הטיפול האופטימאלי ביתר לחץ דם בתרופות משלב
ACE/CCB Combination, CV Risk Reduction שמים לב ללב Amitai Elkayam, M.D. Dept. of Internal Medicine “A” and Hypertension unit Sheba Medical Center June. 2012 פרופ' שוקי וייסגרטן כמה דברים חשובים על יתר לחץ דם • יל"ד הוא גורם הסיכון המשמעותי ביותר בעולם המערבי למחלות לב ,כלי דם וכליה. • אחראי למחצית ממקרי אוטם שריר הלב ושני שלישים מארועי האוטם המוחי. • התמותה הקרדיו-וסקולארית מוכפלת עם כל עליה של 20/10ממ"כ בערכי לחץ הדם הסיסטוליים/ דיאסטוליים. Cardiovascular Mortality Risk Doubles with Each 20/10 mmHg Increment in Systolic/Diastolic BP* Cardiovascular mortality risk 8 8X risk 6 4 4X risk 2 0 2X risk 1X risk 115/75 135/85 155/95 175/105 Systolic BP/Diastolic BP (mmHg) *Individuals aged 40–69 years Lewington et al. Lancet 2002;360:1903–13 כמה דברים חשובים על יתר לחץ דם • זוהי מחלה תלויית גיל השכיחות וסיבוכי המחלה עולים עם הגיל. Stroke mortality rate in each decade of age vs BP at the start of that decade Age at Risk (floating absolute risk and 95% CI) Stroke Mortality 256 80-89 Age at Risk 256 80-89 70-79 70-79 60-69 60-69 32 32 50-59 50-59 4 4 0 120 140 160 180 Usual SBP (mmHg) Lancet, v.360, Dec. 14, 2002 0 70 80 90 100 110 Usual DBP (mmHg) גם חשוב להזכיר את • המאמצים שכולנו משקיעים בהגברת המודעות לאיבחון טיפול ואיזון לחץ דם כי... • הפחתה "זניחה" של 2ממ"כ תביא לירידה של כ 6%בארועים קרדיו-וסקולאריים ו 15%בארועים מוחיים. Cook et al, Implications of small reductions in diastolic blood pressure for primary prevention. Arch Intern Med 1995;155:701-709 Blood Pressure Reduction of 2 mmHg Decreases the Risk of Cardiovascular Events by 7–10% Meta-analysis of 61 prospective, observational studies • 1 million adults • 12.7 million person-years • 7% reduction in risk of ischaemic heart disease 2 mmHg decrease mortality in mean SBP 10% reduction in risk of stroke mortality Lewington et al. Lancet 2002;360:1903–13 Treating hypertension reduces cardiovascular morbidity and mortality Relative risk (%) 0 CHF Stroke CV mortality Major coronary event All deaths * –20 *** –40 *** *** –60 ** ‘Older’ patients (mean >65 years) *** ‘Younger’ patients (<65 years) * p<0.05; ** p<0.01; *** p<0.001 –80 Gueyffier et al (1996) אולי גם כדאי להזכיר... • למרות המודעות הגוברת ולמרות הכלים האבחנתיים והתרופות החדישות חלק ניכר מאוכלוסיית המטופלים לא משיג את ערכי היעד בטיפול • הדבר נכון במיוחד באוכלוסיה הנמצאת בסיכון גבוה – חולים במחלות לב ,סוכרת ,ומחלות כליה .מבין חולי הסוכרת רק שליש מאוזן לערכי המטרה ובאלה עם פגיעה כלייתית שיעור המאוזנים הוא פחות מרבע Wong ND et al, Inadequate control of hypertension in US adults with cardiovascular disease comorbidities in 2003-2004. Arch Intern Med 2007; 167:2431-2436 Wolf-Mair K. et al. Hypertension Treatment And Control In Five Europrean Contries, Canada And The United States. Hypertension 2004;43(1);10-17 • • וזה לא רק אנחנו... • גם כאשר בוחנים את ערכי לחץ הדם בתנאי טיפול אידיאליים של מחקר קליני ,שיעור גבוה מבין המטופלים לא מגיע לערכי מטרה. • למותר לציין כי באלה שלא מושג בהם יעד הטיפול ,התחלואה והתמותה גבוהים במידה ניכרת. Mancia G. et al. Systolic and Diastolic Blood Pressure Control In Hypertensive Drug Trails. J Hypert. 2002;20(8):1461-64 Tocci G. et al. Development of Heart Failure In Recent Hypertension Trials. J. Hypertens. 2008;26(7):1477-86 הפעם החיפזון אינו מהשטן • יתר על כן ,ישנה חשיבות רבה למהירות בה מושג איזון לחץ הדם. • ב POST HOC ANALYSISעל ה ” "VALUEשהשווה VALSARTANל AMLODIPINEנמצא כי מטופלים שהגיעו לאיזון מוקדם היתה שכיחות נמוכה יותר של ארועים קרדיו-וסקולאריים ללא קשר לתרופה שנבחרה. Julius S. et al. The VALUE Trial. Lancet. 2004 Jun 19;363(9426):2022-31. תרופה אחת לא תעבוד פה • יל"ד היא מחלה מולטיפקטוריאלית – לא מציאותי .לצפות שתרופה אחת תפתור את הבעיה • רוב החולים יזדקקו ליותר מתרופה אחת ומיעוטם .אפילו לחמש • • Morgan TO, et al, ACE inhibitors, beta-blockers, calcium blockers, and diuretics for the control of systolic hypertension. Am J Hypertens 2001; 14: 241-24 Bakris GL, The importance of blood pressure control in the patient with diabetes. Am J Med 2004;116(5A):30S–8 • והבריטים אומרים ששלוש תרופות במנון נמוך -יעילות פי שניים במניעת סיבוכים קרדיו .וסקולאריים מתרופה אחת במנון מלא Law MR et al, Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies. BMJ 2009;338:b1665 Multiple Antihypertensive Agents are Needed to Reach BP Goal Trial (SBP achieved) MDRD (132 mmHg) HOT (138 mmHg) RENAAL (141 mmHg) AASK (128 mmHg) ABCD (132 mmHg) IDNT (138 mmHg) UKPDS (144 mmHg) ASCOT-BPLA (136.9 mmHg) ALLHAT (138 mmHg) ACCOMPLISH (132 mmHg) Initial 2-drug combination therapy 1 2 3 4 Average no. of antihypertensive medications Bakris et al. Am J Med 2004;116(5A):30S–8; Dahlöf et al. Lancet 2005;366:895–906 Jamerson et al. Blood Press 2007;16:806; Jamerson et al. N Engl J Med 2008;359:241728 אז שיקחו 5תרופות – מה הבעיה? • הבעיה היא הענות לטיפול. • לעיתים קרובות מדי אנחנו בונים עבור המטופלים משלבים מסובכים המתפרסים על פני היממה כולה וכרוכים בשלל תופעות לוואי (ועוד לא אמרנו כלום על יתר התרופות ,לבעיות רפואיות נוספות( והם פשוט לא עומדים בזה. Persistence • כאשר אנו משווים טפול ב ARBומשתן כתרופת משלב לעומת אותו טיפול בתרופות נפרדות אנו רואים הבדל דרמטי ב ( Persistenceהענות לטיפול שנה לאחר המתן( של 54%בתרופת המשלב מול 19%בתרופות נפרדות. Jackson et al. Value Health Suppl 2006;9:A363 ...עודעעוד הענות הענות P<0.0001 † Defined as the total number of days of therapy for medication dispensed/365 days of study follow-up Gerbino & Shoheiber Am J Health System Pharm 2007; 64: 1279-83 ואם לא תיקח תרופות איך תהיה בריא? Osterberg;NEJM 2005 353;487 Adherence to antihypertensive medications and cardiovascular morbidity among newly diagnosed hypertensive patients Multivariable analysis of the association of patients characteristics with first-ever acute cardiovascular event estimated by Cox proportional-hazards models Adherence within 6 mo after diagnosis HR* (95% Cl) P Low (PDC <40%) 1.00 <0.001§ Intermediate (PDC, 40% to 79%) 0.87(0.73-1.03) 0.117 High (PDC ≥80%) 0.50 (0.35-0.69) <0.001 Low (PDC <40%) 1.00 <0.001§ Intermediate (PDC, 40% to 79%) 0.86(0.71-1.03) 0.109 High (PDC ≥80%) 0.62 (0.40-0.96) 0.032 Model 1† Model 2† Circulation. 2009; 120: 1598-1605 FIXED-DOSE COMBINATION DRUGS למה זה טוב? • • • • • נתכנן משלבים עם הגיון ביולוגי קליני ופרמקולוגי. נצליח להשיג איזון מהיר יותר ,מול הגישה של טיטרציה הדרגתית של תרופה אחת אחר השניה. אפקטיביות טיפולית טובה יותר בשל בחירה בתרופות שתנטרלנה את את המנגנונים הקומפנסטוריים שהן יוצרות. נשאף למנגנונים סינרגיסטיים. הפחתת תופעות לוואי ברציונאל דומה. SBP reduction SBP reduction ratio Observed/Expected (additive) Ratio of Incremental SBP lowering effect at Combine ...“וזה נכון לכל תרופה שתבחרו בהstandard dose”– or Double? Wald et al, Combination Versus Monotherapy for Blood Pressure Reduction, The American Journal of Medicine, Vol 122, No 3, March 2009 האם זה עובד במציאות? עדיפות לקומבינציה • לחולים שטופלו בקומבינציה היתה ירידה בסיכון קרדיו-ואסקולרי של 11%בהשוואה למונוטראפיה • בהשוואה לאלה שהמשיכו במונוטראפיה במשך כל תקופת המעקב – ירידה של .26% ואם לאמר את זה בצורה גראפית שילוב חוסמי RAASו -CCBרציונאל • • • • חוסמי תעלות סידן כמרחיבי כלי דם משפעלים את הציר רנין אנגיוטנסין .מאידך חוסמי RAASיחסמו אותו. CCBגורמים לבצקת פריפרית בשל הרחבה פרפרנציאלית של העץ העורקי וחוסמי RAAS מפחיתים בשל האפקט על הצד הורידי. חוסמי RAASו CCBהם ניטראלים מבחינה מטאבולית ולכן טיפול בחירה בתסמונת מטאבולית ל CCBאפקט דיורטי ונטריורטי מסויים ויכולים לסייע במקרים בהם יש להמנע מדיורטיקה. ופרקטיקה שילוב ACEו CCBנבחן במחקרים: • שילוב של אמלודיפין ובנזפריל הביא לירידה בלחץ דם בחולים שהיו עמידים לטיפול בבנזפריל במנון מקסימאלי. • שילוב של אנרלפריל ופלודיפין היו אפקטיביים יותר ממרכיבי המשלב עם פחות תופעות לוואי. Am J Hypertens. 2004 Jul;17(7):590-6 Am J Cardiol. 1997 Feb 15;79(4):431-5 • משלב זה גם היה השכיח ביותר ב ,SYST-EUR ,SYST-CHINAו HOTכדי להשיג ערכי מטרה. יש עוד... • ב ASCOT-BPLAהודגמה יעילות גבוהה יותר במניעת תוצאים קרדיו-וסקולאריים ( (HR 0.84של פרינדופריל ואמלודיפין מול משלב של אטנולול ותיאזיד. • (נצפה גם שיעור נמוך יותר ( ( HR – 0.7של סוכרת חדשה במשלב ה ( .ACE/CCB • ב - STARעדיפות של מעכב ACEעם CCB (וראפמיל( מול ARBודיורטיקה בכל הנוגע לפרופיל הגליקמי ולהיארעות של סוכרת חדשה. ולכוכב הערב – ה ACCOMPLISH • המחקר הגדול ,מוכוון תוצאים קרדיו-וסקולאריים היחיד שהשווה שני משלבים בצורה סיסטמטית. • במחקר 11,400טופלו באמלודיפין/בנאזפריל מול בנאזפריל/הידרו-כלורו-תיאזיד. מה השגנו ב ?ACCOMPLISH • המחקר הופסק טרם הגיע לסיומו בשל יתרון ברור של של כ 20%של המשלב הראשון בתוצא הראשי של תמותה ותחלואה קרדיו-וסקולארית למרות הורדה כמעט שווה של לחץ הדם ו CONTROL RATEשהגיע מעל ,70%גם בחולי סוכרת וגם בחולי אי ספיקת כליות. • לציין סבילות דומה ושיעור דומה של תופעות לוואי משמעותיות בין שתי הזרועות. ACCOMPLISH: Blood Pressure (BP) Levels During the Study Benazepril/HCTZ Benazepril/amlodipine 160 mmHg 140 120 100 80 60 42 36 30 14 18 12 6 3 Months 0 Patients, n 1,074 2,804 4,298 4,866 5,010 5,178 5,404 5,517 1,042 2,529 4,299 4,825 5,033 5,222 5,408 5,537 Benazepril/amlodipine 5,740 Benazepril/HCTZ 5,757 The mean SBP/DBP following titration was 131.6/73.3 mm Hg in the benazepril/amlodipine group and 132.5/74.4 mm Hg in the benazepril/HCTZ group. The mean difference in SBP/DBP between the 2 groups was 0.9/1.1 mmHg (p<0.001) Jamerson K, et al. N Engl J Med 2008;359:241728 ACCOMPLISH: Primary Endpoint Benazepril/amlodipine (552 patients with events: 9.6%) Benazepril/HCTZ (679 patients with events: 11.8%) Cumulative event rate 0.16 0.12 20% relative risk reduction 0.08 0.04 HR 0.80 (95%CI 0.72–0.90); p<0.001 0 1,277 1,096 912 731 547 366 182 0 Time to first CV mortality/morbidity (days) 42 36 30 24 18 12 6 1,447 1,390 2,826 2,749 4,739 4,655 4,959 4,892 5,141 5,082 5,317 5,274 5,512 5,483 Jamerson K, et al. N Engl J Med 2008;359:241728 0 Months Patients at risk (N) Benazepril/amlodipine Benazepril/HCTZ ההבדל נשמר גם בסוכרתיים ובסיכון גבוה )(J Am Coll Cardiol 2010;56:77–85 וכל זה מיתרגם להנחיות של האיגודים הגדולים • JNC 7 guidelines state1: – “When BP is more than 20 mmHg above systolic goal or 10 mmHg above diastolic goal, consideration should be given to initiate therapy with 2 drugs…” • ESH/ESC guidelines state2: – “A combination of two drugs at low doses should be preferred as first step treatment when initial BP is in the grade 2 or 3 range of total cardiovascular risk is high or very high.” 1. Chobanian et al. JAMA 2003; 289: 2560-72, 2. Mancia et al J Hypertens 2007; 25: 1105-87 Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension task force document • Whenever possible, use of fixed dose (or single pill) combinations should be preferred, because simplification of treatment carries advantages for compliance to treatment. • Trial evidence of outcome reduction has been obtained particularly for the combination of a diuretic with an ACE inhibitor or an angiotensin receptor antagonist or a calcium antagonist, and in recent large-scale trials for the ACE inhibitor/calcium antagonist combination. The angiotensin receptor antagonist/calcium antagonist combination also appears to be rational and effective. These combinations can thus be recommended for priority use. Journal of Hypertension 2009; 27: 000-000 ולמה ACEו ARB’Sשונים? ומה עוזרים לנו הברדיקינינים? • לא תמיד עוזרים – ככל הנראה אחראים לשיעול שנראה ב ACE • עליה בקינינים מסייעת בהפחתת לחץ דם ככל הנראה על ידי הגברת יצור NOבתאי אנדותל. • קינינים ככל הנראה משפרים רגישות לאינסולין ומגבירים זרימת דם לשריר משורטט – מסביר את האפקט ההיפוגליקמי של ACEבחולי סוכרת. האם קיימת עדיפות ל ?ACE • ההמלצות של האיגודים המקצועיים מדברות על הורדת לחץ דם PER SEכמטרה וככלי העיקרי במניעה קרדיו-וסקולארית אולם בכל זאת ,קיימים הבדלים בין קבוצות תרופות שונות ,במניעת תוצאים באוכלוסיות שונות (שחורים ,קשישים, סכרתיים ,אס"ק כליות ,מחלת לב קורונארית וכו'(. • ננסה לבחון חלק מהנתונים. ?ARB PARADOX ?מה זה Figure 9. Summary of meta-analyses for treatment with an ACEI vs placebo; placebo or nonARB comparator; placebo, non-ARB comparator, or ARB comparator. Strauss M H , Hall A S Circulation 2006;114:838-854 Copyright © American Heart Association Figure 10. Summary of finding of BPLTTC regression meta-analysis for ACEIs or comparator [AASK, ABCD(H), ABCD(N), ALLHAT, ANBP2, CAPPP, DIAB-HYCAR, EUROPA, HOPE, JMIC-B, PART-2, PEACE, PROGRESS, SCAT, STOP-2, and UKPDS-HDS) or for ARB or comparator (IDNT, L... Strauss M H , Hall A S Circulation 2006;114:838-854 Copyright © American Heart Association Blood pressure - dependent and independent effects of agents that block the RAAS –Meta regression לפלצבו אוARB אוACE מחקרים גדולים המשווים26 לקבוצת תרופות אחרת CVD מטופלים עם על"ד או סיכון מוגבר ל146,838 לACE וסקולארי בין- הפחתה שווה של הסיכון הקרדיו ARB Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. J hypertension 2007; 25: 951-958 וסיכום התוצאות • מעכבי ACEהפחיתו את הסיכון היחסי למחלה קורונארית ב 9% (גבולות סמך (3-14%מעבר לצפוי על ידי הפחתת לחץ הדם. • לא נצפה אפקט דומה בטיפול ב .ARB’Sההבדל בין ACEל ARBעם P=0.002 • לא היה הבדל בין ACEל ARBבהגנה מפני CVAאו ARBאו עדות לאפקט שהוא מעבר להפחתת לחץ הדם. Major Coronary Events 9% better outcome for ACEI vs ARB ARB comparison – ARB vs non-ACEI regression line ACEI comparison – ACEI vs non-ARB regression line OR at 10 mm Hg lower SBP ACEI: 0.70 (0.57 to 0.87) ARB: 0.68 (0.28 to 1.68) Hypothesis of no difference between slopes: p=.8 Odds Ratio OR at 0 mm Hg lower SBP ACEI: 0.91 (0.86 to 0.97) ARB: 1.08 (0.83 to 1.39) 2.0 1.0 0.50 0.25 Hypothesis of no difference in SBP independent effects: P=.003 Journal of Hypertension 2007; 25: 951-958 -8 -6 -4 -2 Difference in SBP Reduction (mm Hg) 0 2 4 Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration ועוד... “The higher rate of fatal cardiovascular events with olmesartan among patients with preexisting coronary heart disease is of concern.” שיפור במיקרואלבומינוריה עליה בתמותה מי ומה במחקר? • מטרת המחקר :להעריך את ההשפעה של מעכבי RAAS –מעכבי ACEו ARBבנפרד על ALL-CAUSE MORTALITY • אנאליזה על 20מחקרי תמותה/תחלואה קרדיו- וסקולארית. • קוהורט של 158,998מטופלים ( 71,401בקבוצת התערבות ו 87,597בפלצבו( Findings התוצאות מעוררות מחשבה •עיכוב RAASהביא להפחתה של 5%בתמותה מכל סיבה ( (0.032 =Pולהפחתה של 7%בתמותה קרדיו-וסקולארית ((0.018=P •הירידה בתמותה "נתרמה" רק מהאפקט של מעכבי ACE שהביאו לירידה בתמותה מכל סיבה של (0.004 =P( 10% בעוד שלא נצפתה ירידה בתמותה ב .(0.683=P( ARB The all-cause mortality treatment effect of ACE inhibitor and ARB trials. van Vark L C et al. Eur Heart J 2012;eurheartj.ehs075 Published on behalf of the European Society of Cardiology. All rights reserved. © The Author 2012. Conclusions והמחברים מסיקים במטופלים עם יתר לחץ דם ,טיפול במעכבי ACEיכול להביא לירידה משמעותית נוספת ב ALL CAUSE .MORTALITY בגלל השכיחות הגבוהה של יתר לחץ דם ,שימוש נרחב במעכבי ACE יכול לחסוך חיים. ולמה כל זה קורה? • הטענה היתה שחסימת AT1תעשה שפעול AT2 והספקולציה היתה שהדבר יביא לוזודילציה נוספת והגברת רמות NOאבל... • מחקרים מהתקופה האחרונה מצביעים על כך ש AT2מעורב בפרוליפרציה של תאי שריר חלק, דלקת ופיברוזיס. • חולדות החסרות את הגן ל AT2מוגנות מהיפרטרופיה של שריר הלב. תגובות נוספות... היתכן שההבדלים נובעים מסיבות סטאטיסטיות? במעכבי ACEנעשו יותר מחקרים וחלקם מוקדמים יותר – אוכלוסיה שונה? טיפול שונה בקבוצת הבקרה? אפקט של איזון טוב יותר של גורמי סיכון אחרים במחקרים חדשים? ומה קורה לאחר שכשלנו במניעה ראשונית? • • • במחקר ה OPTIMAALנבדקו קפטופריל מול לוסארטן בחולים לאחר .STMI בקבוצת הקפטופריל ירידה בתמותה ,לאחר 2.7 שנים שהיתה על סף המובהקות הסטאטיסטית 16.4 מול 18.2%עם relative riskשל 0.88וגבולות סמך של 95% 0.78-1.01 נטיה דומה ,באותו מחקר נמצאה גם במוות פתאומי ובשיעור מקרי ההחיאה. ב VALIANTשהשווה קפטופריל לואלסרטאן לא נמצאו הבדלים אלה. Lancet. 2002;360(9335):752. • N Engl J Med. 2003;349(20):1893. Smoothness index ratio (SI): • קונצפט מעניין שהוצג לאחרונה שמתייחס למידת העדר שינויים קיצוניים בלחץ הדם הנובע מהטיפול. • הרציונאל הוא ששינויים מהירים וקיצוניים בלחץ הדם יגרמו לתגובות הומאוסטאטיות הפוכות וקיצוניות באותה מידה • מדד זה נבחן לראשונה על תרופת המשלב של ACEו CCBשל המארחת שלנו בססיה זו. Smoothness index ratio (SI): Smoothness index ratio (SI): Lercanidipine + Enalapril • שיטה קלינית להערכת ההומוגנאיות של הפחתת לחץ דם על פני 24שעות. • מדובר ביחס בין השינוי הממוצע בלחץ הדם הנמדד בניטור של 24שעות מול ה STANDARD DEVIATION • יחס SIשל 1הוא עדיף. Puig JG et al. J Hum Hypertens 2007; 21: 917-924 L10 + E20 Combination ABPM in the elderly SBP hourly profile Puig JG et al. J Hum Hypertens 2007; 21: 917-924 וממש לפני סיום • בכנס לחץ הדם האמריקאי האחרון הוצגה עבודה שטענה שהאזנה למוזיקה של וו.א .מוצארט – האיש שנטען כי המוזיקה שכתב הוכתבה לו על ידי מלאכי מרום ,מביאה להפחתה של לחץ הדם.
© Copyright 2024