11/19/2015 Testosteron- kilde til evig ungdom? Jeg har ingen interessekonflikter. Johan Svartberg Seksjonsoverlege og professor Endokrinologisk seksjon Late-onset hypogonadism? Ungdommens kilde Lucas Cranach (den eldre) 1472-1553 1 11/19/2015 JCEM 2010; 95:2536-2559. • Nye retningslinjer – Man forsøker å etablere late-onset hypogonadism som en klinisk og biokjemisk tilstand, men – Mangel på evidens om hvilke kriteriene som skulle identifisere T -mangel hos eldre menn, som ikke har klarlagt hypogonadisme • Symptomer på T -mangel er uspesifikke • Vanskelig å skille fra symptomer ved andre tilstander og sykdommer som er vanlige i eldre menn , eller aldring i seg selv . Selvportrett Rembrandt 23 og 63 år gammel Testosteron og alder 1563 menn fra den fjerde Tromsø undersøkelsen Lav testosteron nivå • Assosiert med – Overvekt • Størst effekt på testosteron nivået – – – – – – – – Høyt kolesterol Høyt blodtrykk Diabetes Redusert bentetthet Kroniske sykdommer Ereksjonsproblem Redusert lyst …………. Svartberg et al. Eur J Endocrinol 2003 Svartberg et al. 2003, Svartberg et al 2004, Agledahl 2008, Zitzmann 2006 Assosiasjon mellom lav T og diabetes 20 tverrsnittstudier : 850 menn med T2D ; 2000 uten David av Michelangelo 1504 David av McDonald’s 2012 Overvekt er i sin tur assosiert med diabetes, hjerte- og karsykdom og død. -2.7 nmol/L (95% CI -3.5 till -1.7) -1.6* nmol/L (95% CI -2.6 till -0.6) Ding et al. JAMA 2006 2 11/19/2015 Association between low T and MetS, Lav testosteron predicts T2D 26 observational studies, 14 319 men. Unadjusted basal data Haffner1 N Diabetes Yes No BMI Diabetes Yes No Total T Diabetes Yes No *Adjusted OR 176 352 30 26 17.4 19.4 N.S. 15.3 18.3 N.S. 1.6 2.7 N.S. Total T Free T N.S. MRFIT Stellato2 54 1102 31 27 26 268 27 25 52 645 28 26 18.0 20.4 2.0 N.S 76 1378 29 26 11.3 13.6 N.S. N.S. 90 1038 16.2 18.3 1.3 N.S. MMAS Oh3 No data Rancho Bernardo Laaksonen4 Kupio Vikan5 Tromsø Lakshman6 No data MMAS *Adjusted for age, co-morbidity, BMI/WC 1Am Total testosterone was -2.64 nmol/L lower in men with MetS P < 0.05 J Epidemiol 1998; 2Diabetes Care 2000; 3Diabetes Care 2002; 4Diabetes Care 2004; 5Eur J Endocrinol 20010; 6J Geront A Biol Med Sci 2010 Low T increase the risk of MetS Testosteron og aterosklerose N MetS Yes No BMI MetS Yes No Total T MetS Yes No Free T MetS Yes No Laaksonen 147 498 28 26 18.3 20.4 290 310 1.9 1.6 Kupelian 146 950 32 26 15.6 18.4 430 470 1.4 N.S. Haring 147 498 27 25 15.6 17.7 1.4 No data Adjusted for age, co-morbidity, BMI/waist circumference No data Adjusted OR Total T Brand et al. Int J Epidemiol 2011 Free T P < 0.05 • Lave T nivåer er lineært assosiert med IMT – I karotis arterien • Van den Beld et al. Am J Epidemiol 2003 • Svartberg et al. J Intern Med 2006 – I aorta • Hak et al. JCEM 2002 • Lave T nivåer er lineært assosiert med plakk area – I karotis arterien • Vikan et al. 2009 Eur J Epidemiol Diabetes Care 2004; JCEM 2006; Diabetes Care 2009 Testosteron og dødelighet 11 studies, 16184 subjects 7 studies, 11831 subjects En reduksjon av 2.18 SD i total testosteron var assosiert med en 35% og en 25% økt risiko for total dødelighet og hjerte og kar dødelighet. Araujo et al. JCEM 2011 Testosteron og dødelighet var en betydelig heterogenisitet 7mellom studiene, studies, 11831 subjects 11 studies,Det 16184 subjects og det er mulig at effektene blir drevet av forskjellen mellom kohortene (for eksempel i underliggende helsetilstand) En reduksjon av 2.18 SD i total testosteron var assosiert med en 35% og en 25% økt risiko for total dødelighet og hjerte og kar dødelighet. Araujo et al. JCEM 2011 3 11/19/2015 Mulige fordeler med testosteron behandling av eldre menn. Effekten av testosteron behandling • Basert på observasjonsstudier ser det ut til å være ugunstig å ha et lavt testosteronnivå. • Så hva er effekten av testosteron behandling? • Vedlikeholde og forbedre beinmasse og forebygge brudd • Øke muskelmasse for å øke styrke og utholdenhet • Bedre fysisk kapasitet • Forbedre seksuell funksjon • Bedre humør – Det er fortsatt ingen langsiktige, store placebokontrollerte studier som har undersøkt klinisk meningsfulle utfall i hypogonadale menn. • Hjerte og karsykdom , diabetes , dødelighet ... Older men and testosterone 1 year intervention study Men om man reduserer sin vekt…. men 60-80 years 8 P <0.001 6 P<0.001 Hammoud 2009 NS Gastric bypass Imponerende økning av testosteron etter fedme kirurgi Globerman 2005 4 Gastroplasty 2 0 Testosterone Pritchard 1999 Placebo Exercise Niskanen 2004 Excercise and diet Fat-free mass (kg) Fat mass (% ) Weight (kg) Bra økning ved livsstil forendringer -2 -4 -6 Svartberg et al. J Impot Res 2008 Grossmann JCEM 2011 Effect of testosterone treatment on glucose metabolism with type 2 diabetes BMI Duration (months) N Age Kapoor1 24 64 33 Gopal2 22 44 24 Testosterone replacement In hypogonadal men with either MEtabolic Syndrome or type 2 diabetes (TIMES2) T TT Baseline TT Waist HOMA HbA1c -IR 3 i.m. 8.8 12.8 -1.6 -39% -0.4 3 i.m. 10.1 No data No effect No effect No effect *P<0.05 Kapoor Eur J Endocrinol 2006; Gopal Endo Pract 2010 • • • • Double blind placebo controlled 12 months study (eight countries) 220 men med T2D or MetS Average age 60 year and BMI 32kg/m2 TT<11 nmol/L and free T <255 pmol/L and at least 2 hypogonadal symptom. • Randomization to testosterone gel with goal >17 nmol/L or placebo • 157 (71%) men completed 6 months and 118 (54%) men completed the study Jones et al. Diabetes Care 2011 4 11/19/2015 Testosterone treatment-metabolic syndrome Primary endpoint HOMA-IR 6 months -15%, P<0.018 12 months -16%, P<0.006 N.S. N.S N.S N.S N.S N.S Secondary endpoint Waist Fat mass HbA1c Jones et al. Diabetes Care 2011 Aversa Age TT/FT TT nmol/l Duration Criteria Kalinchenko Testo 113 Placebo 71 51.6 52.8 <12 nmol/l <225 pmol/l 6.7 7.5 30 weeks IDF Aversa Testo 40 Placebo 10 58 57 <11 nmol/l 250 pmol/l 8.3 9.0 52 weeks NCEP Kalinchenko et al. Clin Endocrinol 2010, Aversa et al J Sex Med 2010 Effekt av tre års testosteron behandling på progresjon av sub klinisk aterosklerose Treatment effects Kalinchenko N BMI WC HDL TG Glucose/ HbA1c BT MS -1.3* -6.0* NS NS NS ? ? NS -8.5* NS NS -0.2* NS 40% Kalinchenko et al. Clin Endocrinol 2010, Aversa et al J Sex Med 2010 Bland eldre menn var det etter tre års T behandling ingen signifikante forskjeller i utvikling av IMT eller kalsium nivå i koronar kar sammenliknet med placebo. Basaria et al JAMA 2015 Seksualitet Effekten av T på seksuell funksjon • Hos aldrende menn, antas ofte seksuelle problemer å være, i hvert fall delvis, relatert til hormonelle status. • Assosiasjoner mellom libido , erektil dysfuksjon og testosteronnivå er imidlertid ikke konsekvent. • En meta -analyse av 17 studier med 863 inkludert menn – en liten bedring på tilfredshet med erektil funksjon – moderat bedring i libido – ingen signifikant effekt på generell seksuell tilfredsstillelse . • 6 -måneders randomisert kontrollert studie med 207 menn – T -tilskudd hadde ingen effekt på seksuell funksjon – Inkludering T nivå : < 13,7 nmol / l Bolona et al 2007, Emmelot-Vonk et al. 2009 5 11/19/2015 Uønskede effekter av T behandling • Meta - analyse – – – – 51 studier inkludert Metodiske kvaliteten varierte fra lav til medium Varighet varierte fra 3 måneder til 3 år Testosteronbehandling økte hemoglobin og hematokrit og reduksjon av HDL -C • Konklusjon – For tiden er evidensen vedrørende sikkerheten av lav kvalitet og begrenset av den korte studie tiden. Fernández-Balsells et al. JCEM 2010 • 209 menn skrøpelige menn og TT mellom 3,5 og 12,1 nmol / l eller FT under 173 pmol / l . – Gjennomsnittsalder 74 • 23 menn i T -gruppen sammenlignet med 5 i placebogruppen fikk hjerte - relaterte bivirkninger • Studien ble avsluttet i fortid • Forfatterne antyder ... – ... Liten studie og en unik populasjon forhindrer en generell tolkning om sikkerheten av T behandling. • 3. mars 2015 – Bruk av testosteronpreparater strammes inn Det er viktig å huske på at de fleste menn som starter T behandling forventes å bruke behandlingen i lang tid, ettersom av T terapi hos eldreog menn vedvarer menn medvirkningen begrensning i mobilitet TTikke mellom 3,5 • 209 O'Connell et al . JCEM 2 011 12,1 nmol / l eller FT under 173 pmol / l . og – Gjennomsnittsalder 74 • 23 menn i T -gruppen sammenlignet med 5 i placebogruppen fikk hjerte - relaterte bivirkninger • Studien ble avsluttet i fortid • Forfatterne antyder ... – ... Liten studie og en unik populasjon forhindrer en generell tolkning om sikkerheten av T behandling. Mer enn 10 år siden Women’s Health Initiative ble publisert, som inkluderte ca16.000 kvinner……… • Midlene skal kun brukes på klare indikasjoner ved mangeltilstander på grunn av medisinske årsaker. • Preparatene bør ikke brukes ved naturlig aldring selv om pasienten har symptomer som tyder på lave nivåer av testosteron. – I tillegg krever FDA at • Testosteronpreparater må ha advarsler om at det kan være økt risiko for hjerteinfarkt eller hjerneslag • Selskapene som selger testosteronpreparater må gjøre kliniske studier av god kvalitet, som kan klargjøre ev risiko. • Korttids T behandling – Øker muskelmasse og reduserer fett masse. – Motstridende data vedrørende andre effekter og sikkerhet. – Klinisk betydning er usikker. – Testosteron virker primært være en markør for bra helse. 6 11/19/2015 Så hva gjør vi med menn med lett redusert testosteron? • Primært livsstils forendringer – Vekt reduksjon – Fysisk aktivitet. • Svært sjelden behov for testosteron substitusjon. • Så dessverre er nok ikke testosteron en kilde til evig ungdom. Men selvsagt et svært viktig hormon for alle menn (og kvinner). • Som vanlig viktigst hvordan vi lever våre liv….. Kanskje nyte en kaffe med gode venner………. Takk for uppmerksomheten! 7