אספקטיים קליניים של Neuroblastoma
מרכז שניידר לרפואת ילדים מקבוצת שירותי בריאות כללית NEUROBLASTOMA 17-06-2015 NEUROBLASTOMA מקור תאי הגידול מ Primordial neural crestהמתפתחים לגנגליונים סמפטטים (מערכת עצבים פריפרית) פארספינלים מהצוואר עד האגן ומדולת האדרנל. גורם לא ידוע ,יתכן קשר לתרופות בהריון או שדה אלקטרומגנטי. יתכנו מקרים משפחתיים כ –1-2% -נדיר (מוטציות בALK- (PHOX2B,או במקרים של סינדרומים מולדים כמו: נוירופיברומטוזיס NF1-או מחלת הרשפרונג. 2 NEUROBLASTOMA Leukemia 31% Eye 3% Other 7% 0% .הגידול המוצק החוץ קרניאלי השכיח בילדים . מהגידולים בילדים8-10% Soft Tissue Bone 6% Wilms' Tumor . מהגידולים בילודים50% 5% 6% Lymphoma .1 : 1.2 בנות:בנים 14% . חודש22 גיל הופעה . שנים5 לרוב האבחנה מתחת לגיל Central Nervous System 18% Neuroblastoma Germ Cell 7% 3% London W et al. JCO 2005;23:6459-6465 3 NEUROBLASTOMA pathology שייך לקבוצת .small round cell tumorsמקור נאורלי פוסט-גנגליוני .ניתן להבדילו מגידולים אחרים ע"י צביעות אימונוהיסטוכימיות ספציפיות לתאי עצב (.)Synapthophysin, Chromogranin, NSE ברוב הגידולים התאים אינם בשלים-ונקראים נוירובלסטים .יש מקרים בהם יש עדות לדיפרנציאציה נאורלית של תאי הגידול ובמקרים אלו מדובר בגידול שנקרא גנגליונאורובלסטומה .הגידולים הבשלים יותר נקראים גנגליונאורומה. חלוקה היסטולוגית לפי שימדה מהווה מדד פרוגנוסטי וכוללת הערכת כמות הסטרומה ,חלוקות ומידת הבשלה. ניתן למצוא הבשלה של תאי הגידול מנארובלסטומה דרך גנגליונאורובלסטומה ועד גנגליונאורומה. 4 NEUROBLASTOMA מאפיינים ביולוגים -ציטוגנטים תתכן הכפלה של חלק מכרומוזום .N-Myc – 2 N-Mycהינו אונקוגן העושה בקרה על גנים תאיים שאחראים על גדילה והתמיינות תאים .קיימת הכפלה ב 30-40% -בשלב 3,4 הקשורה עם פרוגנוזה גרועה. 5 D.L. 12-232-TU MYCN/LAF 6 MLPA Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification • Neuroblastoma specific MLPA technique is able to identify gains or losses of up to 115 different genomic loci (covering the ten chromosomal regions of highest interest plus reference loci) within a given sample. 7 HR-NB: MYCN amplification and 1p deletion LAF/MYCN 1/1p 8 Segmental alterations: gain and losses of partial chromosomal regions 17/17q 11/11q 9 יתכנו שינויים בכרומוזום כמו תוספת 17qאו חסר 1pו/או שינויים בכרומוזומים 11ו- 16- נוכחותם גם כן קשורה עם פרוגנוזה גרועה. MYCN/LAF 1/1p 10 NEUROBLASTOMA מאפיינים קליניים 65%מהגידולים מקורם בטני -מחצית מהגידולים מהאדרנל והיתר מגנגליונים סימפטטים ברטרופריטונאום או באגן .הביטוי :תפיחות בטן, כאבי בטן חריף ,חוסר תאבון ,ירידה במשקל ,יל"ד ,הזעה מופרזת, סומק וקצב לב מוחש. 15-20%מעל הסרעפת במיקום טורקלי או צוארי .הביטוי קוצר נשימה, שיעול ,לחץ על דרכי נשימה או כלי דם. בגידולים פראספינלים -חדירה לפתחי חוליות –dumbble tumor - לחץ על שורשי עצבים ו/או חוט שדרה (תתכן הפרעה בשליטה על סוגרים ו/או שיתוק). 1%לא ניתן למצוא מקום ראשוני. 11 NEUROBLASTOMA מאפיינים קליניים פיזור מטסטטי – בלוטות לימפה ,פיזור המטוגני למח עצם ,עצם ,כבד ,עור עוד. פיזור מטסטטי לעצמות – אכימוזות פרי-אורביטליות ו/או פרופטוזיס . Raccon eyes 12 NEUROBLASTOMA מאפיינים קליניים אי ספיקת מח עצם-הנגרם עקב מחלה מפושטת בעצמות ומח עצם. -Paper syndromeהפטומגליה בשל גרורות לכבד (תפיחות בטן והפרעה נשימתית בעיקר בתינוקות) תופעות פארנאופלסטיות: אופסומיוקלונוס ואטקסיה – אטרופיה צרברלית ( 50%גידול בחזה) . קרמר מוריסון -שלשול intractable secretory diarrheaבשל הפרשת VIP -vasoactive intestinal peptide .Aust Paediatr J. 1988 Feb;24(1):55-8. 13 NEUROBLASTOMA מאפיינים קליניים אי ספיקת מח עצם-הנגרם עקב מחלה מפושטת בעצמות ומח עצם. -Paper syndromeהפטומגליה בשל גרורות לכבד (תפיחות בטן והפרעה נשימתית בעיקר בתינוקות) תופעות פארנאופלסטיות: אופסומיוקלונוס ואטקסיה – אטרופיה צרברלית ( 50%גידול בחזה) . קרמר מוריסון -שלשול intractable secretory diarrheaבשל הפרשת VIP -vasoactive intestinal peptide .Aust Paediatr J. 1988 Feb;24(1):55-8. 14 NEUROBLASTOMA ברור ראשוני בדיקה פיסיקלית. בדיקות דם :ספירת דם( SMA ,תפקודי כליה ,כבד, )LDH , פריטין. NSE , בדיקת שתן :קתכולאמינים.HVA, VMA, Dopamine : בדיקת מח עצם – ביופסיה ואספירציה .2X הדמיה :בהתאם למיקום .MRI, CT,US מיפוי ,MIBG :מיפוי עצמות. 15 NEUROBLASTOMA Abdominal 16 NEUROBLASTOMA Adrenal 17 Crura SMA 18 NEUROBLASTOMA Mediastinal 19 International Neuroblastoma Risk Grouping (INRG) Staging System • Stage L1: Locoregional tumour not involving vital structures as defined by the list of Image Defined Risk Factors • Stage L2: Locoregional tumour with presence of one or more Image Defined Risk Factors • Stage M: Distant metastatic disease (except Stage Ms) • Stage Ms: Metastatic disease confined to skin and/or liver and/or bone marrow 20 NEUROBLASTOMA Staging שלב - Msגיל פחות משנה ,גרורות מוגבלות לכבד ,עור ,ו/או מח עצם ( )>10%אך ללא מעורבות עצם .אפשרות של נסיגה ספונטנית 21 International Neuroblastoma Risk Groups Very low risk : L1 surgery only Low Risk: L2 <18mo, Ms (Observation, chemotherapy and surgery) Intermediate Risk: L2> 18mo, M<1y (intensive chemotherapy, surgery, local radiotherapy &differentiation) High Risk 22 NEUROBLASTOMA כימותרפיה 23 • Structural aberrations (unbalanced translocations associated with gain and losses of partial chromosomal regions) were detected in patients with higher stages and/or poor prognostic features. • Numerical aberrations (gain and/or loss of whole chromosome) were detected in low stages NB 24 Segmental alterations: gain and losses of partial chromosomal regions 1/1p MYCN/LAF 17/17q 11/11q 25 Neuroblastoma High - Risk • ילדים עם נוירובלסטומה בסיכון גבוה כוללים את קבוצת החולים מעל גיל שנה עם מחלה מטסטטית ,וכן חולים עם הכפלה של MYCNבשלבים INRG L2, M and Ms • לקבוצת חולים זו יש תוצאות גרועות ,המתאפיינת בהישרדות של 30-46%ללא חזרת מחלה ל 5 -שנים. 26 High-Risk Neuroblastoma treatment Induction chemotherapy Surgery Maintenance treatment HDC and ASCT Radiotherapy 27 Local treatment הטיפול בנוירובלסטומה בסיכון גבוה כוללת :אינדוקציה על ידי כימותרפיה במינונים אינטנסיביים ,ניתוח ,כימותרפיה במינונים גבוהים עם השתלת מח עצם עצמית ,הקרנות למקום הגידול הראשוני ,איזוטריטנואין (חומצה רטינואית) וטיפול אימוני נגד .GD2 HR-NBL 1.5 /SIOPEN Amendment 2011 28 NEUROBLASTOMA Overall Survival Event Fee Survival Overall survival Event Free survival Patients Evaluable* Deaths 5-yrs. pSU p-value** Events 5-yrs. pEFS p-value** Localised 261 246 65 0.68±0.03 <0.001 73 0.64±0.04 <0.001 Stage4 2353 2186 1060 0.39±0.01 . 1269 0.30±0.01 . * patients with information on FU, ** log-rank test 29 NEUROBLASTOMA 30 NEUROBLASTOMA Surgery יש לנסות ולכרות את הגידול הראשוני תוך 120יום מתחילת הטיפול לנוירובלסטומה בסיכון גבוה במקרים של מחלה ממוקמת -במידה ואין פקטורי סיכון -כריתה ראשונית במידה ויש פקטורי סיכון יש לכרות לאחר תוספת כימותרפיה עם או ללא קרינה. 31 p-value 5-yrs. pEFS Events Patients 0.001 0.45±0.03 126 282 CR . 0.35±0.03 169 322 VGPR . 0.34±0.04 129 224 PR . 0.30±0.07 40 73 missing COG ANBL0032: phase II trial design for high risk neuroblastoma (Yu et al, N Engl J Med. 2010; 363(14): 1324–1334) Variable region murine MoAb 14.18 Constant region human IgG1-K 32 Alice YU, et al NEJM (2010) High Risk Patients: CR at Randomsiation to Immuntherapy 2yr EFS HRNBL1/SIOPEN: CR prior to R2 Ch14.18/CHO + s.c. IL2 + 13 cis RA Ch14.18/CHO +13 cis RA 63% 67% NEJM 2010, Alice Yu, et al Ch14.18+iv IL2+GM-CSF + cis RA cis RA alone 66% 46% 33 Immunocytokines Hu14.18+IL-2 (EMD-273063) GD2 NBL tumour cell Hu14.18 IL-2 NK cell IL-2R Adapted from Sondel 2007 34 35 R2: Secondary endpoint: Overall survival Primary analysis: until last follow-up information Patients Events 1-yrs. pSU 2-yrs. pSU 3-yrs. pSU p-value 0.589 AntiGD2 196/200 57 0.86±0.03 0.74±0.03 0.62±0.04 AntiGD2+IL2 199/206 62 0.86±0.03 0.72±0.03 0.65±0.04 36 NEUROBLASTOMA סיכום נאורובלסטומה הינו הגידול החוץ קרניאלי השכיח בילדים ,מקורו בתאי עצב מהמערכת הסימפטטית. ניתן לחלק את חולי הנאורובלסטומה לקבוצות על בסיס השינויים הציטוגנטים (נוכחות ,Myc-Nטרנסלוקציות ספציפיות ) ובכך לתכנן הטיפול בהתאם להתנהגות הקלינית הצפויה. הפרוגנוזה והטיפול נקבעים על בסיס הגיל ,שלב המחלה וההתנהגות הביולוגית של הגידול. כיום מנסים לפתח טיפולים ביולוגים המכוונים לגנים (,)ALK חלבונים או מסלולים ספציפים האחראיים לשינויים הממאירים בנאורובלסטומה .יתכן וטיפולים אלו יהיו יותר יעילים ופחות טוקסים בהשוואה לטיפולים הכימותרפים הניתנים כיום בנאורובלסטומה. 37 38 Neuroblastoma has many faces – we need to find the best strategy to see the worst clone M.C. Escher: day and night 39 Thank you 40
© Copyright 2024