1. No category

Fra dagspressen
Fertilitet etter kreft
Hanne Stensheim
PhD, Lege
Avdeling for Kreftbehandling, OUS HF
30 min
2
Infertilitet etter kreft
Disposisjon
 Infertilitet





Epidemiologi
Kreft og kreftbehandling
Effekt av alder ved diagnose
Effekten av kjønn
Mulige tiltak for fertilitetsbevaring
 Ikke så mye om




Infertilitet (definisjoner, diagnostikk)
Sekundære effekter av kreft og kreftbehandling
Assistert befruktning
Lovreguleringer
Alder ved første fødsel øker
Norge 2012: ‐Kvinner 28,5 år
‐Menn 31,2 år
Oslo 2012: Mors alder 30,5 år
The most frequent incident cancers by age and sex, 2009‐
2013
Kreftinsidens
8,5 % før 50 år
14,8 % før 50 år
Cancer in Norway, 2013
1 leukemi
2 CNS
3 NHL
1 CNS
2 leukemi
3 NHL
1 testis
2 CNS
3 HL
1 CNS
2 HL
3 melanom
1 testis
2 melanom
3 CNS
4 NHL
• Mest frekvent blant både kvinner og menn 65‐69 år
• Økende kreftinsidens generelt, også i yngre alder
1 bryst
2 melanom
3 cervix
4 CNS
Forekomst av kreft, kvinner 16‐45 år
Forekomst av graviditet etter kreft
Cancer incidence, total
N=42,511
Other 8,894
Post-cancer pregnancies
Breast 13,211
N=2,311
Other 325
Thyroid 1,868
Breast 138
Cervix 184
Brain tumors
2,319
Thyroid 339
Ovary 2,741
Bryst
Testi
s
Lymphoma
and leukemia
2,676
Cervix 6,056
Malignant
melanoma
4,746
Ovary 68
8
Malignant
melanoma
797
Brain tumors
188
Lymphoma
and leukemia
272
Stensheim et al, JCO 2009
Gravid etter kreft
Extracted from Stensheim et al, Int J Cancer, 2011
Kvinner
Menn
.2 .4 .6 .8 1 1.2 1.4
.2 .4 .6 .8 1 1.2 1.4
Extracted from Stensheim et al, Int J Cancer, 2011
Brystkreft
Livmorhals
Eggstokk
Akutt leukemi
Hjernesvulst
Hodgkin
Non-Hodgkin
Malignt melanom
Skjoldkjertelkreft
Testikkelkreft
HR med 95% CI
Analysene ble justert for utdanningsnivå og alder ved diagnose
10
Spermatogenesen og
kreftbehandling
Ovarial reserve etter kreftbehandling
• Spermatogenesen tar ca 70 dager
• Mer enn 100 millioner produseres daglig
• Starter i puberteten, varer livet ut
Spermatogenesen kan ha evnen til å hente seg, om stamcellene har overlevd. Tilfriskning kan ses over en periode på 1‐5 år etter gonadotoxisk behandling
• Alder ved behandling • Type kjemoterapi
• Varighet og total dose • Kombinasjons‐
behandling Menop
ause
• Menstruasjons‐
mønster under og etter behandling
Fra oncofertility.northwestern.edu/assessing-ovarian-reserve-after-cancertreatments
12
POF – Premature ovarian failure
Kjemoterapi og påvirkning på folliklene i
ulike stadier av modning
 Premature ovarian failure:
Amenorre, fravær av menstruasjonssykluser i minst 6
måneder
 Forhøyet nivå av FSH (follikelstimulerende hormon) i
forhold til alder (postmenopausal verdi)

 For tidlig (permanent) menopause (før fylte 40 år)
 Tidlig menopause (40-50 år)
Redusert fertiliet etter kjemoterapi:


13
Kan ha menstruasjoner, men dårlig oocyttreserve
Kan være fertil, men ikke ha normale
menstruasjonssykluser
Cellegift/kjemoterapi
Risikogruppe
Behandling
Høy risiko ≥ 80 %
Høydose kjemoterapi (HMAS)
14
Kilde: Rodriguez-Wallberg & Oktay, The Oncologist
2012
Amenorre etter brystkreftbehandling
(FEC)
Alkylerende kjemoterapi i høye doser (cyclofosfamid)
Kombinasjonsbehandling med cyclofosfamid
Intermediær risiko 30 -70
%
Cyclofosfamid, epirubicin, fluorouracil FEC til kvinner 30
– 39 år
Bleomycin,
etoposid, cisplatin BEP ved testikkelkreft
Cyclofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednison CHOP
Cisplatin
Lav risiko < 30 %
Doksorubicin alene eller i kombinasjon (ABVD, Hodgkin
lymfom)
Cyclofosfamid i lavere doser/til yngre kvinner < 30 år
Antrasykliner
Cytarabin
Ganz et al, JCO 2011
16
Petrek et al,
JCO 2006
Hodgkin lymfom, endring i
behandling, utslag for kvinner og
menn
Extracted from Stensheim et al, Int J Cancer, 2011
Justert for
utdanningsnivå, paritet, stadium og diagnose‐
periode
*
* 8,12
.6
.4
Strålebehandling
Risikogruppe
Behandling
Høy risiko ≥ 80 %
Strålebehandling til abdomen/bekken
≥ 2,5 Gy mot testiklene hos menn
≥ 6 Gy til voksne kvinner/prepubertale gutters
testikler
≥ 10 Gy til postpubertale jenter
≥ 15 Gy til prepubertale jenter
Helkroppsbestråling
Bestråling av hjernen ≥ 40 Gy
Intermediær risiko 30 -70
%
Strålebehandling til abdomen/bekken
≥ 5-10 Gy til postpubertale jenter
≥ 10-15 Gy til prepubertale jenter
Bestråling av hjernen ≥25 Gy
Lav risiko
Strålebehandling av testikler 0,2 – 0,7 Gy
Tiltak: Blyskjerming av ovarier/testikler
Menn
Testikkelkreft 1967-1979
Testikkelkreft 1980-1988
Testikkelkreft 1989-2004
Brystkreft 1967-1988
Brystkreft 1989-2000
Brystkreft 2001-2004
Livmorhals st I 1967-1987
Livmorhals st I 1988-2004
Eggstokk st I 1967-1987
Eggstokk st I 1988-2004
Non-Hodgkin 1967-1974
Non-Hodgkin 1975-2004
Hodgkin 1967-1987
Hodgkin 1988-2004
Akutt leukemi 1967-1982
Akutt leukemi 1983-2004
.2
Extracted from Stensheim et al, Int J Cancer, 2011
Periodeeffekter
Kvinner
1
.8
Kvinner, alle krefttyper: HR=0,61 (95% CI 0,58‐0,64
1.4 1.8 2.2 2.6
3
1.2 1.6
2
2.4 2.8 3.2
.2
 Gonadetumores
ovarie (FIGO stadium > Ib)
cervix (FIGO stadium > Ib/IIa)
 Testis

 Hodgkin lymfom?
 CNS-tumores
1
.8
1.4 1.8 2.2 2.6
3
1.2 1.6
2
2.4 2.8 3.2
HR med 95%Menn, alle krefttyper: CI
HR med 95 % CI
Krefttyper som påvirker
fertiliteten

.6
.4
HR=0,74 (95% CI 0,71‐0,78)
Extracted from Stensheim et al, Int J Cancer, 2011
Kirurgi
 Inngrep som påvirker
fertilitetsbevarende:
Oophorektomi
 Hysterektomi
 Orchiektomi

Konisering (cervixca.
stadium Ia1)
 Trachelectomi (cervixca
stadium Ia2-Iia)
 Ensidig oophorektomi
(ovariecancer stadium I)
 Ensidig orchiektomi

Bekkenkirurgi
 RPLND
Justert for
utdanningsnivå, paritet, stadium og diagnose‐
periode
*
* 8,12
.2
.6
.4
1
.8
1.4 1.8 2.2 2.6
3
1.2 1.6
2
2.4 2.8 3.2
Kvinner, alle krefttyper: HR=0,61 (95% CI 0,58‐0,64
Extracted from Stensheim et al, Int J Cancer, 2011
Periodeeffekter
Kvinner
Menn
Testikkelkreft 1967-1979
Testikkelkreft 1980-1988
Testikkelkreft 1989-2004
Brystkreft 1967-1988
Brystkreft 1989-2000
Brystkreft 2001-2004
Livmorhals st I 1967-1987
Livmorhals st I 1988-2004
Eggstokk st I 1967-1987
Eggstokk st I 1988-2004
Non-Hodgkin 1967-1974
Non-Hodgkin 1975-2004
Hodgkin 1967-1987
Hodgkin 1988-2004
Akutt leukemi 1967-1982
Akutt leukemi 1983-2004
Justert for
utdanningsnivå, paritet, stadium og diagnose‐
periode

spesielt anti-østrogen etter brystkreft
Tamoxifen i 5 år (10 år)
*
* 8,12
.6
.4
Kvinner, alle krefttyper: HR=0,61 (95% CI 0,58‐0,64
 Endokrin behandling

1
.8
1.4 1.8 2.2 2.6
3
1.2 1.6
2
2.4 2.8 3.2
.2
.6
.4
1
.8
1.4 1.8 2.2 2.6
3
1.2 1.6
2
2.4 2.8 3.2
HR med 95%Menn, alle krefttyper: CI
HR med 95 % CI
HR=0,74 (95% CI 0,71‐0,78)
 Immunterapi
.2
.6
.4
1
.8
1.4 1.8 2.2 2.6
3
1.2 1.6
2
2.4 2.8 3.2
HR med 95%Menn, alle krefttyper: CI
HR med 95 % CI
Annen medikamentell
kreftbehandling
 Biologiske midler
.2
Menn
Testikkelkreft 1967-1979
Testikkelkreft 1980-1988
Testikkelkreft 1989-2004
Brystkreft 1967-1988
Brystkreft 1989-2000
Brystkreft 2001-2004
Livmorhals st I 1967-1987
Livmorhals st I 1988-2004
Eggstokk st I 1967-1987
Eggstokk st I 1988-2004
Non-Hodgkin 1967-1974
Non-Hodgkin 1975-2004
Hodgkin 1967-1987
Hodgkin 1988-2004
Akutt leukemi 1967-1982
Akutt leukemi 1983-2004
 Inngrep som er
fertiliteten:

Periodeeffekter
Kvinner
HR=0,74 (95% CI 0,71‐0,78)
Extracted from Stensheim et al, Int J Cancer, 2011
Periodeeffekter
Kvinner
Menn
Testikkelkreft 1967-1979
Testikkelkreft 1980-1988
Testikkelkreft 1989-2004
Brystkreft 1967-1988
Brystkreft 1989-2000
Brystkreft 2001-2004
Livmorhals st I 1967-1987
Livmorhals st I 1988-2004
Eggstokk st I 1967-1987
Eggstokk st I 1988-2004
Non-Hodgkin 1967-1974
Non-Hodgkin 1975-2004
Hodgkin 1967-1987
Hodgkin 1988-2004
Akutt leukemi 1967-1982
Akutt leukemi 1983-2004
*
• Ca 50 % av unge menn som ble diagnostisert med testiscancer, har brukt muligheten til å fryse ned sæd
• Ca 7 % har brukt kryopreserverte spermier for å bli fedre
* 8,12
.2
.6
.4
Kvinner, alle krefttyper: HR=0,61 (95% CI 0,58‐0,64
Kryopreservering av spermier
Justert for
utdanningsnivå, paritet, stadium og diagnose‐
periode
1
.8
1.4 1.8 2.2 2.6
3
1.2 1.6
2
2.4 2.8 3.2
.2
.6
.4
1
.8
1.4 1.8 2.2 2.6
3
1.2 1.6
2
2.4 2.8 3.2
HR med 95%Menn, alle krefttyper: CI
HR med 95 % CI
HR=0,74 (95% CI 0,71‐0,78)
Oversikt fertilitetsbevarende tiltak menn
 Kryopreservering av spermier
 Vibrasjonsstimulering/elektroejakulasjon*
 Testikkelbiopsi/kryopreservering
 Dyrking av sædceller in vitro*
* eksperimentelt
Oversikt fertilitetsbevarende tiltak for kvinner
Metode
Graviditetsrater
Wait & see
Avh. av alder og
type behandling
IVF (Embryo
kryopreserverin
g)
25-60 % per
IVF-syklus (avh.
av alder)
Ja
2-6 uker
Etablert
metode*
?
Oocytt
kryopreserverin
g
15-60 % per
syklus
(avh. av alder)
Ja
2-6 uker
Mulig i Norge,
betraktes som
etablert
?
Ovarievev
kryopreserverin
gGnRH-analog
Rundt 40 fødsler
rapportert i
verden
Fortsatt
Nei
1-noen få
dager
(undertrykker
ovariefunksjone
n)
eksperimentelt,
usikkert
28
Hormon- Forsinkelse Tilgjengelighet Betydning
stimuav kreftfor proglering
behandling
nosen
Ingen
Eksperimentelt,
i Norge fra
Starter 1 uke 2004
I studieform til
før
nå
kjemoterapi
*Bare for gifte eller samboende (>2år)
Informasjon avgjørende

Fikk informasjon om
-bieffekter av behandlingen
-fertilitetsbevarende tiltak
Benyttet tiltak
• Goserelin:
•
•
•
•
Gonadotropinfrigjørende hormon
(GnRH-analog )
Zoladex®: 1 sprøyte per måned
Fase III-studie med 218 ERMindre amenorre/POF
Bedre overlevelse?
• Tidligere studier ikke
29
Wang et al,
konklusive,
PLOS 2013
men meta-analyser tyder på effekt
Armuand et al, JCO 2012:
Kvinner
48 %
14 %
2%
Menn
80 %
68 %
54 %
Amerikanske og britiske spørreundersøkelser:
50% husker å ha blitt informert om fertilitetspåvirkning pga
behandling, eller fått mulighet til fertilitetsbevarende tiltak

(Lawrenz et al, Arch Gynecol Obstet 2011, Corney et al, Psycho-Oncology
2014)
30
Rutinemessig oppfølging av fertiliet
etter kreftbehandling?
Når er det trygt å bli gravid etter kreft?
 Vanlig råd: Vente minst 2 år etter diagnose med graviditet
 Vanlig råd: Vente minst 1 år etter avsluttet kjemoterapi
 Menn får tilbud om å gjøre sædanalyse
med graviditet
 Kvinner???
 Meta-analyse av Azim et al, EJC 2011 ang gravid etter
brystkreft:
5 studier, sammenlignet overlevelse for kvinner som fikk
barn 6-24 mnd etter brystkreft vs >24 mnd etter brystkreft
 Ingen
forskjell
 For HR+: Kortere enn 5 års Tamoxifenbehandling?
32
Extracted from Stensheim et al, JCO 2009
Resultater, årsaksspesifikk død
Er graviditet etter kreft mer
komplisert?
*
?
More studies are needed
Analysene ble justert for utbredelse, alder ved diagnose og diagnostisk periode
33
34
*øvre grense for konfidensintervallet er 8,82
Extracted from Stensheim et al, Int J Cancer 2013
Extracted from Stensheim et al, Int J Cancer 2013
Fødselsutfall
Kvinner
Menn
Perinatal mortalitet
Perinatal mortalitet
Lav fødselsvekt
Lav fødselsvekt
For tidlig fødsel
For tidlig fødsel
Apgar <7 (5 min)
Apgar <7 (5 min)
Misdannelser
Misdannelser
Keisersnitt
Keisersnitt
Pre-eklampsi
Menn, barn etter kreft
.2 .4 .6 .8 1 1.21.41.61.8 2 2.22.42.62.8 3 3.2
.2 .4 .6 .8 1 1.21.41.61.8 2 2.22.42.62.8 3 3.2
Pre-eklampsi
.2 .4 .6 .8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 2 2.2 2.4
35
Fødselsutfall
Menn, et barn før kreft
.2 .4 .6 .8
1 1.2 1.4 1.6 1.8 2 2.2 2.4
HR med 95% CI
Analysene ble justert for mors alder, fødselsperiode og utdanningsnivå
36
HR med 95% CI
IVF før kreft: HR=1,9 (95% CI 0,91‐3,97), IVF etter kreft: HR=4,01 (95% CI 2,53‐6,35), n=723
Extracted from Stensheim et al, Int J Cancer 2013
Fødselsutfall
Kvinner, et barn før kreft
Oppsummering fertilitet etter kreft
Kvinner, barn etter kreft
Perinatal mortalitet
• Kreftoverlevere får færre barn enn den generelle Lav fødselsvekt
befolkningen
• Menn får barn etter kreft i større grad enn kvinner
For tidlig fødsel
• Positiv periodeeffekt for testikkelkreft, eggstokk‐kreft Apgar <7 (5 min)
og Hodgkins lymfom for menn Misdannelser
• Malignt melanom og skjoldkjertelkreft påvirker ikke fertiliteten Keisersnitt
• Fertilitetsbevarende tiltak for kvinner må tilbys i Pre-eklampsi
.2 .4 .6 .8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 2 2.2 2.4 2.6 2.8 3 3.2
større grad
• Alder ved behandling kan være avgjørende
.2 .4 .6 .8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 2 2.2 2.4 2.6 2.8 3 3.2
HR med 95% CI
IVF før kreft: HR=2,85 (95%CI1,46‐5,56), IVF etter kreft: HR= 0,85 (95% CI 0,34‐2,08), n=662
37
Analysene ble justert for mors alder, fødselsperiode og utdanningsnivå
Takk for oppmerksomheten!
“I had breast cancer and now I have Theo”
38