Autolog Stamcelletransplantasjon ved MS
Erfaringer og Planlagt Studie
Lars Bø
Nasjonal kompetansetjeneste for MS
Nevrologisk avdeling
Haukeland universitetssjukehus
Nnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnn
HSCT ved MS
• Best dokumentert effekt:
–
–
–
–
–
Attakkpreget MS (RRMS)
Pasienter behandlet innen 5 år etter diagnose
Noe gangfunksjon (EDSS < 6)
Aktiv betennelse i hjerne/ryggmarg (kontrast)
Relativt unge
Burt et al. Blood 2003
EBMT: Saccardi et al. Mult Scler 2006
Holloman et al. Am J Stem Cell 2013
Norske kriterier
for henvisning til HSCT, 2015 • Sikker attakkpreget MS med dokumentert alvorlige funksjonsutfall ved flere
attakker, samt:
– Attakker under behandling med forebyggende medikamenter etter
gjeldende retningslinjer: ≥2 attakker siste år.
– Tydelig bedring ved attakkbehandling av minst ett tidligere attakk de siste 6
måneder.
– EDSS under eller lik 6.5 (hvis ikke pågående attakk ved henvisningen).
– Sykdomsvarighet under 6 år fra diagnosetidspunkt, og alder under 45.
Dette vil være relative kriterier, som må vektes opp mot dokumentert grad
av betennelses-sykdomsaktivitet under forebyggende behandling siste år.
– Betennelses-sykdomsaktivitet ved MR-undersøkelse: Kontrastladende
lesjon og/eller nye T2-lesjoner ved 2 påfølgende MR-undersøkelser siste år.
Logistikk: Henvisning
• Pasienten henvises Nasjonal kompetansetjeneste
for MS (www.MSKompetanse.no)
• Henvisningspapirer sendes 2 nevrologer i
kompetansetjenestens referansegruppe
• Henvisningen vurderes i forhold til kriterier
• Avgjøres av leder i MS kompetansetjenesten hvis
referansegruppemedlemmene har ulik konklusjon
• Hvis indikasjon, henvises pasienten videre til
Hematologisk seksjon, Medisinsk avdeling,
Haukeland universitetssykehus.
Faser ved HSCT for MS
Henvisning - utredning - behandling – oppfølging
•
Henvisning via Nasjonal kompetansetjeneste for MS (lokalisert ved HUS)
•
Medisinsk avdeling HUS (hematologisk seksjon) i samarbeid med lokale sykehus
- Pretransplantasjonsutredning (organundersøkelser lokalt + Med.pol., HUS)
- Stamcellehøsting (høstekur lokalt, perifer stamcellehøsting ved HUS)
- Høydosebehandling med autolog stamcellestøtte (innleggelse HUS ca.3 uker)
- Kondisjoneringskur og autolog stamcelletransplantasjon (reinfusjon)
- Cytopenifase/isolatperiode
•
Oppfølgingfase inntil dag +100 ved lokal hematolog /nevrolog/fastlege
Oppfølging etter autolog HSCT
● LEGEKONTROLLER INNTIL DAG +100:
Ukentlige blodprøver (inkl. CMV-PCR og EBV PCR) og legevurdering.
Første konsultasjon bør gjennomføres hos hematolog/nevrolog på regionsykehus/hjemsykehuset ca. 1 uke etter
hjemreise. Videre oppfølging/tidspunkt for overføring til fastlege med konsultativ tilgang til hematolog blir en
fortløpende vurdering som gjøres av hematolog/nevrolog i samarbeid med fastlege og pasient.
● ANTIBIOTIKAPROFYLAKSE (6 MNDR):
Valtrex 500 mg x 2 (6 mndr). Diflucan 200 mg x 1 (3 mndr). Trimetoprim sulfa 2 tabl x 2 lør+søn (2 mndr).
● REVAKSINASJON som for myelomatosepasienter etter autolog HSCT (fastlegeansvar):
Vaksinering mot difteri, stivkrampe, og pneumokokker starter vanligvis 1 år etter HSCT. Første
influensavaksine tas ikke før tidligst etter 6 måneder, videre anbefales influensavaksine hver høst.
Standardskriv til pasient og fastlege ved utreise.
● KONTROLLER VED NEVROLOGISK POLIKLINIKK, HUS etter 3, 6 og 12 mndr/årlig (
HSCT ved MS
• Ca. 100 pasienter henvist i fra høsten 2014
• 2016:
– 47 søknader
– 13 vurdert å ha indikasjon
– 11 behandlet
Bivirkninger
•
•
•
•
Hårtap, anemi, trombocytopeni, leukopeni
Bakteremi
Amenoré
Mortalitet 0%
• Herpes Zoster reaktivering - Ingen til nå
Thyroideasykdom – Ingen til nå
• Bacteremi - E. coli 2 pasienter
Sikkerhet, bivirkninger
• HSCT-MS i Sverige:
– Hårtap, anemi, lave blodplater, lave hvite
– Dødelighet 0%
– Herpes Zoster reaktivering 17%
– Stoffskiftesykdom 8%
• Dødelighet
– Mortalitet 1995-2000:
7.3 %
– EBMT; -BEAM 2001-2006: 0.9%
– Risiko ved lavintensitetsbehandling?
Autoimmunitet etter HSCT
Insidens ITP, hypothyreose, hyperthyroidisme:
– 22.7% (95% CI, 7.8%-45.4%) hos pasienter
behandlet med alemtuzumab
– 6.9% (95% CI, 3.2%-12.7%) hos pasienter som fikk
antithymocytt globulin
Burt et al. JAMA 2015
HSCT i utlandet
for norske MS – pasienter
• Ca. 140 pasienter
• Behandlet i Russland, Mexico, Sverige, Italia,
Israel, USA
• Hvem er det som drar?
–
–
–
–
MS-subgruppe?
Sykdomsvarighet?
Invaliditet?
Tidligere forebyggende behandling?
• Hva slags opppfølging har de fått i Norge?
• Spørreskjemaundersøkelse
«Det er ikke mulig å konkludere om kostnadseffektiviteten fordi det ikke forelå effektdata.
Det var derfor umulig å utføre en fullstendig helseøkonomisk analyse»
Behov for videre forskning
«Godt kontrollerte studier som systematisk rapporterer effekt og sikkerhet på kort og lang sikt
etter HSCT sammenliknet med annen relevant behandling, er nødvendig for å dokumentere
effekt av behandling»
Randomized autologous hematopoietic stem cell
transplantation vs. Alemtuzumab for patients with
relapsing remitting Multiple Sclerosis
(RAM-MS)
RAMMS
• Deltagere:
– Norge: Alle helseregioner. HSCT i Bergen,
fertilitetsstudier i Bergen/Oslo, immunologiske studier
i Oslo. Effekt på kognitiv funksjon, fatigue, livskvalitet;
Tromsø, Molde, Bergen.
– Sverige: Uppsala, Gøteborg; Behandling
– Danmark: København; Behandling
– Nederland: Amsterdam; MR - tolkning (behandling)
• Effekt vs. annen behandling: Alemtuzumab
(Lemtrada)
Inklusjonskriterier
•
•
•
•
Alder: 18-50
RRMS etter reviderte McDonald kriterier
EDSS 0 til 5.5
Signifikant inflammatorisk sykdomsaktivitet
tross immunmodulerende behandling
RAMMS
Inklusjonskriterier:
• Signifikant inflammatorisk sykdomsaktivitet:
Ett eller flere MS-attakk siste år
og
– 1 eller flere kontrastladende lesjon(er)
eller
– 3 eller flere nye eller forstørrede T2 lesjoner siste år
under behandling med immunmodulerende
medikamenter
Inklusjonskriterier
• Attakket/attakkene må ha opptrådt 3 eller
flere måneder etter oppstart med
immunmodulerende medikament
EFFEKTMÅL
• Primært effektmål:
– Andel av pasienter med NEDA over 2 år (104 uker)
– Planlagt studieforlenging: Andel av pasienter med
NEDA over 5 år (260 uker).
RAMMS
• Antall i behandlingsgruppene: Minst 50/50
• Cross-over: I år 3-5 kan pasientene skiftes over til
den andre behandlingsarmen hvis de har opplevd
signifkant sykdomsaktivitet under
behandlingsperioden i år 1-2
• Signifikant sykdomsaktivitet må inkludere et MS attakk med MR-aktivitet eller øket invaliditet.
• Behandlingsbyttet må vente i minst 12 måneder
etter siste alemtuzumab-behandling eller minst
12 måneder etter HSCT- kondisjonering
Nytt medikament i komparatorarm?
• I studieperioden kan det komme ny informasjon
om nye registrerte MS immunmodulerende
behandlinger som kan gjøre at andre
behandlinger enn alemtuzumab vil bli
foretrukket som komparator
• Dette skal regelmessig vurderes av
prosjektgruppen og styringskomiteen i
studieperioden og i studieekstensjonsperioden