Klinisk viktige interaksjoner Interaksjonsdatabasene
Klinisk viktige interaksjoner Interaksjonsdatabasene Olav Spigset Overlege, professor, dr.med. Avdeling for klinisk farmakologi St. Olavs Hospital Hva kan gå galt? Farmakokinetisk interaksjon Lm A + Lm B Farmakokinetisk endring Farmakodynamisk interaksjon Farmakodynamisk endring «Økt» effekt Nedsatt effekt Tdnlf 2014;134:1041-6 • 1261 plasser (=pasienter) i hele Trondheim kommune • 9 reiste hjem, 1 døde, 1 ble innlagt i sykehus, 11 med manglende eller usikre data • 1241 pasienter inkludert (=98,4 %) • Medisinlister fra en bestemt dag samlet inn Antall individer Interaksjoner hos 595/1241 = 47,9 % 1 interaksjon hos 20,5 % 2 interaksjoner hos 11,7 % 3 interaksjoner hos 6,8 % 4 interaksjoner hos 3,1 % 5 interaksjoner eller mer hos 5,8 % Antall interaksjoner «Må ikke kombineres» • 17 interaksjoner hos 15 pasienter • • • • Warfarin + NSAID (n=5) Levodopa etc. + dopaminblokker (n=4) Klopidogrel + protonpumpehemmer (n=4) Fluoksetin + metoprolol, metenamin + trimetoprim/sulfa, osv. Noen viktige eksempler • Interaksjoner på CYP-enzym-nivå – CYP3A4 – CYP2D6 – Noen andre • Interaksjoner med warfarin – CYP2C9 osv. • Interaksjoner på renalt nivå – NSAIDs – Digoksin • Farmakodynamiske interaksjoner – Legemidler som øker blødningsrisiko – Legemidler som gir sedasjon/CNS-depresjon – Legemidler som øker QT-tiden i EKG lfentanil, alprazolam, amprenavir, aprepitant, atorvastatin, bosentan, budesonid, buprenorfin ciklosporin, darifenacin, deksametason, docetaxel, dutasterid, ebastin, eletriptan, eplerenon etinyløstradiol, etoposid, everolimus, felodipin, fentanyl, fexofenadin, flutikason, fosamprena galantamin, haloperidol, ifosfamid, imatinib, isradipin, ivabradin, kabergolin, kabergolin, karb klopidogrel*, lerkanidipin, loperamid, lopinavir, loratadin, lovastatin, metadon, metylpredniso midazolam, nevirapin, nifedipin, nimodipin, prednisolon, quetiapin, repaglinid, reboksetin, sa sertindol, sertralin, sibutramin, sildenafil, simvastatin, sirolimus, solifenacin, takrolimus, tada tipranavir, toremifen, vardenafil, vinblastin, ziprasidon, zolpidem, zopiklon, alprazolam, amp aprepitant, atorvastatin, bosentan, budesonid, buprenorfin, buspiron, ciklosporin, darifenaci deksametason, docetaxel, dutasterid, ebastin, eletriptan, eplerenon, ergotamin, etinyløstrad everolimus, felodipin, fentanyl, fexofenadin, flutikason, fosamprenavir, finasterid, galantamin ifosfamid, imatinib, isradipin, ivabradin, kabergolin, kabergolin, karbamazepin, lerkanidipin, lopinavir, loratadin, lovastatin, metadon, metylprednisolon, midazolam, nevirapin, nifedipin, prednisolon, quetiapin, repaglinid, reboksetin, sakinavir, sertindol, sertralin, sibutramin, silde simvastatin, sirolimus, solifenacin, takrolimus, tadalafil, tipranavir, toremifen, vardenafil, vinb ziprasidon, zolpidem, zopiklon, alprazolam, amprenavir, aprepitant, atorvastatin, bosentan, buprenorfin, buspiron, ciklosporin, darifenacin, deksametason, docetaxel, dutasterid, ebasti eplerenon, ergotamin, etinyløstradiol, etoposid, everolimus, felodipin, fentanyl, fexofenadin, fosamprenavir, finasterid, galantamin, haloperidol, ifosfamid, imatinib, isradipin, ivabradin, k kabergolin, karbamazepin, lerkanidipin, loperamid, lopinavir, loratadin, lovastatin, metadon, metylprednisolon, midazolam, nevirapin, nifedipin, nimodipin, prednisolon, quetiapin, repagl reboksetin, sakinavir, sertindol, sertralin, sibutramin, sildenafil, simvastatin, sirolimus, solife takrolimus, tadalafil, tipranavir, toremifen, vardenafil, vinblastin, ziprasidon, zolpidem, zopik ergotamin, etinyløstradiol, etoposid, everolimus, felodipin, fentanyl, fexofenadin, flutikason, fosamprenavir, finasterid, galantamin, haloperidol, ifosfamid, imatinib, isradipin, ivabradin, k kabergolin, karbamazepin, lerkanidipin, loperamid, lopinavir, loratadin, lovastatin, metadon, metylprednisolon, midazolam, nevirapin, nifedipin, nimodipin, prednisolon, quetiapin, repagl reboksetin, sakinavir, sertindol, sertralin, sibutramin, sildenafil, simvastatin, sirolimus, solife takrolimus, tadalafil, tipranavir, toremifen, vardenafil, vinblastin, ziprasidon, zolpidem, zopik alprazolam, amprenavir, aprepitant, atorvastatin, bosentan, budesonid, buprenorfin, buspiro darifenacin, deksametason, docetaxel, dutasterid, ebastin, eletriptan, eplerenon, ergotamin Interaksjoner via CYP3A4 Hemmere, CYP3A4 • Svært sterke – Itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, posakonazol – Ritonavir, indinavir, nelfinavir – Boceprevir • Moderat sterke – Erytromycin, klaritromycin – Diltiazem, verapamil – Flukonazol (≥150 mg/d) Andre kandidater: atazanavir, telitromycin, aprepitant, tipranavir, imatinib, mikonazol, danazol m.fl.… Induktorer, CYP3A4 • Svært sterke – Karbamazepin, fenytoin, fenobarbital – Rifampicin – Johannesurt! • Moderat sterke – Okskarbazepin, efavirenz m.fl. • Gjør det noe? – Tja… Hvilke interaksjoner er kraftigst? • Gjerne (langt) over 5 ganger økning i plasmanivåene med en sterk hemmer … • …og (langt) over 80 % reduksjon i plasmanivåene med en induktor … • … for følgende CYP3A4-substrater – – – – – simvastatin, lovastatin buspiron, quetiapin (kvetiapin) ciklosporin, takrolimus, everolimus nifedipin, lerkanidipin, isradipin sildenafil Tidsskr Nor Legeforen 2009; 128: 2832-5 CYP3A4 Minst 15 hemmere/ induktorer Minst 70 substrater Minst 1000 kombinasjoner Tidsskr Nor Legeforen 2009; 128: 2832-5 Andre enzymer • Har også viktige interaksjoner via CYP2D6, CYP1A2, CYP2C9, m.fl. • Eksempel: CYP2D6 – Hemmere: • Paroksetin, fluoksetin, duloksetin, bupropion, levomepromazin, terbinafin m.fl. – Substrater: • Metoprolol, perfenazin, zuklopentiksol, kodein, tramadol m.fl. er substrater • Obs: Kodein og tramadol er ”prodrugs”! Tidsskr Nor Legeforen 2011; 131: 1777-9. Warfarin S-warfarin (3-5 ganger mer potent enn R) CYP2C9 (CYP3A4) 7-OH-warfarin R-warfarin CYP1A2 CYP3A4 6-OH-warfarin 8-OH-warfarin 10-OH-warfarin Warfarin Farmakodynamiske interaksjoner • Legemidler som påvirker trombocyttfunksjonen (INR påvirkes ikke) – Acetylsalisylsyre – NSAIDs – Andre platehemmere – SSRI-preparater • Legemidler som interfererer med vitamin Kproduksjon og -metabolisme (INR påvirkes) Interaksjoner på renalt nivå • NSAIDs og nyrefunksjon – – – – – ACE-hemmere og AT-II-antagonister Andre BT- og hjertesviktmidler Andre midler som reduserer nyrefunksjonen Litium Metotreksat • Digoksin – Midler som induserer p-glykoprotein • = midler som induserer CYP-enzymer – Midler som hemmer p-glykoprotein • = midler som hemmer CYP3A4 www.legemiddelverket.no www.interaksjoner.no Bygger på data fra FEST Klassifisering etter alvorlighetsgrad/klinisk håndtering 20 % 65 % 15 % Er databaser overforsiktige? • • • • 82-åring mann, warfarin pga. AF. Stabil INR. Startet med trimetoprim-sulfa pga. prostatitt INR økte til over 6 Pasienten fikk en intracerebral blødning og døde • Bør denne kombinasjonen unngås hos alle? Er databaser overforsiktige? • • • • 82-åring mann, warfarin pga. AF. Stabil INR. Startet med trimetoprim-sulfa pga. prostatitt INR økte til over 6 Pasienten fikk en intracerebral blødning og døde • Bør denne kombinasjonen unngås hos alle? Er databaser overforsiktige? Med 10-20 % dosereduksjon Uten dosereduksjon INR <2 0 0 INR 2-4 6/8 (75 %) 2/9 (22 %) INR 4-6 2/8 (25 %) 4/9 (45 %) INR >6 0 3/9 (33 %) Ahmed A et al. J Thromb Thrombolysis 2008; 26: 44-8. Obs. indikasjon! Nok et eksempel… • Erytromycin + simvastatin • Er det nødvendig å unngå denne kombinasjonen hos alle? – Kan man stole på Felleskatalogteksten? – Er interaksjonsdatabaser overforsiktige? Erytromycin + simvastatin • Interaksjonsstudie – Gjennomsnitt 5-6 ganger økning – Variasjon fra 2 ganger til 30 ganger!!! • Kasuistikker med rabdomyolyse – Avhengig av utgangsdose simvastatin – Avhengig av grad av hemming – Avhengig av individuell farmakodynamisk følsomhet Kantola T et al. Clin Pharmacol Ther 1998; 64: 177-82. «Skumle» midler Midler som påvirkes Midler som påvirker • • • • • • • • • • • • • • Warfarin Metotreksat Ciklosporin/takrolimus Digoksin Litium Antiepileptika Anti-HIV-midler Statiner NSAID SSRI ”Konazoler” Makrolidantibiotika Anti-HIV-midler Antiepileptika Hva er det viktigste man bør passe på? • Prøv å huske de «skumle» midlene – Særlig de med liten terapeutisk bredde • Bruk systematiske interaksjonsdatabaser og/eller automatiske varslingssystemer – Aksepter en del «støy» • Bruk sunn fornuft!
© Copyright 2024