B Ef fekt ris ger × p ivirknin Rationel Farmakoterapi l Rationekoterapi = Farma August 2013 6 Behandling af hyper- og hypotyreose Af Birte Nygaard* Hypertyreose thiamazol. Propylthiouracil tilhører en ster anbefales thiamazol pga. lille risiko I Danmark diagnosticeres årligt omkring anden stofgruppe og kan anvendes ved for føtal leverpåvirkning ved behandling 5.000 nye tilfælde af hypertyreose sva- allergi mod thiamazol. med propylthiouracil − beskrevet på ka- rende til en incidens på 80/100.000. Kvinde-mand ratioen er 5:1. Diffus toksisk struma (Graves’ sygdom) ses hyppigst hos unge, og multinodøs toksisk struma samt solitært toksisk adenom ses med stigende forekomst efter 50-årsalderen. Livstidsrisiko for udvikling af hypertyreose i Danmark er 10,5 % for kvinder og 2,4 % for mænd. Graves’ sygdom er en autoimmun suistisk basis. Såfremt patienten forud for graviditet er i behandling med en Lægemidler til behandling af hypertyreose lille dosis thiamazol, kan man dog IndholdsstofHandelsnavn teten. vælge at fortsætte denne i hele gravidi- ThiamazolThycapzol Hvilken startdosis er den optimale? Thiamazol Den optimale startdosis hos patienter CarbimazolNeomercazol med hypertyreose diskuteres ofte med PropylthiouracilPropylthiouracil fortalere for henholdsvis højdosis (30 sygdom med potentiel reversibilitet, mg thiamazol / 600 mg PTU eller mere) mens den multinodøse struma og det for at opnå hurtig effekt af behandling, solitære adenom skyldes autonom funk- Præparatvalg kontra lavdosis-behandling (10-15 mg tion af knuder i kirtlen og derfor ikke er Der foreligger ikke en RCT, som sam- thiamazol / 200-300 mg PTU) for at få reversible, medmindre de hyperaktive menligner effekten af thiamazol og PTU. færrest mulige bivirkninger. Der forelig- adenomer destrueres. Rygning er en ri- Med baggrund i muligt øget bivirknings- ger en enkelt randomiseret undersø- sikofaktor ved såvel Graves’ sygdom frekvens af PTU anbefales thiamazol gelse, hvor 40 patienter med Graves’ (OR 2,5; 95 % CI 1,8-3,5) som ved no- som førstevalgspræparat. sygdom blev prospektivt randomiseret døs toksisk struma (OR 1,7; 95 % CI Ved graviditet anbefales PTU i 1. tri- til enten 10 eller 40 mg thiamazol. Ved 1,1-2,5) og har især stor betydning for mester pga. lille øget risko for de en dosis på 10 mg dagligt var 68 % udvikling af Graves’ oftalmopati. Be- sjældne medfødte misdannelser aplasia eutyroide efter 3 uger og 85 % efter 6 handlingsmulighederne er medicinsk be- cutis, choanal og øsofageal atresi ved uger sammenlignet med 83 % og 92 % handling med antityroid medicin, radio- behandling med thiamazol. Et case kon- behandlet med 40 mg dagligt aktivt jod eller kirurgi. trol studie har vist en OR 17,75 (95 % (p < 0,001). Initialt doseres thiamazol CI 3,49-121,40) for choanal atresi ved × 2 dgl. med vedligeholdelsesdosis × 1 Medicinsk behandling thiamazol-eksponering under gravidite- dgl. For PTU er initialdosis × 3 dgl. og Følgende tre lægemidler er godkendt til ten. Den absolutte baggrundsrisiko for vedligeholdelsesdosis × 1-2 dgl. pga. behandling af hypertyreose i Danmark: choanal atresi er ca. 1/10.000, hvorfor kortere T½. Ved svær til moderat hyper- Thiamazol, carbimazol og propylthioura- den reelle absolutte risiko for choanal tyreose anbefales det at anvende 30 mg cil (PTU). Carbimazol er et prodrug til atresi forsigtigt kan estimeres til ca. 2 thiamazol (600 mg PTU), mens lavdo- promille for børn eksponeret for thiama- sis-thiamazol 10-15 mg (200-300 mg zol under graviditeten. I 2. og 3. trime- PTU) anbefales ved let hypertyreose. * Medicinsk afdeling O, Herlev Hospital Udgivet af: Institut for Rationel Farmakoterapi Sundhedsstyrelsen Axel Heides Gade 1 DK-2300 København S Tlf.: 44 88 91 21 Mandag - fredag 9.30-15.00 E-mail: [email protected] www.irf.dk Redaktionskomité: Søren Brostrøm (ansvarshavende) Lars Bjerrum Hanne Rolighed Christensen Bjørn Krølner Peter Magnussen Preben Holme Redaktør: Søren Brostrøm Sats og layout: Datagraf Communications Tryk: Scanprint, Viby J. Design: Alice Graybill ISSN 1600-2555 rationel farmakoterapi • NR. 6 • august 2013 Kan recidiv-risikoen reduceres ved at rameter for, hvornår behandlingen kan tært adenom), efter at stofskiftet er kombinere behandling af antityroid stoppes, har været foreslået, men en stabiliseret, medmindre der er tale om medicin med thyreoideahormon? tærskel ved øvre normalgrænse giver lette tilfælde uden symptomer. Proble- Der foreligger i Danmark to modeller for kun en positiv prædiktiv værdi for recidiv met er, at effekten af radioaktivt jod er behandling: på 55 % og en negativ prædiktiv værdi langsomt indsættende (måneder). An- 1. Titreringsregime dvs. lavest mulig på 62 %. Kombination af høje værdier af vendes endvidere til Graves’ sygdom antityroid dosis, som kan holde pa- TRAb > 10 mE/l (normal < 1,0 mE/l) med stor struma, recidiv efter tidligere tientens stofskifte normalt. Ved især i kombination med rygning synes at medicinsk behandling, patienter, som denne behandling opnås færre bi- have en prognostisk relevans − således, ikke tåler antityroid behandling, og pa- virkninger, men den kræver muligvis at TRAb > 10 kombineret med rygning tienter, hvor stofskiftet er svært at styre tættere kontrol. øger risiko for recidiv. med antityroid behandling. Den vigtig- 2. Block-replace, hvor der anvendes ste bivirkning er udvikling af hypotyre- højdosis-antityroid medicin, og når Bivirkninger ose, som ses hos ca. 25 % ved behand- stofskiftet er stabiliseret, tillægges I et systematisk review beskrives ud- ling af solitære adenomer og multinodøs levothyroxin. Denne model har den slæt hos 12 % behandlet med thiama- struma og hos 50-100 % på længere fordel, at det er lettere at holde zol. Frekvensen af denne bivirkning er sigt efter behandling for Graves’ syg- stofskiftet stabilt, idet egenproduk ikke beskrevet for propylthiouracil, men dom. Forværring af thyreoidea-relateret tionen sættes helt ud af spil. anses for at være i samme niveau, må- oftalmopati kan ses efter radiojod-be- ske lidt højere. I et enkelt kohorte-stu- handling af Graves’, hvilket kan forbyg- Der foreligger et systematisk review, die er risiko for agranolycytose beskre- ges ved samtidig behandling med biny- som evaluerer denne problematik. Der vet til 0,35 % ved thiamazol versus rebarkhormon. Derudover kan der ses blev ikke fundet signifikant forskel i re- 0,37 % ved propylthiouracil. Mindre al- strålethyreoiditis (5 %) samt hos pa- cidivrate mellem kombinationsbehand- vorlige bivirkninger som hud-manifesta- tienter med nodøs struma konvertering ling med block-replace [51 %] sammen- tioner (fx kløe), artralgier og gastrointe- til Graves’ sygdom med udvikling af lignet med titreringsregime [54 %] (RR stinale gener ses hos ca. 5 %. For såvel TSH-receptor-antistoffer (5 %). 0,93; 95 % CI 0,84-1,03). Der blev ej thiamazol som PTU ses hepatotoksicitet heller fundet forskel ved initial antity- hos 0,1-2 %, og sjældne bivirkninger ling af cancer relateret til den givne roid-behandling efterfulgt af levothyro- som vaskulitis, cholestase og hypogly stråledosis er det ikke beskrevet som et xin-behandling sammenlignet med anti- kæmi er beskrevet. betydende problem selv i meget store tyroid-behandling alene (RR 1,09; 95 % Bivirkningerne ved thiamazol synes Trods en teoretisk risiko for udvik- serier. CI 0,86-1,39). En ulempe ved block-re- dosisrelaterede, mens bivirkningerne place-regime er, at hvis patienten bliver ved propylthiouracil er mindre klart re- Hypotyreose gravid, skal levothyroxin seponeres, og lateret til dosis. Patienter, som ikke tåler I Danmark er incidensen af hypotyreose thiamazoldosis straks reduceres for at det ene stof, kan skifte over til det an- 47/100.000 per år, svarende til ca. undgå for stor påvirkning af fosteret fra det, men ca. 50 % vil udvikle bivirknin- 2.500 nye tilfælde per år. De hyppigste thiamazol. ger også for dette stof. Der foreligger årsager til hypotyreose er kronisk auto- ikke specifikke studier på bivirknings- immun thyreoiditis, tidligere behandling Hvor længe skal patienter med Graves’ profilen af carbimazol, men denne anses med radioaktivt jod eller tidligere thyre- sygdom behandles? for at være tilsvarende thiamazol, idet oidea-kirurgi. Hypotyreose kan også I et systematisk review fandt man signi- carbimazol er et prodrug til thiamazol. være medicininduceret (amiodaron og lithium), opstå efter en graviditet (post- fikant færre patienter, som fik recidiv, hvis de blev behandlet i 18 måneder el- Anden behandling ler mere [37 %] sammenlignet med pa- Radioaktiv jod-behandling med I131 an- tienter behandlet i 6 måneder [58 %] vendes som definitiv behandling med (RR 0,63; 95 % CI 0,41-0,99), men der det formål at destruere skjoldbruskkirt- blev ikke fundet forskel på behandling i len helt eller delvist, for på den måde at mere end 18 måneder [44 %] sammen- få normaliseret stofskiftet − eller sætte lignet med 12-18 måneders behandling kirtlen helt ud af funktion, således at [50 %] (RR 0,88; 95 % CI 0,67-1,16). stofskiftet efterfølgende styres ved behandling med levothyroxin. Normalise- partum thyreoiditis) eller være forbigående som ved subakut thyreoiditis. Hypotyreose behandles med levothyroxin, og der foreligger ikke systematiske studier, der vurderer effekten af denne behandling. For at undgå kardial påvirkning ved for hurtig optrapning anvendes hos ældre og hjertesyge en langsom optitrering. Kan værdien af TSH-receptor-antistoffer ring af stofskiftet ses median 6 uger anvendes til monitorering af, hvornår (spændvidde 3 uger til 24 måneder) ef- Graviditet udgør en særlig problem antityroid medicin kan stoppes? ter behandling, dog varierende afhæn- stilling TSH-receptor-antisoffer er den udlø- gigt af den anvendte radiojoddosis. Ra- Patienter med svær hypotyreose er ofte sende årsag til Graves´sygdom. Måling dioaktiv jodbehandling anvendes til no- infertile, og diagnosen stilles af og til i af TSH-receptorantistof (TRAb) som pa- døs struma (både multinodøs og soli- relation til infertilitetsudredning. Bliver rationel farmakoterapi • NR. 6 • august 2013 Euthyrox, er almindeligt anvendt i læge- Behandlingsstrategi ved hypertyreose midler. Der er ikke evidens for en gene- •Primær behandling med titreringsregime rel intoleransproblematik i forhold til • Højdosis (30 mg thiamazol dgl.) behandling anvendes til patienter med svær Eltroxin. Ved sjældne tilfælde ved mis- hypertyreose, reduceret dosis til lettere hypertyreose •Patienten orienteres om risiko for agranulocytose − en sjælden, men mulig tanke om intolerans/allergi over for hjælpestofferne i Eltroxin, kan Euthyrox anvendes (og omvendt), idet disse inde- dødelig bivirkning •Patienten opfordres til at ophøre med at ryge • Ved ukompliceret Graves’ sygdom behandler man i 12-18 måneder. Ved holder forskellige hjælpestoffer. Ved skift mellem Eltroxin og Euthy- recidiv genoptages behandlingen, og definitiv behandling (radioaktivt jod/ rox kan der være en lille forskel i biotil- operation) overvejes gængeligheden af den aktive substans • Ved nodøs struma anvendes antityroid behandling til stabilisering af stofskiftet og derefter definitiv behandling (radioaktivt jod/operation) levothyroxin. Dermed er det muligt, at patienter får enten for lidt eller for me- • Ved svært styrbart stofskifte anvendes block-replace-regime get af den aktive substans levothyroxin • Ved stor struma og kraftig aktivitet i sygdommen overvejes definitiv og derfor oplever symptomer forenelige med enten over- eller underdosering. behandling • Ved graviditet anvendes altid titreringsregime Det er derfor vigtigt, at lægen måler ni- • Der anbefales kontrol af stofskiftet med ca. 4 ugers mellemrum de første par veauet af TSH ved overgang til en nye måneder efter start på behandling med regulering af dosis, herefter ca. hver formulering, især hos de patienter som 3. måned, såfremt stofskiftet er stabilt. oplever bivirkninger. Bemærk dog, at •Symptomatisk behandling med betablokker (typisk propranolol) kan pga. den lange halveringstid for levothyroxin (ca. 7 dage) bør der gå ca. anvendes initialt. •Tilskud af kalk og D-vitamin anbefales (typisk 800-1.000 mg calcium i kombination med 20 µg vitamin D dagligt) 5-6 uger, fra patienten er startet på den nye formulering eller har ændret dosis, før måling af TSH-niveauet udføres. Se i øvrigt den nationale behandlingsvejledning fra Dansk Endokrinolgisk Selskab Ovennævnte forskel i biotilgængelighed på: www.endocrinology.dk/index.php/2-thyroidea-sygdomme/2-thyrotoksikose menes at være årsagen til, at en stor gruppe patienter oplevede bivirkninger, da formuleringen af Eltroxin blev ændret i 2009. en patient med svær hypotyreose allige- Bivirkninger vel gravid, vil et persisterende lavt stof- Kan ses ved overbehandling i form af skifte i graviditeten påvirke udviklingen subklinisk/klinisk hypertyreose. De pri- Kombinationsbehandling med af fostret, således at der er risiko for mære risici ved overbehandling med le- liothyronin mental retardering og misdannelser. Der vothyroxin er osteopose og atrieflimren. Nedsat livskvalitet og påvirket kognitiv foreligger dog ikke randomiserede un- I et systematisk review blev postmeno- funktion er en hyppig klage hos patien- dersøgelser, som belyser dette. En en- pausale kvinder undersøgt (gennem- ter i behandling for hypotyreose. Stu- kelt undersøgelse tyder på, at børn, født snitsalder 61 år, behandlet med levothy- dier tyder på, at 20-25 % af patienter af mødre med let forhøjet TSH i første roxin 171 µg/dag i 9,9 år medførende behandlet med levothyroxin for hypoty- trimester af graviditeten, havde di- supprimeret s-TSH). Levothyroxin-be- reose har disse symptomer mod ca. skrete, men målbare intellektuelle for- handling reducerede signifikant knogle- 15 % af en normalbefolkning; således styrrelser. Således lå IQ, vurderet i massen (BMD) sammenlignet med kon- tolkes det, at 5-10 % har nedsat livs- 7-årsalderen, gennemsnitligt 7 point la- troller (forskel i BMD mellem levothyro- kvalitet, som kan relateres til hypotyre- vere end hos matchede kontroller. xin-behandlede og kontroller: - 9,0 % ose eller behandling af dette. Kombina- Det er således særdeles vigtigt, at (95 % CI -2,4 % til -15,7 %). Atrieflim- tionsbehandling med levothyroxin og li- patienter med graviditetsønske venter ren er beskrevet i et kohortestudie med othyronin har været foreslået som et til efter, stofskiftet er normaliseret. Hos patienter over 60 år og lav TSH. Efter bedre match til den naturlige produktion patienter i behandling for hypotyreose 10 år fandtes følgende incidenser af i thyreoidea, som består af såvel le- bør stofskiftet kontrolleres hver 4-6 uge atrieflimren: 28 per 1.000 personår med vothyroxin som liothyronin. Argumentet gennem graviditeten, idet der ofte vil lav TSH mod 11 per 1.000 personår for denne behandling er, at der ikke alle være et øget behov for levothyroxin på med normal TSH-værdi; P = 0,005; RR steder i kroppen findes lige store 25-50 % typisk i 1-2 trimester − der 3,1; 95 % CI 1,7-5,5). mængder af de-iodinase-enzymet (spe- stiles mod en s-TSH < 2,5 mE/l. Ved cielt ikke i hjernen), som omdanner le- nykonstateret hypotyreose i graviditet Bivirkninger til hjælpestoffer vothyroxin til det aktive hormon liothy- anbefales hurtig optirering i levothyro- i levothyroxin tabletter? ronin. Der foreligger 2 metaanalyser af i xin; der er generelt ikke indikation for De hjælpestoffer, der anvendes i le- alt 11 studier, som ikke fandt signifi- provokeret abort. vothyroxin-præparaterne Eltroxin og kante forskelle mellem kombinationsbe- Adresseændring kan ske på mail [email protected] handling og monobehandling ved vurde- Hvis en patient f.eks. får 150 µg − om- ring med spørgeskemaer mhp. sympto- lægges dosis til 125 µg levothyroxin mer på depression, angst eller træthed. samt 5 µg liothyronin til natten og 2,5 Man fandt dog i to studier, at signifikant µg om morgenen. Liothyronin laves ma- flere patienter, i et blindet forsøgsde- gistrelt på Glostrup apotek som 5 µg sign, foretrak kombinationsbehandlin- tabletter med delekærv. gen frem for behandling med levothyro- Et nyligt studie har sammenlignet xin alene. Et dansk studie har efterføl- behandling med levothyroxin med præ- gende vist en statistisk signifikant effekt parat, som indeholder ekstrakt af svine- vurderet på 7 af 11 parametre til vurde- thyreoidea. Behandling med svinethyre- ring af depression og livskvalitet i rela- oidea-ekstrakt gav ikke signifikante æn- tion til kombinationsbehandling sam- dringer i livskvalitet, men medførte et menlignet med levothyroxin-behandling, lille vægttab, og 48,6 % foretrak denne og 49 % fortrak kombination mod behandling frem for levothyroxin-be- 15 %, som foretrak monobehandling handling. Der foreligger ikke studier, der med levothyroxin (p = 0,002). Nylige sammenligner behandling med thyreoi- europæiske guidelines beskriver mang- deaektrakt med kombination af levothy- lende evidens for kombinationsbehand- roxin og liothyronin tabletter. Behandlingsstrategi ved subklinisk thyreoideasygdom •Gentag thyreoideaprøverne med nogle måneders interval • Ved stigende TSH over 6-8 mE/l forstærket af samtidig positiv anti-TPO eller symptomer på hypotyreose, især depressive, anbefales det, at levothyroxin-behandling startes • Ved gentagen TSH < 0,01 forstærket af symptomer på hypertyreose, samtidig atrieflimmer, osteoporose, postmenopausal kvinde anbefales det, at behandling overvejes ling til alle patienter med hypotyreose som helhed, men finder dog holdepunk- Subklinisk thyreoideasygdom ter for, at en mindre gruppe kan have Subklinisk thyreoideasygdom, defineret år). Incidensen for udvikling af hyper- gavn af dette. som normale værdier af T4 og T3, men let forhøjet TSH (subklinisk hypotyre- tyreose ved nedsat TSH (< 0,01 mE/l) Det anbefales, at patienter med sta- er ca. 2 %/år. bilt, normalt stofskifte på levothyroxin ose) eller nedsat TSH (subklinisk hyper- (min. 6 måneder), men fortsat nedsat tyreose), er meget udbredt i Danmark hvornår man skal behandle de subklini- livskvalitet eller kognitive symptomer med en prævalens på knap 10 % for ske tilstande. Baseret på resultater fra forsøgsvis kan behandles med kombina- kvinder for såvel subklinisk hypo- som nyere forskning er den generelle opfat- tion af levothyroxin og liothyronin, så- hypertyreose, lidt lavere hos mænd. telse i Danmark, at ved stigende TSH fremt anden årsag til symptomerne er For subklinisk hypotyreose synes Der er ikke generel konsensus om, over ca. 6-8 mE/l forstærket af samtidig udelukket. Haves ingen effekt af be- incidensen af udvikling til klinisk hypo- positiv anti-TPO eller symptomer på hy- handlingen efter 3 måneder, skal denne tyreose at være afhængig af alene for- potyreose, specielt depressive sympto- seponeres. Der anbefales et forhold højet TSH (ca. 3 % per år), og især mer, bør T4-behandling indledes. Ved mellem levothyroxin og liothyronin på ved samtidig forhøjet anti-tyroid-per 17/1 svarende til fysiologiske niveauer. oxidase-antistof (anti-TPO) (ca. 5 %/ graviditet indledes T4-behandling ved lavere TSH. Ved subklinisk hypertyreose bør behandling indledes ved gentagen TSH < Behandlingsstrategi ved hypotyreose 0,01, forstærket af symptomer på hypertyreose, samtidig atrieflimmer, osteopo- •Anvend levothyroxin rose og generelt ved postmenopausale •Langsom initial optrapning hos gamle og hjertesyge patienter kvinder. Oftest skal patienten behandles •Undgå overbehandling, især hos postmenopausale kvinder og hjertesyge med radioaktivt jod uden forbehandling •Undgå at underbehandle, specielt hos gravide med antityroid medicin, da det typisk • Ved træthed, nedsat livskvalitet og depressionstendens trods normale stabile drejer sig om nodøs struma. laboratorieprøver (og anden årsag til ovenstående er udelukket) kan kombinationsbehandling med T4/T3 forsøges − initial i 3 måneder. Overbehandling med supprimeret s-TSH bør dog undgås. Referencer og habilitet Se artiklen med alle referencer samt forfatterens habilitetserklæring på www.irf.dk.
© Copyright 2024