1. No category

Klinisk betydning av antibiotikaresistens
AFA-kurs, 18. november 2015
Per Espen Akselsen
Nasjonal kompetansetjeneste for antibiotikabruk i
spesialisthelsetjenesten
FoU-avd, Haukeland Universitetssykehus
Konsekvenser av infeksjoner med
antibiotikaresistente bakterier
•  Den enkelte pasient
–  Morbiditet, mortalitet, liggetid, isolasjon,
frykt, stigmatisering
•  Helsepersonell
–  Sykmelding, yrkesforbud,
karriereavbrudd, stigmatisering,
skyldfølelse
•  Sykehus
–  Liggetid, stenging, kostnader (isolering,
antibiotika), negativ omtale
•  Samfunnet
–  Ressursbruk, morbiditet, mortalitet
Number of death certificates mentioning
Staphylococcus aureus by methicillin
resistance, England and Wales 1993-2004
Hvilke bakterier?
•  Grampositive
–  MRSA
–  VRE
–  Penicillinresistente
pneumokokker
•  Gramnegative
–  Enterobacteriaceae
(E coli, Klebsiella m fl)
•  ESBL, klassisk, carba
–  Andre m
karbapenemresistens
•  Pseudomonas aeruginosa
•  Acinetobacter
Utvikling av resistens
•  Under pågående
behandling
•  Mutasjoner
Spredning av resistens
•  Horisontal genoverføring
•  Seleksjonspress
•  Spredning av «vellykkete»
gener og kloner
•  I økologiske systemer som
sykehusavdelinger
Sykehus er drivhus
for
antibiotikaresistente
bakterier
Mortalitet
www.reactgroup.org
Problemer med studier av klinisk
betydning av antibiotikaresistens
•  Risikofaktorer for infeksjoner med
antibiotikaresistente mikrober er også assosiert
med dårligere prognose
• 
• 
• 
• 
Tidligere/langvarig antibiotikabehandling
Langt sykehusopphold
Alvorlighetsgrad av sykdommen
Opphold i intensivavdeling
•  Attributable mortality
•  Inevitable death
•  Accelerated death
•  Attributable death
Problemer med studier av klinisk
betydning av antibiotikaresistens (2)
•  Epidemiologiske forskjeller
•  Stor forskjell i prevalens – sporadisk versus endemisk setting
•  Resistens mot andre antibiotika enn de som primært
undersøkes
•  Spesielle pasientpopulasjoner
•  Antibiotikabehandling må ha betydelig
innvirkning på morbiditet/mortalitet for at en skal
kunne påvise forskjeller
•  Tilstrekkelig statistisk kraft
•  Mange studier med små serier
•  Betydningen av enkeltfaktorer
The burden of antimicrobial resistance attributable
to ESBL-producers (co-resistance)
Schwaber MJ et al, AAC 2005;49:2137-9
Mulige årsaker til økt morbiditet /
mortalitet ved infeksjoner
forårsaket av resistente mikrober
•  Forsinket adekvat antibiotikabehandling
•  Raskere bakteriedrap ved bruk av
førstehåndsmidler vs. andrehåndsmidler
•  Penicilliner vs vankomycin
•  Toksisitet v. andre-/tredjehåndsmidler
•  Vankomycin
•  Colistin
•  Stammer med spesielle virulensegenskaper
•  MRSA-PVL
•  Utbruddssituasjoner
Hospital mortality according to the adequacy
of the initial antimicrobial treatment
prescribed for bloodstream infections.
• 
• 
• 
• 
Mixed SICU &MICU
n=492
Overall mortality 38.4%
Multivariant regression
analysis
•  Inadequate antimicrobial
treatment most important
risk factor for death (AOR
6.86)
Ibrahim, E. H. et al. Chest 2000;118:146-155
Mulige årsaker til økt morbiditet /
mortalitet ved infeksjoner
forårsaket av resistente mikrober
•  Forsinket adekvat antibiotikabehandling
•  Raskere bakteriedrap ved bruk av
førstehåndsmidler vs. andrehåndsmidler
•  Penicilliner vs vankomycin
•  Toksisitet v. andre-/tredjehåndsmidler
•  Vankomycin
•  Colistin
•  Utbruddssituasjoner
Metaanalyse: Studier av mortalitet ved
infeksjoner forårsaket av MRSA vs MSSA
OR = 1.93
Cosgrove SE, et al. CID 2003;36:53-58
Økt mortalitet ved MRSA
bakteriemi –mulige årsaker
•  Mindre effektivt bakteriedrap ved bruk av
vankomycin vs. penicillinasestabile penicilliner
•  Alvorlige infeksjoner for eksempel endokarditt
•  Stammer med både virulens- og resistensegenskaper
–  PVL (Panton-Valentine-leukocidin)
•  Virulensegenskap, assosiert med nekrotiserende pneumoni
og økt mortalitet
•  Flere utbrudd beskriver MRSA stammer som både er PVLpositive og har egenskaper som gjør at de spres lett (SCCmec type IV)
Penicillin Resistant Streptococcus
pneumoniae (PRSP)
•  Infeksjoner (unntatt meningitt) forårsaket av
intermediærfølsomme stammer vil vanligvis
respondere på parenteral penicillinbehandling
Penicillin Resistant Streptococcus
pneumoniae (PRSP)
•  Pneumokokkpneumoni
•  (Feikin, Am J Pub Health 2000)
•  Retrospektiv studie, pneumokokker fra et vanligvis sterilt
område,
•  n=5387
•  12% dødsfall
–  Økt mortalitet ved PRSP når en ekskluderte
dødsfall første 4 dager
•  PRSP
–  MIC PenG > 4.0
MIC Cefotax > 2.0
Penicillin Resistant Streptococcus
pneumoniae (PRSP)
•  Bakteriemi
• 
• 
• 
• 
(Turett, CID 1999)
Retrospektiv studie
n=462
233 HIV-positive
–  Høygradig (MIC>1.0) resistens mot penicillin
prediktor for mortalitet
•  OR 3.8
p< 0.01
VRE og mortalitet
Outcomes Associated With Vancomycin‐Resistant Enterococci: A Meta‐Analysis Author(s): Cassandra D. Salgado ,
MD and Barry M. Farr , MD, MSc Source: Infection Control and Hospital Epidemiology, Vol. 24, No. 9 (September 2003),
pp. 690-698
Utbrudd av infeksjon med multiresistent
Acinetobacter baumannii, Brannskadeavsnittet
(BSA) Haukeland sykehus
•  Brannskadepasient overført fra sykehus i
Spania medio april -98
•  20 % skoldingsskade
•  Få dager etter innkomst påvist A.
baumannii, sensitiv for tobramycin
(MIC=1), ellers resistent for alle
tilgjengelige midler. Senere isolater var
også tobramycin-resistente
Onarheim et al. Tidsskr Nor Lægefor 2000; 120: 1028-33
Multiresistent Acinetobacter baumannii
•  ampicillin
•  amoxicillin/
clavulansyre
•  cefuroxim
•  cefotaxim
•  ceftazidim
•  cefpirome
•  imipenem
•  meropenem
•  kloramfenikol
•  polymyxin B
R >256
R >256
R >256
R >256
R >256
R =128
R >32
R >32
R>256
S
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
netilmicin
tobramycin
gentamicin
amikacin
ciprofloxacin
tetracyclin
co-trimoxazol
aztreonam
pip.cillin/tazobact
ampi/sulbactam
R >32
R >32
R >64
R>256
R >32
R >32
R >640
R >256
R>256
I=12
A. baumannii - Brannskadeavsnittet
•  Varianter av samme stamme ble
overført til 3 andre pasienter de
nærmeste ukene
– Brannskadet hud
– Urin
– Bronkier
– Blodkultur
•  Pasienten med A. baumannii i
blodkultur døde, de tre andre ble
utskrevet i live
Mortality in Extended-Spectrum β-Lactamase
(ESBL)-Associated Enterobacteriaceae
Bacteremia: A Metaanalysis.
16 studier (Stor heterogenisitet)
9 viste økt mortalitet i ESBL-gruppen
7 viste ingen forskjell i mortalitet
591 pasienter med ESBL
Mortalitet ESBL-gruppen 34%
Mortalitet kontrollgruppen 20%
Resultat
–  Mortality, RR m ESBL 1.85 (p<0.001)
–  Delay in effective therapy, RR m ESBL 5.94 (p<0.001)
Schwaber, M. J. et al. J. Antimicrob. Chemother. 2007 60:913-920;
Meta-analysis of mortality in ESBL-producing versus non-ESBL-producing Enterobacteriaceae
bacteraemia
Copyright restrictions may apply.
Schwaber, M. J. et al. J. Antimicrob. Chemother. 2007 60:913-920;
BMC Infect Dis 2007;7:43
•  Prospektiv kohortstudie
•  n=1828 (1632)
•  354 malaria
–  Mortalitet 20.2%
•  255 positive blodkulturer
–  Mortalitet 34.9%
–  ESBL i 18% av
Enterobacteriaceae
•  Mortalitet 71.4% (15/21)
Foto: B Blomberg
Impact of antimicrobial resistance on survival
from laboratory-confirmed bloodstream infection.
Blomberg B. BMC Infect Dis 2007;7:43
KPC – Carbapenem-Resistant
Klebsiella pneumoniae
•  Betydelig utbruddspotensiale
•  USA
•  Israel
•  Hellas
•  Italia
Israeli KPC Outbreak
Monthly incidence of carbapenem-resistant Enterobacteriaceae detected by clinical culture
per 100,000 patient-days, January 2005–May 2008.
Schwaber M J et al. Clin Infect Dis.
KPC – Carbapenem-Resistant
Klebsiella pneumoniae
•  Pasientkarakteristika
•  Eldre, alvorlig komorbiditet
•  Risikofaktor: Tidligere bruk av kinoloner eller 3. gen
cefalosporiner
•  Økt dødelighet (x3)
•  Lengre liggetid
da Silva. Expert Opin Biol Ther. 2012;12:663-671
•  Review of 74 studies regarding risk factors
for nosocomial infection with:
–  MRSA, VRE, Cl difficile, ESBL, Candida
–  Impressive commonality of risk factors
–  Restricted use of antibiotics, esp. 3.gen.
Cephalosporins and strategies to prevent
device-related infection and cross-infection
would yield benefit with all types of resistant
organisms
–  Programs that focus on only one organism or
one antimicrobial drug are unlikely to succeed
Safdar N, Maki DG. Ann Int Med 2002
Oppsummering
•  Infeksjoner med
multiresistente mikrober er et
betydelig helseproblem
•  Det er god dokumentasjon
for at infeksjoner med
antibiotikaresistente
bakterier som MRSA, PRSP
og Enterobacteriaceae med
forskjellige
resistensmekanismer
medfører et mer komplisert
forløp med lengre
sykehusopphold, og også
økt mortalitet
Oppsummering (2)
•  Rask og sikker
diagnostisering og
rapportering av
resistensmekanismer er
viktig
–  Enkeltpasienter, f. eks
endring av empirisk
behandling
–  I sykehushygienisk
sammenheng – tidlig
oppdagelse av utbrudd