1. No category

11.11.2014
Rasvakudos on aktiivinen
endokriininen elin
Rasvakudoksen
steroidihormonimetabolia
ja sen merkitys
rintasyövän kehittymisessä
•  Adipokiineilla on yhteys kroonisten
sairauksien syntyyn
•  Rasvakudoksella on tärkeä rooli
steroidihormonien aineenvaihdunnassa
•  Rasvakudoksessa hormonipitoisuudet ovat
suurempia kuin plasmassa
Hanna Savolainen-Peltonen, LT
HYKS Naistenklinikka, Helsingin yliopisto
www.helsinki.fi/yliopisto
10.11.2014
1
www.helsinki.fi/yliopisto
10.11.2014
2
Rose et al. 2004, Suzuki et al. 2009
Estrogeenituotanto
vaihdevuosi-iän jälkeen
Obesiteetti lisää
ER+ rintasyövän riskiä
•  Pääosa postmenopausaalisten naisten
estrogeeneista tuotetaan rasvakudoksessa.
•  Postmenopausaaliset
naiset, vyötärölihavuus
•  Jos BMI >30, 82 %
suurempi riski sairastua
rintasyöpään verrattuna
normaalipainoiseen
•  Mitä enemmän naisilla on postmenopaussissa
rasvakudosta, sitä enemmän heillä on
verenkierrossaan estrogeeneja; tasot ovat toki
matalia.
•  Ylipaino liittyy myös
huonoon ennusteeseen
•  Ylipainoisilla on matalammat SHBG-tasot,
vapaan estradiolin suhteellinen osuus kasvaa
www.helsinki.fi/yliopisto
10.11.2014
3
Maccio et al. 2009
Rasvakudos on muutakin kuin energiavarasto
www.helsinki.fi/yliopisto
10.11.2014
4
10.11.2014
6
Rintasyöpä on naisten
yleisin syöpä
E = estradiol; Lp = leptiini; A = aromataasi; IL = interleukiini; TNF = tumor necrosis factor
www.helsinki.fi/yliopisto
10.11.2014
5
www.helsinki.fi/yliopisto
1
11.11.2014
Tuumori'('seerumi'('rasvakudos?'
Tavoitteet
•  Rintatuumorit tuottavat ja
metaboloivat
steroidihormoneja
Tutkia estrogeenien pitoisuuksia ja
metaboliaa vaihdevuosi-ikäisten
rintasyöpää sairastavien ja terveiden
naisten rasvakudoksessa
•  Seerumin hormonitasot ≠
Tuumorin hormonitaso
•  Rinnan rasvakudoksen
hormoniaineenvaihdunta
tunnetaan huonosti
Cherite et al. 2000
www.helsinki.fi/yliopisto
10.11.2014
7
www.helsinki.fi/yliopisto
Adipose tissue
10.11.2014
8
LCAT, ACAT?
Dehydroepiandrosterone
Esterification
Steroid
Androstenedione
(hormonally active)
CYP19A1 (aromatase)
Steroid-FAE
Hydrolysis
(hormonally inactive,
HSL
lipophilic)
STS (steroid sulfatase)
Testosterone
E1-sulfate
Estrone (E1)
CYP19A1
(aromatase)
HSD17B12 (17β-hydroxysteroid dehydrogenase 12)
HSD17B7
HSD17B1
LIPE (hormone-sensitive lipase)
Estradiol (E2)
E2
E2 17-fatty acyl esters
E2 17-fatty acyl esters
Serum
10.11.2014
Mills et al. 2008
9
10.11.2014
10
Potilaat ja näytteet
Table 1. Approximate Range of Serum Estradiol Levels
in Prepubertal Children, Adolescents, Women, and Men
and During Certain Treatments
•  ER+ -rintasyöpää
sairastavat naiset,
mastektomia, n=14
Estradiol Source
•  N1= tuumorin läheltä
Prepubertal children
Adolescent girls
Menstrual cycle
Pregnancy
Postmenopausal women
Adolescent boys
Men
Patients on
aromatase inhibitors
Postmenopausal HT
Ovarian stimulation
Treatment
•  N2 >5 cm etäisyydeltä
tuumorista
•  Reduktioplastianäytteet
= kontrollit, n=14
•  Ei hormonihoitoa
Estradiol Levels
pg/mL
<20
20–300
30–800
up to 20 000
<20
<40
<40
<5
20–100
up to 10 000
HUSLAB Ohjekirja:
Viitearvot:
Naiset:
-Follikulaarivaihe 0.11-0.44 nmol/l
-Ennen ovulaatiota 0.55-1.29 nmol/l
-Luteaalivaihe 0.37-0.77 nmol/l
-Postmenopaussi 0-0.13 nmol/l
Miehet: ( 20-60v ) 0-0.13 nmol/l
Stanczyk FZ and Clarke NJ. J Clin Endocrinol Metab 2013
www.helsinki.fi/yliopisto
10.11.2014
11
10.11.2014
12
2
11.11.2014
Flow chart of the method
Table 1. Evolution of Methods for Measuring Estradiol
Time Span
1930–1950
1950–present
1960–1980
1980–1990
1980–present
1990–present
1994–present
2000–present
Methods
Extraction→ liquid chromatography → bioassay
Extraction → derivatization → gas
chromatography → MS
Extraction → chromatography → RIA
Extraction → HPLC → UV
absorption (240 to 280 nm)
Direct RIA
Automated direct RIA
In vitro bioassay (research only)
Extraction → HPLC → tandem MS
E2
LC-MS/MS
Rosner W et al. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98:1376-87
LC-MS/MS E2-FAE
Badeau M et al. JCEM 2007
10.11.2014
13
www.helsinki.fi/yliopisto
10.11.2014
14
Serum'and'breast'adipose'tissue'E2'and'E2(FAE'
levels'in'postmenopausal'women'with'or'without'
breast'cancer'(n=14+14)'
Breast ca
Control
N=14
N=14
P
63 (54-70)
59 (49-75)
0.072
0.18
Savolainen-Peltonen, et al. JCEM in press
Age, yrs
Age at menarche, yrs
13 (11-16)
14 (11-16)
Age at menopause, yrs
52 (42-56)
52 (44-55)
1.0
Years from menopause
11 (4-28)
8 (0.5-23)
0.19
Number of labours
2 (0-3)
2 (0-4)
0.25
History of estrogen use, yrs
6 (0-23)
8 (0-12)
0.67
24 (20-34)
28 (22-38)
0.085
0.85 (0.76-1.0)
0.92 (0.82-0.99)
0.008
Body mass index,
kg/m2
Waist to hip ratio (WHR)
www.helsinki.fi/yliopisto
10.11.2014
-  64% of the breast
tumors were of ductal
and the remaining of
lobular histology
-  ER+ in 100% and PR+
in 79% of the breast
tumors
- 
#P=0.002, breast cancer
compared with control;
*P<0.01, adipose tissue
compared with the respective
serum concentration, adj. for
age and WHR
15
Correla'on)of)breast)adipose)'ssue))
estradiol)(E2))level)(pmol/kg))with)tumor)size))
in)women)with)breast)cancer)
www.helsinki.fi/yliopisto
10.11.2014
Adipose tissue
Dehydroepiandrosterone
Androstenedione
CYP19A1 (aromatase)
STS (steroid sulfatase)
Correla'on)
coefficient)was)
@0.40)(P=0.16).)
However,)when)
the)one)outlier)
(marked)with)x))
was)excluded)from)
the)analysis,)the)
correla'on)
coefficient)was)
@0.59)(P=0.034)!
Testosterone
Estrone (E1)
CYP19A1
(aromatase)
E1-sulfate
HSD17B12 (17β-hydroxysteroid dehydrogenase 12)
HSD17B7
HSD17B1
LIPE (hormone-sensitive lipase)
Estradiol (E2)
E2
www.helsinki.fi/yliopisto
10.11.2014
17
E2 17-fatty acyl esters
E2 17-fatty acyl esters
Serum
10.11.2014
18
3
11.11.2014
Gene)expression)levels)in)breast)adipose)
'ssue)(qRT@PCR)
STS
Yhteenveto
LIPE
CYP19A1
•  Rinnan rasvakudoksen estrogeenimetaboliaa
säädellään eri tavalla rintasyöpää sairastavilla ja
terveillä naisilla.
17BHSD1
17BHSD12
17BHSD7
C
N1
•  Vapaan E2 ja sen esterimuodon pitoisuudet ovat
suurempia rasvakudoksessa kuin seerumissa
menopaussin jälkeen.
N2
Median, 95% CI; *P=0.018, compared with control (ANCOVA, adjusted for
age and WHR); #P=0.03, compared with N1. www.helsinki.fi/yliopisto
10.11.2014
•  17β-HSD:n, etenkin tyyppi 12, mRNA-tasot ovat
matalampia lähellä rintatuumoria, mikä voi
ainakin osittain selittää rintasyöpäpotilaiden
rasvakudoksen matalammat E2-pitoisuudet
19
www.helsinki.fi/yliopisto
10.11.2014
20
www.helsinki.fi/yliopisto
10.11.2014
22
Kiitos!
Jatkossa
Folkhälsan Research Center:
Veera Vihma
Feng Wang
Päivi Ihamuotila
Kirsti Räsänen
Adile Samaletdin
Tomi S. Mikkola
Matti J. Tikkanen
•  Rinnan rasvakudos vs. subkutaani- ja
viskeraalirasva
•  Postmenopaussi vs. Premenopaussi
•  ER+ vs. ER- rintasyöpä
•  Estronin rooli?
HUS Rintarauhaskirurgian yksikkö:
Marjut Leidenius
•  Obesiteetti
HUSLAB:
Ursula Turpeinen
Esa Hämäläinen
www.helsinki.fi/yliopisto
10.11.2014
21
4