‫‪-AF‬שבץ מוחי‬ ‫פרפור פרוזדורים (‪ )AF‬היא הפרעת קצב לב‬ ‫שכיחה‪ ,‬הטומנת בחובה סיכונים משמעותיים‪.‬‬ ‫‪ 1‬מכל ‪ 4‬אנשים מעבר לגיל ‪ 40‬יפתחו ‪AF‬‬ ‫לפחות‪.‬‬ ‫שכיחות ‪ AF‬עולה עם הגיל‪.‬‬ ‫סיכון לשבץ מוחי גבוה עד פי ‪ 5‬מהסיכון לשבץ‬ ‫מוחי באוכלסיה עם קצב לב תקין‬ ‫המשך‬ ‫‪ %20‬ממקרי השבץ המוחי בישראל על רקע ‪AF‬‬ ‫שבץ מוחי על רקע ‪ AF‬נוטה להיות חמור יותר‬ ‫בהשוואה לשבץ מוחי מסיבות אחרות‪.‬‬ ‫קרוב למחצית מהחולים נפטרים בתוך שנה ‪.‬‬ ‫חולים עם ‪ AF‬נמצאים בסיכון גבוה פי ‪ 2‬ללקות‬ ‫בשבץ מוחי חוזר‪.‬‬ ‫הסיכוי למוות כתוצאה משבץ מוחי הנובע מ ‪AF‬‬ ‫גבוה פי ‪ 2‬מהסיכוי למוות כתוצאה משבץ מוחי‬ ‫הנגרם מסיבות אחרות‪.‬‬ ‫שבץ מוחי משאיר את החולה עם נכות פיזית‬ ‫וקוגניטיבית‪.‬‬ ‫כרבע מהחולים יפתחו שיטיון דמוי אלצהיימר‬ ‫כ ‪ 40% -‬ילקו בדיכאון‪.‬‬ ‫השבץ מהווה נטל משמעותי וכבד לחולה ולבני‬ ‫המשפחה שלו‬ ‫שבץ מוחי הוא הסיבה העיקרית לנכות באוכלוסייה‬ ‫הבוגרת והסיבה השניה למוות בעולם ושלישית למוות‬ ‫בעולם המערבי לרבות ישראל ואירופה‪.‬‬ ‫כ – ‪ 3,000‬ישראלים מתים משבץ מוחי בכל‬ ‫שנה‪.‬‬ ‫כ ‪ 15,000 -‬מקרי אירוע מוחי מדווחים מדי שנה‬ ‫בארץ‪.‬‬ ‫אחת הקבוצות המועדות ביותר לשבץ מוחי היא‬ ‫חולים הסובלים מפרפור פרוזדורים‬ ‫המטרה העיקרית בטיפול בחולים עם פרפור‬ ‫פרוזדורים הינה למנוע היווצרות של קרישי דם‬ ‫בעליות הלב ועל ידי כך להגן על המוח מפני‬ ‫שבץ‪.‬‬ ‫‪ 3‬מתוך ‪ 4‬מקרים של שבץ מוחי עקב פרפור‬ ‫פרוזדורים ניתנים למניעה בעזרת טיפול מניעתי‬ ‫עם נוגדי קרישה‬ CHADS2 risk stratification for stroke prevention in patients with AF  Congestive heart failure +1  Hypertension +1  Age ≥75 years +1  Diabetes mellitus +1  Prior Stroke or TIA +2 Risk category Score Low 0 Intermediate 1 Moderate to high ≥2  1 or 2 points are assigned as shown for each of the risk factors above  Stroke risk – low, intermediate, high – is determined by the cumulative score Gage BF et al, 2001; Fuster V et al, 2006; Singer DE et al, 2008. 6 CHADS2 score and stroke risk in patients with AF Item Congestive heart failure Hypertension Age ≥75 years Points CHADS2 Stroke rate (95 %CI)* 1 6 18.2 (10.5–27.4) 5 12.5 (8.2–17.5) 4 8.5 (6.3–11.1) 3 5.9 (4.6–7.3) 2 4.0 (3.1–5.1) 1 2.8 (2.0–3.8) 0 1.9 (1.2–3.0) 1 1 Diabetes mellitus 1 Stroke/TIA 2 Add points together *Per 100 patient-years without antithrombotic therapy Gage BF et al, 2001. 7 Higher stroke risk = higher bleeding risk Risk factor for stroke Risk factor for anticoagulant-related bleeding Advanced age14   History of hypertension1,3,4   History of MI or ischaemic heart disease1,3   Cerebrovascular disease1-4   Anaemia3,4  Previous history of bleeding3,4  Kidney failure4  Concomitant use antiplatelets3,4  The relationship between stroke risk and bleeding risk complicates the evaluation of benefit–risk 1. Lip GY et al, 2010; 2. Hylek EM et al, 1994; 3. Hughes M et al, 2007; 4. Pisters R et al. 2010. 8 Risk of major bleeding increases with the HAS-BLED score (p=0.007) Bleeds per 100 patient-years AF cohort of the Euro Heart Survey Clinical characteristic Points 14 Hypertension (SBP >160 mmHg) 1 12 Abnormal renal or liver function 1+1 10 Stroke 1 Bleeding 1 8 Labile INRs 1 6 Elderly (age >65 years) 1 4 Drugs or alcohol Cumulative score 1+1 Range 0−9 2 0 HAS-BLED score Number of patients Number of bleeding events Pisters R et al, 2010. 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 798 1,286 744 187 46 8 2 0 0 0 9 13 14 7 4 1 0 0 0 0 9 ‫נוגדי קרישה פומיים‬ ‫נוגדי ויטמין ‪ -) VKA) K‬וורפרין‪ ,‬קומדין‪,‬סינטרום‬ ‫ישנם ארבעה גורמי קרישה חיוניים בגוף‬ ‫המסתמכים על ויטמין ‪ . K‬עכוב ויטמין ‪ K‬מונע‬ ‫הוצרות קריש‪.‬‬ ‫מעקב של בדיקות דם של ‪ INR‬באופן קבוע ‪.‬‬ ‫‪ INR‬יכול להיות מושפע מה שהתזונה ולעיתים גם‬ ‫מתרופות אחרות שלוקחים‪.‬‬ The limitations of VKA therapy  Significant inter- and intra-patient variability in dose–response,1 due to:     Co-morbid conditions Genetic polymorphisms Numerous interactions with food and concomitant drugs Unpredictable pharmacology  Narrow therapeutic window (INR 2–3)1  Regular coagulation monitoring and dose adjustments required  Failure to stay within the therapeutic range increases the risk of stroke or adverse bleeding events2  Underuse2–4  Fear of haemorrhage;5 intracranial haemorrhage is the most devastating bleeding event4  Particularly in elderly patients because of high perceived risk of bleeding versus possible benefits5 1. Ansell J et al, 2008; 2. Nieuwlaat R et al, 2007; 3. Ogilvie IM et al, 2010; 4. Nieuwlaat R et al, 2005; 5. Waldo A et al, 2005. 11 Novel oral anticoagulants  Novel OACs in development fulfil the following unmet needs:  Predictable pharmacology – Target a single coagulation factor – Fewer interactions with food or concomitant drugs – Can be used at a fixed dose – No requirement for routine coagulation monitoring  Improved benefit–risk profile compared with VKAs Bauer KA. 2010; Turpie AG. 2007; Weitz JI. 2010. 12 Targets for anticoagulants ORAL DIRECT VKAs inhibit the hepatic synthesis of several coagulation factors3 PARENTERAL INDIRECT TF/VIIa X IX VIIIa Va Rivaroxaban Apixaban Edoxaban IXa AT Xa AT II Ximelagatran Dabigatran AZD 0837 Fondaparinux LMWH AT UFH IIa Fibrinogen Fibrin Adapted from: 1. Weitz et al, 2005 and 2. Weitz et al, 2008; 3. Ansell et al, 2008. 13 Comparison of the pharmacological characteristics of newer OACs Parameter Target Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Thrombin Factor Xa Factor Xa Factor Xa 6.5% 80–100%* ~66% 50% 34–35% 92–95% 87% 40–59% Fixed, twice daily Fixed, once daily Fixed, twice daily Fixed, once daily Yes No No No 12–14 5–9 (young healthy) 8–13 9–11 Oral bioavailability Plasma protein binding Dosing (for SPAF indication) Prodrug Half-life (h) 11–13 (elderly) Tmax (h) Routine coagulation monitoring *After oral ingestion ~6 2–4 1–3 1–2 No No No No *15–20 mg to be taken with food Eriksson BI et al, 2011; Frost et al, 2007; Kubitza D et al, 2005; Kubitza D et al, 2005; Ogata K et al, 2010; Stangier et al, 2005; Raghavan N et al, 2009; Xarelto SmPC 2011; Xarelto PI 2011; Pradaxa SmPC 2011; Eliquis SmPC 2011; Dabigatran PI; ROCKET AF Investigators 2010; Lopes et al, 2010; Ruff et al, 2010. 14 Comparison of the pharmacological characteristics of new OACs Parameter Renal clearance Potential drug interactions Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban 80% 33%; additional 33% cleared after metabolic degradation to inactive drug ~25% 35% Rifampicin, quinidine, amiodarone, potent P-gp inhibitors Potent inhibitors of both CYP3A4 and P-gp*, strong inducers of CYP3A4 Potent CYP3A4 inhibitors* Potent inhibitors of both CYP3A4 and P-gp *CYP, cytochrome P-450 isoenzymes; P-gp, P-glycoprotein. Strong inhibitors of both CYP3A4 and P-gp include azole antifungals (e.g., ketoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole) and protease inhibitors, such as ritonavir. Eriksson BI et al, 2011; Xarelto Summary of Product Characteristics 2011. 15 ‫דור חדש של נוגדי קרישה‬ ‫מעכבים ישירים של תרומבין ( ‪- ) DTI‬‬ ‫דביגטראן‪(-‬פרדקסה)‬ ‫מונע היווצרות קרישי דם‪.‬‬ ‫אין צורך בבדיקות בדיקות ‪. INR‬‬ ‫יש לבצע הערכת תפקודי כליה לפני תחילת‬ ‫הטיפול בתרופה‪.‬‬ ‫מינון התרופה אינו מושפע ממזון ומושפע מעט‬ ‫משימוש עם תרופות אחרות‪.‬‬ ‫פרדקסה היא התרופה הראשונה מזה חמישים‬ ‫שנה שפותחה כתחליף לתרופה המקובלת‬ ‫והותיקה וורפרין (קומדין)‪.‬‬ ‫אישור פרדקסה התקבל בעקבות מחקר ה‬ ‫‪ - RELY1‬מחקר בינלאומי נרחב אשר עקב‬ ‫במשך כשנתיים אחר ‪ 18,113‬חולים ב‪ 44-‬מדינות‬ ‫בעולם‪ ,‬כולל ישראל‪.‬‬ ‫פרדקסה במינון של ‪ 150‬מ"ג פעמיים ביום יעילה‬ ‫יותר באופן מובהק מוורפרין במניעת שבץ מוחי‬ ‫ותסחיפים סיסטמיים‪.‬‬ ‫לפרדקסה בהשוואה לוורפרין שיעור נמוך יותר של‬ ‫דימומים כולל שיעור נמוך יותר של דימומים תוך‬ ‫מוחיים ושל דימומים מסכני חיים‪.‬‬ ‫פרדקסה‪ ,‬בניגוד לוורפרין‪ ,‬אינה מצריכה ביצוע‬ ‫בדיקות דם תכופות‪ ,‬התאמת מינון תכופה ו‪/‬או‬ ‫דיאטה מיוחדת‪.‬‬ ‫פרדקסה אושרה בישראל ל‪:‬‬ ‫מניעת שבץ מוחי ותסחיף סיסטמי בחולים עם‬ ‫פרפור פרוזדורים (‪)AF‬‬ ‫מניעה ראשונית של תרומבואמבוליזם ורידי (‪)VTE‬‬ ‫אחרי ניתוח אלקטיבי של החלפת מפרק ברך או‬ ‫ירך‬ ‫פרדקסה אושרה בישראל בסל הבריאות במקרים של ‪ AF‬לא על‬ ‫רקע מחלה מסתמית במקרים הבאים‪:‬‬ ‫חולים עם דרגת סיכון לשבץ מוחי ‪4 >CHADS2‬‬ ‫חולים שבשנה החולפת‪ ,‬בזמן טיפול בוופרין חוו‬ ‫שבץ או ‪TIA‬‬ ‫חולים שבשנה החולפת בזמן הטיפול בוופרין‬ ‫ערכי ה ‪ INR‬שלהם עלו מעל ‪ 5‬לפחות פעמיים‬ ‫לפני התחלת השימוש בפרדקסה יש לבצע הערכת‬ ‫תפקוד כלייתי‪ CrCL <30 ml/min :‬מהווה התוית‬ ‫נגד‪.‬‬ ‫במהלך הטיפול בפרדקסה יש לבצע הערכת‬ ‫תפקוד כלייתי במצבים קליניים בהם מתעורר חשד‬ ‫לירידה בתפקוד כלייתי‪.‬‬ ‫במטופלים קשישים (מעל גיל ‪ )75‬או במטופלים‬ ‫עם ליקוי כלייתי‪ ,‬יש לבצע הערכת תפקוד כלייתי‬ ‫לפחות פעם בשנה‪.‬‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫מרבית החולים המינון פרדקסה ‪ 150‬מג פעמים ביום‬ ‫בחולים הבאים המינון ‪ 110‬מג פעמים ביום‪:‬‬ ‫מטופלים בגיל ‪ 80‬ומעלה‬ ‫מטופלים הנוטלים גם ‪.verapamil‬‬ ‫ליקוי בינוני בתפקוד כלייתי (רמת פינוי קריאטינין של ‪30--50‬‬ ‫‪30‬‬ ‫מ"ל‪/‬דקה )‬ ‫• טיפול בתרופות המעכבות ‪P-Glycoprotein‬‬ ‫• משקל גוף נמוך (<‪ 50‬ק"ג)‬ ‫חולים המטופלים בחומצה אצטילסליצילית ‪ASA, -‬‬ ‫‪ • NSAID • Acetylsalicylic acid‬קלופידוגרל ‪-‬‬ ‫‪Clopidogrel‬‬ ‫פרדקסה אינה עוברת מטבוליזם על ידי מערכת אנזימי הכבד‬ ‫ציטוכרום ‪P4503‬‬ ‫פרדקסה מושפעת ממשאבת ‪ P-glycoprotein‬שבמעיים‬ ‫יש להימנע משילוב פרדקסה עם משפעלי ‪P-glycoprotein‬‬ ‫כגון תרופות המכילות את הצמח ‪St. John`s wort‬‬ ‫( ‪.rifampicin ,carbamazepine ,phenytoin,(Remotive‬‬ ‫טיפול משולב של דביגטראן ותרופות אלו צפוי להביא לירידה‬ ‫בריכוזי דביגטראן בפלסמה‪.‬‬ ‫אין לתת פרדקסה למטופלים הנוטלים את התרופות הבאות‬ ‫באופן סיסטמי‪cyclosporin tacrolimus ,ketoconazolel :‬‬ ‫‪.itraconazol‬‬ ‫התוויות נגד לפרדקסה‬ ‫‪CrCL<30‬‬ ‫<‪CrCL‬‬ ‫ליקוי חמור בתפקוד הכליות – (דרגת פינוי קריאטינין ‪30‬‬ ‫‪.)ml/min‬‬ ‫ליקוי ספונטני או פרמקולוגי במנגנוני הקרישה (המוסטזיס)‪.‬‬ ‫דימום פעיל בעל משמעות קלינית או פגיעה אורגנית בעלת סיכון‬ ‫לדימום‪.‬‬ ‫טיפול משולב עם התרופות הבאות הנלקחות באופן‬ ‫סיסטמי‪ketoconazole, itraconazole, cyclosporine, :‬‬ ‫‪.tacrolimus‬‬ ‫ליקוי בתפקוד הכבד או מחלה כבדית שעשויה להשפיע על‬ ‫תוחלת החיים‪.‬‬ ‫רגישות לחומר הפעיל או לכל רכיב אחר של התרופה‪.‬‬ ‫הפסקת התרופה לפני ניתוח או פעולה פלשנית‬ ‫יש להפסיק את התרופה ‪ 24‬שעות לפני‬ ‫הפעולה‪.‬‬ ‫משך הפסקת התרופה ארוך יותר במקרים‬ ‫הבאים‪:‬‬ ‫• חולים עם סיכון גבוה יותר לדימום‬ ‫• מקרים בהם מתוכנן ניתוח גדול בו תיתכן‬ ‫דרישה להמוסטזיס מלא‪.‬‬ ‫• חולים עם ליקוי בתפקוד הכלייתי בהם פינוי‬ ‫דביגטראן עשוי לקחת זמן רב יותר‪.‬‬ ‫תכשירים מעכבי פקטור ‪ - Xa‬ריברוקסבאן‪( -‬קסרלטו)‬ ‫תרופות המעכבות יצירת חלבון ‪ Xa‬מונעות‬ ‫היווצרות קרישים דם‬ ‫מעכבי פקטור ‪ Xa‬הינם דור חדש של נוגדי קרישה וה‬ ‫ריברוקסבאן‪ -‬נציגה הראשונה בישראל של דור זה‪.‬‬ ‫אין צורך בבדיקת ‪. INR‬‬ ‫יש צורך לבצע הערכת תפקודי כליה לפני תחילת‬ ‫הטיפול‪.‬‬ ‫התרופה כמעט ואינה מושפעת ממזון‪ .‬וסבירות נמוכה‬ ‫שתושפע משימוש בתרופות אחרות‪.‬‬ ROCKET AF – study design Randomized, double-blind, double-dummy, event-driven Non-valvular AF ≥2* of the following:     N=14,264 R CHF Hypertension Age ≥75 years Diabetes 30-day follow-up OR Rivaroxaban 20 mg once daily# End of study  History of stroke, TIA or non-CNS SE Warfarin target INR 2–3 ~14 – 40 months‡ *Enrolment of patients with <3 risk factors or without prior stroke/TIA or non-CNS SE was limited to 10%. #Patients with CrCl 30–49 ml/min: 15 mg rivaroxaban once daily. ‡Duration of therapy varied for each patient as study was event-driven. Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891 33 ROCKET AF – primary efficacy endpoint Stroke or systemic embolism p-value Rivaroxaban (% per year) Warfarin (% per year) Non-inf. Per-protocol, on treatment 1.7 2.2 <0.001 Safety, on treatment 1.7 2.2 ITT 2.1 2.4 Hazard ratio and 95% CIs Sup. 0.02 <0.001 0.12 0.5 Favours rivaroxaban Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891 1 2 Favours warfarin 34 ROCKET AF – primary efficacy endpoint components Hazard ratio and 95% CIs Rivaroxaban (N=7,061) Warfarin (N=7,082) n (% per year) n (% per year) Hazard ratio (95% CI) 189 (1.7) 243 (2.2) 0.79 (0.65, 0.95)* 184 (1.7) 221 (2.0) 0.85 (0.70,1.03) Haemorrhagic stroke 29 (0.3) 50 (0.4) 0.59 (0.37,0.93)* Ischaemic stroke 149 (1.3) 161 (1.4) 0.94 (0.75,1.17) 7 (0.1) 11 (0.1) 0.65 (0.25,1.67) 5 (0.04) 22 (0.2) 0.23 (0.09, 0.61)* Endpoints Primary efficacy endpoint All-cause stroke Unknown stroke type Non-CNS SE 0.2 Safety population – on-treatment analysis *Statistically significant Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891 0.5 Favours rivaroxaban 1 2 5 Favours warfarin 35 ROCKET AF – bleeding analysis Rivaroxaban (N=7,111) Parameter Warfarin (N=7,125) n (% per year) n (% per year) Hazard ratio (95% CI) Principal safety endpoint 1,475 (14.9) 1,449 (14.5) 1.03 (0.96,1.11) Major bleeding 395 (3.6) 386 (3.4) 1.04 (0.90,1.20) Haemoglobin drop )≥2 g/dl) 305 (2.8) 254 (2.3) 1.22 (1.03,1.44)* Transfusion 183 (1.6) 149 (1.3) 1.25 (1.01,1.55)* Critical organ bleeding 91 (0.8) 133 (1.2) 0.69 (0.53,0.91)* 55 (0.5) 84 (0.7) 0.67 (0.47,0.93)* 27 (0.2) 55 (0.5) 0.50 (0.31,0.79)* 1,185 (11.8) 1,151 (11.4) 1.04 (0.96,1.13) Intracranial haemorrhage Fatal bleeding Non-major clinically relevant bleeding Major bleeding from gastrointestinal site (upper, lower and rectal): rivaroxaban=224 events (3.2%); warfarin=154 events (2.2%); p<0.001* Safety population – on-treatment analysis; *Statistically significant Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891 Hazard ratio and 95% CIs 0.2 0.5 1 2 5 Favours Favours rivaroxaban warfarin 36