19.11.2015 Anabolics 10th Edition Softcover William Llewellyn's ANABOLICS) Bivirkninger av anabole steroider (AAS) i doping Avdelingssjef Trond Oskar Aamo, Avdeling for klinisk farmakologi, St. Olavs Hospital HF Trondheim 17.november 2015 Hva er anabole-androgen steroider (AAS)? Adresseavisen 04.10.2013 • Androgener er naturlig forekommende mannlige kjønnshormoner som for eksempel: – Testosteron – Dihydrotestosteron (DHT) – Nandrolon • Anabole steroider er syntetiske substanser som er derivater av, og i hovedsak har de samme effekter som naturlig forekommende androgener • AAS brukes ofte som en fellesbetegnelse på androgener og anabole steroider Steroider virkningsmekanisme Hud Prostata Penis 5α-reduktase Klitoris CNS TESTOSTERON Aromatase DIHYDROTESTOSTERON (DHT) Metabolitter med lav akt. 3α-HSD* Muskler Hypofyse Testikler Nyrer/beinmarg CNS Androgen reseptor Androgen reseptor Libido/ejakulasjonsfrekvens Ereksjon Stemningsleie Aggresjonsnivå Hårvekst Hud > akne Maskuliniserende bivirkninger hos kvinner Skjelettmuskulatur - Økt muskelmasse - Økt antall cellekjerner Nyrer> erytropoietin Knokkeltetthet Koagulasjonssystem? Blodlipider? Knokkel Fettvev Mamma CNS ØSTRADIOL Østrogen reseptor Knokkeltetthet Libido Væskeretensjon Feminiserende bivirkninger hos menn *3-α-hydroksysteroid-dehydrogenase 1 19.11.2015 Steran Syntetiske AAS Testosteron Dihydrotestosteron Nandrolon • Ved å endre naturlig forekommende androgener i C17-posisjon kan man lage syntetiske AAS som kan administreres – Peroralt (alkylering i α-posisjon) – Injeksjon (forestring i β-posisjon) • Naturlig forekommende AAS kjennetegnes av at de ikke kan administreres i uforandret form peroralt pga. α 17 – Lav biotilgjengelighet – Kort halveringstid – Aromatiserende egenskaper Perorale AAS β Forestring i C17β-posisjon α 17 β 17 β 17 β 17α-Metyltestosteron Testosteroncypionat Effekt av alkylering i 17α-posisjon er: - Betydelig redusert 1. passasje effekt > økt biotilgjengelighet - Økt forekomst bivirkninger - Hepatotoksistet - Ved aromatisering av C17-alkylerte AAS dannes det ofte mer potente østrogener som 17-metylestradiol/17etylestradiol) Hud Prostata Penis 5α-reduktase Klitoris CNS TESTOSTERON Aromatase DIHYDROTESTOSTERON (DHT) Metabolitter med lav akt. 3α-HSD* Muskler Hypofyse Testikler Nyrer/beinmarg CNS Androgen reseptor Androgen reseptor Libido/ejakulasjonsfrekvens Ereksjon Stemningsleie Aggresjonsnivå Hårvekst Hud > akne Maskuliniserende bivirkninger hos kvinner Skjelettmuskulatur - Økt muskelmasse - Økt antall cellekjerner Nyrer> erytropoietin Knokkeltetthet Koagulasjonssystem? Blodlipider? Testosteronenatat Testosteronundekanoat Fordeler ved injeksjonsformuleringer - Unngår hepatotoksistet - Redusert hyppighet av AAS-inntak på grunn av lengre halveringstid Ulemper - Økt grad av bivirkninger? - Vanskeligere å justere dose Knokkel Fettvev Mamma CNS ØSTRADIOL Østrogen reseptor Knokkeltetthet Libido Væskeretensjon Feminiserende bivirkninger hos menn *3-α-hydroksysteroid-dehydrogenase 2 19.11.2015 Steran Testosteron vs. 4-klordehydrometyltestosteron Per oral administrering Testosteron Dihydrotestosteron Nandrolon Dihydrotestosteronderivater - Mesterolon - Drostanolon - Oksymetolon - Stanozolol - Metenolon - Oksandrolon Nandrolon - Undekanoat - Dekanoat Økt anabol aktivitet Ingen aromatisering Testosteron AAS 4-klordehydrometyltestosteron Oral Turinabol (Øst-Tyskland 1974-1989) Anaboleffekt Androgen effekt Østrogen effekt 17α-alkylering (hepatotoksisk) Direkte 5αReduksjon Direkte Aromatisering ++ - ++ - ++ - + ++ - - - - Nandrolon ++ - + - +* Boldenon ++ + - - Drostanolon ++ + - Metenolon ++ - Trenbolon +++ 17α-Methyltestosteron Testosteron - Suspensjon (vanndig løsning) - Propionat - Enantat - Undekanoat - Dekanoat - Cypionat Testosteronderivater - Klorodehydrometyltestosteron - Boldenon - Metyltestosteron - Metandrostenolon/ metandienon - Fluoksymesteron Nandrolonderivater - Noretandrolon - Etylestrenol - Trenbolon Llewellyn W. Anabolics, E-book Edition, 2011 AASI Formulering Testosteron T, K, G, I «Salgsnavn» Testim, Tostran, Andriol, Nebido, Omnadren, Sustanon Dihydrotestosteron G Andractim Nandrolon I Decadurobolin, Deca, Dobbel-deca, Hurtig-deca, Nortestosteron - Boldenon I Boldabol, Equipoise, EQ, Ganabol ++ - Drostanelon I Drolban, Dromostanolon, Masteril, Masteron - - - Metenolon T, I + - - - Trenbolon I Finaject, Finaplix-h, parabolan, para, tri-Trenabol, Tren - +++ -* - - 17α-Metyltestosteron T Android, Androal, Oraviron, Testred, Virilon ++ - ++ - ++ + Fluoxymesteron T Halotestin Fluoxymesteron ++ - +++ - - + Klorhydrometyltestosteron T Oral Turinabol, Turanabol, T-bol, Turina, OT 4-Klorhydrometyltestosteron ++ - + - - + Oksandrolon T Anavar, Oxafort, Oxanabol, Oxandrin Oksandrolon +++ + - - - + Oksymetolon T Anadrol, Anaplon, Drol, Oydrol, Okser Oksymetolon +++ - ++ ++ - + Stanozolol T, I Stanozolol +++ + - - - + Anazol, Azolol, Nabolic, Stanabol, Stanol, Stanozodon, Stanozoland, Stromba, Strombafort, Strombaject, Winstrol, Winny, Winthrop Metandrostenolon = Metandienon ++ - + - ++ + Metandrostenolon =Metandienon T, I Averbol, Danabol, Dianabol, D-bol, Metanabol, Napposim, Pronabol, Refotvit, Russer, Russer-femmer, Thai-russer Testosteron Dihydrotestosteron * Progesteronresptorstimulerende effekt Nieschlag & Vorona, 2015 Llewellyn W. Anabolics, E-book Edition, 2011 T = tablett AAS og polyfarmasi • Anti-østrogener • 5-α-reduktasehemmere • Anti-prolaktin • Midler mot erektil dysfunksjon • Appetittstimulerende • Diuretika ---------------------------------------------------------------• «Fettforbrennende» midler • Veksthormon • Andre – Insulin – HCG – Erytropoietin K = kapsel G = gel Prim, Primo, Primobol, Primobolan depot I = Injeksjon (im) AAS og rusmidler • Svenske undersøkelser har vist at blant de som bruker AAS hadde (Kindlundh m.fl., 1999; Gårevik & Rane, 2010) – ca. 80% brukt cannabis – ca. 50% brukt sentralstimulerende midler – I overkant av 25% hadde brukt opioider inkludert heroin. • Flere studier fra Norden underbygger påstanden (Nilsson m.fl., 2005, Pallesen m.fl., 2006; Wichstrøm, 2006; Skarberg & Engström, 2007; Kokkevi m.fl., 2008; Barland og Tangen, 2009; Lorang m.fl., 2011). 3 19.11.2015 AAS og bivirkninger Vanlige bivirkninger • Akne • Stor og hurtig vektøkning • Uttalt muskelvekst • Endret libido – Under kur  – I mellom kurer  • Redusert fertilitet – Spermieproduksjon  – Oligo-/amenore* • • • • • Søvnproblemer Endret lipidprofil i blod Endret stemningsleie Irritabilitet Ødemer Middels vanlige bivirkninger • • • • • • • • • • • • • Sjeldne bivirkninger Gynekomasti Testikkelatrofi Klitoromegali* Maskulint hårtap* Hirsutisme* Maskulin muskulatur* Senket stemmeleie* Stria Hypertensjon Forstørret hjerte, særlig v. Ventrikkel Aggresjon Depresjon Hypomani • • • • • • Varig infertilitet Alvorlig hjerte/karsykdom Alvorlig leversykdom Prostatahypertrofi Mammaatrofi* Alvorlige psykiske reaksjoner *Symptomer som er typiske for kvinner som bruker AAS Eksempel på «Stacking» = «Stabling» Kjemisk navn Steroid 1 Steroid 2 Steroid 3 Testosteron Boldenon) Metenolon Tamoksifen alt. Anastrozol (Equipoise® Primobolan® Nolvadex® Arimidex® Salgsnavn Testosteron enanthate® Anti-østrogen Uke 1 500 mg/uke 200 mg/uke 20-40 mg/dag 0,5-1 mg/dag Uke 2 500 mg/uke 200 mg/uke 20-40 mg/dag 0,5-1 mg/dag Uke 3 600 mg/uke 200 mg/uke 20-40 mg/dag 0,5-1 mg/dag Uke 4 600 mg/uke 200 mg/uke 20-40 mg/dag 0,5-1 mg/dag Uke 5 600 mg/uke 200 mg/uke 20-40 mg/dag 0,5-1 mg/dag Uke 6 600 mg/uke 200 mg/uke 20-40 mg/dag 0,5-1 mg/dag Uke 7 100 mg/uke 200 mg/uke 300 mg/uke 20-40 mg/dag 0,5-1 mg/dag Uke 8 100 mg/uke 200 mg/uke 300 mg/uke 20-40 mg/dag 0,5-1 mg/dag Uke 9 100 mg/uke 200 mg/uke 300 mg/uke 20-40 mg/dag 0,5-1 mg/dag Uke 10 100 mg/uke 200 mg/uke 300 mg/uke 20-40 mg/dag 0,5-1 mg/dag Uke 11 100 mg/uke 200 mg/uke 300 mg/uke 20-40 mg/dag 0,5-1 mg/dag Uke 12 100 mg/uke 200 mg/uke 300 mg/uke 20-40 mg/dag 0,5-1 mg/dag Regulering av testosteronproduksjon hos menn _ Hypotalamus + Referanseverdier er hentet fra Avdeling for medisinsk biokjemi, St. Olavs Hospital og Dawood & Saxena,1977; Forest, 1975) Gutter/menn Alder Jenter/kvinner Testosteronnivå i serum (nnmol/l) 1. trimester 0,03 – 6,14? 0,03 – 0,17? 0-5 mnd. 0,03 – 6,14 0,03 – 0,17 6 mnd.-11mnd. 0,07 – 1,04 0,07 – 0,17 1-5 år 0,07 – 0,87 0,07 – 0,35 6-9 år 0,10 – 1,04 0,07 – 0,35 10-11 år 0,17 – 1,73 0,17 – 0,87 12-14 år 0,35 – 19,83 0,35 – 1,39 15-17 år 7,63 – 27,74 0,17 – 1,39 Gjennomsnittsverdier for voksne > 30 år 6,73 – 31,88 -1% per år 0,34 – 1,40 Hud Prostata Penis 5α-reduktase Klitoris CNS Aromatase Muskler Hypofyse Testikler Nyrer/beinmarg CNS 3α-HSD* Androgen reseptor Androgen reseptor Libido/ejakulasjonsfrekvens Ereksjon Stemningsleie Aggresjonsnivå Hårvekst Hud > akne Maskuliniserende bivirkninger hos kvinner Skjelettmuskulatur Nyrer> erytropoietin Knokkeltetthet Koagulasjonssystem? Blodlipider? *3-α-hydroksysteroid-dehydrogenase _ + GnRH _ Hypofyse + + LH FSH Testosteron Knokkeltetthet Libido Væskeretensjon Feminiserende bivirkninger hos menn Hypotalamus Hypofyse GnRH = gonadotropin releasing hormon LH = luteiniserende hormon FSH = folikkelstimulerende hormon Østrogen reseptor Regulering av testosteronproduksjon hos kvinner GnRH Testikler Knokkel Fettvev Mamma CNS ØSTRADIOL - Økt muskelmasse - Økt antall cellekjerner _ + + Brukerdoser ved bruk av AAS sammenlignet med doser gitt i medisinsk behandling - Moderate: x 5-15 - Høye: x 20-40 - Svært høye: x 40-100 - Ekstreme: > x 100 TESTOSTERON DIHYDROTESTOSTERON (DHT) Metabolitter med lav akt. Testosteronproduksjon hos voksne vil omregnet til mg: - Menn: 2,5 – 11 mg/døgn - Kvinner: 0,1 – 0,4 mg/døgn LH FSH Eggstokker GnRH = gonadotropin releasing hormon LH = luteiniserende hormon FSH = folikkelstimulerende hormon Testosteron Østradiol/ progesteron 4 19.11.2015 Post-syklus behandling av hypogonadisme S I T N E N R T O A I K D AAS og hypogonadisme • Kroppens egenproduksjon av testosteron er for lav i forhold til kroppens behov rett etter at AAS-bruken avsluttes (hypogonadisme). Tamoksifen 12,5 mg hver 2. dag alt. 12,5-25 mg per døgn Klomifen 50-100 mg per døgn Humant choringonadotropin (HCG) 2000 I/U per døgn 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 0 Dager – Normalisering av forandringene i løpet av uker til måneder. – Langvarig hypogonadisme i mer enn 1 år etter avsluttet bruk av AAS (Boyadjiev m.fl., 2000; Menon, 2003; van Breda m.fl., 2003) – Redusert seksualfunksjon og infertilitet (Brower, 2002; Pope & Brower, 2009; de la Torre Abril m.fl., 2005; Menon, 2003; Turek m.fl., 1995). – Hypogonadisme har også blitt assosiert med utvikling av depresjon og hurtigere tilbakefall til bruk av AAS (Brower, 1997, 2002; Brower et al., 1989; Malone and Dimeff, 1992; Malone m.fl., 1995; Pope & Katz, 1988, 1994). Llewellyn W. Anabolics, E-book Edition, 2011 AAS og gynekomasti hos menn • Skyldes aromatiserende egenskaper hos AAS • Utviklingen kan begrenses ved bruk av – AAS som har lav østrogenaktivitet – Aromatasehemmere – Østrogenreseptorblokkere • Utviklingen av gynekomasti kan være smertefullt, og i noen tilfeller kan det bli så uttalt at det er nødvendig med kirurgisk korreksjon. Annitto WJ, Layman WA. Anabolic steroids and acute schizophrenic episode. J Clin Psychiatry. 1980 Apr;41(4):143-4. Freinhar JP, Alvarez W. Androgen-induced hypomania. J Clin Psychiatry. 1985 Aug;46(8):354-5. Tennant F, Black DL, Voy RO. Anabolic steroid dependence with opioid-type features. N Engl J Med. 1988 Sep 1;319(9):578. Kanayama G, Hudson JI, Pope HG Jr. Illicit anabolic-androgenic steroid use. Horm Behav. 2010 Jun;58(1):111-21 AAS og hjerte-/karsystemet • Lipider – Reduksjon HDL, økt nivå av LDL og økt nivå av triglyserider (Thompson m.fl., 1989; Glazer, 1991; Bagatell & Bremner, 1996; Hartgens m.fl., 2004; Kouri m.fl., 1996; Lenders m.fl., 1988) – Stanozolol er vist å redusere HDL i større grad (33 %) enn injeksjonsbehandling med testosteron (9 %) (Thompson m.fl., 1989;). – HDL og LDL går tilbake til individets normalnivå i løpet av uker til måneder etter avsluttet inntak. AAS og hematologiske effekter • Hematopoietisk effekt på stamceller, reticulocytter, erytrocytter, hemoglobin og hematocrit – Direkte via stimulering av AR (Rochira et al., 2009) – Indirekte via stimulering av erytropoietinproduksjon (Maggio et al., 2013; Bachman et al., 2014) • Økning i 2,3-difosfoglycerat in erytrocytter som fører til redusert hemoglobin-oksygenaffinitet, og på den måten fasiliterer oksygentilgang til perifere vev (Shahidi, 2001) • Doseavhengig effekt på trombose dannelse (Ferenchick et al., 1995; Shapiro et. Al., 1999; Hahn et al., 2006) – Anti-trombotisk effekt ved terapeutisk bruk – Økt tendens til trombocyttaggregering ved bruk av suprafysiologiske doser – Økt risiko for DVT ved bruk av suprafysilogiske doser pga. høy hematokrit og økt koagulasjonstendens AAS og hjerte-/karsystem • Hjerte – Konsentrisk vekst av hjertemuskel endring avhengig av dose og varighet av bruk. Effekten synes å forsterkes ved samtidig bruk av veksthormon (Frankie m.fl. 1988; Dickerman et al. 1998; Kariala m.fl., 2003) – Svekket diastolisk og systolisk funksjon (D'Andrea • Epidemiologiske data – Ikke holdepunkt for at økt forekomst av hjerte-/karsykdom som kan relateres til bruk av AAS (Amsterdam m.fl., 2010). – Økt dødelighet hos yngre med omfattende misbruk av AAS kombinert med annen rusmiddelbruk (Kistler, 2006; Thiblin et al, 2015) m.fl., 2007; Kasikcioglu m.fl., 2009; Krieg m.fl., 2007; Nottin m.fl., 2006) 5 19.11.2015 Hjerte og AAS AAS og lever • Fire hovedtyper forandringer beskrevet ved bruk av C17-alkylerte AAS Stanozolol «Ben Johnsen steroidet» – – – – Transaminasestigning Akutt kolestase med ikterus Vaskulære forandringer (pelliosos hepatis) Tumorutvikling • Adenomer • Carcinomer Transaminasestigning • Transaminasestigning er hyppigst sett ved bruk av AAS som har en etyl eller metylgruppe i C17-α-posisjon • Mekanismen bak transaminasestigningen er ikke sikker kjent – Lever har store mengder androgene reseptorer> AR-overstimulering – Høy konsentrasjon av toksisk substans? • ALAT og ASAT – Forbigående økning – Normaliseres i løpet ev noen få uker etter avsluttet bruk/under bruk? • Normale verdier av GGT og ALP • NB! Hard muskelarbeid kan også gi – Forbigående økning i ASAT og ALAT – Ofte ledsaget av CK-økning AAS og psykiske symptomer • De første rapporter på at bruk av AAS var assosiert med psykiatriske lidelser ble publisert på 1980-tallet – Hypomani (Freinhar & Alvarez, 1985) – Akutte psykoser (Annitto & Layman, 1980) – Depresjon (Brower m.fl., 1989; Tennant m.fl., 1988) • Symptomer som er rapportert under «kur» (Kanayama m.fl., 2008; Pope & Brower, 2009; Pope & Katz, 2003; Hall m.fl., 2005; Hartgens & Kuipers, 2004; Talih m.fl., 2007; Trenton & Currier, 2005) – -Hypomani symptomer – Irritabilitet – Aggresjon – Oppstemthet – Storhetstanker – Hyperaktivitet – Noen ganger assosiert med milde psykotiske symptomer (grandiositet og paranoide forestillinger) Akutt kolestase • Opptrer vanligvis 1-4 måneder etter oppstart, men også rapportert etter 6-24 måneders bruk • Forekommer i størrelsesorden 1 % av AAS brukere • Hemming av bilirubintransport • Funn – Moderat transamninasestigning med ALAT og ALP x 23 av normalverdi – ALAT kan være høyere tidlig i forløpet – Biopsier viser ofte moderat kolestase oftest uten inflammasjon og hepatocellulær nekrose AAS og psykiske effekter • En del AAS-brukere rapporterer også om alvorlige, behandlingstrengende depressive symptomer når de var «av» AAS. Data gir ikke grunnlag for å si noe om prevalens (Kanayama m.fl., 2010) • En viktig kilde til variasjon er at det er brukt ulike doser i studiene. Studier hvor det er brukt doser som tilsvarer over 1000 mg testosteron/uke rapporterer større andel og i noen grad mer uttalte symptomer (Pope & Brower, 2009; Pope & Katz, 2003) 6 19.11.2015 AAS og psykiske effekter • Andre forhold – «Premorbide» personlighetstrekk (Fudala m.fl., 2003; Midgley m.fl., 2001; Perry m.fl., 2003) – Psykososiale forhold (Bahrke & Yesalis, 1994; Bahrke m.fl., 1996; Björkqvist m.fl., 1994; Riem & Hursey, 1995) • Klinisk kontrollerte studier – Studier hvor det er brukt ≤ 300 mg testosteron/testosteronekvivalenter/uke (4-6 x normalproduksjon) har funnet få eller ingen psykologiske forandringer (Reyes-Fuentes &Veldhuis, 1993; Bagatell m.fl., 1994; Björkqvist m.fl., 1994) – Mange AAS-brukere bruker doser som er størrelsesorden ≥ 1000-5000 mg testosteron/testosteronekvivalenter/uke (Fudala m.fl., 2003; Parkinson & Evans, 2006; Parrott m.fl., 1994; Pope & Katz, 1988, 1994; Wilson-Fearon & Parrott, 1999). – Studier med ≥ 500 mg testosteron/testosteronekvivalenter/uke har vist en forekomst på 4,6 % av utvikling av hypomani/mani (Bhasin m.fl., 1996; Pope m.fl., 2000b; Su m.fl., 1993; Tricker m.fl.., 1996; Yates m.fl.., 1999) AAS og aggresjon og vold • Kasuistikker som beskriver individer med liten eller ingen opplysninger om voldelighet forut for AAS bruk, og som under bruk av AAS har begått drap eller drapsforsøk (Choi m.fl., 1990; Conacher & Workman, 1989; Pope & Katz, 1990; Pope m. fl., 1996). • Andre kasuistikker som beskriver voldelighet og kriminelle handlinger under bruk av AAS som fremstod som helt ukarakteristisk for invidets «premorbide» historie (Dalby, 1992; Schulte m.fl., 1993; Stanley & Ward, 1994, Thiblin m.fl., 1997; Thiblin & Parlklo; ,2002; Hall m.fl., 2005) AAS og avhengighet IS-2070 • I dyremodeller er det vist at AAS øker aktiviteten i belønningssystemet trolig ved påvirke utskillelsen av kroppsegne opioider (Johansson m.fl., 2000; Hallberg, 2011). • Andre transmittere i belønningssystemet påvirkes også (Thiblin m.fl. 1999; Kindlundh m.fl., 2002; Hochberg m.fl., 2003; Birgner m.fl.,2007). • Effektene av AAS er imidlertid langt svakere enn effektene som observeres ved inntak av for eksempel kokain, heroin og amfetamin. • I dyremodeller er det også vist at AAS kan hemme toleranseutviklingen mot morfin (Celerier m.fl., 2003). Den kliniske relevansen av disse funnene er usikker, men det er tenkbart at kombinasjonen av AAS og enkelte rusmidler kan forsterke enkelte elementer av rusopplevelsen slik som opplevelse av velvære og oppstemthet. Retningslinjer for fylkesmennene i behandling av førerkortsaker Blodprøver etter avsluttet inntak av AAS- månedlig • Hormoner – Funn ved bruk av AAS: • • • • • • • • • FSH , LH  Testosteron  ved bruk av AAS Testosteron  Østradiol (reflekterer testosteronkonsentrasjonen)  SHBG  FTi = testosteron/SHBGx 10  IGF-1  (ved bruk av veksthormon) TSH, Ft4, FT3 • Leverstatus – ASAT, ALAT, ALP og bilirubin • Lipidstatus – HDL, LDL, totalkolesterol og triglycerider 16.5.8 Anabole steroider Illegal bruk av anabole steroider kan medføre aggressivitet og dårlig impulskontroll. Ved slik bruk vil førerkortforskriftens helsekrav ikke være oppfylt. Konklusjon • AAS er potente forbindelser som særlig ved bruk av høye doser kan gi mange alvorlige bivirkninger • Helsevesenet kan lite om bruk av AAS • Begrenset dokumentasjon om hvor AASbruk/misbruk skal behandles • Husk førerkortbestemmelsene!! • Andre prøver – Hb, Na, K, Ca, kreatinin, anabole steroider 7 19.11.2015 Håndbok om anabole steroider http://www.oslouniversitetssykehus.no/SiteCollectionDocuments/Om%20oss/Avdelinger/P sykisk%20helse%20og%20avhengighet/Rus%20og%20avhengighetsbehandling/Nasjonal%20kompetansetjeneste%20 TSB/Ous_Håndboka.pdf 8