Johanna Mattson ja Riikka Huovinen | KATSAUS Levinneen rintasyövän hoito Levinnyt rintasyöpä on edelleen parantumaton sairaus, vaikka sen hoitoon on viime vuosina tullut useita uusia tehokkaita lääkkeitä. Monet potilaat elävät sairautensa kanssa pitkään melko tavanomaista elämää, ja osa nuoremmista potilaista pystyy jatkamaan työssäkäyntiä hoidoista huolimatta. Hoidon räätälöinnissä otetaan huomioon kasvaimen alatyyppi, taudin levinneisyys, oireet, aiemmat hoidot ja niillä saavutetut hoitotulokset sekä hoitojen haittavaikutukset. Rintasyöpään sairastui vuonna 2012 Suomes- sa 4 694 naista. Vaikka hoitotulokset ovat parantuneet huomattavasti viime vuosikymmeninä ja viisivuotiselossaololuvut lähentelevät 90 %:a, rintasyöpään kuolee vuosittain noin 800 naista (1). Rintasyövän löytyessä vain noin 5 %:lla potilaista on etäpesäkkeitä, mutta aiemmin hoidettu varhaisvaiheen rintasyöpä uusiutuu myöhemmin etäpesäkkeisenä tautina noin 15–20 %:lla potilaista. Yleisimmin ensimmäiset etäpesäkkeet ilmestyvät luustoon (40 %), keuhkoihin (20 %), maksaan (15 %) sekä imusolmukkeisiin ja iholle (15  %) (KUVA). Levinnyttä rintasyöpää pidetään edelleen parantumattomana sairautena. Keskimääräinen elinaika etäpesäkkeiden toteamisen jälkeen on noin kolme vuotta, vaikka yksittäiset potilaat voivat elää huomattavan pitkään. Levinneen rintasyövän hoidon tavoitteena on pidentää potilaan elinaikaa, vähentää taudista aiheutuvia oireita ja ylläpitää mahdollisimman hyvää elämänlaatua. Täsmälääkkeillä eli hormonireseptoripositiivisen alatyypin hormonaalisilla hoidoilla tai HER-2-positiivisen = Toimitus suosittelee erityisesti opiskelijoille alatyypin biologisilla hoidoilla voidaan joskus saavuttaa vähäisin haittavaikutuksin vuosikausia kestäviä täydellisiä hoitovasteita. Levinneen rintasyövän diagnostiikka Rintasyövän levinneisyys tutkitaan vartalon TT:llä. Luuston gammakuvaus on hyödyllinen levinneisyyden laajuuden tutkimiseen, jos vartalon TT:ssä löytyy luustopesäkkeitä tai potilaan oireet tai laboratoriokokeet (hyperkalsemia, suurentunut alkalinen fosfataasi) viittaavat luustopesäkkeisiin. Pään TT ja muita kuvantamistutkimuksia tehdään vain oireiden tai muiden löydösten perusteella (2). FDGPET (positroniemissiotomografia) tehdään vain erityistilanteissa, esimerkiksi silloin, jos muut kuvantamistutkimukset ovat ristiriidassa potilaan oireiden tai laboratoriotulosten kanssa (3). Seerumimerkkiaineista CA15-3 ja CEA voivat olla avuksi levinneen rintasyövän diagnostiikassa tai lääkehoidon hoitovasteen seurannassa. Kolmella potilaasta neljästä jompikumpi tai molemmat merkkiainepitoisuudet suurenevat taudin lähettäessä etäpesäkkeitä (4). Lobulaarinen alatyyppi kasvaa usein vatsaontelon tai keuhkopussin kalvorakenteissa, ja syöpämerkkiaineen CA12-5 pitoisuus saattaa suurentua lobulaarisen rintasyövän yhteydessä. Myös jotkut hyvänlaatuiset tilat tai muut syövät voivat suurentaa näitä seerumimerkkiainepitoisuuksia. Hoidon valinta Hoito valitaan potilaan yleistilan, primaari kasvaimen biologisten tekijöiden, taudin levinneisyyden, oireiden sekä mahdollisten aiempien hoitojen ja niille saatujen hoitovas- 1033 Duodecim 2015;131:1033–40 KATSAUS Aivot 5–10 % Imusolmukkeet tai iho 15 % Keuhkot 20 % Maksa 15 % Munasarjat < 5 % Luusto 40 % KUVA. Rintasyövän etäpesäkkeiden esiintyminen. 1034 teiden perusteella. Levinneen rintasyövän hoidossa on tärkeätä punnita hoidosta saatava mahdollinen hyöty suhteessa hoidon haittoihin. Nykyään suositellaan kudosnäytteen ottoa etäpesäkkeestä syövän varmistamiseksi ja biologisen alatyypin määrittämiseksi. Yleensä rintasyövän alatyyppi on etäpesäkkeisessä vaiheessa sama kuin primaarikasvaimen, mutta joskus se voi muuttua, mikä voi vaikuttaa hoidon valintaan. Tärkeimmät hoitoa ohjaavat biologiset tekijät ovat estrogeeni- ja progesteronireseptoripitoisuus (hormonireseptoripitoisuus) ja HER2-geenin ilmentyminen. Vahvasti hormonireseptoripositiivisen taudin hoito aloitetaan yleensä hormonaalisella hoidolla (5). Hoitovaste saattaa kestää vuosia. Solunsalpaajahoitoja tulee harkita, jos hor monireseptorit ovat vain heikosti positiivisia, tauti on levinnyt hormonaalisen liitännäishoidon aikana, tauti etenee nopeasti sisäelimissä tai jos potilaalle tarvitaan nopea lievitys hankaliin oireisiin (6). J. Mattson ja R. Huovinen HER2-positiivista alatyyppiä sairastavien potilaiden solunsalpaaja- tai hormonaaliseen hoitoon yhdistetään biologinen anti-HER2lääkitys. Jos potilaan yleistila on vahvasti heikentynyt ja hän joutuu esimerkiksi uupumuksen tai syövän oireiden johdosta lepäämään yli puolet valveillaoloajastaan, ei solunsalpaajahoitoa tule antaa. Kolmoisnegatiivinen rintasyöpä on biologisesti aggressiivisin rintasyöpätyyppi, jossa ei ole hormonireseptoripositiivisuutta eikä HER2-geenimonistumaa. Ainoa hoitokeino ovat solunsalpaajat, joilla voidaan saada aluksi hyviäkin hoitovasteita, jotka tosin jäävät lyhytaikaisiksi. Yksittäisten etäpesäkkeiden kohdalla voidaan harkita sädehoitoa tai kirurgista hoitoa. Sädehoidolla saavutetaan tehokas kivunlievitys vähäisin haittavaikutuksin. Jos rintasyöpä on jo toteamisvaiheessa lähettänyt etäpesäkkeitä eikä rintaa ole leikattu, kannattaa rinnanpoistoa ja kainalon evakuaatiota kuitenkin harkita, jos etäpesäkkeitä esiintyy vain luustossa harvalukuisina (5). Meneillään olevat satunnaistetut tutkimukset tulevat tuomaan lisätietoa primaarikasvaimen poiston merkityksestä etäpesäkkeisen taudin ennusteelle. Hormonaalinen hoito Postmenopausaaliset potilaat. Hormonaalisten hoitojen vaikutusmekanismina on joko syöpäsolun estrogeenireseptorin sitominen (antiestrogeenit) tai kudosestrogeenin poistaminen (aromataasinestäjät). Postmenopau saalisilla hormonireseptoripositiivista rintasyöpää sairastavilla potilailla ensilinjan hoito na käytetään aromataasinestäjää (anastrotsolia tai letrotsolia) tai tamoksifeenia liitännäis hoitona käytetyn hormonaalisen hoidon laadun ja keston mukaan (5, 7). Toisen ja kolmannen linjan hoitovaihtoehtoja ovat en silinjan hoidosta riippuen aromataasinestäjät tai antiestrogeenit tamoksifeeni tai toremifeeni, aromataasinestäjä eksemestaani, puhdas antiestrogeeni fulvestrantti tai progestiini medroksiprogesteroniasetaatti. Hormo naalisia lääkkeitä ei käytetä samanaikaisesti solunsalpaajien kanssa. Aromataasinestäjät ja fulvestrantti eivät sovellu premenopausaali sille. Ensilinjan hormonaalisen hoidon teho säilyy keskimäärin 10–12 kuukautta. Jos hoitovasteen kesto on pitkä, syövän edetessä voidaan vaihtaa toiseen hormonaaliseen hoitoon. Yleensä siirrytään solunsalpaajahoitoon, jonka jälkeen voidaan taas jatkaa jollakin muulla hormonaalisella hoidolla (8). Solunsalpaajahoidoissa hoitovaikutukset saattavat estää hoidon jatkamisen, mutta hormonaalisten hoitojen siedettävyys on yleensä niin hyvä, että niitä voidaan jatkaa niin kauan kuin hoitovaste säilyy. Premenopausaaliset potilaat. Premeno pausaalisella hormonireseptoripositiivista rintasyöpää sairastavalla potilaalla ensisijainen hormonaalinen hoito on munasarjasuppressio yhdistettynä tamoksifeeniin tai aromataasin estäjään, jos kyseessä on tamoksifeenille resistentti tilanne (5). Munasarjasuppressio toteutetaan joko käyttämällä LHRH-analogia (gosereliinia tai leuproreliinia) tai poistamalla tai sädehoitamalla munasarjat. Tamoksifeenia voidaan käyttää myös yksinään ensilinjan hoitona premenopausaalisella potilaalla, jos munasarjasuppressiota ei jostain syystä toteuteta. Tamoksifeenin ja suppression yhdistäminen on kuitenkin tehokkaampi hoito kuin kumpikaan yksinään (3). Hormonaalisten lääkkeiden ja bio logisten lääkkeiden yhdistäminen Hormonaalinen lääke, kuten aromataasinestäjä tai fulvestrantti, voidaan HER2-positiivisen, hormonireseptoripositiivisen rintasyövän hoidossa yhdistää anti-HER2-lääkkeisiin kuten trastutsumabiin tai lapatinibiin. Hormonaaliset hoidot ovat yleensä hyvin siedettyjä, minkä vuoksi niitä voidaan helposti jatkaa niin kauan kuin hoitovaste säilyy. Syöpä muuttuu kuitenkin ajan kuluessa resistentiksi. Vaikka estrogeenireseptoreja voitaisiin edelleen todeta etäpesäkkeistä, muut kasvutekijät alkavat määrätä syövän kasvua. Hormoni resistenssin kumoamiseksi on esitetty useita kokeellisia hoitokeinoja. Hiljattain on julkaistu tutkimustuloksia, joissa mTor-aktivaa- TAULUKKO. Levinneen rintasyövän hoidossa käytet tyjä tehokkaita solunsalpaajia. Taksaanit eli dosetakseli tai potilaalle kevyempänä hoitona viikkopaklitakseli Antrasykliinipohjainen hoito eli CEF (syklofosfamidi, epirubisiini, fluorourasiili) tai AC (adriamysiini, syklo fosfamidi) tai potilaalle kevyempänä vaihtoehtona viikkoadriamysiini tai viikkoepirubisiini Kapesitabiini joko yksinään tai vinorelbiiniin tai dose takseliin yhdistettynä Vinorelbiini tai vinorelbiinipohjainen yhdistelmähoito kuten VMF (vinorelbiini, metotreksaatti, fluorourasiili) Eribuliini Gemsitabiini yhdistettynä esimerkiksi platinaan (kar boplatiini tai sisplatiini) tai taksaaneihin Liposomaalinen doksorubisiini (mahdollistaa pidem män antrasykliinipohjaisen hoidon) tiotien estäjän everolimuusin yhdistäminen eksemestaaniin pidensi pelkkään eksemestaaniin verrattuna taudin etenemättömyysaikaa 5 kuukautta ja elossaoloaikaa 4 kuukautta (9). Everolimuusi näyttäisi tehoavan parhaiten niillä potilailla, joille hormonaalinen hoito aluksi on tehonnut mutta hoitovaste myöhemmin menetetty. Solusyklin säätelijät ovat toinen lupaava hormonaalisen hoidon tehoa lisäävä lääkeaineryhmä. Tuoreen tutkimuksen mukaan CDK4/6-kinaasinestäjä palbosiklibi yhdistettynä letrotsoliin pidensi taudin etenemättömyysaikaa 10 kuukaudella verrattuna pelkkään letrotsoliin (10). Solunsalpaajahoito Rintasyövän hoitoon on tarjolla useita hyviä solunsalpaajia ja solunsalpaajayhdistelmiä (TAULUKKO). Hoidon valintaan vaikuttaa se, onko tauti uusiutunut liitännäissolunsalpaaja hoidon aikana tai pian sen jälkeen (alle 6–12 kk) tai onko kyseessä HER2-positiivinen kasvain, jolloin hoitoon yhdistetään vasta-ainelääkitys. Hoidon valintaan vaikuttavat myös aiempien linjojen hoidoille saadut hoitovasteet sekä potilaan mahdollinen toive hoidon siedettävyydestä. HER2-negatiivisen taudin tehokkaimpia solunsalpaajahoitoja ovat taksaanit eli dose- 1035 Levinneen rintasyövän hoito KATSAUS TAULUKKO 2. Levinneen HER2-positiivisen rintasyövän hoidon merkittävimmät satunnaistetut tutkimukset ja niiden pe rusteella arvioitu hoitojen tuoma hyöty. Tutkimusasetelma Hoitolinja Potilasmäärä Hoitovaste % Aika taudin etenemi seen, kk Kokonais elossaoloaika, kk Lähde Dosetakseli +/– trastutsumabi 1 186 61 vs 34 12 vs 6 31 vs 23 14 Dosetakseli + trastutsumabi vs vinorelbiini + trastutsumabi 1 284 59 vs 59 12 vs 15 36 vs 39 15 Dosetakseli + trastutsumabi +/– pertutsumabi 1 808 80 vs 69 19 vs 12 57 vs 41 16,17 Anastrotsoli +/– trastutsumabi 1–2 150 20 vs 7 5 vs 2 29 vs 24 18 Letrotsoli +/– lapatinibi 1 214 28 vs 11 8 vs 3 33 vs 32 19 Kapesitabiini +/– trastutsumabi 2 151 48 vs 27 8 vs 6 26 vs 20 20 Kapesitabiini +/– lapatinibi 2 324 24 vs 14 6 vs 4 16 vs 15 21 T-DM1 vs kapesitabiini+lapatinibi 2 991 44 vs 31 10 vs 6 31 vs 25 22 Lapatinibi +/– trastutsumabi 2–X mediaani 4 296 10 vs 7 2 vs 3 13 vs 10 23 T-DM1 vs lääkärin valitsema muu hoito 3–X mediaani 5 602 31 vs 9 6 vs 3 Ei saavutettu vs 15 24 Hoitovasteella tarkoitetaan sitä, kuinka suurella osalla potilaista etäpesäkkeiden läpimitta on pienentynyt vähintään 30 %. 1036 takseli tai paklitakseli ja antrasykliinipohjainen hoito kuten syklofosfamidin, epirubisiinin (antrasykliinin) ja fluorourasiilin yhdistelmä eli CEF (6). Kevyempiä, suun kautta otettavia ovat kapesitabiini ja vinorelbiini. Uhkaavissa tilanteissa voi dosetakselin tehoa yrittää lisätä yhdistämällä hoitoon kapesitabiini tai gemsitabiini. Myös sisplatiinin tai karboplatiinin voi yhdistää taksaaneihin. Bevasitsumabin hyöty suhteessa haittoihin on keskimäärin vähäinen, minkä vuoksi sitä ei suositella liitettäväksi solunsalpaajahoitoihin kliinisten lääkeainetutkimusten ulkopuolella (6). Hiljattain on rintasyövän hoitoon tullut uusi solunsalpaaja, antimikrotubuliini eribuliini (11). Se vastaa teholtaan kapesitabiinia (12). Eribuliinia käytetään yleensä aikaisintaan vasta taksaanien, antrasykliinien ja kapesitabiinin jälkeen, jos potilas on merkittävästi hyötynyt aiemmista solunsalpaajahoidoista ja näin ollen voidaan katsoa, että potilas edelleen todennäköisesti saa suotuisan hoitovasteen solunsalpaajille. Jos tauti on edennyt suoraan kahden edellisen hoitolinjan läpi, on erittäin epätodennäköistä, että seuraavan linjan solunsalpaajahoidolle saadaan vastetta. Neljännen linjan J. Mattson ja R. Huovinen hoitoon ei pidä ryhtyä, jos tauti on edennyt suoraan kaikkien aikaisempien kolmen linjan läpi. Neljännen ja viidennen linjan solunsalpaajahoitoja voidaan harkita, jos potilas on hyötynyt aikaisempien linjojen solunsalpaajahoidoista merkittävästi. Silloin tulee käyttää sellaisia solunsalpaajia, joita ei aiemmin vielä ole käytetty. Hormonireseptoripositiivisen alatyypin hoidossa käynnistetään pidemmän solunsalpaajahoitotauon ajaksi yleensä hormonaalinen hoito. Kolmoisnegatiivista rintasyöpää hoidetaan levinneessä taudissa solunsalpaajilla samoilla hoitoperiaatteilla kuin muita alatyyppejä. Tämän alatyypin hoidossa on meneillään tieteellisiä hoitokokeiluja muun muassa immunomodulaattoreilla ja verisuonten uudiskasvua estävillä lääkeaineilla. BRCA1- tai BRCA2-mutatoituneissa kasvai missa DNA:n korjausproteiinit BRCA1 tai BRCA2 eivät toimi. Näiden kasvainten hoidossa tutkitaan muita solun DNA:n kor jaus mekanismeja estävien PARP-estäjien (poly-ADP-riboosipolymeraasi) yhdistämistä solunsalpaajahoitoihin. BRCA1- ja BRCA2mutaatiot selittävät osan perinnöllisistä rintasyövistä, mutta mutaatioita voi kertyä syöpä- kasvaimiin myös somaattisten mutaatioiden seurauksena. Hiljattain on raportoitu tuloksia, joiden mukaan BRCA1- ja BRCA2 -mutatoituneiden kasvainten ensilinjan hoidossa karboplatiini osoittautui dosetakselia tehokkaammaksi hoidoksi (13). HER2-positiivisen rintasyövän hoito Etäpesäkkeisen HER2-positiivisen taudin hoitoon on tullut paljon uusia hoitovaihtoehtoja. Ensimmäisen linjan hoidoksi valitaan potilaan voinnin salliessa ensisijaisesti solunsalpaajapohjainen hoito, sillä vasta-ainelääkkeiden hyöty on suurimmillaan solunsalpaajiin yhdistettynä (TAULUKKO 2). Ensilinjan hoitona on pitkään ollut käytössä trastutsumabi yhdistettynä solunsalpaajista joko taksaaneihin tai vinka-alkaloidi vinorelbiiniin (14, 15). Pertutsumabi on myös HER2-vasta-aine, joka estää HER2-aktivaatiolle tärkeätä HER2- ja HER3-dimerisaatiota. Pertutsumabi yhdistettynä dosetakseliin ja trastutsumabiin pidentää taudin etenemättömyysaikaa kuusi kuukautta ja kokonaiselossaoloaikaa 16 kuukautta (16, 17). Tämän vuoksi sitä suositellaan nykyään ensilinjan hoidoksi niille potilaille, jotka yleistilansa vuoksi sietävät dosetakselipohjaista hoitoa, tauti on uusiutunut yli 12 kuukautta liitännäishoitojen jälkeen eikä potilaalla ole todettua aivometastasointia. Hyvässä hoitovasteessa vasta-ainehoitoa jatketaan solunsalpaajahoidon päättyessä. Pieni osa potilaista, noin 10 %, saa erinomaisen hoitovasteen, joka säilyy ylläpitotyyppisen vastaainelääkityksen aikana jopa vuosia (POTILAS TAPAUS). Ylläpitohoidon pettäessä toisen linjan hoidoksi on aiemmin valittu joko trastutsumabipohjainen solunsalpaajahoito tai HER2-tyrosiinikinaasin estäjän lapatinibin ja kapesitabiinin yhdistelmä. Lapatinibi estää yliaktivoituneen HER2-reseptorin solunsisäistä signalointia. Sen eduksi katsotaan myös se, että se pienen kokonsa vuoksi läpäisee veriaivoesteen ja saattaa estää aivoetäpesäkkeiden kasvua. Trastutsumabiemtansiini (T-DM1) on uudentyyppinen täsmälääke, vasta-aine-solun- POTILASTAPAUS. Vuonna 1961 syntyneellä sairaanhoitajalla todetaan vuonna 1999 rintasyöpä. Hän on synnyttänyt vuotta aikaisemmin (G1P1). Kirurgisena hoitona tehdään rinnanpoisto ja kainalo evakuaatio. Kasvaimen tyypitys: duktaalinen karsinooma (gradus III), kasvaimen koko T1b (6 mm), imusolmukkeiden etäpesäk keet N1 (4/9), hormonireseptorit positiiviset (ER = 30 %, PR = 50 %), HER2-positiivinen Liitännäishoitona annetaan CEF-solunsalpaajahoito, rinta kehän ja imusolmukealueiden sädehoito ja hormonaalise na hoitona tamoksifeeni ja tehdään munasarjojen poisto. Tamoksifeenihoidon aikana todetaan etäpesäkkeet maksas sa 2004. Kasvainmerkkiainepitoisuudet olivat tällöin selvästi suurentuneet: CA15-3 oli 169 ja CEA 259. Ensilinjan hoitona aloitetaan dosetakseli ja trastutsuma bi. Hoidolle saatiin täydellinen hoitovaste, 2005 siirrytään ylläpitotyyppiseen letrotsoli–trastutsumabihoitoon. Täydellinen hoitovaste jatkuu edelleen (saanut trastutsuma bia ja letrotsolia10 vuotta). Yhdeksän viime vuoden aikana ei ole ollut yhtään sairauspoissaoloa rintasyövän vuoksi. Pitkäkestoinen trastutsumabihoito ei ole aiheuttanut sydän toksisuutta tai muita todettuja haittavaikutuksia. Vuonna 2011 todettiin mahdollisesti letrotsolin käytön seurauksena osteoporoosi, jolloin hoitoon liitettiin alendronaatti. salpaajakonjugaatti, johon on yhdistetty sekä vasta-aine trastustumabi että solunsalpaaja emtansiini. Emtansiini kulkeutuu solun sisälle trastutsumabin sitoutuessa dimerisoituun HER2-reseptoriin. Tämän johdosta T-DM1 on erittäin hyvin siedetty. Toisen linjan hoitona T-DM1 pidentää taudin etenemättömyys aikaa neljä kuukautta ja kokonaiselossaolo aikaa kuusi kuukautta verrattuna lapatinibin ja kapesitabiinin yhdistelmään (22). Potilaat, jotka eivät ole aiemmin saaneet T-DM1-hoitoa, hyötyvät siitä myös myöhemmissä hoitolinjoissa (24). Myöhäisemmissä hoitolinjoissa HER2positiivista rintasyöpää voidaan hoitaa tehokkaasti myös pelkillä solunsalpaajilla kuten antrasykliinipohjaisella CEF-hoidolla. Jos potilas ei siedä solunsalpaajahoitoa tai potilaalla on hormonireseptoripositiivinen kasvain, HER2-lääkitys voidaan yhdistää myös hormonaaliseen hoitoon. Myös ylläpitotyyppiseen vasta-ainehoitoon voidaan hormonireseptoripositiivisen syövän hoidossa yhdistää hormonaalinen hoito kuten POTILASTAPAUKSES 1037 Levinneen rintasyövän hoito KATSAUS Y D I N A S I AT 88 Levinneen rintasyövän hoito räätälöidään potilas- kohtaisesti rintasyövän alatyypin, taudin levinneisyyden, potilaan yleistilan ja aikaisempien hoitojen mukaan. 88 Hoidon tavoite on pidentää potilaan elinaikaa, vä- hentää taudista aiheutuvia oireita ja ylläpitää mahdollisimman hyvää elämänlaatua. 88 Levinneen rintasyövän hoitoon on tullut viime vuo- sina paljon uusia lääkehoitoja. 88 Varsinkin HER2-positiivisen alatyypin hoito on kehit- tynyt paljon. 88 Myös paikallishoidoilla eli sädehoidolla ja kirurgialla on merkittävä rooli erityistilanteissa. SA tehtiin. Poikkeuksellisen pitkäkestoisen täy- dellisen hoitovasteen yhteydessä kasvainsolut saattavat siirtyä lepotilaan (25). Hoitovasteen arviointi ja hoidon kesto 1038 Levinneen rintasyövän hoidon tehoa arvioidaan kolmella tavalla: kuvantamistutkimuksilla, laboratoriokokeilla ja seuraamalla potilaan vointia. Jos hoidosta on hyötyä, kuvantamistutkimuksissa nähdään etäpesäkkeiden stabiloituminen tai pieneneminen ja luustoetäpesäkkeiden sklerosoituminen eli kalkkipitoisuuden lisääntyminen. Verikokeissa nähdään kasvainmerkkiaine- sekä luusto- ja maksaentsyymipitoisuuksien pieneneminen. Vointi kohenee, syövän aiheuttamat oireet lievittyvät ja kipulääkkeen tarve vähenee. Kuvantamistutkimuksia tehdään yleensä 3–4 solunsalpaaja kuurin välein, hormonaalisessa hoidossa oleville potilaille 3–4 kuukauden välein. Syövän systeemihoitoa jatketaan niin k auan kuin hoidolle saadaan suotuisa vaste eli etäpesäkkeet pienentyvät tai pysyvät stabiileina, eivätkä haittavaikutukset ole kohtuuttomia. Hoitovastetta arvioidaan ja se kirjataan seu- J. Mattson ja R. Huovinen raavin kriteerein: täydellinen hoitovaste eli ei näkyviä etäpesäkkeitä, osittainen hoitovaste eli etäpesäkkeiden läpimitta pienenee vähintään 30 %, lyyttisissä luuta hajottavissa luustoetäpesäkkeissä havaitaan sklerosoitumista, taudin tilanne on vakaa eli etäpesäkkeiden koko ja sijainti pysyvät ennallaan (läpimitan pieneneminen alle 30 % tai kasvua alle 20 %). Syövän etenemisestä kertoo etäpesäkkeiden läpimitan kasvaminen yli 20 %:lla tai yhdenkin uuden etäpesäkkeen ilmaantuminen. Potilaan toivomuksesta tai hoitavan lääkärin suosituksesta voidaan pitää hoitotaukoja. Hormonireseptoripositiivisten kohdalla voidaan myös välillä siirtyä hormonihoitoon. Aiemmin tehonnut solunsalpaajahoito voidaan taudin edetessä aloittaa hoitotauon jälkeen uudestaan. Etäpesäkkeet luustossa Luustopesäkkeiden hoitoon voidaan liittää bisfosfonaattihoito tai denosumabi. Oireisessa ja laajassa luustometastasoinnissa lääkitys aloitetaan välittömästi. Oireettomassa ja hyvin pienen volyymin metastasoinnissa (esim. harvalukuiset skleroottiset etäpesäkkeet) luustolääkityksen tuoma lisähyöty muun tehoavan syövänhoidon ohella lienee pieni. Sen aloittamista voidaan lykätä luustotilannetta seuraten. Selkäydinkompressiota tai murtumavaaraa aiheuttavat etäpesäkkeet tulee kiireesti hoitaa sädettämällä. Vaihtoehtoisesti voidaan myös konsultoida ortopedia tai neurokirurgia kirurgisesta hoidosta. Kirurgisiin toimenpiteisiin ryhdytään yleensä vain, jos tilanne on uhkaava, muita hoitokeinoja käyttämällä ei ole odotettavissa riittävää vastetta tai sädehoitoannos on täynnä ja potilaan elinajan ennuste on yli kuusi kuukautta. Etäpesäkkeet aivoissa Aivojen etäpesäkkeet hoidetaan yleensä joko koko aivojen sädehoidolla tai stereotaktisella sädehoidolla. Stereotaktiseen sädehoitoon soveltuvat potilaat, joilla on 1–3 aivometastaasia ja taudin tilanne keskushermoston ulkopuolella pysyy vakaana. Yksittäisiä etäpesäkkeitä voidaan myös poistaa kirurgisesti. Oireenmukainen hoito Lopuksi Levinneen rintasyövän hoidossa on ensisijaisen tärkeätä kartoittaa jokaisella käynnillä potilaan taudista aiheutuvat oireet ja määrätä niihin syöpälääkehoidon lisäksi tarvittaessa myös tehokas oireenmukainen lääkitys. Kun suurin osa potilaalle soveltuvista syövän etenemistä jarruttavista hoidoista on käyty läpi, on ajoissa ryhdyttävä suunnittelemaan oireenmukaista hoitoa ja hoitopaikkaa. Nämä asiat tulee ottaa puheeksi jo ennen viimeiseen suunniteltuun hoitolinjaan siirtymistä tai jo aiemminkin, jos potilas tarvitsee tukitoimia ehtiäkseen sopeutua ajatukseen. Puheeksi ottaminen on tärkeää, jotta potilas ehtii sopeutua ajatukseen ja hoitopaikka saadaan järjestymään valmiiksi. Lähete palliatiiviseen yksikköön tai oman terveysaseman kotihoitoon, kotisairaalaan tai saattohoitokotiin voidaan tehdä potilaan vielä saadessa syövän lääkehoitoja. Useimmat potilaat haluavat asua mahdollisimman pitkään kotona. Levinneen rintasyövän hoito räätälöidään potilaskohtaisesti ottamalla huomioon rinta syövän alatyyppi, aiemmat hoidot ja niillä saavutettu hoitotulos sekä potilaan yleistila ja toivomukset. Vaikka osa potilaista elää pitkään sairautensa kanssa, levinnyttä rintasyöpää sairastavien potilaiden keskimääräinen odotettavissa oleva elinaika on noin kolme vuotta. Erityisesti HER2-positiivisen rintasyövän hoitoon on tullut viime vuosina uusia tehokkaita, hyvin siedettyjä täsmälääkkeitä, ja satunnaistettujen tutkimusten perusteella on oletettavaa, että tämän potilasryhmän elinaika on pidentynyt huomattavasti, jopa muutamalla vuodella. Sairaaloiden laaturekistereiden avulla pystytään todennäköisesti jo lähivuosina arvioimaan, mikä on uusimpien hoitojen vaikutus suomalaisten etäpesäkkeistä rintasyöpää sairastavien potilaiden elinaikaan. ■ JOHANNA MATTSON, dosentti, ylilääkäri (vs.) HYKS:n syöpäkeskus RIIKKA HUOVINEN, dosentti, syöpätautien erikoislääkäri TYKS:n syöpäklinikka SIDONNAISUUDET Johanna Mattson: Asiantuntijapalkkio (Amgen, Bayer, Eisai, Roche, Teva Group), luentopalkkio (Astra Zeneca, GSK, Novartis, Roche, Sanofi), koulutus/ kongressikuluja yrityksen tuella (GSK, Novartis, Otsuka Pharma, Pierre Fabre, Roche, Teva-group) Riikka Huovinen: Asiantuntijapalkkio (Amgen, Roche), luentopalkkio (Amgen, Astra Zeneca, Bayer, GSK, Janssen, Novartis, Roche), koulutus/kongressikuluja yrityksen tuella (Novartis, Roche) Summary Treatment of disseminated breast cancer Although several effective drugs have in recent years been introduced for the treatment of disseminated breast cancer, it is still an incurable illness. Many patients live a fairly normal life with their illness for a long time, and some of them are able to continue working in spite of the therapies. Factors considered in tailoring the treatment include tumor subtype, extent of the disease, symptoms, previous treatments and the achieved treatment outcome, and adverse effects of the treatments. 1039 Levinneen rintasyövän hoito KATSAUS KIRJALLISUUTTA 1. Suomen Syöpärekisteri. www.cancer.fi. 2. Cardoso F, Costa A, Norton L, ym. 1st international consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC 1). Breast 2012;21:242–52. 3. Pennant M, Takwoingi Y, Pennant L, ym. A systematic review of positron emission tomography (PET) and positron emission tomography/computed tomography (PET/ CT) for the diagnosis of breast cancer re currence. Health Technol Assess 2010;14: 1–103. 4. Hayes DF, Zurawski VR Jr, Kufe DW. Comparison of circulating CA 15-3 and carcinoembryonic antigen levels in pa tients with breast cancer. J Clin Oncol 1986;4:1542–50. 5. Cardoso F, Costa A, Norton L, ym. ESOESMO 2nd international consensus guide lines for advanced breast cancer (ABC2). Ann Oncol 2014;25:1871–88. 6. Rintasyövän valtakunnallinen diagnos tiikka- ja hoitosuositus. Suomen Rinta syöpäryhmä ry 2013. 7. Nabholtz JM, Bonneterre J, Buzdar A, Robertson JF, Thürlimann B. Anastrozole (Arimidex) versus tamoxifen as first-line therapy for advanced breast cancer in postmenopausal women: survival analysis and updated safety results. Eur J Cancer 2003;39:1684–9. 8. Barrios C, Forbes JF, Jonat W, ym. The sequential use of endocrine treatment for advanced breast cancer: where are we? Ann Oncol 2012;23:1378–86. 9. Beck JT, Hortobagyi GN, Campone M, ym. Everolimus plus exemestane as first-line therapy in HR+, HER2- advanced breast cancer in BOLERO-2. Breast Cancer Res Treat 2014;143:459–67. 10. Finn RS, Crown, JP, Lang I, ym. Final results of a randomized phase 2 study of palbociclib (PD 0332991) a cyclin-depen dent kinase (CDK) 4/6 inhibitor, in com bination with letrozole vs letrozole alone for first-line treatment of ER+, HER2– advanced breast cancer (PALOMA-1/ TRIO-18). American Association for Cancer Research Congress, San Diego 2014. 1040 J. Mattson ja R. Huovinen 11. Cortes J, O’Shaughnessy J, Loesch D, ym. Eribulin monotherapy versus treat ment of physician’s choice in patients with metastatic breast cancer (EMBRACE): a phase 3 open-label randomised study. Lancet 2011;377:914–23. 12. Kaufman PA, Awada A, Twelves C, ym. A phase III, open-label, randomized, multicenter study of eribulin mesylate versus capecitabine in patients with lo cally advanced or metastatic breast cancer previously treated with anthracyclines and taxanes. Cancer Res 2012;72(24 Suppl): (abstract S6–6). 13. Tutt A, Ellis P, Kilburn L, ym. The TNT trial: a randomized phase III trial of carbo platin (C) compared with docetaxel (D) for patients with metastatic or recurrent lo cally advanced triple negative or BRCA1/2 breast cancer (CRUK/07/012). Breast Can cer Congress, San Antonio 2014. 14. Marty M, Cognetti F, Maraninchi D, ym. Randomized phase II trial of the effi cacy and safety of trastuzumab combined with docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-posi tive metastatic breast cancer administered as first-line treatment: the M77001 study group. J Clin Oncol 2005;23:4265–74. 15. Andersson M, Lidbrink E, Bjerre K, ym. Phase III randomized study comparing docetaxel plus trastuzumab with vinorel bine plus trastuzumab as first-line therapy of metastatic or locally advanced human epidermal growth factor receptor 2-posi tive breast cancer: the HERNATA study. J Clin Oncol 2011;29:264–71. 16. Baselga J, Cortés J, Kim SB, ym. Pertu zumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer. N Engl J Med 2012;366:109–19. 17. Swain SM, Kim SB, Cortes J, ym. Final overall survival analysis from the CLEOPATRA study of first-line pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel in patients with HER2-positive metastatic breast can cer. European Society for Medical Onco logy Congress, Madrid 2014. 18. Kaufman B, Mackey JR, Clemens MR, ym. Trastuzumab plus anastrozole versus anastrozole alone for the treatment of postmenopausal women with human epi dermal growth factor receptor 2-positive, hormone receptor-positive metastatic breast cancer: results from the random ized phase III TAnDEM study. J Clin Oncol 2009;27:5529–37. 19. Johnston S, Pippen J Jr, Pivot X, ym. Lapatinib combined with letrozole versus letrozole and placebo as first-line therapy for postmenopausal hormone receptorpositive metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2009;27:5538–46. 20. von Minckwitz G, du Bois A, Schmidt M, ym. Trastuzumab beyond progression in human epidermal growth factor recep tor 2-positive advanced breast cancer: a german breast group 26/breast inter national group 03-05 study. J Clin Oncol 2009;27:1999–2006. 21. Cameron D, Casey M, Press M, ym. A phase III randomized comparison of lapatinib plus capecitabine versus capecitabine alone in women with ad vanced breast cancer that has progressed on trastuzumab: updated efficacy and bio marker analyses. Breast Cancer Res Treat 2008;112:533–43. 22. Verma S, Miles D, Gianni L, ym. Trastu zumab emtansine for HER2-positive ad vanced breast cancer. N Engl J Med 2012; 367:1783–91. 23. Blackwell KL, Burstein HJ, Storniolo AM, ym. Randomized study of Lapatinib alone or in combination with trastuzumab in women with ErbB2-positive, trastuzum ab-refractory metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2010;28:1124–30. 24. Wildiers H, Kim SB, Gonzalez-Martin A, ym. T-DM1 for HER2-positive metastatic breast cancer (MBC): primary results from TH3RESA, a phase 3 study of T-DM1 vs treatment of physician’s choice. European Society for Medical Oncology Kongressi, Amsterdam 2013. 25. Sosa SM, Bragado P, Aguirre-Ghiso JA. Mechanisms of disseminated cancer cell dormancy: an awakening field. Nat Rev Cancer 2014;14:611–22.