Betablokkere og kalsiumantagonister, 2016

Oslo intox 2003 – Sykehus i Oslo
Hyppighet av k omplikasjoner ved ulike toxiske agens
Forgiftninger med
betablokkere og kalsiumantagonister
Fridtjof Heyerdahl
Overlege PhD
Anestesiavdelingen / Legebilen 119
Oslo Universitetssykehus
Giftinformasjonen -­‐ FHI
Heyerdahl et al. Acute pois onings treated in hos pitals in O s lo: A one-­‐y ear pros pective s tudy (II): Clinical outcome. Clin Toxicol 2008;46(1):42-­‐9.
Fridtjof Heyerdahl 2016
Fridtjof Heyerdahl 2016
Epidemiologi
β-­‐reseptorer
• β 1 : Hovedsakelig i hjertet
• USA:
– Betablokker: ca 15000 forgiftninger, 200-­‐4 00 alvorlige og 20-­‐4 0 dødsfall årlig (1999-­‐2 003)
– Hjerte: kronotropi og inotropi
– Nyrer: økt reninsekresjon
• β 2 : Hovedsaklig perifert:
–
–
–
–
–
–
–
– Kalsiumantagonister: 9650 forgiftninger, 2000 moderat/alvorlig, 57 døde (2003)
Arterioler: relaksering, reduksjon i perifer motstand
Lunger: bronkodilatasjon
Mastceller: inhiberer degranulering (allergiske reaksjoner)
Pancreas: øker insulinsekresjon og glukagonsekresjon
Glukoneogenese og glukogenolyse: økning av blodsukker
Muskulatur: økt kaliumopptak: hypokalemi
Hjerte: inotropi og kronotropi, men uklar mekanisme
• β 3 : F ettvev: lipolyse og termogenese
Fridtjof Heyerdahl 2016
Fridtjof Heyerdahl 2016
Myokardcelle
Ca2+
β-­‐
ag
Ca
2+
Β-­‐blokker
β
Gs
Ca2+
+
AC
cAMP
Betablokkere i Norge
Type
Ca2+
++++++
Ikke-­‐selektive
Β-­‐blokkere
ATP
Selektive
β-­‐blokkere
PKA
+
+
Ca2+
SR
α-­‐ og β -­‐blokkere
Fridtjof Heyerdahl 2016
Virkenavn
Salgsnavn i Norge
Propranolol
Pranolol®
Plasma-­‐t ½
Lipidløslighet
3-­‐7
++
Sotalol
Sotalol®
Atenolol
Atenolol®
Tenormin®
Uniloc®
10-­‐18
-­‐
6-­‐9
-­‐
Metoprolol
Metoprolol®
Selo-­‐zok®
Seloken®
3-­‐4
+
Bisoprolol
Emconcor®
Bisoprolol
10-­‐13
+
Nebivolol
Hypoloc
Esmolol
Brevibloc®
0,15
?
Labetalol
Trandate®
3-­‐7
++
Karvedilol
Carvedilol®
6-­‐10
++
Fridtjof Heyerdahl 2016
1
β-­‐blokkere
Klinikk
• Blokkerer β-­‐adrenerg effekt
• Symptomer innen 2-­‐6 t imer
– Demper kronotropi og inotropi
– (unntak: sotalol og depottabletter)
• Forgiftning:
– Selektivitet tapes ved forgiftning (høye doser)
– Betydelig hypotensjon og bradykardi ved hjertesykdom og ved samtidig kalsiumantagonist
– Effekt ikke bare blokking av katekolaminer – sannsynligvis også via andre mekanismer
– sentralt mediert respirasjonsdepresjon ved alvorlige forgiftninger
– Propranolol: mer CNS effekter enn andre β-­‐b lokkere
•
•
•
•
Hos friske: sjeldent alvorlig, ikke alle får symptomer
Bradykardi, sinus arrest, AV blokk
økt QTc og QRS k an forekomme
Hypotensjon
– evt med ledsagende hypoperfusjonsproblemer
§ koma, kramper, • CNS symptomer og respirasjonsdepresjon
• Hypoglykemi (barn)
Fridtjof Heyerdahl 2016
Fridtjof Heyerdahl 2016
Myokardcelle
Kalsiumantagonister
Ca2+
β-­‐
ag
β
Ca
Gs
2+
Ca2+
Ca2+
+
AC
cAMP
++++++
ATP
PKA
+
+
Ca2+
SR
Fridtjof Heyerdahl 2016
Glatt muskelcelle, årevegg
Fri d tjo f Heyerd ah l 2 0 1 6
Ca2+
Ca2+
kalsiumantagonister
Ca2+
• Blokkerer L-­‐k analer
α-­‐agonist
Calmodulin
• Effektforskjeller av Ca-­‐blokkere
α1
Ca
2+
Myosin kinase
Fri d tjo f Heyerd ah l 2 0 1 6
• Alle Ca-­‐blokkere binder til α1c-­‐subenheter (poreformende del av k analene)
Ca2+
– Forskjellig bindingssteder på α1c-­‐subenheter
– Forskjellig hvilepotensiale gl.m (-­‐70mV)/ myocard (-­‐90mV)
• Reseptorspesifisitet t apes v ed overdose
Fridtjof Heyerdahl 2016
2
Calsiumblokker farmakokinetikk/ toksikokinetikk
Kalsiumantagonister i Norge
Amlodipin
Amlodipin®
Norvasc®
Felodipin
Felodipin®
Plendil®
Isradipin
Lomir®
Lomir SRO®
Lerkanidipin
Zanidip®
Nifedipin
Adalal®
Adalat Oros®
Nimodipin
Nimotop®
Benzotiazepiner
Diltiazem
Diltiazem®
Cardizem Retard®
Cardizem Uno®
Både hjerte-­‐ og p erifer effekt
Fenylalkylaminer
Verapamil
Isoptin®
Isoptin Retard®
Verakard®
Primært myokard-­‐ og hjertledningseffekt (+ vasodil)
Dihydropyridiner
• Metning av metabolisme
• Store distribusjonsvolum (diltiaz.; 5,3 l/kg)
• Høy proteinbinding (diltiaz. ~80%)
Primært vaskulær / perifer effekt
– Hemodialyse / hemoperfusjon neppe nyttig
• Hemmer CYP 3A-­‐isoenzymer
• Lange halveringstider (2-­‐50 t imer, de fleste ca 10 timer)
Fridtjof Heyerdahl 2016
Fridtjof Heyerdahl 2016
Klinikk Ca-­‐antag (I)
Klinikk Ca-­‐antag (II)
• Kardiovaskulært
• Hypotensjon:
– Myokard-­‐d epresjon
– Perifer vasodilatasjon
→bradykardi/blokkeringer og hypotensjon/sjokk
– Erstatningsrytmer vanlig
– Negativ inotrop effekt meget stor (verapamil) – kan inhibere ventikkelkontraksjon helt
– Svimmelhet, synkope, kramper, cerebralt insult, iskemisk tarm, nyresvikt, laktacidose
• Hyperglykemi
– Insulinsekresjon kalsiumavhengig (type L kanal)
• Lungeødem
– Kardiogent og ikke-­‐kardiogent (direkte vasodilatasjon av lungekarseng?)
Fridtjof Heyerdahl 2016
Fridtjof Heyerdahl 2016
Klinikk Ca-­‐antag (III)
Diagnose / overvåkning
• NB! Husk flere intoksagens er v anlig
•
•
•
•
•
•
•
•
– Klinikk kan variere mye
• Start av symptomer
– Avhengig av vanlig vs depotpreparat
– 2-­‐3 timer vs 6-­‐8 timer
§ (forsinkelse opp til 15 timer rapportert) • Komorbiditet og eldre mer sensitive for problemer v ed forgiftning
Fridtjof Heyerdahl 2016
EKG
blodsukker
SaO2
Elektrolytter (særlig k alium)
rtg thorax
Nyrefunksjon (kreatinin, t imediurese)
Hjertemarkører
Evt digitaliskonsentrasjon hvis mistenkt t illeggsforgiftning
Fridtjof Heyerdahl 2016
3
Behandling (I)
Behandling (II)
• Kalsium
• GI-­‐dekontaminering
– Ventrikkelskylling (obs vagusstimulering – vurder atropin)
– Kull, ev gjentatt (MDAC)
– WBI (tarmtømming), 1-­‐2 L polyetylenglykol – til rektal væske er blank
§ kan vurderes ved depottabletter og alvorlig forgiftning
Husk forsinket innsettende klinikk – dekontaminering viktig v ed alvorlig forgiftning, særlig hos barn!
• Væske iv
• Atropin 0,5-­‐1mg xx → 3 mg (barn: start med 0,02 mg/kg)
– vist effekt også ved ren β-­‐blokker forgiftning, men særlig viktig hvis kombinert med KA
– 5-­‐10 mmol CaCl2 iv, kan gjentas
• Ionotrope og vasopressor-­‐m edikamenter
– β1 og/eller α1stimulering avhengig av klinikk og intoxagens
§ Noradrenalin, evt + dopamin, evt adrenalin
– β-­‐receptor agonist: Isoprenalin
§ vanlig dose 0,01-­‐0,1 ug/kg/min (beskrevet opp til 800 μg/min!)
Kan forsøkes:
• Aminophyllin
– katekolamin frigjøring, adenosin antagonisme og hemming av fosfodiesterase
• Fosfodiesterasehemmer Milrinon (Corotrop)
– inhiberer nedbytelse av cAMP
Fridtjof Heyerdahl 2016
Fridtjof Heyerdahl 2016
Myokardcelle
Ca2+
β-­‐
ag
Glukagon
Β-­‐blokker
β
Gs
Ca
2+
Ca2+
Behandling (III)
Ca2+
• Glukagon
+
AC
cAMP
++++++
– Inotrop og kronotrop effekt
– ”by-­‐p asser” β-­‐receptoren, aktiverer adenylat cyclase via G-­‐
protein, øker cAMP som igjen øker Ca2+ -­‐i nnstrømning i myokard
ATP
– 50-­‐1 50 μg/kg (eks 5-­‐1 0 m g til voksen) iv (1-­‐2 min)
– Kort halveringstid
PKA
§ infusjon tilsvarende effektiv bolusdose pr time
+
+
Ca2+
– NB! Hyperglykemi
SR
Fri d tjo f Heyerd ah l 2 0 1 6
Behandling (IV)
Høy dose insulin – euglykemi
• Insulin i høy dose; positive ionotrope effekter – Karbohydratmetabolisme i myokard bedret?
•
•
•
•
Mange rapporter om bedret hemodynamikk
Lite effekt på HR Effekt t ypisk forsinket 30-­‐60 min
Glukose 25g og 0,5-­‐1 E/kg insulin iv etterfulgt av 0,5-­‐1 E/kg/t insulin og glukose for euglykemi.
Fridtjof Heyerdahl 2016
Fridtjof Heyerdahl 2016
Behandling (V)
• Ventrikulær pacing
– lite effektivt ved β-­‐b lokker forgiftning, beskrevet senking av BT. Kan evt brukes i kombinasjon med
• IABP – ofte effektivt
• ECMO
• Hemodialyse ingen plass pga proteinbinding og stort distribusjonsvolum
• Levosimendan ikke effektivt – forverrer hypotensjonen
Fridtjof Heyerdahl 2016
4
Ny (lovende?) behandling:
Intravenøs fettemulsjon
ACADEMIC EMERGENCY MEDICINE 2007; 14:105–111
ACADEMIC EMERGENCY MEDICINE 2007; 14:105–111
Fridtjof Heyerdahl 2016
Fridtjof Heyerdahl 2016
Fri d tjo f Heyerd ah l 2016
ACADEMIC EMERGENCY MEDICINE 2007; 14:105–111
Fridtjof Heyerdahl 2016
Fridtjof Heyerdahl 2016
Fridtjof Heyerdahl 2016
5
Take-­‐home message
Betablokkere og kalsiumantagonister
• β-­‐blokker-­‐ og k alsiumantagonist forgiftninger kan gi alvorlig hypotensjon og bradykardi
• β-­‐blokkerforgiftning kan t åles bra hos friske, Kalsiumantagonister gir farligere forgiftninger
• Behandling: A BC + GI-­‐dekontaminering, væske, atropin, pressor.
• glukagon, insulin/glukose er viktige behandlingsmuligheter for begge t yper forgiftninger
• vurder mekanisk sirkulasjonsstøtte hvis ikke respons på annen behandling
– pacing, IABP, ECMO, hjerte-­‐l ungemaskin
• Lipid
Fridtjof Heyerdahl 2016
Fridtjof Heyerdahl 2016
6