Eksperimenter
Kim Overvad
Afdeling for Epidemiologi
Institut for Folkesundhed
Aarhus Universitet
Marts 2011
Epidemiologiske studier
Observerende studier
•
beskrivende (populationer)
• regional variation
• migrations studier
• korrelations studier
• tids serie analyser
•
analytiske (individer)
• tværsnits studier
• follow-up studier
• case-kontrol studier
Epidemiologiske studier
Eksperimentelle follow-up studier
• Ikke-randomiserede (”observerende” undersøgelser)
• Randomiserede studier
•
•
•
Parallelle studier
Faktorielle studier
Overkrydsnings studier
Randomiserede studier
Design elementer
• Randomisering
• Blinding
• Placebo behandling
Follow-up studier
“Selv-selektion” eller ikke-tilfældig fordeling af
eksponering
Eksempel
• blod transfusion, colorektal cancer prognose
•
confounding by indication
Sammenlignelighed ved prognose studier
• individer
• sygdomme
• behandlinger
Follow-up studier
Selektions problemer
Videnskabeligt problem
restriktion - ekstern validitet
Potentielle deltagere
repræsentativitet – ekstern validitet
Deltagere
sammenlignelighed - confounding
Eksponerede Ueksponerede
Bortfald
- tilfældigt
- mindre studie
- associeret med både eksponering og
risiko for udfald
Randomisering I
Formål
• Sammenlignelige undergrupper
• Undgå confounding fra kendte og ukendte confoundere
•
•
Hvis ikke eksponeringen har betydning, forventes
samme udfaldshyppighed i de sammenlignede grupper
Exchange ability
Randomisering II
Sammenlignelighed
• Deltagere
•
•
•
•
Sygdomme
•
•
•
køn
alder
livsstil
histologi
stadie/sværhedsgrad
Behandling
•
alle aspekter
Randomisering III
•
Randomisering af enkeltpersoner
•
•
•
•
•
simpel randomisering
stratificeret randomisering
blok randomisering
kombination stratificeret og blok
Randomisering af grupper
Simpel randomisering
Randomisering af enkeltpersoner
• Plat og krone
• Tilfældige tal
Små studier
• Ikke-sammenlignelige studiegrupper
• Forskelligt antal personer i hver gruppe
Større studier
• Sammenlignelige studiegrupper
• Lige mange personer i hver gruppe
Blok randomisering
Blokke af deltagere randomiseres efter et på forhånd
defineret system
• AABB, ABAB, ABBA, BBAA, BABA, BAAB
•
•
•
Ved større blokke ikke gennemskueligt
Lige mange deltagere i hver gruppe
Tilfældig fordeling af potentielle confoundere
Randomisering af grupper
Individer ikke uafhængige
• Samme praktiserende læge
• Aktiv og placebo gruppe deler information
Randomiseringsenheden er en gruppe af personer
• Styrkeberegning
• Sammenlignelighed
• Data analyse
Validitet
Til overvejelse
• selektions problemer
• informations problemer
• confounding
Follow-up studier
Selektions problemer
Videnskabeligt problem
restriktion - ekstern validitet
Potentielle deltagere
repræsentativitet – ekstern validitet
Deltagere
sammenlignelighed - confounding
Eksponerede Ueksponerede
Bortfald
- tilfældigt
- mindre studie
- associeret med både eksponering og
risiko for udfald
Blinding
Formål
• At sikre sammenlignelig information fra grupperne
• Forebygge informations bias (follow-up study,
informationen vedrører udfald)
Randomiserede studier
Information bias
Information
• information vedrørende udfald
Information bias
• oplysninger om udfald af forskellig kvalitet afhængig af eksponering
Eksempler
• objektive udfald
• subjektive udfald
Forebygge informations bias
• objektiv undersøgelse af alle
• kun svære tilfælde (ikke til diskussion)
• blinding
Blinding
Enkelt blindet
• deltagerne
Dobbelt blindet
• deltagerne
• personalet
Triple blindet
• deltagerne
• personalet
• de som monitorerer
Placebo behandling
Formål
• Sammenlignelige behandlinger
• Nødvendigt for blinding
Problemer
• Relevant placebo?
• Patienterne ved det godt
Potentielle deltagere
Inklusions kriterier
Mange restriktioner
•
homogen population
• god intern validitet
• Begrænset ekstern validitet
Eksklusions kriterier
•
•
•
•
ekskluder patienter med andre sygdomme (confounding)
relativt godt helbred (langtidsstudier)
kontra-indikation overfor behandlingen
indkøringsperiode (compliance/på prøve)
Styrkeberegninger
Grundlag
• Primære udfald
• Hyppigheden af det primære udfald i referencegruppen
• Forventet effekt af interventionen
• Bortfald under follow-up
Tidligere erfaringer
• Sikkerhedsintervaller fra tidligere studier
Faktorielle studier
Two eller flere interventioner testes på samme tid
• Flere parallelle studier i et studie
Behandling A
Behandling B
-
+
-
--
-+
+
+-
++
• Formål
• to studier, hvis ikke der er interaktion
• at studere interaktion
Overkrydsnings studier
Placebo
behandling
Run-in
periode
Randomisering
Aktiv
behandling
Udvaskning
Aktiv
behandling
Placebo
behandling
Overkrydsnings studier
Forudsætninger
•
•
Stabile kroniske sygdomme
Ingen ændring i sygdomsstatus efter behandling
Overkrydsnings studier
Eksempel
• Koffein og gangdistance ved Claudicatio Intermittens
•
•
•
Eksponering: koffein/placebo
Udfald: ændring i gangdistance
Udvaskningsperiode?
European Coronary Surgery Group:
Coronary artery bypass surgery in stable
angina pectoris; Survival at two years.
Lancet 1979; i:369-73
Treatment
results
Survived
Died
Total
Randomized to
medical treatment
Surgery
Medicine
48
2
50
296
27
323
Randomized to
surgical treatment
Surgery Medicine
354
15
369
20
6
26
Data analyse
Strategier for data analyse
• Intention-to-treat analysis
•
•
Per protokol analyse
•
•
•
begrænser confounding
Ingen randomiseringsgevinst
Selektionsbias
Management analyse
•
Som observerende studie
Randomiserede kliniske studier
Fordele
• Mindsker risikoen for bias
Begrænsninger
• Kan kun bruges i forbindelse med forebyggelse og
behandling
• Ressource krævende
• Begrænset generaliserbarhed
CONSORT 2010 Statement
CONSORT 2010 Statement
CONSORT 2010 Statement
CONSORT 2010 Statement
CONSORT 2010 Statement
CONSORT 2010 Statement
CONSORT 2010 Statement
CONSORT 2010 Statement
CONSORT 2010 Statement
CONSORT 2010 Statement
CONSORT 2010 Statement