
AANS
Miami, USA, Apr 14-19, 2012
[email protected]
81st American Association of Neurological
Surgeons AANS
New Orleans, USA, Apr 27-May 02, 2013
[email protected]
American Academy of Neurology 2012
New Orleans, USA, Apr 21-28, 2012
www.aan.com
APA 166th Annual Meeting 2013
San Francisco, USA, May 18-22, 2013
www.psych.org
53rd SCNP Scandinavian College of
NeuroPsychopharmacology
Copenhagen, Denmark, Apr 25-27, 2012
http://scnp.org
25th EACD Annual Meeting
Newcastle, UK, May 19-June15, 2013
www.EACD2011.com
APA 165th Annual Meeting 2012
Åhiladelphia, USA, May 5-9, 2012
www.psych.org
24th EACD Annual Meeting
Istanbul, Turkey, May 17-19, 2012
www.EACD2011.com
The Movement Disorder Society’s International
Congress of Parkinson’s Disease and Movement
Disorders
Dublin, Ireland, June 17-21, 2012
www.movementdisorders.org
Annual Scientific Meeting of Research Society on
Alcoholism RSA
San Francisco, USA, June 23-27, 2012
E-mail: [email protected]
www.rsoa.org
The Movement Disorder Society’s International
Congress of Parkinson’s Disease and Movement
Disorders
Sydney, Australia, June 16-20, 2013
www.movementdisorders.org
Annual Scientific Meeting of Research Society on
Alcoholism RSA
Orlando, USA, June 22-26, 2013
E-mail: [email protected]
www.rsoa.org
21st World Congress of Neurology
Vienna, Austria, Sep 22-27, 2013
www.vienna.convention.at
EPNS Congress 2013
European Paediatric Neurology Society
Brussels, Belgium, Sep 25-28, 2013
www.epns.info
ISBRA 2012
Sapporo, Japan, Sep 8-12, 2012
www.isbra.com
3rd World Parkinson Congress
Montreal, Canada, Oct 1-4, 2013
www-worldpdcongress.org
10th European Congress on Epileptology
London, UK, Sep 30-Oct 4, 2012
www.epilepsylondon2012.org
26th Congress of The European College of
Neuropsychopharmacology ECNP
Barcelona, Spain, Oct 5-9, 2013
www.ecnp.eu
25th Congress of The European College of
Neuropsychopharmacology ECNP
Vienna, Austria, Oct 12-17, 2012
www.ecnp.eu
14th Annual Meeting ISAM
International Society of Addiction Medicine
Geneva, Switzerland, Oct 14-18, 2012
www.isam2012.org
16th Congress European Federation Neurological
Societies EFNS
Stockholm, Sweden, Fall 2012
E-mail: [email protected]
Webb: www.efns2008.efns.org
66th Annual Meeting American Epilepsy Society
San Diego, USA, Nov 30-Dec 4, 2012
E-mail: [email protected]
Webb: www.aesnet.org
67th Annual meeting American Epilepsy Society
(AES)
Washington, USA, Dec 6-10, 2013
www.aesnet.org
2014
XX Symposium Neuroradiologicum 2014
Istanbul, Turkey,
E-mail: info@ symposiumneuroradiologicum.org
Webb: symp-neuro2010istanbul.org
Orion Pharma AB | Box 520, 192 05 Sollentuna
Telefon 020–49 83 60 / 08–623 64 40 | Telefax 08–623 64 80
www.orionpharma.se | e-post [email protected]