1. No category

SUDEP - patofysiologiske mekanismer,
risikofaktorer, antiepileptikas betydning
Dag Aurlien
Disposisjon
1.
Risikofaktorer
2.
•
•
•
•
Respiratoriske mekanismer
Obstruktiv apnoe
Sentral apnoe
Elektrocerebral shutdown
Dysfunksjon i hjernestamme: Mulige cellulære mekanismer bak
sentral apnoe og hemmet arousal ved anfall. 5-HT og adenosin.
3. Kardiale mekanismer
4. Kanalopatier i hjerte og hjerne
5.
Antiepileptikas betydning
Risikofaktorer
• De fleste tilfeller er ubevitnet.
(Nilsson et al., 1999; Langan et al., 2005; Lamberts et al., 2012)
• Av 154 SUDEP skjedde 58 % under søvn.
(Lamberts et al., 2012)
• De fleste observerte, dokumenterte tilfeller har skjedd i
tilslutning til GTK-anfall.
(Tomson et al., 2005)
• I 22 – 88 % av tilfellene holdepunkt for at dødsfallet inntraff i
forbindelse med et anfall.
(Nashef et al., 1998; Kloster & Engelskjon, 1999; Opeskin et al., 2000)
Risikofaktorer
• Mange titalls studier har sett på risikofaktorer for SUDEP;
inkludert ulike selekterte epilepsipopulasjoner, ukontrollerte
”case series” og studier der epilepsipasienter som er døde av
andre årsaker er brukt som kontrollgruppe.
(Hughes 2009)
• Studier med levende epilepsipasienter som kontroller mest
pålitelige med hensyn til risikofaktorer i den generelle
epilepsipopulasjonen.
(Tomson et al. 2008)
• Bred enighet om at høy frekvens av GTK-anfall er den
viktigste risikofaktoren.
(Tomson et al. 2008; Devinsky 2011; Duncan & Brodie 2011; Shorvon & Tomson 2011; Surges & Sander
2012)
Risikofaktorer
• Lav debutalder
(Nilsson et al. 1999; Hitiris et al. 2007)
• Alder 20 – 40 år
(Tomson et al 2005; Sillanpaa et al. 2010; Aurlien et al. 2012)
• Lang sykdomsvarighet - risikofaktor i to studier
(Walczak et al. 2001; Hitiris et al. 2007)
- men ikke i en annen
(Timmings 1993)
• Psykisk utviklingshemning.
(Jick et al., 1992;Walczak et al. 2001)
• Kjønnsforskjell?
- Tre studier fant overvekt hos menn.
(Timmings 1993; Beran et al. 2004; Hesdorffer et al 2011)
Risikofaktorer
- Hesdorffer et al. 2011: 1,4 : 1 (menn vs. kvinner)
- Annen stor studie (154 SUDEP) fant at kjønn ikke var en
uavhengig risikofaktor.
(Langan et al. 2005)
•
Mange studier har funnet økt risiko ved polyterapi
(Nilsson et al. 1999; McKee & Bodfish 2000; Nilsson et al. 2001; Beran et al. 2004)
…..men ikke alle.
(Timmings 1993; Langan et al. 2005; Hitiris et al. 2007)
- Assosiasjonen mellom SUDEP og polyterapi har vært tolket
som uttrykk for dårlig anfallskontroll.
(Tomson et al. 2008; Hesdorffer et al. 2012)
Risikofaktorer
- Likevel var polyterapi i en studie fortsatt signifikant
assosiert med SUDEP etter korreksjon for frekvens av
GTK-anfall.
(Walczak et al. 2001)
• Hyppige doseendringer av antiepileptika
(Nilsson et al. 1999; Nilsson et al. 2001)
• Dårlig etterlevelse/compliance?
– Analyser av antiepileptika i hårprøver fra avdøde etter
SUDEP hadde større variasjon over tid enn hos kontroller.
(Williams et al. 2006)
– En annen studie rapporterte at ved siste konsultasjon før
SUDEP var graden av etterlevelse ikke forskjellig fra
kontroller.
(Walczak et al. 2001)
Risikofaktorer
• Flere studier har rapportert lave serumkonsentrasjoner av
antiepileptika post mortem etter SUDEP.
• Spekulasjoner om dårlig etterlevelse.
• Dyreforsøk (kanin) viste at blodkonsentrasjonen av PHT 72
timer post mortem var bare 35 % av serumkons. ante mortem.
CBZ var ikke signifikant forskjellig.
(Tomson et al., 1998)
• Studier mangler for de fleste AEDs: Derfor anbefales
forsiktighet i tolkningen av post mortem blodkonsentrasjoner.
Disposisjon
1. Risikofaktorer
2.
•
•
•
•
Respiratoriske mekanismer
Obstruktiv apnoe
Sentral apnoe
Elektrocerebral shutdown
Dysfunksjon i hjernestamme: Mulige cellulære mekanismer bak
sentral apnoe og hemmet arousal ved anfall. 5-HT og adenosin.
3. Kardiale mekanismer
4. Kanalopatier i hjerte og hjerne
5.
Antiepileptikas betydning
Respiratoriske mekanismer
• I det enkelte tilfelle er mekanismen bak dødsfallet vanligvis ukjent
• Likevel etter hvert betydelig evidens for at respiratoriske og/eller
kardiale mekanismer er involvert.
(Massey et al., 2014)
• Luftveisobstruksjon ofte diskutert som mulig medvirkende faktor.
• 17/24 (71 %) i studie fra SSE og 11/26 (42%) i britisk studie
funnet i mageleie.
(Nashef et al.,1998; Kloster & Engelskjøn, 1999)
Respiratoriske mekanismer
• Kasuistikk med nær-SUDEP under video-EEG:
Krampeanfall etterfulgt av langvarig apnoe uten holdepunkt for
luftveisobstruksjon. EKG normalt i 10 sek, deretter økende
bradykardi til stans etter 57 sek.
(So et al., 2000)
• Sentral apnoe vanlig i relasjon til anfall:
• Blant pasienter med behandlingsrefraktær lokalisasjonsrelatert
epilepsi var 50 av 100 anfall assosiert med apnoe eller hypopnoe,
og 9 % med obstruktiv eller blandet apnoe.
(Bateman et al., 2008)
Økende fall i O2-metning under anfall, hos noen til < 70 %.
Samtidig CO2 – retensjon ved O2-metning < 85 %.
Respiratoriske mekanismer
• Blant pasienter med fokale og generaliserte anfall var 25 % av
anfallene assosiert med hypoksemi.
(Moseley et al., 2011)
• Nevrogent lungeødem i forbindelse med GTK-anfall dokumentert
i flere kasuistiske rapporter og forslått som en medvirkende årsak
til SUDEP.
(Fredberg et al., 1988; Swallow et al., 2002; Pezzella et al., 2009)
• Lungestuvning og ødem også et vanlig funn ved obduksjoner etter
SUDEP.
(Terrence et al., 1981; Leestma et al., 1989)
Elektrocerebral shutdown
• SUDEP i forbindelse med ambulatorisk EEG:
Plutselig endring fra epileptiform aktivitet til isoektrisk EEG.
(McLean & Wimalaratna, 2007)
• Trakk frem to tidligere tilsvarende publikasjoner og lanserte
”electric cerebral shutdown” som en primær mekanisme ved
SUDEP.
(Bird et al., 1997; Lee, 1998)
• Senere referert i litteraturen som ”post ictal generalized
electroencephalographic suppression” (PGES).
• Respirasjon og EKG ikke registrert.
• Ved hjertestans eller alvorlig hypotensjon som medfører cerebral
ischemi skjer avflatingen i EEG gradvis – ikke plutselig.
Elektrocerebral shutdown
(McLean & Wimalaratna, 2007)
Respiratoriske mekanismer
• Studie sammenlignet video-EEG fra personer som senere døde av
SUDEP med levende kontroller:
PGES > 50 sek. signifikant assosiert med SUDEP.
(Lhatoo et al., 2010)
• Foreslo at PGES kunne være direkte involvert som årsak til
SUDEP, mulig ved å indusere sentral apnoe.
• Annen studie fant at risikoen for SUDEP ikke var relatert til
tilstedeværelsen eller varigheten til PGES.
(Surges et al., 2011)
• Påvist at PGES ikke er assosiert med sentral apnoe, men med
langvarig og alvorlig hypoksi og hyperkapni:
Respirasjonsfrekvensen økte under PGES.
• Foreslo at PGES skyldes ”intrinsic pulmonary dysfunction”.
(Seyal et al., 2012)
Respiratoriske mekanismer
• Støtte for anfallsrelatert autonom dysfunksjon i studie av 34 anfall
hos 11 personer; graden av sympatisk aktivering og
parasympatisk suppresjon korrelerte signifikant med varigheten
av PGES.
(Poh et al., 2012)
• Iktal respiratorisk dysfunksjon øker risikoen for kardial
dysfunksjon: Sannsynligheten for anfallsrelatert patologisk
forlengelse og forkortelse av QT-tiden var signifikant høyere ved
hypoksi (odds ratio h.h.v. 4.3; 95% CI 2.56 - 7.39 og odds ratio
2.13; 95% CI 1.84 - 2.46).
(Seyal et al., 2011)
Cellulære mekanismer
(Massey et al., Nature Reviews 2014)
Cellulære mekanismer
(1) Adenosin
• Inhibitorisk modulator av neuronal aktivitet
(Massey et al., Nature Reviews 2014)
•
•
•
•
Aktivering av A1 receptorer har antikonvulsiv effekt.
Øker under anfall, hemmer anfallsaktivitet.
Samtidig induserer aktivering av adenosinreceptorer i
hjernestammen alvorlig respirasjonshemming.
Mulig mekanisme bak post-iktal kardiorespiratorisk hemming ved
epilepsi.
Cellulære mekanismer
(2) Serotonin (5-HT).
• 5-HT finnes i flere kjerner (inkl. raphekjernene) i hjernestammen
som bl.a. stimulerer respirasjonen.
• Mus som mangler 5-HT2C receptorer får epilepsi og dør plutselig
etter anfall.
• Dyreforsøk også vist at 5-HT er involvert i oppvåkning og
ventilatorisk respons som respons på hyperkapni.
• Dysfunksjon i det serotonerge systemet involvert ved SUDEP?
• Hos pasienter med terapirefraktær partiell epilepsi er det
rapportert at bruk av SSRI reduserer sannsynligheten for postiktal hypoksi.
(Bateman et al., 2010)
•
Høyst usikkert om SSRI kan redusere risikoen for SUDEP.
Disposisjon
1. Risikofaktorer
2.
•
•
•
•
Respiratoriske mekanismer
Obstruktiv apnoe
Sentral apnoe
Elektrocerebral shutdown
Dysfunksjon i hjernestamme: Mulige cellulære mekanismer bak
sentral apnoe og hemmet arousal ved anfall. 5-HT og adenosin.
3. Kardiale mekanismer
4. Kanalopatier i hjerte og hjerne
5.
Antiepileptikas betydning
Kardiale mekanismer
• Inter-iktalt er kardiale arytmier ikke vanligere enn i den generelle
befolkning.
(Blumhardt et al., 1986; Massetani et al., 1997)
• Tallrike rapporter om iktale arytmier, til dels potensielt
livstruende.
• Sinustachycardi (HR > 100) i en studie funnet ved 31/31 GTKanfall og 52/71 (73 %) fokale anfall.
(Opherk et al., 2002)
• Sinusbradykardi (HR < 40) funnet ved 8 av 377 anfall (2,1 %)
hos 7 av 20 pasienter med lokalisasjonsrelatert epilepsi.
(Rugg-Gunn et al., 2004)
• Tilsvarende i studie av pasienter med behandlingsrefraktær epilepsi
der sinus bradykardi ble funnet ved 4 av 217 anfall (2 %) hos 4 av
75 pasienter (4 %)
(Moseley et al. , 2011)
Kardiale mekanismer
• 17/43 pasienter (39,5 %) med behandlingsrefraktær epilepsi hadde
anfallsrelatert arytmi og/eller abnorm repolarisering: asystole,
VES, markert sinusarytmi, grenblokk og ST-elevasjon. Ingen
endring av QTc eller PR-tid.
• Signifikant hyppigere abnormiteter ved generaliserte enn ved
fokale anfall.
(Nei et al., 2000)
• Annen studie med 41 pas. (31/102 anfall var generaliserte):
Anfallsrelatert patologisk EKG funnet hos 15 (37 %) av
pasientene, hos 4 av disse potensielt alvorlig med uttalt STdepresjon eller T-bølge inversjon.
• Også her signifikant hyppigere abnormiteter ved generaliserte enn
ved fokale anfall.
(Opherk et al., 2002)
Kardiale mekanismer
• Fokalt anfall
utgående fra
hø. temporallapp
-> GTK-anfall.
• Sinustacycardi
180/min
-> rask VT
-> VF
(Espinosa et al., 2009)
Kardiale mekanismer
Fra tidligere
kjent HT, DVT,
AV-blokk grad
1.
•Vellykket HLR.
•Utredning, inkl.
hj.kateterisering
viste intet som
indikerte fare for
livstruende
arytmi.
QTc ved anfall
• Video-EEG fra 19 pasienter som senere døde av SUDEP
sammenlignet med 19 matchede kontroller: Iktale QTabnormiteter og iktal EKG-patologi ikke assosiert med SUDEP,
men med frekvensen GTK...........
(Surges et al., 2010)
• I en annen studie hadde 17/25 epilepsikirurgipas. patologisk kort
peri-iktal QT-tid og 3/25 patologisk forlenget QT-tid.
(Surges et al., 2010)
• QT-tid forkortelse, men ikke forlengelse var signifikant assosiert
med GTK-anfall.
QTc ved anfall
• Video-EEG hos 39 pasienter, i alt 156 anfall; ved 21 anfall hos 9
pas. påvist signifikant anfallsrelatert QT-forlengelse.
(Brotherstone et al., 2010)
• I en annen studie som inkluderte 76 pasienter og i alt 281 anfall;
klinisk signifikant QTc forlengelse påvist ved 4,8 % – 16,2 % av
anfall og QTc forkortelse ved 3,8 % - 4,8 %.
(Moseley et al., 2011)
): Endring av QT-tid en mulig årsak til SUDEP?
ST-segment og T-bølgeabnormiteter
• 19 pas. med loop-recorder, inkluderte 1477 anfall;
- 8 pas. hadde iktale arytmier eller repolariseringsabnormiteter,
inkludert ST-depresjon hos 2 og T-bølgeinversjon eller avflating
hos 2 (2/4 hadde GTK, 2/4 hadde tonisk anfall).
(Nei et al., 2012)
): Mulig markør for økt SUDEP risiko?
Hjerteratevariabilitet (HRV)
• Ved hjertesykdom har redusert HRV vært assosiert med økt risiko
for arytmi.
(Ansakorpi et al., 2002)
• Også påvist hos epilepsipasienter; uttrykk for endret autonom
påvirkning av hjerterytmen.
(Tomson & Kenneback ,1997)
• Hos pasienter med temporallappsepilepsi var reduksjonen av HRV
mest uttalt om nettene.
(Ronkainen et al., 2005)
• Flertallet av SUDEP skjer under søvn.
(Lamberts et al., 2012)
• Kasuistikk der en serie med HRV-målinger var økende patologiske
frem til SUDEP.
(Rauscher et al., 2011)
Hjerteratevariabilitet (HRV)
• Liten studie (7 pasienter som senere døde av SUDEP og 7
kontroller) viste ingen signifikant assosiasjon mellom inter-iktal
HRV og SUDEP.
(Surges et al., 2009)
• I dag usikkert om HRV kan brukes for å vurdere SUDEP risiko.
Ventrikulære senpotensialer (VLP)
• Ved signal average EKG (SA-ECG)
opptrer VLP i siste del av QRS-komplekset
ved forsinket aktivering av myokard.
• Assosiert med økt risiko for VT og VF ved
arytmogen hø. ventrikkel kardiomyopati
(ARVC) og ved lav ejeksjonsfraksjon etter
akutt hjerteinfarkt.
(Breithardt et al., 1991; Santangeli et al., 2008)
• VLP påvist hos 22/45 (48 %) pasienter
med kronisk epilepsi.
• Korrelerte med polyterapi, høy
anfallsfrekvens og lang sykdomsvarighet.
(Rejdak et al., et al., 2011)
Ventrikulære senpotensialer (VLP)
• Kan senpotensialene påvist hos pasienter med høy anfallsfrekvens
og lang sykdomsvarighet skyldes kardial fibrose?
• SUDEP har vært assosiert med fibrose og vakuolisering i myokard.
(Earnest MP et al., 1992; Natelson BH et al., 1992)
• Mulig substrat for malign arytmi.
• Kan ha sammenheng med massiv autonom aktivering under
GTK-anfall.
Disposisjon
1. Risikofaktorer
2.
•
•
•
•
Respiratoriske mekanismer
Obstruktiv apnoe
Sentral apnoe
Elektrocerebral shutdown
Dysfunksjon i hjernestamme: Mulige cellulære mekanismer bak
sentral apnoe og hemmet arousal ved anfall. 5-HT og adenosin.
3. Kardiale mekanismer
4. Kanalopatier i hjerte og hjerne
5.
Antiepileptikas betydning
Kanalopatier
• En rekke arvelige sykdommer i nervesystem, skjelettmuskulatur og hjerte skyldes kanalopatier
(Hedley et al. 2009; Ryan & Ptacek 2010)
Basepar: Adenin
Tymin
Guanin
Cytosin
Mutasjon
endret funksjon i ionekanal
kanalopati
Kanalopatier
• Mange kanalopatier gir episodevis funksjonssvikt
• Kan utløses av miljøfaktorer som fysisk eller emosjonelt stress
(Hanna 2006; Hedley et al. 2009; Ryan & Ptacek 2010)
• De fleste av mutasjonene som til nå er påvist er dominant
arvelige
Kanalopatier
• Fenotypisk heterogenitet:
Ulike familiemedlemmer med samme mutasjon kan være
rammet på ulikt vis
• Genotypisk heterogenitet:
Ulike personer med samme sykdomstilstand kan ha
mutasjoner i ulike gener
(Hirose 2006)
• Variabel penetrans, innflytelse av andre gener og miljøfaktorer
(Kullmann 2010)
Kanalopatier ved epilepsi
Epilepsi kan skyldes arv eller miljø – oftest begge deler:
(Fra Heron et al. 2007)
Kanalopatier ved epilepsi
• I løpet av de siste ca. 20 år påvist en rekke genmutasjoner ved
ulike epilepsisyndromer
• Natriumkanaler - vanligst
Kalium-, kalsium- og kloridkanaler
GABA receptorer
Nikotinerge acetylcholin receptorer
Kanalopatier ved epilepsi
• Ionekanalene er oppbygd av flere subenheter:
GABAA-receptoren
(Fra Hirose et al. 2006)
• Ligand-styrte (som GABAA-receptoren) eller spenningsstyrte
Kanalopatier ved epilepsi
Natriumkanaler
•SCN1A
myoclonic epilepsy of infancy (Dravet syndrom)
Generalized epilepsy with febrile seizures plus (GEFS+)
•SCN1B
Generalized epilepsy with febrile seizures plus (GEFS+)
•SCN2A
Benign familial neonatal-infantile seizures (BNFIS)
(Wallace et al. 1998; Escayg et al. 2000; Claes et al. 2001; Bercovic et al. 2004)
Severe
Kanalopatier ved epilepsi
Kaliumkanaler
•KCNQ2 og KCNQ3
Benign familial neonatal-infantile seizures (BNFIS)
•KCNA1
Lokalisasjonsrelatert epilepsi
•Kalsium-sensitiv kalium-kanal (BK)
Generalisert epilepsi
(Bievert et al. 1998; Charlier et al. 1998; Singh et al. 1998; Zuberi et al. 1999; Du et al. 2005)
Kanalopatier ved epilepsi
Kalsiumkanaler
•CACNB4
Idiopatisk generalisert epilepsi (IGE)
•CACNA1H
Childhood absence epilepsy (CAE)
(Escayg et al. 2000; Chen et al. 2003)
Kloridkanaler
•CLCN2
generalisert epilepsi (IGE)
(Saint-Martin et al. 2009)
Idiopatisk
Kanalopatier ved epilepsi
Ligandaktiverte ionekanaler
•GABAA
Autosomal dominant juvenil myoklonus epilepsi (JME)
Generalized epilepsy with febrile seizures plus (GEFS+)
Childhood absence epilepsy (CAE)
Feberkramper
•Nikotinerg acetylcholinreceptor
Autosomal dominant nokturn frontallappsepilepsi (ADNFLE)
(Steinlein et al. 1995; De Fusco et al. 2000; Baulac et al. 2001; Wallace et al. 2001; Cossette et al. 2002;
Maljevic et al. 2006; Tanaka et al. 2008)
Kanalopatier ved andre nevrologiske sykdommer
Kardiale kanalopatier
• Lang QT-tid syndrom (LQTS)
Prevalens ca. 1:2000
(Schwartz et al. 2009)
• Kort QT-tid syndrom
• Brugada syndrom
Lang QT-tid syndrom
(www.geneticheartdisease.org)
Torsade de pointes ventrikkeltachycardi
Ventrikkelflimmer
(www.medicine-on-line.com)
Lang QT-tid syndrom
• QT-mutasjoner påvist i 13 forskjellige gener som koder for
kardiale kalium-, natrium- og kalsiumkanaler
(Hedley et al. 2009; Refsgaard et al. 2012)
• Romano-Ward syndrom vanligst: LQTS alene
(Hedley et al. 2009)
• Jervell og Lange-Nielsen syndrom: LQTS og døvhet
(Jervell & Lange-Nielsen 1957)
• Andersen syndrom: LQTS, andre hjerterytmeforstyrrelser og
periodiske paralyser
(Plaster et al. 2001; Tristani-Firouzi et al. 2002)
• Timothy syndrome: LQTS, multiple organmanifestasjoner,
inkl. svekket kognitiv funksjonsjon og autisme
(Splawski et al. 2004)
Lang QT-tid syndrom
Besvimelser eller plutselig død kan trigges
under gitte betingelser – avhengig av
hvilken mutasjon som foreligger:
•LQT1 (KCNQ1) - fysisk aktivitet
•LQT2 (KCNH2) - lyd
•LQT3 (SCN5A) - søvn
•Utgjør ca. 95 % av alle tilfeller med
LQTS
(Fra Ackerman MJ, Nature Medicine 2004)
Kardiocerebrale kanalopatier
Kanalopatier i hjernen
?
Kanalopatier i hjertet
Kardiocerebrale kanalopatier
• LQTS har ofte blitt forvekslet med epilepsi
(MacCormick et al. 2009)
• Mange av genene som har vært assosiert med LQTS uttrykkes
også i hjernen
(Nashef et al. 2007)
• Økende evidens for at disse genene også kan gi epilepsi
Kasuistiske rapporter og dyrestudier
• KCNQ1 - genet (LQT1) uttrykkes i hjernen
Epileptiske anfall med samtidig epileptiform aktivitet i EEG
i tillegg til farlige hjerterytmeforstyrrelser (dyrestudie)
(Goldman et al. 2009)
Kardiocerebrale kanalopatier
• Senere år også diskutert om «epilepsigener» kan disponere for
hjerterytmeforstyrrelser:
• To tilfeller av plutselig uventet død ved epilepsi (SUDEP –
sudden unexpected death in epilepsy) i familie med GEFS+ og
SCNA1-mutasjon
(Hindocha et al. 2008)
• Ny SCNA1 mutasjon påvist etter SUDEP hos pasient med
Dravet syndrom
(Le Gal et al. 2010)
• NaV1.1 - genproduktet til SCN1A uttrykkes i hjertet hos ulike
pattedyr
Kardiocerebrale kanalopatier
• Hvorfor viktig å identifisere pasienter med LQTS?
• Dødsfall kan forebygges
• Betablokker
• Automatisk defibrillator
(Garratt et al. 2010)
• Unngå medikamenter som øker QT-tiden
– pasienter med LQTS er spesielt sårbare
(Schwartz 2006)
Disposisjon
1. Risikofaktorer
2.
•
•
•
•
Respiratoriske mekanismer
Obstruktiv apnoe
Sentral apnoe
Elektrocerebral shutdown
Dysfunksjon i hjernestamme: Mulige cellulære mekanismer bak
sentral apnoe og hemmet arousal ved anfall. 5-HT og adenosin.
3. Kardiale mekanismer
4. Kanalopatier i hjerte og hjerne
5.
Antiepileptikas betydning
Kan valg av antiepileptika ha betydning?
• En rekke antiepileptika kan påvirke kardial funksjon:
- CBZ og i.v. PHT: AV-blokk, sinusbradycardi, sinus arrest
(Barron 1976; Kasarskis et al., 1992; Tomson & Kenneback ,1997)
- CBZ: Redusert HRV
(Tomson & Kenneback, 1997; Persson et al., 2003; Lossius et al., 2007)
- CBZ og PRM: Redusert QT-tid
(DeSilvey & Moss, 1980; Saetre et al., 2009)
- LSM: AV-blokk
(Ben-Menachem et al., 2007)
- RTB: QT-forlengelse
(Trobalt European Public Assessment Report, EPAR. Committee for Medicinal Products for Human Use
(CHMP): www.ema.europa.eu/ema/)
Kan valg av antiepileptika ha betydning?
-
LTG: Blokkerer den kardiale kalium-ionestrømmen Ikr.
(Danielsson et al., 2005)
• Andre medikamenter med tilsvarende Ikr-blokkerende egenskaper
har gitt opphav til forlenget QTc, synkoper og plutselig død. Ikke
vist for LTG.
• Arytmier indusert av antiepileptika ses primært hos
predisponerte individer.
(Kenneback et al., 1991; Saetre et al., 2009; Sevcencu & Struijk, 2010)
• Kun CBZ og LTG har vært diskutert som mulige medvirkende
årsaker ved SUDEP.
Kan valg av antiepileptika ha betyding?
• To studier fant økt risiko for SUDEP ved bruk av CBZ
(Timmings 1998; Langan et al., 2005)
• eller ved høy serumkonsentrasjon av samme medikament.
(Nilsson et al.,2001)
• To andre studier fant ingen økt risiko ved CBZ
(Walczak et al., 2001; Hitiris et al., 2007)
Til sammen 233 SUDEP fra England (N = 149), Skottland (N
= 64) og USA (N = 20):
Til sammen 213 SUDEP fra England og Skottland:
Til sammen 213 SUDEP fra England og Skottland:
Lamotrigin er altså helt trygt for alle med epilepsi!
…………..eller?
Innvendinger mot konklusjonen
Korrigerer for frekvensen av
primært og sekundært
generaliserte tonisk-kloniske
anfall slått sammen
Innvendinger mot konklusjonen
• Idiopatisk generalisert epilepsi (IGE) utgjør ca. 30 % av alle
epilepsier
(Panayiotopoulos CP, MD, PhD; www.professionals.epilepsy.com)
• Innenfor denne subgruppen finnes pasienter med primært
generaliserte krampeanfall, men ingen med sekundært
generaliserte krampeanfall (per definisjon)
• IGE ble ikke undersøkt separat, men sammen med en
subgruppe der det var påvist at det ikke var økt risiko.
• Er da konklusjonen gyldig for IGE?
Innvendinger mot konklusjonen
• I denne blandede populasjonen var odds ratio for SUDEP
hos kvinner på LTG 6,6 (95 % CI 0,3 – 174,9) og 0,4 (95 % CI
0,1 – 2,8) hos menn. Ikke statistisk signifikant.
Innvendinger mot konklusjonen
• Når uavhengige studier har vist økt forekomst av SUDEP hos
kvinner som behandles med LTG: Står vi ikke da overfor et
problem – enten det er en ”kausal” sammenheng eller ikke?
Innvendinger mot konklusjonen
• Bred enighet om at anfallsfrekvens, spesielt av GTK-anfall
trolig er viktigste risikofaktor for SUDEP.
(Tomson et al. 2008; Devinsky 2011; Duncan & Brodie 2011; Shorvon & Tomson 2011; Surges & Sander
2012)
• Bør vi ikke da velge medikamenter som gir best mulig
anfallskontroll ved det aktuelle epilepsisyndrom?
• Ved IGE finnes kontrollerte studier som viser signifikant
dårligere anfallskontroll med LTG enn med valproat
(VPA):
Innvendinger mot konklusjonen
• SANAD-studien viste at LTG ga signifikant dårligere
anfallskontroll enn VPA ved IGE
(Marson et al. 2007)
• Nydiagnostisert juvenil myoklonus epilepsi: 39 % anfallsfrie på
LTG, 75 % på VPA (p = 0,014)
(Mohanraj & Brodie 2005)
Effektiv behandling er essensielt
Effektiv behandling er essensielt……
bare ikke når IGE behandles med lamotrigin?
SUDEP og lamotrigin – oppsummering og
konklusjon:
9Behandling med LTG ved IGE er assosiert
med økt risiko for SUDEP.
9Kun påvist hos kvinner.
9Det er IKKE vist manglende kausal sammenheng mellom
LTG-behandling og SUDEP ved IGE.
9Økt risiko kan dels skyldes dårlig effekt av LTG mot
GTK-anfall ved idiopatisk epilepsi, dels proarytmisk effekt
hos genetisk disponerte individer.
Konklusjon: LTG bør unngås hos kvinner med idiopatisk
epilepsi og GTK-anfall.
Kardiocerebrale kanalopatier
Kanalopatier i hjernen
?
Kanalopatier i hjertet
• Skyldes den økte forekomsten av SUDEP ved LTG-bruk ved
genetisk generalisert epilepsi kardiocerebral kanalopati – eller
dårligere effekt – eller begge deler?
TAKK
for
oppmerksomheten!