Ved hvilken gestationsalder er det
sikkert at sætte fødslen i gang?
Risici for barnet ved ikke-medicinsk
indiceret fødsel < uge 39+0
Tværfagligt Obstetrisk Forum 1/11-14
Julie Glavind, hoveduddannelseslæge, ph.d.
Regionshospitalet Randers, [email protected]
Afgrænsning af emnet
• Ikke-medicinsk indiceret induktion eller sectio
• Risici for barnet
• Uge 37: 37+0 til 37+6
• Uge 38: 38+0 til 38+6
• Osv.
Timing of Indicated Late-Preterm and Early-Term Birth
Catherine Y. Spong, MD, Brian M. Mercer, MD, Mary D’Alton, MD, Sarah Kilpatrick, MD,
PhD, Sean Blackwell, MD, and George Saade, MD
Obstetrics and Gynecology 2011
Er ”til termin” ikke godt nok?
Definition
Gestationsalder
Early term
37+0-38+6
Full term
39+0-40+6
Hvad øger fødsel uge 37+38 risikoen
for på kort sigt…
• Neonatal mortalitet
• Neonatal indlæggelse
• Neonatal respiratorisk morbiditet
– Respiratorisk distress syndrom
– Transitorisk tachypnø
– Persisterende pulmonal hypertension
• Hyperbilirubinæmi
… og på længere sigt
• Chan 2014: Dårligere læse-, skrive-, matematik-, tale- og
lyttekundskaber i 7 års alderen
• Mackay 2010: Mere specialundervisning i skolen
• Noble 2012: Dårligere læse og matematik kundskaber i 3.
klasse
• Poulsen 2013: Dårligere læse- og matematikkundskaber i 7
års alderen
• Yang 2010: Lavere IQ i 6 års alderen
• Rose 2013: Ringere psykomotorisk og mental udvikling 1 års
alderen
• Dietz 2012*: Øget risiko for indlæggelse + øget risiko for
13+ skadestuebesøg op til 1 års alderen
JAMA Paediatrics 2013
• > 29.000 fødsler
• 37+38 (27%) versus 39-40 (73%)
• Effektmål
– Neonatal indlæggelse, respiratorisk morbiditet,
varighed af indlæggelse, iv-væske, iv-antibiotika
JAMA Paediatrics 2013
JAMA Paediatrics 2013
• Analyser justerede for
– Køn, prenatal care, mors alder, fødselsmåde, etnicitet
• Ingen confounder kontrol vedrørende
– Indikation for fødsel, induktioner,
graviditetskomplikationer…
• Risici for barnet ved ikke-medicinsk
indiceret fødsel < uge 39+0
Hvilke svar har vi på spørgsmålet?
Studiedesign
Exponering: Før vs. efter
uge 39
Findes det?
Styrker +
Svagheder -
Randomiseret studie
elektivt sectio
Ja
+ Meget lav risiko for bias
- Begrænset mængde oplysninger
Randomiseret elektiv
studie pp.med
Nej
Cohorte studie elektivt
sectio
Ja
+ Store datasæt
- Kun elektive – kvinder i fødsel ekskluderes.
Confounding by indication! Hvad var indicerede
fødsler?
Cohorte studie elektiv
pp.med
Ja
+ Pragmatisk – ligner den kliniske virkelighed
Udfordring: Hvad skal være i nævneren?
Historisk cohorte – dvs. før
vs. efter
procedureændringer.
Ja
+ Betydning på institutionsniveau
- Effekten af procedureændringen isoleret set
svær at bedømme
Exponering og udfald
• På hvilket niveau kan vi skelne
gestationsalder? Dage? Uger? Før eller efter
uge 39+0?
• Hvad måler vi på: Mortalitet, neonatal
indlæggelse, neonatal morbiditet?
• Hvad med morbiditet for moderen? (ikke emnet i dag)
Hvilke svar har vi på spørgsmålet?
Studiedesign
Exponering: Før vs. efter
uge 39
Findes det?
Styrker +
Svagheder -
Randomiseret studie
elektivt sectio
Ja
+ Meget lav risiko for bias
- Begrænset mængde oplysninger
Randomiseret studie
elektiv pp.med
Nej
Cohorte studie elektivt
sectio
Ja
+ Store datasæt
- Kun elektive – kvinder i fødsel ekskluderes.
Confounding by indication! Hvad var indicerede
fødsler?
Cohorte studie elektiv
pp.med
Ja
+
Udfordring: Hvad skal være i nævneren?
Historisk cohorte – dvs. før
vs. efter
procedureændringer.
Ja
+ Betydning på institutionsniveau
- Effekten af procedureændringen isoleret set
svær at bedømme
• Randomiseret studie 38 vs. 39 uger
• Formål
– At sammenligne neonatal indlæggelse og morbiditet
efter elektivt sectio i uge 38+3 og 39+3
• 1274 kvinder
• Primære effektmål
– Neonatal indlæggelse indenfor 48 timer efter fødslen
• Analyser ved intention-to-treat
• Forskel i gestationsalder mellem de to grupper på 6 dage (median).
Neonatal indlæggelse
indenfor 48 timer
38+3 uger
39+3 uger
Relativ risiko
(n = 635)
(n = 637)
(95% konfidens)
76 (11.9%)
0.86 (0.65–1.15)
88 (13.9%)
Hvilke svar har vi på spørgsmålet?
Studiedesign
Exponering: Før vs. efter
uge 39
Findes det?
Styrker +
Svagheder -
Randomiseret studie
elektivt sectio
Ja
+ Meget lav risiko for bias
- Begrænset mængde oplysninger
Randomiseret elektiv
studie pp.med
Nej
Cohorte studie elektivt
sectio
Ja
+ Store datasæt
- Kun elektive – kvinder i fødsel ekskluderes.
Confounding by indication! Hvad var indicerede
fødsler?
Cohorte studie elektiv
pp.med
Ja
+ + Pragmatisk – ligner den kliniske virkelighed
Udfordring: Hvad skal være i nævneren?
Historisk cohorte – dvs. før
vs. efter
procedureændringer.
Ja
+ Betydning på institutionsniveau
- Effekten af procedureændringen isoleret set
svær at bedømme
Kohortestudier elektivt sectio
Tita, New England Journal of
Medicine 2009
Wilmink, American Journal of
Obstetrics and Gynecology
2010
Inklusion
Elektivt sectio
Singleton, sectio antea
N=13,258
Periode: 1999-2002
Elektivt sectio
Singleton
N=20,973
36% af kvinderne primipara
Periode: 2000-2006
Exclusion
Flerfold, malformationer, “women
with other medical or obstetrical
conditions that would warrant early
or immediate delivery”.
Veer, vandafgang, flerfold,
”mothers with adverse medical
and obstetrics history and/or
complications of pregnancy”
Tita
Wilmink
Primære
effektmål =
composite
neonatalt
Death, adverse respiratory
outcomes, hypoglycemia,
newborn sepsis, necrotizing
enterocolitis, hypoxic ischemic
encephalopathy,
cardiopulmonary resuscitation or
ventilator support within 24
hours after birth, pH < 7.0, 5minute Apgar score ≤3, admission
to the NICU
Neonatal mortality, severe
resuscitation, sepsis, respiratory
complications, respiratory
support, hypoglycemia,
neurologic morbidity, admission
to the NICU, admission to any
neonatal ward ≥5 days, and 5minute Apgar score ≤3.
Primære
effektmål
15.3 % uge 37, OR 2.1
11.0 % uge 38, OR 1.5
8.0 % uge 39
1.21 (1.04-1.40)
20.6 % uge 37, OR 2.4
12.5 % uge 38, OR 1.4
9.5 % uge 39
1.3 (1.1-1.4)
Uge 38+438+6 versus
uge 39
Obstetrics and Gynecology 2013
•
•
•
•
19 US institutioner over 4-årig periode
N=23.749 repeat cesarean sections
Exponering: Gestationsalder ved repeat sectio
Sammenligning: Expekterende behandling
(senere indiceret sectio + elektivt sectio + sectio
pga. fødsel)
• Effektmål:
– Composite neonatal (død, respiratorisk morbiditet, necrotizerende
enterocolitis, sepsis, respirator, kramper, encephalopati, sepsis, neonatal
indlæggelse, apgar 5≤3)
Neonatalt composite
Odds ratio med 95%
konfidens
37
1.71 (1.45–2.01)
38
1.44 (1.28–1.62)
39
0.83 (0.71–0.97)
40
0.57 (0.42–0.76)
Neonatal respiratorisk morbiditet efter
elektivt sectio uge 38 og 39
Forfatter (effektmål)
38 uger
39 uger
Bailit (Respirator)
13 (1.1)
6/555 (1.1)
OR 1.0 (0.4-3.4)
Balchin (RDS eller TTN)
Caucasian 179 (2)
Asians 13 (0.1)
African 14 (2)
Caucasian 38 (0.1)
Asians 8 (1.3)
African 4 (1.3)
OR 2.1 (1.5-3.1)
OR 0.7 (0.3; 1.9)
OR 1.5 (0.5; 6.2)
Chiossi (RDS og TTN)
Sammenligner med
expekterende gruppe
RDS 98 (2.1)
TTN 196 (4.3)
RDS 178 (1.3)
TTN 439 (3.2)
OR 1.6 (1.3-2.1)
OR 1.3 (1.1-1.6)
Doan (composite)
100 (1.2)
(37+38 uger)
28 (0.5)
(39-41 uger)
OR adj. 2.7 (1.8-4.2)
Ertugrul (RDS eller TTN)
27 (2.8)
6 (1.7)
OR adj. 1.7 (0.7–4.0)
respiratorisk morbiditet fortsat…
Glavind (composite)
57 (9.0)
43 (6.8)
OR 1.4 (0.9-2.1)
Hansen (Respiratory
morbidity)
60 (5.1)
23 (2.1)
OR 2.5 (1.5-4.2)
Hefny (composite)
25 (25)
11 (11)
OR 2.7 (1.3–5.8).
Melamed (composite)
19 (7.2)
5 (4.4)
OR 1.7 (0.6-5.9)
Mohammed (RDS)
14 (4.6)
(<39+0 uger)
45 (4.2)
2 (1.6)
(≥ 39+0 uger)
9/505 (1.8)
OR 2.9 (0.6-26.5)
4 (0.8)
(≥ 39+0 uger)
221 (3.5)
OR 2.1 (0.6-9.2)
Tita (RDS eller TTN)
11 (2.0)
(37+38 uger)
213 (5.5)
Wilmink (composite)
356 (3.5)
136 (2.1)
OR adj. 1.7 (1.4–2.1)
Morrison (Neonatal
indlæggelse pga. RDS eller
TTN)
Nir (Dyspnø)
OR 2.5 (1.2-5.8)
OR adj. 1.7 (1.4–2.1)
Neonatal indlæggelse efter planlagt sectio uge 38 og 39
Forfatter (type
indlæggelse)
38 uger
39 uger
Bailit (NICU)
97 (9.6)
92 (7.9)
OR 1.2 (0.9; 1.7)
Chiossi (NICU)
493 (10.3)
1083 (7.9)
Clark (Neonatal)
Repeat 58 (8.3)
Primært 16 (16.5)
(38 uger)
76 (7.8)
Repeat 62 (8.0)
Primært 12 (7.8)
(39+ uger)
28 (7.8)
OR 1.4 (1.2; 1.6)
OR 1.0 (0.7; 1.5)
OR 2.3 (0.9; 5.5)
Ertugrul (NICU)
OR 1.0 (0.6; 1.6)
Glavind (Neonatal) 88 (13.9)
76 (11.9)
OR 1.2 (0.8; 1.7)
Hefny (NICU)
6 (6)
3 (3)
Melamed (NICU)
21 (8.0)
8 (7.1)
OR 2.0 (0.5; 8.5)
OR 1.1 (0.5; 3.1)
neonatal indlæggelse fortsat…
Mohammed (NICU) 14 (4.6)
(<39+0 uger)
Nicoll (NICU)
13 (10.5)
2 (1.6)
(≥ 39+0 uger)
6 (4.6)
OR 2.9 (0.6; 26.5)
Nir (NICU)
11 (2.6)
(≥ 39+0 uger)
343 (3.4)
OR 1.8 (0.9; 4.2)
Parikh (NICU)
26 (4.4)
(37+38 uger)
183 (4.6)
Tita (NICU)
316 (8.1)
382 (5.9)
Wilmink (NICU)
32 (0.3)
16 (0.2)
OR adj. 1.5 (1.31.7)
OR adj. 1.3 (0.72.3)
OR 2.4 (0.8; 8.0)
OR 1.4 (1.1; 1.7)
Hvilke svar har vi på spørgsmålet?
Studiedesign
Exponering: Før vs. efter
uge 39
Findes det?
Styrker +
Svagheder -
Randomiseret studie
elektivt sectio
Ja
+ Meget lav risiko for bias
- Begrænset mængde oplysninger
Randomiseret elektiv
studie pp.med
Nej
Cohorte studie elektivt
sectio
Ja
+ Store datasæt
- Kun elektive – kvinder i fødsel ekskluderes.
Confounding by indication! Hvad var indicerede
fødsler?
Cohorte studie elektiv
pp.med
Ja
+ Ligner den kliniske virkelighed
Udfordring: Hvad skal være i nævneren?
Historisk cohorte – dvs. før
vs. efter
procedureændringer.
Ja
+ Betydning på institutionsniveau
- Effekten af procedureændringen isoleret set
svær at bedømme
Stock et al. 2012
•
•
•
•
Skotsk kohorte studie, 1981-2007 data
Singletons, 37-41 uger, N=176.136
Exponering: Gestationsalder ved elektiv induktion
Sammenligning: Ekspekterende behandling til
– 1. Fødsel i en senere gestationsuge
– 2. Fødsel i samme eller en senere gestationsuge
• Effektmål
– Perinatal mortalitet
– Indlæggelse på neonatalafsnit
Stock et al. 2012
– Perinatal mortalitet (stillbirth og død 1. levemåned) lavere
odds ved elektiv induktion i alle gestationsaldre
(37-41)
– Indlæggelse på neonatalafsnit højere odds ved
elektiv induktion i alle gestationsaldre (uge 37-40)
Elective Induction of Labor at Term Compared With Expectant Management
Maternal and Neonatal Outcomes
Darney et al. Obstetrics and Gynecology 2013
•
•
•
•
Californisk retrospektivt kohorte studie
N=362.154 fødsler, 37-40 uger
Exponering: Gestationsalder ved elektiv induktion
Sammenligning: Ekspekterende behandling
(fødsel i efterfølgende uge eller senere op til 42
uger).
• Effektmål
– Maternelle og neonatale
Elective Induction of Labor at Term Compared With Expectant Management
Maternal and Neonatal Outcomes
Darney et al. Obstetrics and Gynecology 2013
Elective Induction of Labor at Term Compared With Expectant Management
Maternal and Neonatal Outcomes
Darney et al. Obstetrics and Gynecology 2013
Elective Induction of Labor at Term Compared With Expectant Management
Maternal and Neonatal Outcomes
Blair G. Darney et al. Obstetrics and Gynecology 2013
• Konklusion
– Hyperbilirubinæmi risiko øget ved elektiv
induktion uge 37 og 38
– Ikke andre neonatale risici øget ved induktion
OBSTETRICS
Maternal and neonatal outcomes in electively induced low-risk term
pregnancies
Kelly S. Gibson, MD; Thaddeus P. Waters, MD; Jennifer L. Bailit, MD, MPH
AJOG 2014
• 12 US institutions 2002-2008
• 37-41 uger, singleton, hovedstilling, N=131.243
kvinder, ”low-risk”
• Medicinske komplikationer ekskluderet, men
graviditetsrelaterede komplikationer beholdt.
• Exponering: gestationsalder ved induktion
• Sammenligning: Ekspekterende behandling
(indicerede induktioner + spontan vaginal fødsel)
• Neonatal composite effektmål: Perinatal død,
respiratorisk morbiditet, sepsis, fødselsskader
m.m.
OBSTETRICS
Maternal and neonatal outcomes in electively induced low-risk term
pregnancies
Kelly S. Gibson, MD; Thaddeus P. Waters, MD; Jennifer L. Bailit, MD, MPH
AJOG 2014
Hos nullipara fra
uge 38 og frem en
lavere risiko for
neonatale
komplikationer
Kun meget få
tilfælde af
perinatal død
OBSTETRICS
Maternal and neonatal outcomes in electively induced low-risk term
pregnancies
Kelly S. Gibson, MD; Thaddeus P. Waters, MD; Jennifer L. Bailit, MD, MPH
AJOG 2014
Samme
mønster
hos
multipara
Ny viden på vej…
A Randomized Trial of Induction Versus Expectant Management (ARRIVE)
Expectant management (unless
a medical indication arises)
until at least 40 weeks 5 days.
Estimated Enrollment:
Study Start Date:
Estimated Primary Completion Date:
Elective induction of labor between
39 weeks 0 days and 39 weeks 4
days
6000
March 2014
June 2016
Primary Outcome Measures: composite of severe neonatal morbidity and perinatal
mortality
The composite includes any one of the following: Antepartum, intrapartum, or neonatal death, Intubation, continuous positive airway pressure (CPAP) or
high-flow nasal cannula (HFNC) for ventilation or cardiorespiratory support within first 72 hours. Apgar ≤ 3 at 5 minutes. Neonatal encephalopathy as
defined by Shankaran et al. Seizures. Sepsis. The diagnosis of sepsis will require the presence of a clinically ill infant in whom systemic infection is
suspected with a positive blood, CSF, or catheterized/suprapubic urine culture; or, in the absence of positive cultures, clinical evidence of cardiovascular
collapse or an unequivocal X-ray confirming infection. Pneumonia confirmed by X-ray or positive blood culture. Meconium aspiration syndrome
Birth trauma (bone fractures, brachial plexus palsy, other neurologic injury, retinal hemorrhage facial nerve injury). Intracranial hemorrhage or subgaleal
hemorrhage. Hypotension requiring pressor support
OBSTETRICS
Maternal and neonatal outcomes in electively induced low-risk term
pregnancies
Kelly S. Gibson, MD; Thaddeus P. Waters, MD; Jennifer L. Bailit, MD, MPH
AJOG 2014
“We hope this prospective trial will add clarity
to the issue of mode of delivery in the full term
period, though we believe this paper and the
paper by Darney et al demonstrate the need to
consider lowering gestational age at study entry
to earlier in the term period”.
Hvilke svar har vi på spørgsmålet?
Studiedesign
Exponering: Før vs. efter
uge 39
Findes det?
Styrker +
Svagheder -
Randomiseret studie
elektivt sectio
Ja
+ Meget lav risiko for bias
- Begrænset mængde oplysninger
Randomiseret elektiv
studie pp.med
Nej
Cohorte studie elektivt
sectio
Ja
+ Store datasæt
- Kun elektive – kvinder i fødsel ekskluderes.
Confounding by indication! Hvad var indicerede
fødsler?
Cohorte studie elektiv
pp.med
Ja
+ Pragmatisk – ligner den kliniske virkelighed
Udfordring: Hvad skal være i nævneren?
Tværsnitsstudier før versus
efter procedureændringer
Ja
+ Betydning på institutionsniveau
- Effekten af procedureændringen isoleret set
svær at bedømme
Før versus efter…
• Oshiro 2009 (n=160.000)
– Ingen stigning i neonatale komplikationer
– Fald i stillbirth uge 37+38
• Clark 2010 (n=35.000)
– Ingen stigning i stillbirth (0.69% to.71%, P=0.38)
– Nedsat risiko for neonatal intensiv indlæggelser
(8.9% til 7.5%, P<0.001)
Før versus efter…
• Ehrenthal 2010 (n=24.000)*
– Ingen ændring i risiko for neonatal intensiv
indlæggelse
– Stigning i macrosomia (aOR=1.11; CI 1.01-1.22)
– Stigning i stillbirth (3 før versus 6 efter; RR=3.67 (CI
1.02-13.15))
• Oshiro 2013 (n=66.000)
– Ikke-signifikant lavere risiko for neonatal indlæggelse
(1.5% to 1.2%, P=0.24)
– Ingen stigning i føtal mortalitet uge 37-41
Konklusion
• Risikoen for neonatal mortalitet og morbiditet
er højere ved fødsel i uge 37 eller 38 end i uge
39
• Vi kan ikke diskrimere gestationsalderen bedre
end i hele uger
Konklusion
ELEKTIVT SECTIO
• Observationelle studier er mange og næsten
entydige: Neonatale komplikationer lavest
omkring uge 39 og efter
• Det eneste randomiserede studie dog ikke
fundet signifikante forskelle på neonatal
morbiditet uge 38 og 39
Konklusion
INDUKTION
• 1 studie finder lavere perinatal mortalitet ved
elektiv induktion uge 37 eller 38, men højere
risiko for neonatal indlæggelse
• 2 studier finder lavere risiko for neonatale
komplikationer ved elektiv induktion i uge 38
(men ikke 37)
Neonatal complications of term
pregnancy: rates by gestational age
increase in a continuous, not
threshold, fashion
Caughey et al. AJOG 2005
Tak for opmærksomheden
[email protected]