1 Atención Farmacéutica en Patologías del Varón relacionadas con el Envejecimiento
MÓDULO 1 Curso de Formación Continuada Atención Farmacéutica en Patologías del Varón relacionadas con el Envejecimiento Módulo 1 2,3 créditos Capítulo I: Características nutricionales, farmacocinéticas y farmacodinámicas de las personas mayores Capítulo III: Tratamiento de la Hipertrofia Prostática Benigna (HPB) 1. Cambios fisiológicos ....................................................................3 2. Metabolismo y eliminación .......................................................5 3. Cambios farmacodinámicos asociados a la edad................5 1. Introducción ................................................................................13 2. Opciones del tratamiento ........................................................14 3. Recomendaciones para el inicio del tratamiento de la HPB .......................................................16 4. Precauciones durante el tratamiento farmacológico ......16 Capítulo II: Infección Urinaria y Prostatitis Infección Urinaria 1. Infecciones de la vía urinaria inferior.....................................6 2. Infecciones de la vía urinaria superior ...................................7 3. Infección urinaria en paciente con sonda ............................8 Bibliografía .....................................................................................17 Test de autoevaluación ..............................................................19 Prostatitis 1. Definición y epidemiología ........................................................8 2. Sintomatología..............................................................................8 3. Diagnóstico y clasificación ........................................................8 4. Prostatitis aguda...........................................................................9 5. Prostatitis cronica bacteriana ...............................................10 6. Prostatitis crónica abacteriana/ síndrome pélvico doloroso crónico .......................................12 7. Prostatodinia ...............................................................................12 EDIMSA Editores Médicos, s.A. © 2011 de los textos: Fundación Pharmaceutical Care © 2011 de las ilustraciones y edición: EDIMSA Depósito Legal: M(SEP)-48548-2007 Ácido Alendrónico semanal ratiopharm EFG Presentación 70 mg 4 comprimidos EFG PVP IVA 15,38 € Atención Farmacéutica en Patologías del Varón relacionadas con el Envejecimiento 3 Características nutricionales, farmacocinéticas y farmacodinámicas de las personas mayores Cambios fisiológicos Los procesos de absorción, distribución, metabolismo y excreción (ADME) determinan la cantidad de fármaco presente en el organismo en cada momento, en cada órgano, tejido y compartimento. Los parámetros farmacocinéticos son consecuencia tanto de factores genéticos como ambientales. En la Tabla I se resumen los cambios fisiológicos asociados a la edad que pueden tener implicaciones importantes en los cambios farmacocinéticos. Los cambios en el tracto gastrointestinal relacionados con la edad incluyen pH gástrico elevado, retrasos en el vaciado gástrico y disminución de motilidad gastrointestinal, flujo sanguíneo intestinal y superficie absortiva. La disminución de la secreción ácida gástrica (aclorhidria) puede traducirse en una disolución disminuida de formas farmacéuticas o una solubilidad disminuida de fármacos de características básicas. Tanto la motilidad como el tono muscular de la fibra muscular lisa gástrica están disminuidos en el anciano, ello conduce a un retraso en el vaciado gástrico, que da lugar a una mayor permanencia y contacto de los fármacos en el estómago. Aquellos fármacos con una depuración hepática muy elevada debido al efecto de primer paso hepático (metabolismo hepático en el paso desde la circulación portal a la circulación sistémica) pueden ver incrementada su biodisponibilidad en las personas mayores debido a una disminución del efecto de primer paso. En la Tabla II se recogen los fármacos con biodisponibilidad potencialmente aumentada por esta razón. Tabla I. Clinical Pharmacokinetics (Murphy) Cambios fisiológicos asociados a la edad con implicaciones farmacocinéticas Tanto la motilidad como el tono muscular de la fibra muscular lisa gástrica están disminuidos en el anciano, ello conduce a un retraso en el vaciado gástrico, que da lugar a una mayor permanencia y contacto de los fármacos en el estómago Proceso Efecto fisiológico Absorción oral Disminución de producción ácida gástrica Disminución de tasa de vaciado gástrico Disminución de motilidad gastrointestinal Disminución de flujo sanguíneo gastrointestinal Disminución de superficie absortiva Distribución Disminución de masa corporal total Incremento del porcentaje de grasa corporal Disminución del porcentaje de agua corporal Disminución de albúmina plasmática Incremento de alfa-1-glicoproteina ácida Alteración de la perfusión tisular Alteración de la unión a proteínas Metabolismo Disminución de masa hepática Disminución de flujo sanguíneo hepático Disminución de capacidad metabólica hepática Disminución de actividad enzimática Disminución de inducción enzimática Excreción Disminución de flujo sanguíneo renal Disminución de filtración glomerular Disminución de función secretora tubular Sensibilidad tisular Alteración en número de receptores Alteración en afinidad de receptores Alteración en la función de segundos mensajeros Alteración en respuesta celular Alteración en respuesta nuclear 4 Atención Farmacéutica en Patologías del Varón relacionadas con el Envejecimiento Tabla II. Biodisponibilidad (Murphy) Fármacos con biodisponibilidad incrementada en personas mayores Amitriptilina Clordiazepóxido Clometiazol Cimetidina Desipramina Imipramina Labetalol Levodopa Lidocaína Metoprolol Metronidazol Propranolol Quinidina Trazodona Verapamilo Algunos fármacos que experimentan efecto de primer paso pueden tener disminuida su biodisponibilidad en pacientes mayores, como es el caso de clorazepato, digoxina o prazosina. Esta disminución de su biodisponibilidad parece ser resultado de la combinación del flujo sanguíneo hepático disminuido y una motilidad gastrointestinal disminuida, que permiten la degradación del fármaco en el tracto gastrointestinal antes de la absorción. Unión a proteínas plasmáticas: la edad puede alterar la distribución de los fármacos en el organismo y a los órganos diana. Las proteínas plasmáticas a la que se unen fundamentalmente los fármacos son la albúmina y la glicoproteína ácida alfa-1 (AAG), cuyas concentraciones pueden verse alteradas por patologías frecuentes en edad avanzada. Aunque la cantidad total de proteínas generalmente no se ve afectada por la edad, se ha observado que el porcentaje de albúmina plasmática disminuye de unos 4g/dL en adultos jóvenes a aproximadamente 3,5g/dL en pacientes mayores de 80 años. Además de la edad, patologías como cirrosis, fallo renal y malnutrición, se asocian a concentraciones de albúmina disminuidas. La edad puede alterar la distribución de los fármacos en el organismo y a los órganos diana La glicoproteína ácida alfa-1 (AAG) se une, fundamentalmente, a los fármacos básicos lipofílicos, y tiende a estar aumentada en la edad avanzada y en respuesta a enfermedad aguda (es un reactante de fase aguda). La unión de los fármacos a la AAG se incrementa en las fases agudas de la enfermedad y puede volver a la normalidad al cabo de varias semanas o meses, cuando la concentración de reactantes de fase aguda disminuye. La posología de aquellos fármacos con elevada unión a proteínas plasmáticas (>90%) debería reducirse inicialmente, e incrementarse posteriormente de forma paulatina si hay evidencia de hipoalbuminemia (ej. <3,5g/dL). En la Tabla III se enumeran algunos fármacos con unión a proteínas plasmáticas alterada con la edad. Tabla III. Efecto de la edad en la unión a proteínas plasmáticas (Murphy) Efecto de la edad en la unión a proteínas plasmáticas de algunos fármacos en pacientes ancianos Fármacos con unión a proteínas plasmáticas disminuida (fracción libre aumentada) Acetazolamida Carbenoxolona Clometiazol Desmetildiazepam Diflunisal Flufenazina Flurazepam Naproxeno Fenitoína Salicilatos Temazepam Teofilina Tolbutamida Fármacos con unión a proteínas plasmáticas aumentada (fracción libre disminuida) Amitriptilina Enalapril Etomidato Flurazepam Naproxeno Propranolol Módulo 1 Cambios en la masa corporal: los cambios en la masa corporal y el incremento del porcentaje de grasa pueden alterar la distribución de ciertos fármacos, provocando cambios en la respuesta farmacológica. En general, en el paciente anciano hay una disminución del porcentaje de agua corporal y un incremento del porcentaje de grasa. En la Tabla IV se recoge la diferencia media de estos porcentajes entre dos edades diferenciadas. Metabolismo y eliminación Los fármacos son eliminados del organismo principalmente por metabolismo hepático, excreción renal, o la combinación de ambos procesos. 5 Tabla IV. Componentes del organismo según edad Proporción entre los principales componentes del organismo en función de la edad 20 años 75 años 15% Tejido graso 30% 23% Masa muscular 17% 42% Agua intracelular 33% 20% Agua extracelular 20% Para algunos principios activos, el metabolismo hepático es altamente dependiente del flujo sanguíneo. La edad avanzada se asocia a una disminución significativa del flujo sanguíneo hepático, mayor todavía en el caso de pacientes con enfermedad cardiaca congestiva. Además de la disminución del flujo sanguíneo, la edad afecta al aclaramiento hepático a través de cambios en la actividad intrínseca de algunos enzimas hepáticos. Los cambios producidos por la edad afectan fundamentalmente a la Fase I del metabolismo (oxidación, reducción e hidrólisis), mientras que la Fase II (glucuronidación, acetilación, sulfatación) se ve menos afectada. Un grupo importante de fármacos que sufren metabolismo de Fase I y que se encuentran potencialmente afectados en ancianos son las benzodiazepinas de acción larga: diazepam, clordiazepóxido, clorazepato. Aclaramiento renal: la excreción renal, en conjunto, es la resultante de tres procesos de distinto signo: filtración glomerular, resorción tubular y secreción tubular. Las modificaciones fisiológicas que se producen en los ancianos y que afectan a la eliminación renal de los fármacos son, básicamente: disminución del flujo sanguíneo renal, disminución del número de nefronas funcionantes, disminución de la filtración glomerular y disminución de la capacidad de secreción tubular renal. Además de la disminución del flujo sanguíneo, la edad afecta al aclaramiento hepático a través de cambios en la actividad intrínseca de algunos enzimas hepáticos La producción de creatinina, dependiente de la masa muscular, se encuentra disminuida en el anciano, por lo que un valor de creatinina aparentemente normal en un paciente geriátrico puede no ser un predictor correcto de su función renal. La estimación disponible más adecuada es el aclaramiento de creatinina (CrCl), que correlaciona filtración glomerular y secreción tubular. El aclaramiento de creatinina puede ser estimado empleando ecuaciones que consideran la edad, el peso y la creatinina sérica (Tabla V). Cambios farmacodinámicos asociados a la edad Los medicamentos que se eliminan fundamentalmente por vía renal requieren una disminución de dosis o un incremento del intervalo posológico, para evitar acumulaciones. • Disminución de degradación enzimática por la monoamino-oxidasa No se dispone de mucha literatura sobre las modificaciones farmacodinámicas en el anciano, pero algunos estudios han demostrado que en la vejez los receptores sufren modificaciones, tanto en su número como en su sensibilidad y la respuesta celular. Algunas evidencias relativas a la edad son las siguientes: • Disminución de acetilcolina, dopamina y serotonina • Alteraciones en la respuesta de los barorreceptores sanguíneos a cambios de presión • Disminución en la respuesta de receptores beta-adrenérgicos • Aumento en la tolerancia al dolor Tabla V. Aclaramiento de creatinina (Cockcroft-Gault,1976) Hombres Mujeres CrCl (mL/min)= Peso(kg) x (140-edad en años) Creatinina sérica (μmol/L) CrCl (mL/min)= CrCl (hombres) x 0,85 • Disminución en la respuesta inmunológica a las vacunas • Disminución en la sensibilidad a insulina x 1,228 • Disminución en la supresión de cortisol El ajuste de dosis es generalmente necesario, debido a que muchos de estos fármacos también se encuentran afectados por cambios fisiológicos relacionados con la edad, especialmente relacionados con distribución y eliminación. 6 Atención Farmacéutica en Patologías del Varón relacionadas con el Envejecimiento Infección Urinaria y Prostatitis Infección Urinaria La infección del tracto urinario (ITU) es la segunda indicación clínica más común de tratamiento antibiótico empírico tanto en atención primaria como secundaria, siendo las muestras de orina una de las muestras más abundantes en la mayoría de laboratorios microbiológicos. El diagnóstico de la ITU es especialmente complicado en pacientes ancianos, más predispuestos a tener bacteriuria asintomática. Con frecuencia, los ancianos institucionalizados reciben tratamientos antibióticos innecesarios para bacteriurias asintomáticas, con el consiguiente riesgo de efectos adversos, que no compensan el beneficio clínico. El principal objetivo en los pacientes con síntomas de infección del tracto urinario es la resolución de los mismos. La ausencia de efectos secundarios y la prevención de recurrencias son objetivos secundarios. En el caso de los pacientes asintomáticos, el objetivo principal es la prevención de episodios sintomáticos futuros. Infecciones de la vía urinaria inferior Bacteriuria Asintomática Se define la Bacteriuria Asintomática (BA) como la existencia de más de 100.000 unidades formadoras de colonias por mililitro en dos muestras de orina en pacientes sin sintomatología urinaria. Se trata de una patología frecuente en ancianos y en pacientes sondados que, si bien no suele dar lugar a complicaciones (sepsis) que impliquen una mayor mortalidad, sí puede causar estos problemas en pacientes sometidos a manipulación de la vía urinaria, inmunodeprimidos, trasplantados renales, y en algunos diabéticos. En ancianos, la prevalencia de BA ronda el 10-50%, siendo mayor en el sexo femenino y en pacientes institucionalizados, y aumenta con la edad. Los factores relacionados con la incidencia de BA son: existencia de sonda urinaria, ‘status funcional’ del paciente, existencia de alteraciones mentales, enfermedades neurológicas, y el empleo de antibióticos. No se aconseja el tratamiento de la bacteriuria asintomática en los pacientes ancianos ni en los portadores de sondaje permanente, ya que puede condicionar la aparición de cepas resistentes. En general, sólo se aconsejaría el tratamiento en las siguientes situaciones: embarazo, trasplante renal, paciente sometido a cirugía o manipulación urológica, inmunodepresión o neutropenia, pacientes con anomalías urológicas no corregibles y episodios de infección urinaria sintomática, bacteriuria persistente tras intervención o retirada de sonda, y en algunas infecciones por Proteus. La elección del antibiótico debe realizarse en base al antibiograma, y la duración aconsejada es de 7 días. La bacteriuria asintomática por Candida no debe tratarse, excepto en caso de neutropenia, trasplante renal, o necesidad de manipulación del tracto genitourinario. En paciente sondado debe retirarse la sonda, si es posible. Módulo 1 Cistitis 7 Infecciones de la vía urinaria superior La Cistitis es otra de las patologías infecciosas de la vía urinaria inferior, caracterizada por la existencia de un conjunto de síntomas agrupados como síndrome miccional (disuria, polaquiuria, micción urgente), frecuentemente acompañados de dolor suprapúbico y/o hematuria. Además, en ancianos es frecuente la presencia de incontinencia urinaria. La infección es monomicrobiana en la mayoría de los casos (>95%), siendo E.coli el causante del 90% de casos de cistitis en la comunidad, seguido en menor frecuencia por otras enterobacterias (Klebsiella spp, Proteus spp). En el caso del paciente hospitalizado, con sonda urinaria y/o tratamiento antibiótico previo, E.coli sigue siendo el patógeno más común, pero aumenta la incidencia de infección por otras enterobacterias, Enterococcus, Candida spp, Pseudomonas aeruginosa, y otras. La Pielonefritis Aguda (PNA) es una infección que afecta a la pelvis y el parénquima renal. Las principales manifestaciones de la PNA son dolor lumbar (por distensión de la cápsula renal), fiebre con escalofríos (que la diferencia de las infecciones de vía inferior), y síndrome cistítico. En pacientes ancianos puede observarse confusión, caídas al suelo, dolor abdominal sin fiebre, o ausencia de dolor lumbar. Aunque la PNA se asocia a baja mortalidad, presenta una importante morbilidad, y es la causa más frecuente de bacteriemia y shock séptico en el anciano. La PNA acostumbra a dividirse, según la existencia o no de trastorno anatómico/funcional de la vía urinaria, en ‘complicada’ y ‘no complicada’. En referencia a la etiología, a menudo es polimicrobiana. Los microorganismos causantes de PNA serán diferentes según la existencia o no de factores de riesgo para infección por microorganismos resistentes (Tabla I). Como factores de riesgo podemos mencionar la manipulación urológica reciente, tratamiento antibiótico previo, sondaje uretral y adquisición de la infección en hospital. La infección del tracto urinario es la segunda indicación clínica más común de tratamiento antibiótico empírico tanto en atención primaria como secundaria El microorganismo más frecuente (>80%) en pacientes sin problemas urológicos es E.coli, con una resistencia del 20% a fluorquinolonas en nuestro medio. Es menos frecuente la infección por Proteus spp, observada en ancianos y sondados permanentes, que puede producir litiasis por precipitación de sales de fosfato amónico-magnésico (estruvita, apatita), debido a la producción de ureasa por parte de la bacteria. Las infecciones por Enterococcus spp las observaremos fundamental mente en ancianos con hipertrofia prostática, sondados permanentes o postoperados, así como en pacientes que han recibido tratamiento previo con cefalosporinas. La PNA por Candida es frecuente en diabéticos, portadores de sonda y pacientes tratados con antibióticos de amplio espectro. Tabla I. Microorganismos productores de PNA (tomada de “Infección Urinaria-Protocolos Clínicos SEIMC”) PNA sin factores de riesgo de infección por microorganismos resistentes PNA con factores de riesgo de infección por microorganismos resistentes Escherichia coli E. coli productor de betalactamasas Klebsiella spp. Klebsiella productora de betalactamasas Proteus spp. Pseudomonas aeruginosa Staphylococcus saprophyticus Enterococcus spp. Staphylococcus aureus Streptococcus grupo B Candida spp. Otras bacterias y hongos Polimicrobiana 8 Atención Farmacéutica en Patologías del Varón relacionadas con el Envejecimiento El empeoramiento clínico del paciente con PNA, o la persistencia de fiebre a las 72h del inicio del tratamiento puede deberse a diferentes causas, algunas de las cuales necesitarán drenaje o intervención quirúrgica: Prostatitis • Infección por microorganismo resistente al tratamiento empleado. • Nefritis focal aguda: forma grave de pielonefritis, previa a la formación de un absceso, con formación de un infiltrado leucocitario a nivel renal. Suele observarse en pacientes diabéticos, y responde lentamente a tratamiento antibiótico. • Colección supurada (absceso, quiste infectado, hidronefrosis o pionefrosis). • Necrosis papilar: sobre todo en pacientes vasculópatas, como los diabéticos. • Pielonefritis enfisematosa: cursa con destrucción tisular, también asociada a paciente diabético. Infección urinaria en paciente con sonda La inserción de un catéter transuretral altera las barreras defensivas fisiológicas, favoreciendo la proliferación de microorganismos en el tracto urinario, haciendo de la infección urinaria en paciente sondado la infección nosocomial más frecuente tanto en hospitales como en centros de larga estancia. Además de la alteración defensiva, el material del catéter (cuerpo extraño) favorece la respuesta inflamatoria y favorece la adherencia de microorganismos, especialmente bacilos gramnegativos. Frecuentemente las infecciones son polimicrobianas, causadas por flora fecal del propio paciente o flora ambiental transportada por el personal sanitario en la manipulación, siendo abundantes los aislamientos de Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Enterococcus faecalis o Candida. El factor de riesgo más importante es la duración del sondaje, seguido de otros factores generales de riesgo de ITU como sexo femenino, diabetes mellitus o tratamiento antibiótico. La avanzada edad de los pacientes, asociada a enfermedades de base prolongadas, trasplantes, inmunosupresión y tratamientos antibióticos agresivos, han favorecido que los pacientes portadores de sonda actúen como reservorio de microorganismos resistentes. Debido a ello, el tratamiento empírico de estas infecciones será de amplia cobertura (considerando Pseudomonas y Enterococcus), y más adelante será modificado en función de los cultivos y sensibilidades. En el caso de ITUs agudas en pacientes que no requieren ingreso hospitalario se empleará ciprofloxacino o amoxicilina-clavulánico durante 7 días. Se recomienda la retirada de la sonda antes de iniciar el tratamiento antibiótico en pacientes con ITU sintomática, así como se recomienda no realizar tratamiento antibiótico en bacteriurias asintomáticas. No existe evidencia de la efectividad de realizar profilaxis antibiótica en pacientes sondados para evitar infecciones sintomáticas. Definición y epidemiología La prostatitis es la inflamación de la glándula prostática localizada entre los órganos genitales del varón, situada alrededor del conducto de salida de la orina e inducida por una infección. La prostatitis supone la infección urinaria parenquimatosa más habitual en el varón entre los 20 y 40 años de vida, generando, según un estudio realizado en EEUU, más de 2 millones de consultas médicas anuales que corresponden al 8% de las consultas al urólogo y al 1% en Atención Primaria. La prostatitis más frecuente es debida a una causa infecciosa bacteriana por transmisión local pero, en ocasiones, es secundaria a enfermedades de transmisión sexual (gonorrea, clamidia y tricomonas). En otras ocasiones, la prostatitis puede producirse por intervenciones como el sondaje urinario, la cistoscopia, o bien por traumatismos, obstrucción de la salida de la vejiga por litiasis, etc... Sintomatología Los síntomas iniciales de la prostatitis aguda son la presencia de malestar en el abdomen inferior, dolor perineal, molestias miccionales y fiebre con escalofríos. Cuando el cuadro persiste, la glándula aumenta de tamaño y comienza a obstruir la salida de orina, con reducción y dificultad en su salida. Debido a la afectación de la zona suele haber problemas de dolor al eyacular o al defecar. En ocasiones, si la prostatitis es debida a infecciones de transmisión sexual, se suele acompañar de síntomas de epididimitis (inflamación del epidídimo, conducto que conecta el testículo con los conductos deferentes) y orquitis (inflamación de uno o ambos testículos). Por ello, puede presentar otros síntomas concomitantes como la presencia de sangre en orina, aumento de la frecuencia y urgencia miccionales, dolor en los testículos y presencia de sangre en el semen. Diagnóstico y clasificación (Tabla II) La historia inicial con síntomas compatibles de prostatitis orientarán el diagnóstico. La exploración mediante un tacto rectal de la próstata permite evaluar si la próstata se encuentra inflamada, dura, caliente, sensible, así como el tamaño y la posible presencia de dolor e inflamación de los ganglios linfáticos inguinales. También se realiza una exploración de los testículos para evaluar la sensibilidad, el posible edema del escroto y las secreciones uretrales. La prostatitis es la inflamación de la glándula prostática localizada entre los órganos genitales del varón, situada alrededor del conducto de salida de la orina e inducida por una infección Módulo 1 9 Tabla II. Clasificación de la Prostatitis según el Sistema Clásico y el propuesto por el NIH Sistema Clásico Propuesto por NIH Prostatitis aguda I Prostatitis aguda Prostatitis crónica bacteriana II Prostatitis crónica bacteriana Prostatitis crónica no bacteriana IIIa Prostatitis crónica no bacteriana / Dolor pélvico crónico Síndrome inflamatorio IIIb Prostatitis crónica no bacteriana / Dolor pélvico crónico Síndrome no inflamatorio Prostatodinia IV Prostatitis asintomática Posteriormente se realizará un estudio completo de la orina con la recogida de tres muestras, una de la micción inicial, otra de la mitad y una tercera al terminar, en la que se forzará, mediante masaje prostático, la salida de exudado uretral/prostático. Estos muestreos se denominan técnica de Stamey-Meares y fue descrita en 1968. Los valores que se obtienen son: • La orina inicial (VB1). • La orina del medio (VB2). • La orina posmasaje (VB3). • La secreción prostática (EPS). Si el recuento de unidades formadoras de colonias (UFC) en orina posmasaje (VB3) o secreción prostática (EPS) es 10 veces superior a la orina media (VB2), el diagnóstico será de Prostatitis. Actualmente existen varias clasificaciones para la Prostatitis y a continuación presentamos la del National Institut of Health de EEUU. El tratamiento de la prostatitis se basa en la terapia antibacteriana adecuada según el agente causante y su abordaje puede diferir según sea aguda, crónica o no bacteriana. Si la prostatitis es secundaria a enfermedad de transmisión sexual se suele aplicar una pauta de una monodosis de ceftriaxona y luego 10 días de doxiciclina o de una quinolona. El tratamiento es eficaz, pero la recurrencia es bastante frecuente una vez que ha habido una prostatitis aguda. Para mejorar el dolor perineal pueden ser útiles los baños de asiento con agua templada. El paciente debe beber abundante agua y zumos de frutas. Prostatitis aguda La Prostatitis Aguda Bacteriana (PAB) es quizás considerada como un subtipo de infección del tracto urinario. Dos son las etiologías propuestas. La primera es el reflujo de orina infectada que entra al tejido de la glándula prostática vía los conductos eyaculadores y los ductos prostáticos. El segundo es por vía ascendente de una infección uretral desde el meato urinario, particularmente relacionada con el acto sexual. Los microorganismos causantes son primordialmente gramnegativos, bacterias coliformes. Entre los más comunes mencionamos la Escherichia coli. Otras especies frecuentes son Klebsiella, Proteus, Enterococo y Pseudomonas. En ocasiones, los cultivos muestran crecimiento de Staphylococcus aureus, Streptococcus faecalis, Chlamydia o anaerobios como especies de Bacterioides. En pacientes inmunodeprimidos se ha observado infección micótica. Clínica: el inicio es brusco, con síntomas de compromiso general, fiebre, escalofríos. Los síntomas urinarios incluyen el inicio brusco de disuria y síntomas obstructivos. La historia clínica (síndrome miccional, dolor lumbar o perineal) junto a la exploración física (próstata caliente y dolorosa) llevan a la sospecha de diagnóstico de prostatitis aguda. Criterios Diagnósticos de la Prostatitis Aguda El diagnóstico de la prostatitis aguda se fundamenta en tres pilares: Cuadro clínico: valorar otras causas de disuria en varones. Tacto rectal: el masaje prostático. Debe ser muy cuidadoso y no debe realizarse en los pacientes con prostatitis aguda bacteriana. Este procedimiento sería sumamente doloroso, puede precipitar bacteriemia y es probable que su beneficio sea pequeño, puesto que podemos aislar, muy frecuentemente, al germen patógeno de una muestra simple de orina. Pruebas complementarias: • Examen general de orina obtenida de chorro medio. • Urocultivo y antibiograma. • Hemocultivo y antibiograma. • Secreción prostática exprimida (con las consideraciones arriba mencionadas en la toma de muestra y valorar siempre si está indicada o no). • Pruebas adicionales (según criterio médico): hemograma, creatinina, glucemia, antígeno prostático específico (que podría estar aumentado), etc. 10 Atención Farmacéutica en Patologías del Varón relacionadas con el Envejecimiento Diagnóstico diferencial: investigar otras causas de disuria en varones. La disuria es común en la uretritis, en la prostatitis aguda bacteriana y puede aparecer de forma intermitente en los síndromes de prostatitis crónica. La disuria por uretritis puede estar localizada en el meato, pene distal o a lo largo del cuerpo del pene. Los efectos secundarios más frecuentes de las quinolonas son gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarreas); también pueden afectar al sistema nervioso central (cefalea, temblor...), provocar alteraciones dermatológicas (rash, prurito...) y otros menos frecuentes (alargamiento del segmento QT, hepatotoxicidad). Tratamiento Si presenta alergia a quinolonas: cotrimoxazol 160/800 mg cada 12 horas durante 28 días o trimetoprim 200 mg cada 12 horas durante 28 días (Nivel de Evidencia IV, Grado de Recomendación C). El tratamiento a las parejas sexuales no es necesario en este tipo de infección por tratarse de una infección por uropatógenos. Medidas generales: • Hidratación adecuada. • Analgesia (AINEs o analgésicos puros). • Antibióticos: el tratamiento de la prostatitis aguda ha de iniciarse precozmente con antibioticoterapia empírica para evitar el riesgo de complicaciones (absceso prostático, bacteriemia - sepsis o infección metastásica, por ej.; infección espinal). Basados en series de casos de estudios de laboratorio sobre penetración antibiótica en modelos animales, las recomendaciones estándar usualmente incluyen el uso de una tetraciclina, trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX) o una quinolona. Otras alternativas antibióticas se presentan en la Tabla III. Cuando la prostatitis aguda se presenta como una enfermedad seria y severa para el paciente, la terapia empírica debe empezarse inmedia tamente. El tratamiento parenteral o el tratamiento oral deben seleccionarse según la condición clínica del paciente. Si hay deterioro o mala tolerancia a la terapia oral, deben considerarse la admisión urgente y la terapia parenteral. Se logra penetración antibiótica buena en todas las áreas de la glándula de la próstata debido a la intensa inflamación. Deben continuarse los antibióticos o deben cambiarse según los resultados de sensibilidad del antibiograma. Si se produce retención aguda, debe realizarse la cateterización suprapúbica (talla vesical) para evitar el daño a la próstata. Algunos esquemas mencionan el uso de doxiciclina 100mg dos veces al día o inandil carbecilina sódica 1g cuatro veces al día. Las nuevas quinolonas muestran resultados prometedores. Cuando la prostatitis aguda se presenta como una enfermedad seria y severa para el paciente, la terapia empírica debe empezarse inmediatamente Tratamiento parenteral Generalmente se inicia con un betalactámico (ampicilina) más un aminoglucósido por vía endovenosa mientras se esperan los resultados de los cultivos y la sensibilidad antibiótica, dependiendo del germen aislado. Medicación Dosis estándar Si existe deterioro general importante, no hay respuesta a antibióticos o aparece retención urinaria, puede ser preciso el sondaje suprapúbico para evitar lesiones prostáticas. También puede hacerse necesario el tratamiento con altas dosis de cefalosporinas de amplio espectro más gentamicina en la vía parenteral. El tratamiento será siempre acorde con el resultado del cultivo y el antibiograma. TrimetoprimSulfametoxazol Doxiciclina Ciprofloxacino Norfloxacino Ofloxacino 1 comp (160-800mg) 2 veces al día. Seguimiento 100mg 1 a 2 veces al día. 500mg cada 12 horas. 400mg cada 12 o 24 horas. 200mg cada 12 horas. El pronóstico de la prostatitis aguda con un manejo correcto es favorable. Se recomienda tratamiento durante 4 semanas, para prevenir la aparición de prostatitis crónica bacteriana. Si el paciente no responde a la antibioticoterapia empírica hay que valorar la presencia de un posible absceso prostático. Se diagnostica con Tomografía Computerizada, y es posible que requiera drenaje transuretral. Posteriormente a la resolución de la prostatitis hay que valorar un estudio más completo. Tabla III. Esquemas comunes de Antibióticos para Prostatitis Aguda Bacteriana. Montvale, N.J.: Medical Economics Data, 2000. Tratamientos por vía oral (régimen ambulatorio) En pacientes susceptibles a la terapia por vía oral se pueden utilizar las quinolonas. Quinolonas • Ciprofloxacino 500 mg dos veces al día durante 28 días. (Nivel de Evidencia IV, Grado de Recomendación C). • Ofloxacina 200 mg dos veces al día durante 28 días. (Nivel de Evidencia IV, Grado de Recomendación C). Prostatitis crónica bacteriana La prostatitis crónica es una enfermedad de importante incidencia y con grandes repercusiones económicas por el número de consultas médicas que genera y por el coste de los estudios y tratamientos realizados. Pacientes con episodios recurrentes de prostatitis aguda incrementaron significativamente su riesgo para subsecuentes episodios. En el estudio observacional de revisión de datos estadísticos nacionales realizado en EEUU y mencionado anteriormente, el 15% de hombres que presentaban síntomas genitourinarios fueron diagnosticados de prostatitis. Módulo 1 11 Esta enfermedad es muy poco común en la actualidad, aunque debe considerarse entre los varones con antecedentes de bacteriuria recidivante. Los síntomas remiten entre episodios y la próstata parece normal a la palpación. Algunos pacientes presentan síntomas de obstrucción o dolor perineal. En ocasiones la infección se propaga hasta la vejiga y provoca polaquiuria, tenesmo vesical y disuria. Un patrón de infecciones recidivantes en un varón de mediana edad apunta firmemente al diagnóstico de prostatitis bacteriana crónica. Tacto rectal Es una exploración fundamental en el diagnóstico de enfermedades de la próstata. Masaje prostático (Tabla IV) Recomendaciones: • No se debe haber tomado antibiótico durante 1 mes antes del procedimiento. • El paciente no debe haber eyaculado durante 2 días. • El paciente debe tener la vejiga llena pero no distendida. • El masaje prostático no debe realizarse si hay evidencia de uretritis o de infección del tracto urinario. Si cualquiera de estos factores está presente, debe tratarse para prevenir la contaminación de la secreción prostática. Procedimiento: Como ya se ha comentado al principio de este capítulo, cada año, aproximadamente 2 millones de consultas médicas incluyen el diagnóstico de prostatitis, pero a pesar de su alta prevalencia, el estudio de la prostatitis en la consulta médica es todavía pobre y se trata de una entidad poco comprendida. La Prostatitis Crónica Bacteriana (CBP) es una causa común de infecciones del tracto urinario recurrente en hombres. Los pacientes tienen infecciones recurrentes del tracto urinario, caracterizadas por la persistencia de las mismas bacterias patogénicas en fluido prostático o en orina. La etiología está relacionada con el hallazgo microbiológico de Escherichia coli, Klebsiella, Proteus u otras bacterias uropatógenas obtenidas en muestra prostática extraída mediante masaje prostático o en orina evacuada después, cuando la cantidad es mayor que la detectada en la primera orina de la mañana o la que se colecta a la media micción. Manifestaciones clínicas El diagnóstico de prostatitis crónica, en la práctica es realizado después de una duración aproximada de los síntomas de unos 6 meses. Los síntomas pueden ser bastante inconstantes, pero muchos hombres experimentan síntomas de irritación uretral, posiblemente con dolor en la parte posterior, también en testículos, epidídimo o pene, fiebre de bajo grado, artralgias y mialgias. Muchos pacientes son asintomáticos entre los episodios de cistitis aguda. Los signos pueden incluir descarga uretral, hemospermia y evidencia de orquiepididimitis secundaria. A menudo la próstata es normal en el examen rectal digital. Ni un solo hallazgo clínico es diagnóstico, aunque cultivos en orina y en fluido prostático obtenido por masaje prostático pueden ayudar en la evaluación. El prepucio debe retraerse totalmente y el pene debe estar totalmente limpio, para prevenir la contaminación. El paciente debe orinar unos 100 a 200 ml de orina y entonces extraer de 5 a 10 ml del primer chorro de orina. Por examen rectal digital debe realizarse durante 1 minuto un masaje vigoroso de la glándula prostática de la periferia hacia la línea media, apoyando el glande en un recipiente estéril para obtener cualquier muestra de secreción prostática. Posteriormente se debe determinar en el laboratorio el recuento de leucocitos y polimorfonucleares y enviar la muestra para cultivo. Tabla IV. Indicaciones y limitaciones de la prueba en la clínica práctica aplicada a Prostatitis. Valoración de un síndrome prostático Muy útil. Precaución. La notación que clasifica a la próstata adenomatosa en grados I,II,III, IV, se refiere a la protrusión que hace la glándula hacia la luz del recto. Descartar prostatitis Muy útil en prostatitis agudas. Precaución: a todo varón con fiebre alta y polaquiuria debe hacérsele tacto rectal, que deberá ser doloroso, pero no hay que masajear la próstata por peligro de sepsis. En las prostatitis crónicas el paciente refiere una molestia más sorda a la palpación. Diagnóstico temprano de la neoplasia de próstata Poco fiable. Precaución: no hay dudas acerca de una próstata claramente tumoral (con nódulos pétreos que borran rafe o contornos), pero una próstata normal puede albergar una neoplasia incipiente. 12 Atención Farmacéutica en Patologías del Varón relacionadas con el Envejecimiento Tratamiento Los antibióticos alivian con rapidez los síntomas asociados a las reagudizaciones, aunque son menos eficaces para erradicar el foco de infección crónica de la próstata. La ineficacia relativa de los antimicrobianos para curación prolongada obedece, en parte, a que casi todos estos fármacos apenas penetran en la próstata. Las fluroquinolonas resultan mucho más eficaces que otros anti microbianos, aunque, por lo general, es necesario administrarlos durante un mínimo de doce semanas. Los pacientes con episodios frecuentes de cistitis aguda que no responden a ningún tratamiento curativo pueden recibir ciclos prolongados de antimicrobianos (una sulfamida TMP o nitrofurantoína) a fin de eliminar los síntomas y mantener estéril la orina de la vejiga. Los antibióticos alivian con rapidez los síntomas asociados a las reagudizaciones, aunque son menos eficaces para erradicar el foco de infección crónica de la próstata La prostatectomia total logra, evidentemente, la curación de la prostatitis crónica, pero se asocia a morbilidad considerable. 1. Antibióticos: • Ciprofloxacino 500 mg VO cada 12 horas durante 28 días. • Ofloxacino 200 mg VO cada 12 horas durante 28 días. • Norfloxacino 400 mg VO cada 12 horas durante 28 días. Si se presentan alergias: • Cotrimoxazol 160/800 mg VO cada 12 horas durante 28 días. Prostatitis crónica abacteriana/ síndrome pélvico doloroso crónico La etiología de la Prostatitis crónica abacteriana (prostatosis) no está clara. Se postula que puede ser una infección por gérmenes no comunes (Chlamydia trachomatis, Ureoplasma urealyticum, Micoplasma hominis...), aunque no hay ningún estudio controlado relevante. Factores psicológicos: en algunos estudios se ha encontrado que los factores psicológicos (somatizaciones, depresión...) son más frecuentes en los pacientes que tienen una prostatitis crónica abacteriana. Cuadro clínico Podemos encontrar diferente sintomatología caracterizada por una variedad de síntomas genitourinarios, que se centran en el dolor: perineal, abdominal bajo, pene, testicular, disconfort eyaculatorio o disuria. En el tacto rectal la exploración es similar a la de la prostatitis crónica bacteriana; frecuentemente es normal, aunque podemos encontrar hipertrofia o edema prostático. En una revisión sistemática (McMaughton et al, 2000) se apunta que no hay una prueba gold-standard para el diagnóstico de la prostatitis crónica abacteriana. Tratamiento Las opciones para el tratamiento son: 100 mg de doxiciclina o minociclina dos veces al día durante 14 días, o eritromicina 500 mg cuatro veces al día durante 14 días. Un pequeño estudio aleatorizado controlado de alopurinol encontró beneficio potencial, pero el estudio no tenía bastante muestra o plan adecuado para demostrar un beneficio convincente. Se han propuesto otras terapias, como masaje prostático tres veces a la semana, aunque los datos a favor son limitados. La Termoterapia transuretral por microonda mejoró los síntomas en un pequeño estudio controlado aleatorizado. El diazepam mostró un efecto similar a la minociclina en un pequeño estudio controlado; sin embargo, los pacientes que toman diazepam recibieron más ciclos de antibióticos continuos. Otras terapias incluyen retroalimentación biológica (biofeedback), técnicas de relajación y relajantes musculares. Los baños de asiento calientes y antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) pueden proporcionar alivio del síntoma. Algunos hombres pueden notar aumento de los síntomas con ingesta de alcohol o las comidas picantes y, en ese caso, deben evitarlos. En hombres con síntomas de cistitis irritativa, los agentes anticolinérgicos (como oxibutynin) o alfa-bloqueantes pueden ser beneficiosos. En estos casos puede ser útil para estos pacientes que sepan que su condición “no es infecciosa ni contagiosa” y no se conoce evidencia que pueda causar cáncer u otras alteraciones más serias. • Trimetoprim 200 mg VO cada 12 horas durante 28 días. • Minociclina 100 mg VO cada 12 horas durante 28 días. 2. Alfa-bloqueantes. Asociados a antibióticos, pueden mejorar la sintomatología. 3. Inyecciones locales de antimicrobianos. No son más efectivas que los antibióticos por vía oral. 4. Intervenciones quirúrgicas (prostatectomía radical, resección transuretral). No se encuentran evidencias para recomendar su aplicación en la prostatitis crónica bacteriana. Prostatodinia Claramente, las prostatitis bacterianas sintomáticas pueden elevar el Antígeno Prostático Especifico (PSA) a niveles anormales. La prostatitis Asintomática también puede elevar el nivel de PSA. Además, puede encontrarse en pacientes que son evaluados para otra enfermedad prostática mediante biopsia. No hay ningún estudio que dilucide la historia natural o la terapia apropiada de esta condición. Se sospecha cuando un PSA retorna al nivel normal después de cuatro a seis semanas de un ciclo de antibióticos de 14 días. El tratamiento es recomendable rutinariamente sólo en pacientes con prostatitis asíntomática crónica conocida por estar el nivel de PSA elevado. Módulo 1 13 Hipertrofia Prostática Benigna Introducción Clínicamente, el término Hipertrofia Prostática Benigna (HPB), también conocido como prostatismo, se refiere a un engrosamiento de la glándula prostática acompañado de síntomas del tracto urinario bajo (LUTS, low urinary tract symptoms) y obstrucción de la vejiga urinaria. Histológicamente se presenta como una proliferación nodular del epitelio glandular, estroma y músculo liso. Es una enfermedad crónica muy común, que afecta a los varones, principalmente a partir de los 45-50 años. La incidencia de HPB aumenta con la edad, así, el 25% de los varones mayores de 40 años experimentan algún síntoma, mientras que los síntomas aumentan hasta el 33% en los mayores de 65 años. La prevalencia de los síntomas moderados a intensos pasan del 13% en los mayores de 40 años al 28% en los mayores de 70 años. Las autopsias han revelado que más del 90% de los varones mayores de 70 años presentan HPB. La HPB se diagnostica mediante una evaluación inicial que incluye el historial, examen físico, el examen rectal digital, análisis de orina, PSA (prostate-specific antigen), el grado de molestias y el índice de síntomas. El índice de síntomas es muy importante para establecer el tratamiento, comprobar la evolución de la enfermedad y la respuesta al tratamiento. Para determinar este índice de síntomas pueden emplearse diversos cuestionarios como el de la AUA (American Urological Association), el índice de Boyarsky, o el IPSS (International Prostate Symptom Score). A modo de ejemplo, se muestra el cuestionario de la AUA para la HPB en la Tabla I. Aunque no se conoce con exactitud la etiología de la enfermedad , existen tres componentes involucrados. En primer lugar, el componente estático relacionado con la obstrucción urinaria por el engrosamiento de la próstata , fruto de la conversión de la testosterona en dihidrotestosterona, mediante la 5-α reductasa. Este efecto, además, vendría potenciado por el aumento de los niveles de estradiol propios de la edad. En segundo lugar, el componente dinámico relacionado con la activación de los receptores α1 adrenérgicos que aumentarían el tono del cuello de la vejiga y del músculo liso de la próstata. Finalmente, como consecuencia de la obstrucción prostática y los cambios por la edad, aparece un nuevo componente relacionado con la sobreactividad de la vejiga (hiperactividad del detrusor). Tabla I: Cuestionario de valoración del índice de síntomas para la HPB recomendado por la American Urological Association (AUA). nunca 1 de cada 5 veces 1 de cada 3 veces 1 de cada 2 veces 2 de cada 3 veces casi siempre ¿Ha tenido la sensación de no haber vaciado su vejiga una vez terminado de orinar ? 0 1 2 3 4 5 ¿Ha tenido que orinar de nuevo en un tiempo inferior a 2 h después de haber terminado de orinar? 0 1 2 3 4 5 ¿Ha tenido interrupciones, parando y reiniciando varias veces al orinar ? 0 1 2 3 4 5 ¿Encuentra difícil aguantarse para orinar? 0 1 2 3 4 5 ¿Tiene un chorro de orina débil? 0 1 2 3 4 5 ¿Tiene que apretar o hacer fuerza para empezar a orinar? 0 1 2 3 4 5 ninguna 1 vez 2 veces 3 veces 4 veces 5 veces 0 1 2 3 4 5 Durante el último mes: Desde que se va a dormir hasta que se levanta ¿cuantas veces ha de levantarse para orinar ? Si la valoración total es de 0-7 (índice leve); de 8-19 (índice moderado) y de 20-35 (índice grave). 14 Atención Farmacéutica en Patologías del Varón relacionadas con el Envejecimiento Opciones del tratamiento Dependiendo del índice de síntomas, las etapas graduales que recomiendan las guías clínicas como opciones del tratamiento de la HPB son: actitud expectante, bloqueantes alfa adrenérgicos, inhibidores de la 5-alfa reductasa y procedimientos quirúrgicos. En la Tabla II puede verse el beneficio clínico comparado entre las distintas opciones de tratamiento de la HPB. En los pacientes con un índice leve o incluso moderado, está indicada la actitud expectante, que consiste en efectuar controles urológicos, al menos una vez al año, para reevaluar los síntomas e informar al paciente sobre medidas higiénicas tales como: regular la ingesta de líquidos, restringir líquidos después de la cena y limitar las bebidas alcohólicas y las que contienen cafeína. Bloqueantes alfa adrenérgicos Actúan antagonizando el receptor alfa 1-adrenérgico. Se han identificado tres subtipos del receptor alfa1: alfa1a, alfa1b y alfa1d, siendo el receptor alfa1a el más predominante de la próstata, mientras que los demás regulan principalmente la contracción del músculos liso vascular. En teoría, por tanto, los bloqueantes adrenérgicos alfa1a selectivos, tendrán menos efectos hipotensores. Este grupo de fármacos bloquean los receptores que contraen el músculo liso entre la próstata y el cuello de la vejiga urinaria Este grupo de fármacos bloquean los receptores que contraen el músculo liso entre la próstata y el cuello de la vejiga urinaria. Normalmente los pacientes experimentan mejoría en los síntomas irritativos y obstructivos al cabo de 1-2 semanas de tratamiento. Las guías clínicas consideran que no existen diferencias significativas en cuanto a la efectividad de los bloqueantes alfa adrenérgicos disponibles, reduciendo todos ellos unos 4-6 puntos de promedio en la valoración del índice de síntomas. En España se dispone de doxazosina, terazosina, alfuzosina y tamsulosina, los dos primeros considerados no uroselectivos debido a que presentan afinidad por los tres tipos de receptores alfa1 y los segundos, uroselectivos, en el caso de tamsulosina por su alta especificidad por los receptores alfa1a y en el caso de alfuzosina por su alta capacidad de concentración en el tejido prostático. Los efectos adversos afectan principalmente al sistema cardiovascular y al sistema nervioso central (SNC). Los efectos cardiovasculares incluyen: hipotensión ortostática, mareos, palpitaciones, edema periférico y, más raramente, angina. Los efectos sobre el SNC son fatiga, debilidad, dolor de cabeza y somnolencia. También pueden aparecer efectos sobre la actividad sexual (reducción de la libido, impotencia), eyaculación retrógrada y síntomas gripales. Existen diferencias en la incidencia de efectos adversos según el agente empleado, por ejemplo, la hipotensión postural registra una incidencia del 5-8% con terazosina y doxazosina, mientras que con tamsulosina ocurre en un 3% y en < 1% de pacientes tratados con alfuzosina. En cambio, con tamsulosina un porcentaje más elevado de pacientes presentan astenia, mareos y eyaculación retrógrada. El perfil de seguridad de alfuzosina difiere ligeramente del de tamsulosina, con más efectos cardiovasculares y menos incidencia de alteraciones en la eyaculación. Tabla II: Resultados estimados tras un seguimiento de 10-16 meses de haber aplicado una opción del tratamiento disponible de la HPB ( tomado de Gjertson CK et al 2004). ▼ índice de síntomas * (valoración AUA) ▲ velocidad de flujo máxima * (ml/seg) -0,50 2,16 Bloqueantes alfa-adrenérgicos -6,38 2,26 Finasteride -3,40 1,66 Doxazosina + finasteride -6,53 3,38 Placebo -2,33 0,48 Microondas transuretral -10,21 4,21 Ablación láser transuretral -20,20 10,97 Resección transuretral -14,80 10,77 Vaporización transuretral -15,75 12,52 Prostatectomía abierta -10,11 11,50 Tratamiento Actitud expectante Medicamentos Procedimientos mínimamente invasivos Cirugía * valores estimados promedio Módulo 1 En la Tabla III se muestran las dosis iniciales y las dosis de mantenimiento de cada uno de los agentes. Con doxazosina y terazosina se recomienda un aumento gradual de la dosis para evitar efectos relacionados con la vasodilatación. Tabla III: Dosis iniciales y de mantenimiento recomendadas para los antagonistas alfa1 adrenérgicos. Medicamento Dosis inicial Dosis de mantenimiento 1mg/24h (7-10 días)seguir con 2mg/24h 2-4mg/24h (dosis máxima 8mg/24h) 4mg/24h * 4mg/24h (dosis máxima 8mg/24h)* 1mg/24h (2-3 días)seguir con 2mg/24h (7-10 días) 5mg/día (dosis máxima10mg/24h) Tamsulosina 0,4mg/día 0,4mg/día Alfuzosina 2,5mg/12h 2,5mg /8h (dosis máxima10mg/24h) 5mg /12h ó 10mg/24h * 5mg /12h ó 10mg/24h * Doxazosina Terazosina * formas retard Inhibidores de la 5-alfa reductasa Según la información disponible, la testosterona y la dihidrotestosterona (DHT) tienen un papel importante en la patogénesis de la HPB. El enzima 5-alfa reductasa cataliza la conversión de testosterona en DHT, principal andrógeno que se encuentra en la próstata. Existen dos tipos de enzimas (I y II) según su localización en el organismo: el tipo I, presente en la piel e hígado y el tipo II, en la próstata, vesículas seminales, epidídimo e hígado. Los inhibidores de la 5-alfa reductasa bloquean el paso a DHT provocando una reducción del volumen de la próstata y de los síntomas de HPB. En España, los inhibidores de la 5-alfa reductasa disponibles son finasteride y dutasteride. El primero es un inhibidor selectivo de la 5-alfa reductasa tipo II, responsable de hasta los 2/3 de la DHT circulante. El dutasteride inhibe tanto el enzima tipo I como el enzima tipo II. Aunque no existen diferencias sustanciales entre ambos agentes, dutasteride es más potente, alcanzando una inhibición de la DHT del 90%, mientras que finasteride alcanza una inhibición del 70%. Finasteride reduce el tamaño de la próstata en un 20-30%, mejora los síntomas en un 15% y causa un moderado aumento del flujo urinario de 1,3-1,6ml/seg. Aunque no se dispone de estudios de comparación, la eficacia clínica (reducción de los síntomas, aumento de la velocidad de flujo) y los efectos adversos descritos en los ensayos clínicos son muy similares. A diferencia de los bloqueantes alfa1 adrenérgicos, los efectos de los inhibidores de la 5-alfa reductasa aparecen más lentamente , necesitando 6-12 meses o más de tratamiento y la reducción media de los síntomas es algo más modesta, del orden de 3,5-4,5 puntos. Los efectos adversos más frecuentes son los relacionados con la función sexual: impotencia (4-7%), disminución de la libido (1-8%), eyaculación anormal (2-4%) y ginecomastia (1-2%). 15 16 Atención Farmacéutica en Patologías del Varón relacionadas con el Envejecimiento Terapia de combinación La terapia de combinación consiste en la asociación de un antagonista alfa adrenérgico y un inhibidor de la 5-alfa reductasa con el objeto de mejorar los síntomas y reducir el riesgo global de la progresión de la HBP. El estudio Medical Therapy of Prostatic Symptoms (MTOPS), publicado en 2003, con más de 3.000 pacientes y un seguimiento medio de 4,5 años, demostró que la asociación finasteride - doxazosina disminuye el índice de síntomas de la AUA y reduce la progresión global de la enfermedad más intensamente que los agentes por separado y el placebo. La incidencia de efectos adversos fue similar entre los grupos de tratamiento, aunque la disfunción eréctil y los mareos se presentaron con mayor frecuencia en el grupo tratado con terapia combinada. El análisis posterior de los resultados de este estudio mostró que los pacientes con un volumen de la próstata superior a 40ml y una PSA superior a 4,0ng/ml responden mejor al tratamiento combinado. Aunque no se dispone de evidencia clínica, se supone que se obtendrían resultados parecidos con otros agentes de los dos grupos, distintos a finasteride o doxazosina. Plantas medicinales Los extractos de plantas medicinales se utilizan ampliamente en todo el mundo para tratar la sintomatología de los estadios iniciales de la HPB. Se dispone de un número reducido de ensayos aleatorizados que sugieren eficacia clínica y buena tolerabilidad con algunos preparados, principalmente los que contienen Serenoa repens y Pygeum africanum, ambos con altas concentraciones de beta-sitosterol, y semillas de calabaza. El mecanismo de acción no se conoce con exactitud, pudiendo estar implicados efectos antiinflamatorios, la inhibición de la 5-alfa reductasa, o la alteración del factor de crecimiento. Sin embargo, su uso en la HPB es un tema controvertido debido a la escasez de pacientes incluidos en los estudios, la falta de estandarización del contenido de las plantas, el empleo de medidas no validadas para evaluar la eficacia y la ausencia de resultados a largo plazo. Los extractos de plantas medicinales se utilizan en la sintomatología de los estadios iniciales de la HPB Recomendaciones para el inicio del tratamiento de la HPB En base al índice de progresión clínica de 4,5 por cada 100 pacientes/ año, registrados en el grupo placebo, el riesgo de progresión de la enfermedad en un hombre con síntomas iniciales de HPB sin tratamiento es aproximadamente del 20% a los cinco años. Por consiguiente, la actitud expectante puede ser apropiada en los pacientes que creen que los síntomas son tolerables. Cuando se considere necesario la aplicación de tratamiento farmacológico, los agentes de primera elección son los bloqueantes alfa-adrenérgicos. Éstos promueven la mejoría de los síntomas a los pocos días de tratamiento y a las 4-6 semanas se alcanza la respuesta completa. No obstante, en el caso de pacientes con próstatas de tamaño superior a 50mL y de valores de PSA sérico > 4 ng/mL, en los que existe un mayor riesgo de progresión clínica de la enfermedad, así como en aquellos que no toleren los bloquentes alfa-adrenérgicos, se recomiendan los inhibidores de la 5-alfa reductasa. Cuando se considere imprescindible puede utilizarse la terapia combinada. Los procedimientos quirúrgicos se utilizarán cuando los síntomas son graves, cuando la medicación no resulta efectiva o el paciente solicita un tratamiento definitivo. Precauciones durante el tratamiento farmacológico Bloqueantes alfa-adrenérgicos El inicio del tratamiento con doxazosina y terazosina debe ser gradual para minimizar los efectos cardiovasculares, principalmente la hipotensión. Con alfuzosina o tamsulosina, aunque no es necesario efectuar un aumento progresivo de la dosis, se deberá informar al paciente de la posible aparición de síntomas cardiovasculares durante las primeras dosis, principalmente en los pacientes más vulnerables (ancianos, tratados con antihipertensivos). Los medicamentos antihipertensivos pueden potenciar los efectos hipotensores de esta clase de fármacos. En un paciente hipertenso con HPB, se establecerá la terapia anti hipertensiva independientemente de la de HPB, aunque si en este mismo caso se tuviera que iniciar el tratamiento de la HPB se preferirán los bloqueantes alfa-adrenérgicos por sus efectos hipotensores. Los pacientes tratados con tamsulosina que tengan que operarse de cataratas deben comunicarlo a su médico, dado que se ha descrito la aparición de IFIS (Intraoperative Floppy Iris Syndrome), síndrome que puede complicar este tipo de intervención quirúrgica. Inhibidores de la 5-alfa reductasa Los inhibidores de la 5-alfa reductasa si se administrasen a una mujer embarazada con feto masculino podrían inhibir el desarrollo de los órganos genitales externos. Por consiguiente, las mujeres en edad fértil o embarazadas no deben triturar los comprimidos de estos agentes, y los hombres tratados con inhibidores de la 5-alfa reductasa, deberán usar preservativo cuando mantengan relaciones sexuales con mujeres embarazadas. Si no se manipulan, los comprimidos tienen una cubierta que impide el contacto con el principio activo. Módulo 1 17 Bibliografía 1. MURPHY JE “Clinical Pharmacokinetics” 4th Edition. American Society of HealthSystem Pharmacist. 2. BURTON ME “Applied Pharmacokinetics & Pharmacodynamics. Principles of Drug Monitoring” 2006. Lippincott Williams & Wilkins. 3. MANGUES BAFALLUY, MA “Introducció a la Farmacocinètica Clínica” – Circular Farmacèutica. COF Barcelona. 4. 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Disminución de la motilidad gastrointestinal. b. 80 000 U. c. Disminución del pH gástrico. c. Más de 100 000 U. d. Disminución del flujo sanguíneo intestinal. d. Menos de 50 000 U. 2. ¿En el anciano, cuál de los siguientes factores 5. ¿Cuál de las siguientes bacterias se asocian a concentraciones de albúmina disminuidas? es la cusante más común de cistitis en un 90% de los casos? a. La edad. a. E. coli. b. Cirrosis. b. Klebsiella spp. c. Fallo renal. c. Candida spp. d. Todos ellos. d. Pseudmonas aeruginosa. 3. ¿Cuál de los siguientes fármacos con unión 6. ¿Cuál es el factor de riesgo más importante a proteínas plasmáticas disminuida presentan una fracción libre aumentada? en la infección urinaria del paciente con sonda? a. Propranolol. a. Sexo femenino. b. Teofilina. b. Diabetes Mellitus. c. Naproxeno. c. Duración del sondaje. d. Enalapril. d. Tratamiento antibiótico. Próximo módulo Módulo 2: Cáncer de próstata. Cáncer Testicular 19 1. c • 2. d • 3. b • 4. c • 5. a • 6. c
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