‫אימונולוגיה ‪ -‬שיעור‬ ‫‪178‬‬ ‫שיעור ‪ :21‬אימונופתולוגיה‬ ‫המרצה‪ :‬פרופסור יצחק ויץ‬ ‫תחום האימונופתולוגיה‪ ,‬למעט אולי התגובות החיסוניות בהשתלות‪ ,‬הינן למעשה כשלים של המערכת –‬ ‫"פספוסים" שלה‪ .‬במערכת כה מורכבת עם קסקדות שונות‪ ,‬אין זה מפתיע ששינויים גורמים לפתולוגיות‬ ‫חמורות‪.‬‬ ‫אוטואימונולוגיה‬ ‫פול ארליך )‪ (Ehrlich‬ב‪ 1906-‬תבע את המושג אוטואימונולוגיה והתייחס אליו כ"זוועה של‬ ‫אוטוטוקסיות" – הרעלה עצמית‪ .‬הקהילה הרפואית באותו זמן טען שהדבר לא ייתכן‪ ,‬שכן לפי כל‬ ‫הפרמטרים האדם הוא מושלם והגוף אינו גורם לפספוסים‪.‬‬ ‫•‬ ‫אוטואימוניות פיזיולוגית לעומת מחלות אוטואימוניות‬ ‫•‬ ‫שיתוק חיסוני )‪ – (immunological tolerance‬הסבילות של הגוף לאוטואנטיגנים‪ ,‬אנטיגנים‬ ‫עצמיים‪.‬‬ ‫•‬ ‫סקירה של מחלות אוטואימוניות )‪ – (AD‬כולל מנגנוני נזק ב‪ ,AD-‬כיצד הן נוצרות‪ ,‬הגנטיקה‬ ‫שלהן והטיפול בחולים‪.‬‬ ‫תופעות אוטואימוניות ומחלות אוטואימוניות‬ ‫חשוב להבדיל בין תופעות אוטואימוניות למחלות אוטואימוניות‪ .‬לכל אדם יש תגובות אוטואימוניות‪,‬‬ ‫המכונות אוטואימוניות פיזיולוגיות‪ .‬לכולנו יש נוגדנים‪ ,‬רובם מסוג ‪ ,IgM‬שמסוגלים להגיב כנגד‬ ‫אנטיגנים עצמיים‪ ,‬ואפילו תאי ‪ T‬שמסוגלים לקשור פפטידים של עצמי; יחד עם זאת‪ ,‬אין לכולנו מחלות‬ ‫אוטואימוניות‪.‬‬ ‫מה בין התופעות האוטואימוניות למחלה? ישנם שני קשרים אפשריים‪:‬‬ ‫•‬ ‫סיבה ומסובב – התופעות גורמות למחלה‪.‬‬ ‫•‬ ‫תופעות מקבילות – למרות שיש אוטואימוניות פיזיולוגית‪ ,‬המחלה האוטואימונית לא קשורה‬ ‫לתופעות‪.‬‬ ‫טענת התופעות המקבילות אינה נכונה והניסוי שהוכיח זאת הוא ניסוי שנעשה בעכברי ‪ .NZB/W‬עכברים‬ ‫אלו הם הכלאה בין ‪ .New-Zealand white & NZ black‬הנקבות בזן הכלאים הזה חולות במחלה‬ ‫אוטואימונית קשה‪ ,‬אולם כשמדכאים את התופעות האוטואימוניות מדכאים גם את המחלה‪ .‬מכאן –‬ ‫הקשר בין התופעות למחלות הוא סיבה ומסובב‪.‬‬ ‫מחלות אוטואימוניות מוגדרות כמחלות שנוצרות כתגובות חיסוניות כנגד אוטואנטיגנים‪.‬‬ ‫חמוטל בן דב תרגומים‬ ‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬ ‫שיעור ‪ :21‬אימונופתולוגיה‬ ‫‪179‬‬ ‫סבילות עצמית – ‪ – Self Tolerance‬והחינוך בתימוס‬ ‫הגוף מכיל רפרטואר נרחב של זיהוי אנטיגנים אך החינוך בתימוס מורכב מסלקציה שלילית וחיובית‬ ‫הנועדה לצורך מניעת תגובות חיסוניות נגד עצמי‪ .‬הרפרטואר החיסוני נוצר בצורה אקראית ולכן ברובו‬ ‫עשוי להיות לא מועיל ואף מסוכן; הרצפטורים של תאים אלו יכולים להגיב כנגד אנטיגנים עצמיים ולכן‬ ‫עוברים סלקצה שלילית עוד בשלב החינוך בתימוס‪ .‬רצפטורים חסרי תועלת וללא שימוש עוברים ‪death‬‬ ‫‪ .by negliect‬בצורה זו נותרים רצפטורים המכירים אנטיגנים זרים בהקשר של ‪.MHC‬‬ ‫החינוך בתימוס אינו מושלם; תאים‬ ‫שחמקו מהסלקציה השלילית עשויים‬ ‫לחדור לפריפריה‪ .‬במקרה זה יש להפוך‬ ‫אותם‬ ‫טולרנטים‪,‬‬ ‫לתאים‬ ‫סבילים‪.‬‬ ‫התאים שעברו חינוך בתימוס אינם‬ ‫מגיבים כלפי אנטיגנים עצמיים; מכיוון‬ ‫שהחינוך נעשה בתימוס‪ ,‬התהליך מכונה‬ ‫‪,Central‬‬ ‫‪Tolerance‬‬ ‫שנעשה‬ ‫במערכת המרכזית‪ .‬האיור מציג סבילות‬ ‫שנעשית שלא בתימוס – באיברים‬ ‫הפריפריאליים‪ .‬גם כאן התהליך דומה‬ ‫לזה שבתימוס‪ :‬רצפטורים בעלי אפיניות‬ ‫גבוהה‬ ‫לאנטיגן‬ ‫הרצפטורים‬ ‫והנותרים‬ ‫עצמי‬ ‫נעלמים‪,‬‬ ‫חסרי‪-‬התועלת‬ ‫נעלמים‬ ‫רצפטורים‬ ‫המזהים‬ ‫הם‬ ‫אנטיגנים שאינם נמצאים באיברים אלו‪.‬‬ ‫סבילות זו מכונה‬ ‫‪Peripheral‬‬ ‫‪.Tolerance‬‬ ‫התאים המזהים אנטיגנים עצמיים הופכים לתאים אנרגים )‪ ,(anergic‬שאינם מסוגלים להגיב‪ ,‬או‬ ‫עוברים אפופטוזיס‪ .‬אי התגובה שנוצרת בפריפריה היא סבילות פריפריאלית‪ ,‬וביטויה הוא היעלמות‬ ‫השבטים של אותם תאים עקב אפופטוזיס או חוסר‬ ‫היכולת שלהם לפעול‪.‬‬ ‫אנרגיה‪ :‬תא שיש לו הרצפטור אך אינו מגיב הינו‬ ‫במצב של חוסר‪-‬תגובה פונקציונלית ) ‪functional‬‬ ‫‪ .(unresponsiveness‬תא זה לא יוכל לעבור‬ ‫פרוליפרציה אפילו אם הוא נחשף לאנטיגנים‬ ‫מתאימים‪.‬‬ ‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬ ‫חמוטל בן דב תרגומים‬ ‫אימונולוגיה ‪ -‬שיעור‬ ‫‪180‬‬ ‫סילוק או אנרגיה של אימונוציטים‬ ‫רעיון האנרגיה הינו רעיון חדש יחסית; עד אותו זמן חשבו שלימפוציטים שאינם מתאימים לגוף מסולקים‬ ‫לחלוטין; אך מחקרים הראו שיש חיות ואנשים המכילים לימפוציטים שיכולים לפעול כנגד אנטיגנים‬ ‫עצמיים – לימפוציטים קיימים אך שאינם פעילים‪.‬‬ ‫עריכת רצפטורים‬ ‫בניסוי הבא הכניסו חלבון זר – ‪HEL‬‬ ‫)‪ – (hen egg lisozyme‬לעכבר‬ ‫טרנסגני )על ידי הכנסת הגן לביצית‬ ‫מופרית(‪.‬‬ ‫העכברים‬ ‫הטרנסגנים‬ ‫"חושבים" שהחלבון הזר הוא חלבון‬ ‫עצמי‪ ,‬משום שהוא קיים בגנום‪ .‬כעת‪,‬‬ ‫מכליאים עכברים טרנסגנים עם עכברים‬ ‫בעלי גן לנוגדנים ‪ – anti-HEL‬כנגד‬ ‫החלבון העצמי ‪.HEL‬‬ ‫בן הכלאיים מכיל תאי ‪ B‬בעלי רצפטור‬ ‫כנגד חלבון התרנגולת‪ ,‬אולם הם לא‬ ‫יוצרים נוגדנים – הם נמצאים במצב אנרגי‪ .‬אם הלימפוציטים לא היו אנרגים הייתה יכולה להיות מחלה‬ ‫אוטואימונית בה הנוגדנים ‪ anti-HEL‬היו יכולים לפעול כנגד ‪ HEL‬העצמי‪.‬‬ ‫עריכת רצפטורים‪ :‬איזור ‪ V‬של אוטואנטיגנים מוחלף באיזור ‪ V‬אחר דרך ריקומבינציה של ‪.VDJ‬‬ ‫נוגדנים של תא שעבר עריכת רצפטורים משנים את האפיניות שלהם ל‪ HEL-‬ולכן מייצרים‬ ‫נוגדנים שאינם גורמים למחלה אוטואימונולוגית‪.‬‬ ‫הפעלה ופרוליפרציה‬ ‫בניסוי הבא‪ ,‬הזריקו לעכבר טרנסגני בעל‬ ‫‪ HEL‬תאי ‪ B‬מעכבר רגיל המייצר‬ ‫נוגדנים ‪ .anti-HEL‬תאי ה‪ B-‬פוגשים‬ ‫בפריפריה את חלבון ‪ .HEL‬במצב זה‬ ‫עדיין ניתן יהיה לראות תאי ‪ B‬שיש להם‬ ‫את הרצפטור ל‪ HEL-‬אבל אינם‬ ‫מסוגלים לייצר אנטגנים‪ .‬הסיבה היא‬ ‫שאין לעכבר הזה תאי ‪ TH‬שמסוגלים‬ ‫להגיב ולעורר את תאי ‪ B‬החיצוניים‪.‬‬ ‫חמוטל בן דב תרגומים‬ ‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬ ‫שיעור ‪ :21‬אימונופתולוגיה‬ ‫‪181‬‬ ‫תאי ‪ T‬רגולטורים‬ ‫כל התנאים קיימים לצורך קיום תגובות חיסוניות; ייתכן שניתן לייצר תגובות חיסוניות כלפי אנטיגנים‬ ‫עצמיים באפיניות נמוכה – וגם זה יכול להיות מזיק‪ .‬לפיכך קיימת מערכת הגנה נוספת בפני מחלה‬ ‫אוטואימונית – תאי ‪ Treg‬המדכאים תגובות חיסוניות‪.‬‬ ‫לתאים אלו מיוחס תפקיד בשמירה על הסבילות העצמית – הסבילות של הגוף לאנטיגנים עצמיים – על‬ ‫ידי דיכוי תגובות אוטואימוניות פוטנציאליות‪ .‬ישנם שני סוגי תאים רגולטורים‪:‬‬ ‫•‬ ‫תאים טבעיים )‪ (Natural Treg‬המתפתחים בתימוס בזמן הסלקציה החיובית והשלילית באותו מנגנון;‬ ‫•‬ ‫תאי ‪ Treg‬שנוצרים עקב חשיפה לאנטיגנים בכל פעם שישנה תגובה חיסונית חיובית – כלומר כאשר‬ ‫נכנס אנטיגן זר התגובה לא מתבטאת רק בייצור תאי ‪ T‬ו‪ B-‬שיגיבו נגדו אלא גם בתאי ‪ Treg‬הנוצרים‬ ‫במקביל ויהוו חלק מתהליך הכיבוי של התגובה החיסונית‪.‬‬ ‫מולקולות המטרה של ‪Treg‬‬ ‫ה‪ Treg-‬מפרישים ציטוקינים אנטי‪-‬דלקתיים‪IL- :‬‬ ‫‪ 10‬ו‪ TGF-β-‬המדכאים את התגובה החיסונית על‬ ‫ידי הורדת הביטוי של ‪ MHCI‬ו‪ MHCII-‬ושל‬ ‫המולקולות הקו‪-‬סטימולטוריות )דוגמת ‪ .(B7‬דיכוי‬ ‫מולקולות אלו מדכא את התגובה החיסונית‪ .‬הם גם‬ ‫פועלים על דיכוי הפעילות של ‪ APC‬ודיכוי הפרשה‬ ‫של ציטוקינים דלקתיים כמו ‪ IL-6‬או ‪.IL-1‬‬ ‫שני הסמנים של תאי ‪ Treg‬הם ‪ FOXP3‬וה‪-‬‬ ‫‪ ,CD25‬שהוא שרשרת הרצפטור ל‪.IL-2-‬‬ ‫האיור מציג סיכום של דרכי הדיכוי על ידי תאי ‪T‬‬ ‫רגולטורים‪.‬‬ ‫סבילות אימונולוגית – סיכום‬ ‫סבילות אימונולוגית הינה ספציפית לאנטיגן; משמעות הדבר היא שהגוף לא מסוגל להגיב כנגד‬ ‫אנטיגן מסויים למרות שהוא יכול להגיב כנגד אנטיגנים אחרים‪ .‬תופעה זו נבדלת מדיכוי אימונולוגי‬ ‫כללי‪ ,‬המונע תגובה חיסונית בכלל ולא ספציפית לאנטיגן מסויים‪.‬‬ ‫הסבילות יכולה להיגרם מאָנרגיה או מהיעלמות של תאי ‪ T‬ו‪ B-‬המכירים את הטולרוגן – אנטיגן שגורם‬ ‫לסבילות‪ .‬המנגנונים של הסבילות הם מנגנוני היעלמות התאים במערכת המרכזית )תימוס( או‬ ‫הפריפריאלית או עקב פגם בסיגנל ‪ ;II‬כמו כן קיימת מעורבות של תאי ‪ Treg‬ושל ‪.AIRE‬‬ ‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬ ‫חמוטל בן דב תרגומים‬ ‫אימונולוגיה ‪ -‬שיעור‬ ‫‪182‬‬ ‫סיווג של מחלות אוטואימוניות‬ ‫מחלות אוטואימוניות )‪ (AD‬הן התוצאה השלילית‬ ‫של היעדר סבילות‪ .‬הן מאורגנות כמחלות ספציפיות‬ ‫לאיבר‬ ‫)בהן‬ ‫החיסונית‬ ‫התגובה‬ ‫מכוונת‬ ‫לאוטואנטיגנים המאפיינים רקמה‪ ,‬איבר או תאים‬ ‫מסויימים(; או מחלות סיסטמיות‪ ,‬מערכתיות )מכוונות לאנטיגנים הנמצאים ביותר מרקמה אחת‪ ,‬למשל‬ ‫תגובה כנגד ‪ DNA‬הקיימת במחלת זאבת סיסטמית(‪.‬‬ ‫•‬ ‫אינסולין – מחלה שמכוונת כנגד תאים מייצרי אינסולין‬ ‫•‬ ‫מחלת גרייב'ס – מחלה כנגד תאי בלוטת התריס‬ ‫•‬ ‫תסמונת גודפסטור – כליות‬ ‫•‬ ‫מיאסתניה גראביס – מחלה לרצפטור של אצטילכולין‬ ‫בסינפסת עצב‪-‬שריר‬ ‫•‬ ‫טרשת‬ ‫נפוצה‬ ‫–‬ ‫מכוונת‬ ‫נגד‬ ‫דטרמיננטות‬ ‫באימונולוגלובולינים‬ ‫באיור ניתן לראות בלוטת תריס רגילה מלמעלה מול בלוטת תריס עם‬ ‫מחלת השימוטו – בה ניתן לראות את פלישת הלימפוציטים‬ ‫האוטואימונים לבלוטת התריס‪.‬‬ ‫באיור התחתון ניתן לראות גלומרולוס של חולה גודפסטור‪ ,‬המלא‬ ‫בנוגדנים ומפריע לתפקוד הכליות של החולה‪.‬‬ ‫•‬ ‫שייגרן – מכוון כנגד רקמות מפרישות‬ ‫הטבלה )בעמוד הבא( מציגה זני עכברים המהווים מודל למחלות‬ ‫אוטואימוניות שונות‪ NOD .‬הם עכברים המפתחים מחלה הדומה ל‪-‬‬ ‫‪ IDDM‬באופן ספונטני לגמרי‪ ,‬למרות שההרכב הגנטי והגורם אינם ידועים‪ NZB/W .‬מפתח מחלה הדומה‬ ‫לזאבת מערכתית ויש גם זן תרנגולות המפתחות מחלה הדומה לתסמונת השימוטו‪ .‬בחלק השני של הטבלה‬ ‫מפורטות מחלות שניתן לעורר באופן ניסויי בחיית המודל ואילו מחלות הומניות התסמונות האלה מזכירות‪,‬‬ ‫כולל האנטיגנים המעורבים במחלה‪.‬‬ ‫חמוטל בן דב תרגומים‬ ‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬ ‫שיעור ‪ :21‬אימונופתולוגיה‬ ‫‪183‬‬ ‫בכל המחלות האלו מעורבים תאי ‪ T‬שמסוגלים להגיב עם אוטואנטיגנים‪ .‬המעורבות היא כתאים‬ ‫אפקטורים או כתאים מסייעים‪.‬‬ ‫מנגנוני נזק באוטואימונולוגיה‬ ‫•‬ ‫הרס תאים על ידי מערכת משלים המופעלת באוטואנטיגנים או על ידי לימפוציטים – כמו‬ ‫אנמיה הנגרמת מהרס אריתרוציטים או טרשת נפוצה שטוענים שבה יש הרס נוירונים עקב תגובה‬ ‫אימונולוגים במוח‪.‬‬ ‫•‬ ‫חסימה מתווכת‪-‬נוגדן עצמי של העברת מסרים – הנוגדן חוסם את היכולת להעברת המסרים‪.‬‬ ‫•‬ ‫אותות המתווכים על ידי נוגדנים עצמיים אגנוסטיים – דוגמת מחלת גרייב'ס‪ ,‬בה יש העברת‬ ‫סיגנלים מוגברת מנוגדנים אגוניסטים המסוגלים לדמות ולפעול כמו הליגנד של הרצפטורים‪.‬‬ ‫במחלת ‪ ,Myasthenia gravis‬נוגדנים אוטואימונים מסוגלים להיקשר לרצפטור אצטילכולין‪ .‬בכך הם‬ ‫מונעים את הקשירה של האצטילכולין המופרש מתאי העצב על גבי הרצפטור בשריר‪ ,‬מונעים את הגישה של‬ ‫הליגנד‬ ‫לרצפטור‬ ‫וגורמים‬ ‫"לעייפות‬ ‫שרירים" – השרירים לא מקבלים את‬ ‫המסרים העצביים והחולים סובלים מניוון‬ ‫בהתקדמות איטית‪ ,‬כאשר התסמינים‬ ‫הראשונים הם קשיים בתנועה של שרירי‬ ‫שלד ועייפות עד שבסופו של דבר הם‬ ‫נפגעים ביכולת הפעלת שרירי החזה‬ ‫ומתים מחנק‪.‬‬ ‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬ ‫חמוטל בן דב תרגומים‬ ‫אימונולוגיה ‪ -‬שיעור‬ ‫‪184‬‬ ‫בדרך כלל‪ ,‬בלוטת יותרת המוח )התירואיד( יוצרת הורמון מעורר‪-‬תירואיד הנקשר לרצפטור בתאי‬ ‫בלוטת התריס‪ .‬ההיקשרות גורמת להפרשת הורמוני התירואיד‪ .‬הויסות נעשה במשוב שלילי – כאשר‬ ‫נוצרת כמות מסויימת של מולקולות הורמון הן גורמות לתגובת משוב שלילי ועיכוב ייצור ה‪TSH-‬‬ ‫ביותרת המוח‪.‬‬ ‫במחלת ‪ Grave's‬ישנם נוגדנים כנגד הרצפטורים של‬ ‫‪ .TSH‬הנוגדנים הם אגוניסטים – קישורם לרצפטור‬ ‫גורם להפעלתו כאילו קשר את ההורמון‪ .‬כתוצאה‬ ‫התאים מגורים על ידי הנוגדן ומייצרים הורמונים;‬ ‫ההורמונים אומנם"מעכבים" את ה‪ TSH-‬אבל אין זה‬ ‫משנה – כיוון שהתירואיד לא הופעל מלכתחילה‪.‬‬ ‫אחד הסימנים הבולטים במחלה הוא מעין צפק‬ ‫בצוואר – בשל עלייה בגודלו של התירואיד‪.‬‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫הרס תאי על ידי נוגדנים או תאים‪.‬‬ ‫עיכוב העברת סיגנלים או יצירת סיגנלים על ידי נוגדנים אגוניסטים‪.‬‬ ‫מנגנונים ליצירת מחלות אוטואימוניות‬ ‫•‬ ‫שחרור אנטיגנים כלואים – עירור מחלה אוטואימונית עקב שחרור אנטיגן כלוא‪ ,‬שבשל הכליאה‬ ‫שלו תאי ‪ T‬בתימוס לא עוברים חינוך וסלקציה כנגדו ולכן אינם סבילים כלפיו‪.‬‬ ‫במחלת החזרת‪ ,‬אחת הדאגות העיקריות היא מעקרות של חולים זכרים‪ .‬הסיבה היא שהוירוס התוקף את‬ ‫בלוטות הרוק וגורם למחלת החזרת הוא וירוס בעל זיקה לתאים מפרישים – כולל מערכות ייצור הזרע‪ .‬ברגע‬ ‫שנגיף נמצא בגוף‪ ,‬הוא יכול לתקוף את התאים שמייצרים את הספרמטוזואה‪ .‬האנטיגנים של התאים האלה‪,‬‬ ‫הכלואים באשכים‪ ,‬עשויים להשתחרר ולהגיע למערכת התגובה החיסונית‪ .‬מכיוון שהאנטיגנים היו כלואים‬ ‫התאים לא עברו סבילות כלפיהם וקיימת סכנת תגובה אוטואימונית כנגד התאים שתוביל לעקרות‪.‬‬ ‫• ביטוי לא תקין של ‪ MHC‬על תאים שאינם ‪ – APC‬הופעה של ‪ MHCII‬על גבי תאים שאינם‬ ‫‪ ,APC‬דוגמת תאי לנגרהנס בלבלב )המייצרים אינסולין(‪ .‬הגנים קיימים בכל תא ופשוט צריכים‬ ‫לעבור אינדוקציה‪.‬‬ ‫•‬ ‫חיקוי אנטיגן – פפטידים באינפקציה ויראלית‪ ,‬שמקורם בנגיף‪ ,‬יכולים להיות דומים מאוד לפפטידים‬ ‫עצמיים‪ .‬בגוף תתעורר תגובה חיסונית כנגד הפפטידים הויראלים אולם הקירבה שלהם לפפטידים‬ ‫עצמיים תביא לפרוליפרציה של תאי ‪ B‬ותאי ‪ T‬שיכולים להגיב כנגד העצמי‪.‬‬ ‫•‬ ‫הפעלה פוליקלונלית – חומרים שונים יכולים לגרום לאקטיבציה פוליקלונלית שלא במנגנון‬ ‫אימונולוגי‪ ,‬המביאה לפרוליפריה של תאי ‪ B‬או תאי ‪ .T‬דוגמה לכך היא על ידי ‪ ,LPS‬מיטוגן שגורם‬ ‫לפרופילפרציה לא‪-‬ספציפית של תאי ‪ .B‬זוהי פרוליפרציה פוליקלונלית‪ ,‬שמעוררת שבטים שונים‬ ‫של תאי ‪ B‬ולא שבט ספציפי המבטא נוגדן ספציפי‪ .‬חלק מתאי ‪ B‬או ‪ T‬שעברו אקטיבציה‬ ‫פוליקלונלית יכולים לעורר תגובה אוטואימונית‪.‬‬ ‫חמוטל בן דב תרגומים‬ ‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬ ‫שיעור ‪ :21‬אימונופתולוגיה‬ ‫‪185‬‬ ‫שחרור אנטיגנים כלואים‬ ‫בדוגמת הניסוי הבא מעוררים מחלה‬ ‫חיסונית כנגד מרכיבים של המוח ליצירת‬ ‫‪ – EAE‬מחלת אוטואימונית ניסויים‪.‬‬ ‫הניסוי מראה כיצד מחלה אוטואימונית‬ ‫מתפתחת‬ ‫מזליגה‬ ‫מלאכותית‬ ‫של‬ ‫אוטואנטיגן‪ .‬לחולדה מזריקים חלבון‬ ‫‪) MBP‬חלבון מהמוח( יחד עם אג'ובנט‪,‬‬ ‫כאשר התוצאה היא ‪ – EAE‬שיתוק‬ ‫כתוצאה ממחלה אוטואימונית בה התגובה‬ ‫החיסונית מכוונת כנגד ‪.MBP‬‬ ‫על מנת להוכיח שזו תגובה חיסונית יש להוכיח שהיא מתווכת על ידי גורמים חיסוניים; לשם כך מפיקים‬ ‫לימפוציטים מהחולדה המשותקת‪ ,‬חושפים אותם ‪ in vitro‬לחלבון ‪ ,MBP‬מבודדים מתוכם תאי ‪ T‬ואז‬ ‫מזריקים אותם לחולדה נורמלית שלא נחשפה באופן אקטיבי לאנטיגן‪ .‬החולדה הזו מפתחת ‪ EAE‬גם כן –‬ ‫והמחלה מתבטאת בה בשיתוק‪ .‬כתוצאה מהשיתוק רובם מתים‪.‬‬ ‫לא קיימת סלקציה שלילית בתימוס כנגד חלבון חבוי – דוגמת חלבוני מוח‪ ,‬אשכים‪ ,‬עין – ולכן‬ ‫חשיפה אליו גורמת לתגובה חיסונית‪.‬‬ ‫חקיינות מולקולרית‬ ‫דוגמה של חשיפה לחיידק )חיידקי‬ ‫סטרפטוקוקוס( הגורמת לדלקת בלב‪.‬‬ ‫לחיידקים יש אפיטופים אנטיגניים שונים‬ ‫שכנגדם‬ ‫נוצרים‬ ‫נוגדנים‪.‬‬ ‫הנוגדנים‬ ‫חודרים לדם‪ ,‬מגיעים ללב‪ ,‬ויכולים‬ ‫להגיב ב‪ cross-reactivity-‬גם עם אפיטופים של הלב הדומים לאלו של הסטרפטוקוקוס‪ .‬כתוצאה‬ ‫מתקבלת דלקת בלב‪ .‬סיבוך זה מכונה ‪.Rheumatic Fever‬‬ ‫הקשר בין דלקות גרון – הנגרמות מסטרפטוקוקים – ובעיות בלב היה ידוע זמן רב‪ ,‬אולם מנגנון החקיינות‬ ‫המולקולרית בו הוא יוצא לפועל התגלה מאוחר יותר‪.‬‬ ‫הטבלה )‪ ,20-3‬מצגת ‪ (1‬מציגה את הדמיון הרצפי של פפטידים בנגיפים שונים לרצפים עצמיים בגוף אשר‬ ‫יכולים להתבלבל ביניהם‪.‬‬ ‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬ ‫חמוטל בן דב תרגומים‬ ‫אימונולוגיה ‪ -‬שיעור‬ ‫‪186‬‬ ‫ביטוי לא מתאים של ‪MHCII‬‬ ‫‪ MHCII‬מבוטא בעיקרון על ‪;APC‬‬ ‫כאשר הוא מבוטא על תאים נורמלים‪,‬‬ ‫הוא עשוי להציג אנטיגנים עצמיים‬ ‫למערכת החיסון‪ .‬הדבר הוכח באופן‬ ‫עקיף‬ ‫הבא‪:‬‬ ‫בניסוי‬ ‫שאחד‬ ‫ידוע‬ ‫מהציטוקינים המבקרים את הביטוי של‬ ‫‪ MHCI‬ו‪ MHCII-‬הוא ‪ IFNγ‬המגביר‬ ‫את ביטוי ‪ .MHCII‬בניסוי החדירו את‬ ‫‪ IFNγ‬לתאי בטא בלבלב המייצרים‬ ‫אינסולין; בעקבות זאת עולה הביטוי של‬ ‫‪ MHCII‬באותם תאים‪ .‬הטיפול וההנדסה‬ ‫הגנטיים‬ ‫האלה‬ ‫הטרנסגניים‬ ‫גורמים‬ ‫ל‪IFNγ-‬‬ ‫לעכברים‬ ‫לפתח‬ ‫סכרת‬ ‫‪ ,IDDM‬סכרת תלויית‪-‬אינסולין בצורתה‬ ‫האוטואימונית‪.‬‬ ‫הסננה של למפוציטים לאיי לנגרהנס‬ ‫בלבלב בעכברים טרנסגנים‪.‬‬ ‫גנטיקה של מחלות אוטואימוניות‬ ‫יש זנים של עכברים ותרנגולות המפתחים‪ ,‬באופן ספונטני‪ ,‬מחלות אוטואימוניות היות והם מאותו זן‬ ‫ובעלי אותו הרכב גנטי‪ .‬עובדה זו של התפתחות ספונטנית מעידה על רקע גנטי למחלות אלו‪ .‬הוכחה‬ ‫נוספת היא שמחלות אוטואימוניות מופיעות לעיתים במסגרת מחלה‪ .‬לבסוף‪ ,‬העדות המשכנעת ביותר היא‬ ‫הקשר שבין אללים מסויימים של ‪ MHCI‬ובעיקר ‪ MHCII‬ומחלות אוטואימוניות‪.‬‬ ‫הטבלה מפרטת מחלות ואלל ‪ MHC‬המקושר למחלה‪ .‬אללים ‪ A/B‬הם ‪ MHCI‬ו‪ D-‬הוא ‪.MHCII‬‬ ‫חמוטל בן דב תרגומים‬ ‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬ ‫שיעור ‪ :21‬אימונופתולוגיה‬ ‫•‬ ‫‪187‬‬ ‫ספונדיליטיס היא מחלה שפוגעת בעמוד השדרה וגורמת לגב החולים‪ ,‬בעיקר כשמזדקנים‪ ,‬לקבל‬ ‫עקמומית קיצונית‪ .‬קיום האלל ‪ B27‬מגדיל את הסיכוי לפתח את המחלה פי ‪ 90‬מאשר למי שיש לו‬ ‫אלל אחר לגן‪.‬‬ ‫•‬ ‫‪ IDDM‬מקושר ל‪ MHCII-‬מסוג ‪ DR4/DR3‬וסיכוי בעל הגן לפתח את המחלה גבוהים פי ‪20‬‬ ‫מאשר הסיכוי של כלל האוכלוסיה‪.‬‬ ‫דרכי טיפול‬ ‫הדרך הפשוטה ביותר היא להשתמש בפטיש גדול‪ :‬תרופות אימונוסופרסוריות המדכאות את המערכת‬ ‫החיסונית ללא אבחנה‪ .‬שיטה זו עובדת‪ ,‬אך אליה וקוץ בה‪ :‬דיכוי התגובה החיסונית חושף את החולים‬ ‫לזיהומים שכל אדם רגיל יכול להתמודד איתן באופן קל וברור‪ .‬השאיפה היא‪ ,‬אם כן‪ ,‬לפתח תרופות יותר‬ ‫ספציפיות )‪.(Targetted Therapy‬‬ ‫תרפיה ספציפית מופנית כנגד מטרה מולקולרית מסויימת המעורבת בתהליך‪ .‬בתהליך האוטואימונולוגיה‬ ‫מעורבות‪ ,‬בראש ובראשונה‪ ,‬המולקולות הקשורות בזיהוי התגובה‪ :‬אם מדובר ב‪ CD4-‬המגיש את‬ ‫הפפטיד ל‪ TCR-‬משתמשים בנוגדנים המכוונים כנגד ‪ ,CD4‬נוגדנים כנגד ‪ TCR‬ואפילו כנגד אתר‬ ‫קשירה ספציפי – האידיוטיפ של ה‪ .TCR-‬לצורך בחירת הטיפול יש להיעזר ברפואה אישית‬ ‫)‪ .(personalized medicine‬צריך לראות איזה ‪ TCR‬מעורב בתגובה האוטואימונולוגית של חולה‬ ‫מסויים וליצור נוגדנים ספציפיים עבור אותו חולה‪.‬‬ ‫דרך נוספת היא נוגדנים כנגד ‪ MHC‬שגם הוא‬ ‫ספציפי ומעורב בהגשת האנטיגן‪.‬‬ ‫השיטה‬ ‫הקוסמת‬ ‫ביותר‬ ‫מכונה‬ ‫‪Peptide‬‬ ‫‪ :Blockade‬תגובה אוטואימונית מתווכת על ידי‬ ‫פפטידים המוגשים על ‪ MHCI‬או ‪ .MHCII‬אם‬ ‫יודעים מהו הפפטיד‪ ,‬ניתן להזריק לחולה פפטיד‬ ‫שייתחרה על אתר הקישור של ה‪ TCR-‬או ה‪BCR-‬‬ ‫כך שיחסום את הרצפטור בלי להיות מוגש על ‪MHC‬‬ ‫ולכן יחסום את התגובה החיסונית‪.‬‬ ‫הגרף מציג תמותה של עכברי ‪ ,NZBW‬בעלי מחלה‬ ‫אוטואימונית עם או בלי נוגדנים כנגד ‪.CD4‬‬ ‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬ ‫חמוטל בן דב תרגומים‬ ‫אימונולוגיה ‪ -‬שיעור‬ ‫‪188‬‬ ‫שיעור ‪ :22‬אלרגיה ויתר רגישות מושהית‬ ‫האיור מציג את סוגי האלרגיות השונות; אנו נתמקד בטיפוס ‪ I‬ו‪ .IV-‬האלמנט העיקרי שמפריד בין השניים‬ ‫– בין אלרגיות )טיפוס ‪ (I‬ויתר רגישות מושהית )טיפוס ‪ (IV‬הוא שאלרגיות היא תופעה הומרלית‬ ‫שמתווכת על פי רוב על ידי נוגדנים‪ .‬מאידך‪ ,‬תגובות יתר רגישות מושהית הן תגובות חיסוניות‬ ‫המתווכות על ידי תאים‪ .‬נוגדנים אינם מעורבים בתגובות יתר רגישות מושהית‪.‬‬ ‫התגובה האלרגית‬ ‫אלרגיה היא תופעה חיסונית‪.‬‬ ‫האנטיגנים המעורבים בתגובה‬ ‫הזו הם אלרגנים‪ .‬ההפעלה‬ ‫של המערכת החיסונית על ידי‬ ‫אלרגנים זהה לחלוטין לכל‬ ‫הפעלה‬ ‫חיסונית‬ ‫אחרת‪:‬‬ ‫האלרגן נקשר לרצפטורים על‬ ‫גבי תאי ‪ ,B‬מוגש לתאי ‪ TH‬ונוצרים תאי פלזמה שמייצרים נוגדנים ותאי זיכרון‪.‬‬ ‫חמוטל בן דב תרגומים‬ ‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬ ‫שיעור ‪ :22‬אלרגיה ויתר רגישות מושהית‬ ‫‪189‬‬ ‫רבים מהאנשים שאינם אלרגים מפתחים אלרגיה לאלרגנים מסויימים; מכאן ששוב ניתנת הספציפיות‬ ‫הנקבעת על ידי האלרגן‪ ,‬החומר הגורם לאלרגיה‪ .‬אומנם יש אנשים בעלי נטייה ליצור אלרגיות‪ ,‬אך גם‬ ‫בעלי הנטייה הגבוהה לפתח אלרגיות לא יפתחו אלרגיה כנגד כלל האנטיגנים בעולם‪.‬‬ ‫באלרגיות‪ ,‬הנוגדנים המעורבים הם נוגדני האיזוטיפ ‪ .IgE‬תאים מהשורה המיאלואידית המכונים תאי‬ ‫‪ MAST‬הינם בעלי רצפטורים המכוונים כנגד ‪ Fc‬של ‪ ,IgE‬המכונים ‪ IgεR‬והם קושרים את הנוגדנים‬ ‫דרך השרשרת הכבדה שלהם‪.‬‬ ‫בפעמים הראשונות שאדם שעתיד לפתח אלרגיה נחשף לאלרגן‪ ,‬לרוב לא קורה כלום; חשיפות ראשונות‬ ‫אלו גורמות רק להיווצרות הנוגדנים כנגד האלרגן‪ .‬הנוגדנים יכולים להתיישב על תאי ‪ MAST‬אבל‬ ‫כלום לא קורה‪ .‬רק לאחר מספר חשיפות‪ ,‬כשיש הרבה נוגדנים‪ ,‬האלרגן נקשר‪ ,‬המסרים מועברים לתא ה‪-‬‬ ‫‪ MAST‬וכתוצאה הוא משחרר גרנולות המכילות חומרים המשפיעים על הגוף )דוגמת ההיסטמין(‪.‬‬ ‫כתוצאה מקישור האלרגן ו‪ Cross-Linking-‬של שתי מולקולות נוגדן שכל אחת מגיבה עם‬ ‫אפיטופ של האלרגן ישנה העברת סיגנל לתוך‬ ‫התא והפעלת דה‪-‬גרנולציה – שחרור גרנולות‬ ‫מלאות חומרים הגורמים לאלרגיה‪.‬‬ ‫כתוצאה משחרור החומרים בגרנולות‪ ,‬רקמות ותאים‬ ‫אחרים מושפעים‪ :‬שרירים‪ ,‬חומרי הפרשה‪ ,‬צינורות‬ ‫דם‪ ,‬טסיות‪ ,‬עצבים ואאוזנופילים )תאים מיאלואידים‬ ‫אחרים(‪.‬‬ ‫המערכת קיימת כתגובה חיסונית ותנגודת לאינפקציות מסויימות – בעיקר על ידי תולעים‪ .‬החומרים‬ ‫המשוחררים נועדו לחסל מזיקים‪ .‬אולם‪ ,‬מכיוון שבאוכלוסיות נאורות אין אינפקציות תולעים רבות המערכת‬ ‫מוכרת בעיקר בשל תפקודיה הלא תקינים מאשר עבור תפקודה הייעודי‪.‬‬ ‫בתמונות ניתן לראות תקריבי תא ‪ MAST‬במיקרוסקופ‬ ‫אלקטרוני‪ ,‬גרנולה שלמה הנמצאת בתוך תא ‪MAST‬‬ ‫שלא אוקטב על ידי ‪ CL‬של הרצפטורים וגרנולה של‬ ‫תא מאוקטב‪.‬‬ ‫הטבלה מציגה את האלרגנים הנפוצים ביותר‪:‬‬ ‫חלבונים )סרום זר‪ ,‬חיסונים(‪ ,‬חומרים צמחיים‪,‬‬ ‫תרופות‪ ,‬חומרי מזון‪ ,‬תוצרי חרקים )כמו ארס‬ ‫הדבורים והצרעות וחומרים אחרים‪.‬‬ ‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬ ‫חמוטל בן דב תרגומים‬ ‫‪190‬‬ ‫אימונולוגיה ‪ -‬שיעור‬ ‫הוכחת מעורבות הקישור הצולב בין מולקולות נוגדן לאקטיבציה של תאי ‪MAST‬‬ ‫בטבע‪ ,‬האלרגיה מתרחשת עקב ‪) CL‬קישור‪-‬צולב(‬ ‫של שתי מולקולות ‪ FcR‬הנעות אחת לכיוון השנייה‬ ‫ומעוררות את שיפעול ‪ ;MAST‬על מנת להוכיח‬ ‫זאת ניתן להשתמש בנוגדן ל‪ Fc-‬של ה‪ IgE-‬או‬ ‫חומר מולקולרי שמחבר שני ‪ Fc‬של ‪ ;IgE‬ה‪CL-‬‬ ‫המלאכותי ישפעל את התאים וכך ניתן להוכיח ש‪-‬‬ ‫‪ CL‬גורם לשפעול‪.‬‬ ‫הסכמה מדגימה עד כמה מורכבת מערכת העברת‬ ‫הסיגנל של תאי ה‪ .MAST-‬במערכת מעורב מספר‬ ‫גדול של קינאזות‪ ,‬מולקולות העברת סיגנלים‬ ‫אחרות בתוך התאים והתוצאה הסופית היא‬ ‫התנפחות של הגרנולה‪ ,‬נדידתה לעבר ממברנת‬ ‫התא‪ ,‬איחוי של ממברנת הגרנולה עם ממברנת התא‬ ‫וזליגה של החומרים המצויים בגרנולה החוצה‪.‬‬ ‫גם בשלבים מאוחרים יותר‪ ,‬תאי ‪ MAST‬יכולים להפריש מספר ציטוקינים – לא על ידי גרנולות – שיש‬ ‫להם השפעות לא ידידותיות לסובל מהאלרגיה על המצב האלרגי‪ .‬תא ה‪ MAST-‬עצמו מפריש חומרים‬ ‫שונים הגורמים לתופעות אלרגיות‪.‬‬ ‫חמוטל בן דב תרגומים‬ ‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬ ‫שיעור ‪ :22‬אלרגיה ויתר רגישות מושהית‬ ‫‪191‬‬ ‫דוגמה‪ :‬נזלת אלרגית‪ .‬ישנה היצרות של כלי הנשימה עקב הפעלה של שרירים חלקים‪ .‬כמו כן ישנה הפעלה‬ ‫של תאים מוקוטיים – המפרישים נזלת מהאף‪ ,‬העיניים והגרון‪ .‬בחלק גדול מהמקרים התופעות נגרמות על ידי‬ ‫חומרים שהופרשו מהגרנולות; אחרות נגרמות על ידי ציטוקינים המופרשים מאוחר יותר מתא ה‪;MAST-‬‬ ‫חלק נוסף מהחומרים הגורמים לאלרגיה מופרשים על ידי תאים אחרים‪ ,‬כמו אאוזונופילים ובאזופילים‪.‬‬ ‫מהי אלרגיה?‬ ‫•‬ ‫פעילות של אנטיגן עם נוגדן ‪ IgE‬הקשור לתא‪.‬‬ ‫•‬ ‫ההיקשרות מביאה לשחרור חומרים הומרלים‪ ,‬מסיסים‪ ,‬המכונות מתווכים‪.‬‬ ‫•‬ ‫גורמי המחלה הם המתווכים‪ .‬ישנם מצבים מסכני‪-‬חיים של אלרגיה המכונה שוק אנָפילטי – מצב‬ ‫חיצוני של השתתפות מסיבית של תאים בכל המערכות של הגוף‪ ,‬כולל בכלי הנשימה העשויים לגרום‬ ‫לחנק‪.‬‬ ‫•‬ ‫החשיפה הראשונה לאלרגן גורמת להיווצרות הנוגדנים‪ .‬ה‪ IgE-‬שנוצר נקשר על ידי חלק ‪ Fc‬לתאי‬ ‫‪ MAST‬ובאזופילים‪ .‬החשיפה השנייה )או חשיפות מאוחרות אחרות( לאותו אלרגן גורמת לגישור‬ ‫בין מולקולות ‪ IgE‬הקשורות כבר לתאי ‪ ,MAST‬אקטיבציה ודה‪-‬גרנולציה של תאי ‪MAST‬‬ ‫וכתוצאה שחרור החומרים המתווכים‪.‬‬ ‫התוצאות הפתולוגיות של התהליך‬ ‫המתווכים מחולקים לשלוש קבוצות‪:‬‬ ‫•‬ ‫מתווכים הנמצאים תמיד בגרנולות‪ ,‬דוגמת היסטמין‬ ‫•‬ ‫מתוווכים הנוצרים בגרנולות בתגובה לחשיפה‬ ‫•‬ ‫ציטוקינים המיוצרים על ידי ‪ MAST‬בשלבים יותר מאוחרים‪ ,‬כמו גם כימוקינים‪.‬‬ ‫המתווכים גורמים להתכווצות שרירים חלקים‪ ,‬הפרשה של ריר ברקמות מפרישות‪ ,‬התרחבות כלי דם‬ ‫הגורמת לזליגה של נוזלים החוצה עקב עלייה בחדירות הגורמת לכאבים‪ ,‬אדמומיות ונפיחות‪.‬‬ ‫אנפילקסיס‬ ‫זוהי תופעה אלרגית מערכתית‪ .‬היא מתרחשת כתוצאה מחשיפה לאנטיגן על ידי אדם רגיש‪ .‬האלרגנים‬ ‫שיכולים לעורר אותה הם פניצילין‪ ,‬הזרקות סרום )כמו בחיסונים או בהכשות נחש(‪ .‬שימו לב שחומרי‬ ‫סרום יכולים לגרום לתגובה כבר בנסיון הראשון אם הייתה חשיפה לנוגדני הסרום בעבר‪.‬‬ ‫התמונה הקלינית‪ :‬ירידה פתאומית בלחץ דם‪ ,‬קשיים בנשימה כתוצאה מהתכווצות כלי הנשימה‬ ‫והצטברות נוזלים בכלים; כמו כן ישנם כמה איברים שניתן לטפל בהם‪.‬‬ ‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬ ‫חמוטל בן דב תרגומים‬ ‫אימונולוגיה ‪ -‬שיעור‬ ‫‪192‬‬ ‫דיאגנוזה של אלרגיות‬ ‫העבר של החולה יכול ללמד רבות בנוגע לדיאגנוזה‪ ,‬מבחינת למה הוא נחשף ולמה לא; כמו כן ניתן‬ ‫להזריק רת האלרגנים הנפוצים ביותר באוכלוסיה לתוך העור על מנת לאבחן כנגד איזה אלרגן החולה‬ ‫מפיק תגובה‪ .‬על פי רוב‪ ,‬לאנשים אלרגים יש רמות יותר גבוהות של ‪ IgE‬בדם‪ .‬ניתן לקבוע רמות אלו‬ ‫כמו גם רמות ‪ IgE‬כנגד אנטיגן מסויים‪.‬‬ ‫טיפול באלרגיות‬ ‫•‬ ‫הימנעות מהאלרגן האחראי למצב‪.‬‬ ‫•‬ ‫דה‪-‬סנסיטיזציה – הזרקה לחולה של כמויות עולות של האלרגן‪ .‬על ידי ההזרקה ניתן להסיט את‬ ‫יצירת הנוגדנים מ‪ IgE-‬ל‪ .IgG-‬הנוגדנים ‪ IgG‬יוכלו להיקשר לאלרגן ולמנוע את יכולתו להתקשר‬ ‫עם ‪ .IgE‬דבר זה עשוי ליצור סבילות של תאי ‪.T‬‬ ‫•‬ ‫טיפול תרופתי – אינו מועדף‪ ,‬שכן לרוב אלו תרופות‬ ‫אימונוסופרסיות כמו סטרואידים‪.‬‬ ‫הגרף העליון מראה את היחס של סינטזת ‪ IgE‬כפונקציה של כמות‬ ‫‪ IL-4‬המופרש על ידי ‪ .TH2‬זהו ציטוקין הדגל של אותו ‪ .TH‬הניסוי‬ ‫נעשה בתאים מייצרי ‪ IgE‬במבחנה‪ .‬ניתן לראות עלייה בהפרשת‬ ‫הנוגדן שהינה תלויית‪-‬מינון בציטוקין‪.‬‬ ‫הגרף האמצעי מראה את עיכוב ההפרשה על ידי תאים המייצרים‬ ‫אינטרפרון‪.‬‬ ‫הגרף התחתון מראה תוצאות תהליך דה‪-‬סנסיטיזציה על ידי‬ ‫האלרגן המתאים‪ .‬בפרק זמן של שנתיים נמדדו רמות ה‪IgE-‬‬ ‫ורמות ‪ IgG‬המכוונים כנגד האלרגן וניתן לראות הצלחה של הדה‪-‬‬ ‫סנסיטיזציה‪ :‬ההזרקות של האלרגן בכמויות עולות גרמו לשיפט‬ ‫בביטוי הנוגדן‪.‬‬ ‫תגובות יתר‪-‬רגישות מושהית )‪(DHS‬‬ ‫הטבלה הבאה מפרטת פתוגנים תוך‪-‬תאיים ואנטיגנים הגורמים‬ ‫לרגישות‪-‬יתר מושהית‪.‬‬ ‫שלא כמו מערכת האלרגיה‪ ,‬שמטרתה הייעודית אינה נמצאת‬ ‫כמעט בשימוש‪ ,‬כאן הייעוד המקורי של המערכת נמצא בשימוש‬ ‫רחב יותר‪ ,‬גם בעולם הראשון‪ :‬הגוף חייב להתמודד עם טפילים –‬ ‫גם אם הרפואה התגברה על החשיפה והסכנה מתולעים הגוף עדיין‬ ‫חמוטל בן דב תרגומים‬ ‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬ ‫שיעור ‪ :22‬אלרגיה ויתר רגישות מושהית‬ ‫‪193‬‬ ‫מתמודד תמיד עם חיידקים ונגיפים תוך‬ ‫תאיים‪ .‬החיידק הקלאסי שעזר לגלות‬ ‫תופעות אלו הוא חיידק השחפת –‬ ‫מיקובקטריום‬ ‫טוברקולוזיס‪.‬‬ ‫התגובה‬ ‫החיסונית משמידה תאים המכילים את‬ ‫החיידק‪ ,‬המתפתח רק בתוך התא‪.‬‬ ‫ההגיון בתגובה המושהית‪ ,‬בעיקר כנגד‬ ‫חיידקים תוך‪-‬תאיים‪ ,‬הינו בהשמדה של‬ ‫תאים‬ ‫הנושאים‬ ‫חיידקים‪,‬‬ ‫פטריות‬ ‫ופרזיטים תוך‪-‬תאיים‪ .‬ה‪ DHS-‬היא תגובה מעט מיוחדת‪ ,‬שכן רוב החומרים המעורבים בה נמצאים‬ ‫במקרופגים‪.‬‬ ‫התגובה היעילה ביותר כנגד תאים מודבקים על ידי וירוס וחיידקים פנימיים היא התגובה התאית‪.‬‬ ‫התגובות ההומרליות יעילות יותר לניטרול חיידקים חוץ‪-‬תאיים וטוקסינים מופרשים פתוגנים‪.‬‬ ‫הנוגדנים לא יעילים בחיסול חיידקים ופתוגנים תוך‪-‬תאיים‪.‬‬ ‫כיצד נוצרת התגובה‬ ‫התגובה היא תגובה חיסונית לכל דבר כמעט‪ APC :‬מכיל את החיידקים‪ .‬הוא מגיש את הפפטידים של‬ ‫החיידק לתאי ‪ TH‬ובעקבות האקטיבציה יש הפרשה של ציטוקינים אשר‪ ,‬בין כל הסיגנלים האחרים‪,‬‬ ‫מפעילים תאי ‪ TH1‬המסייעים לתאי ‪ .CTL‬תאי ‪ TH1‬הם המעורבים בתגובה המושהית ולכן מכונים‬ ‫‪ .DTH-Mediating Cells‬מקצת מתאים אלו הם ‪.CD8‬‬ ‫זהו שלב הסנסיטיזציה – השלב ה"מרגש" את‬ ‫המערכת החיסונית לפעילות חיסונית שאינה תקינה‬ ‫והופך אותה לרגישה יותר‪ .‬התאים הנוצרים בשלב‬ ‫זה הם התאים הפעילים בתגובה‪ ,‬שהם ברובם ‪TH1‬‬ ‫ומקצתם תאי ‪ CD8+‬ציטוטוקסיים‪ .‬שימו לב‬ ‫שאלו לא תאי ‪ TH1‬רגילים אלא תאים מתווכי‬ ‫תגובת רגישות‪-‬יתר מושהית ) ‪TH-mediated‬‬ ‫‪.(cells‬‬ ‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬ ‫חמוטל בן דב תרגומים‬ ‫אימונולוגיה ‪ -‬שיעור‬ ‫‪194‬‬ ‫בשלב האפקטורי כבר רואים את‬ ‫הריאקציה מתבצעת‪ .‬בשלב זה משתתף‬ ‫‪ TH1‬מרוגש )‪ (sensitized‬המתקשר על‬ ‫ידי‬ ‫רצפטורים‬ ‫שונים‪:‬‬ ‫הציטוקינים‬ ‫‪ TNFβ‬או ‪) IFNγ‬המאקטב הראשי של‬ ‫מקרופגים( מגיבים עם מקרופגים נחים‬ ‫לאחר‬ ‫שנקשרו‬ ‫אליהם‬ ‫דרך‬ ‫‪ CD4+TCR to MHCII‬על מנת‬ ‫לעורר אותם‪ .‬עירור המקרופגים נועד‬ ‫לאפשר חיסול של חיידקים תוך‪-‬תאיים‬ ‫על ידי חיסול התאים; על מנת לחסל את‬ ‫החיידקים התוך תאיים‪ ,‬המקרופגים מבטאים יותר ‪ MHCII‬ורצפטורים ל‪ TNF-‬אשר יסייעו בריגוש‬ ‫נוסף של התאים ומביאים להגברה של פעילות רדיקלים חמצניים ותחמוצת החנקן – חומרים טוקסיים‬ ‫שיהרגו את החיידקים בתאים‪.‬‬ ‫במקרים מסויימים‪ ,‬נשארים מקרופגים עם החיידקים התוך תאיים שלהם‪ .‬במקרים מסויימים הם‬ ‫מתחלקים אבל לא נפרדים כך שנוצרים ‪ Giant Cells‬היוצרים גרנולומה‪ :‬צבר של תאי ‪ TH1‬ותאים‬ ‫מקרופגים‬ ‫הנראים‬ ‫כמו‬ ‫תאים‬ ‫אפיתליאלים‪ .‬תופעה זו מופיעה בשחפת‪:‬‬ ‫הגרנולומות מופיעות בריאות ומפריעות‬ ‫לחולים לנשום כראוי‪ .‬התהליך איטי‬ ‫ויכול להימשך שנים‪ .‬למרות שזהו‬ ‫התהליך התקין המיועד לטיפול במתקפות‬ ‫פתוגנים תוך תאיים‪ ,‬בתגובות פתולוגיות‬ ‫של יתר‪-‬רגישות מושהית מתרחש תהליך‬ ‫דומה ללא מטרה לכאורה ולכן מצב‬ ‫הרגישות מושהה יתר על המידה בצורה‬ ‫פתולוגית‪.‬‬ ‫בכל אדם מתרחשות תגובות יתר‪-‬רגישות מושהית; אחת הדרכים לבדוק את היכולת להגיב בתקינות היא‬ ‫לבדוק כיצד הגוף מגיב לטוקסינים הפתולוגים‪ .‬הדבר נעשה מעט כמו זריקות האלרגיה‪ .‬בודקים בצורה‬ ‫כזו את תגובות החיסוניות ככלל וגם ריאקציות ספציפיות‪.‬‬ ‫בחיסוני השחפת ישנה בדיקת מנטו‪ ,‬בה מזריקים פרקציה חלבונית שהופקה מחיידקי השחפת בכמות קטנטנה‬ ‫לעור‪ .‬אם מתפתחת דלקת בתוך שלושה ימים )לא מייד‪ ,‬כמו אלרגיה‪ ,‬כי התגובה מושהית( אזי יודעים שאותו‬ ‫נבדק מחוסן כנגד השחפת ולכן אינו צריך לקבל חיסון נוסף‪ .‬התגובה החיובית‪ ,‬אם הנבדק לא חוסן‪ ,‬יכולה גם‬ ‫להעיד שהאדם נושא חיידקי שחפת – ולכן יש לו את הנוגדנים‪.‬‬ ‫חמוטל בן דב תרגומים‬ ‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬ ‫שיעור ‪ :22‬אלרגיה ויתר רגישות מושהית‬ ‫בניסוי‬ ‫הבא‬ ‫לקחו‬ ‫עכברי‬ ‫‪WT‬‬ ‫‪195‬‬ ‫ועכברי‬ ‫‪ knowckout‬לייצור אינטרפרון‪ .‬לשתי הקבוצות‬ ‫ניתן זן מוחלש של שחפת המשמש בחיסונים‪.‬‬ ‫עכברי ‪ WT‬מתגברים וחיים למשך כל זמן הניסוי‬ ‫)חודשיים(; לעומתם‪ ,‬העכברים שלא מייצרים‬ ‫אינטרפרון מתים ברובם לאחר חודשיים‪ .‬עובדה זו‬ ‫מראה כמה חשובה האקטיבציה של המקרופגים‬ ‫לתהליך ההגנה מהחיידק התוך‪-‬תאי הזה‪.‬‬ ‫החשיפה לצמח ה‪ Poisen Oak-‬יכולה לגרום‬ ‫לתגובת יתר‪-‬רגישות מושהית‪ :‬לשרף הצמח יש‬ ‫חלבונים היכולים להתקשר לחלבונים בעור‪ .‬צירוף‬ ‫החלבונים גורם ליתר רגישות מושהית‪ ,‬כיוון‬ ‫שהחלבון של העור עם החומרים מהאלון מרגשים‬ ‫תאי ‪ TH1‬המפרישים אינטרפרון‪,‬‬ ‫)‪protein‬‬ ‫‪MCP1‬‬ ‫‪(monocyte-chemoattractant‬‬ ‫לאקטיבציה של מונוציטים למצב מקרופגים נחים‬ ‫)המעוררים על ידי האינטרפרון( ואז נוצרת דלקת‪.‬‬ ‫זוהי תגובה מעניינת כי היא נוצרת באופן חיצוני על‬ ‫העור‪.‬‬ ‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬ ‫חמוטל בן דב תרגומים‬ ‫אימונולוגיה ‪ -‬שיעור‬ ‫‪196‬‬ ‫שיעור ‪ :23‬אימונולוגיה בהשתלות‬ ‫מושגים‬ ‫•‬ ‫‪ – Autograft‬שתל באותו הפרט המועבר ממקום אחד לשני‪ ,‬למשל העברת עור מהישבן לפנים‬ ‫בנפגעי כוויה‪.‬‬ ‫•‬ ‫‪ – Isograft‬מעבר רקמה מתאום אחד לתאום זהה שני‪ ,‬כך שיש להם אותו מטען גנטי‪ .‬בעכברים‪,‬‬ ‫יכול להיות גם מדובר בשני פרטים מאותו זן טהור‪ .‬מוכר גם בתור ‪.singeney graft‬‬ ‫•‬ ‫‪ – Allograft‬מעבר רקמה מפרט אחד לאחר בבני אדם; בעכברים‪ ,‬מדובר בהעברה מזן טהור אחד‬ ‫לזן טהור אחר‪ .‬הפרטים אינם זהים אך מאותו מין‪.‬‬ ‫•‬ ‫‪ – Xenograft‬מעבר רקמה מפרט אחד לפרט ממין אחר‪ .‬המגמה ברפואה היום מעדיפה שימוש‬ ‫באיברי חיות לבני אדם‪ ,‬כמו השתלות ממקור חזיר או פרה‪ .‬השתלים מסוג זה נדחים במנגנון שונה‬ ‫מאשר אלוגרפטים‪.‬‬ ‫•‬ ‫‪ – Sensitization‬החיסון אינו עיכוב או השתקה של משהו אלא ריגוש עקב משהו‪ .‬כאשר אדם‬ ‫מקבל שתל‪ ,‬מקבל של השתל מרוגש כלפי האנטיגנים של השתל‪.‬‬ ‫•‬ ‫‪ – First Set Rejection‬העברה של שתל מעכבר מזן מסויים לעכבר מזן אחר‪ ,‬והעכבר השני דוחה‬ ‫את ההשתל הראשון‪.‬‬ ‫•‬ ‫‪ – Second Set Rejection‬אם לאחר הדחייה הראשונה נותנים לעכבר השני שתל נוסף מהעכבר‬ ‫הראשון‪ ,‬הדחייה הפעם תיקרא דחייה שנייה‪.‬‬ ‫•‬ ‫‪ – Parental Graft to Hybrid‬כאשר יוצרים זן כלאיים משני הורים שהם זנים טהורים‪ ,‬כל אחד‬ ‫מההורים הטהורים יכול להעביר שתלים לפריט בן הכלאיים‪ .‬הסיבה היא שהאנטיגנים שגורמים‬ ‫לדחייה מתבטאים באותה עוצמה בגוף בן הכלאיים‪ ,‬ולכן הוא טולרנטי לגבי האנטיגנים של האב ושל‬ ‫האם יחד‪ .‬אנטיגנים של ההורים מקיימים קו‪-‬דומיננטיות ולכן יש טולרנטיות שווה לשניהם‪.‬‬ ‫•‬ ‫‪ – Hybrid Graft to Parent‬היות ובן הכלאיים מבטא קו‪-‬דומיננטית אנטיגנים משני ההורים‪,‬‬ ‫העברה של רקמה ממנו אל אחד ההורים שהוא זן טהור תגרום להורה לראות את האנטיגנים של‬ ‫ההורה השני ולכן תביא לדחייה‪.‬‬ ‫חוקי ההשתלות‬ ‫חמוטל בן דב תרגומים‬ ‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬ ‫שיעור ‪ :23‬אימונולוגיה בהשתלות‬ ‫‪197‬‬ ‫הגדרת ריאקציה אימונולוגית בדחיית השתל‬ ‫תגובה חיסונית מאופיינת בזיכרון חיסוני ובספציפיות‪ .‬מחקר ההשתלות התחיל להתפתח לאחר שהופיעו‬ ‫זנים טהורים‪ ,‬במיוחד של עכברים‪.‬‬ ‫עכבר מזן ‪ B‬מקבל שתל עורי מזן ‪) A‬אלוגרפט(‪ .‬השתל נדחה ב‪ ,First Set Rejection-‬והעור עובר‬ ‫נקרוזיס‪ .‬אותו עכבר מקבל שתל נוסף מזן ‪ .A‬בפעם השנייה השתל נדחה ב‪Second Set Rejection-‬‬ ‫שזמנה קצר יותר – פחות ממחצית – מהתגובה הראשונית‪ .‬יש כאן זיכרון חיסוני‪ :‬אם לוקחים עכבר‬ ‫שדחה שתל ראשון‪ ,‬ואז נותנים לו שתל של זן שלישי‪ ,‬זן ‪ ,C‬הדחייה היא לפי ‪.First Set Rejection‬‬ ‫הוכחה שיש כאן מעורבות של‬ ‫גורמי המערכת החיסונית היא‬ ‫שניתן להשתיל לימפוציטים‬ ‫שעבר‬ ‫מעכבר‬ ‫תגובה‬ ‫ראשונית לזן ‪ A‬לעכבר נאיבי‬ ‫מזן‬ ‫‪,B‬‬ ‫כך‬ ‫שצירוף‬ ‫הלימפוציטים הוא סינגנאי‪.‬‬ ‫כעת העכבר הזה יוכל לדחות‬ ‫שתל מזן ‪ A‬בתגובה שניונית‪.‬‬ ‫באיור‬ ‫מוצגות‬ ‫התגובות‬ ‫לשלושת סוגי ההשתלות‪.‬‬ ‫•‬ ‫בהשתלת אוטוגרף‪ ,‬כלי דם שנפגעים מהוצאת הרקמה הפגועה מתאחים לאחר כמה ימים‪ .‬במשך זמן‬ ‫זה יש הסננה קלה של ניוטרופילים‪ ,‬המעידה על תהליך דלקתי חלש‪ .‬לאחר ‪ 14‬ימים הדלקת נעלמת‪.‬‬ ‫•‬ ‫בדחייה ראשונה‪ ,‬העור ממקור שונה מהמושתל; כלי דם ניזוקו ומתאחים בתוך מספר ימים‪ .‬כאן‪,‬‬ ‫לעומת זאת‪ ,‬מופיעה דלקת הגורמת לתהליכים דלקתיים עקב הסננה של תאים – בעיקר לימפוציטים‬ ‫וניוטרופילים דלקתים – הגורמת לנזק לכלי הדם ולשתל‪ .‬הדחייה מתרחשת לאחר כשבועיים‪.‬‬ ‫•‬ ‫בדחייה שניה‪ ,‬גם כאן יש נזק ראשוני לכלי הדם אולם אין איחוי של כלי הדם; הדלקת מופיעה‬ ‫הרבה יותר הר וכתוצאה מכך גם הנזק לכלי הדם ולשתל מהיר יותר והוא נדחה בתוך כשבוע‪.‬‬ ‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬ ‫חמוטל בן דב תרגומים‬ ‫‪198‬‬ ‫אימונולוגיה ‪ -‬שיעור‬ ‫הגורמים לדחייה‬ ‫אלוגרפטים‪ ,‬שהם עיקר השתלים בבני אדם‪ ,‬נדחים בעיקר על ידי תא ‪ T‬ציטוטוקסיים‪ .‬זוהי אם כן‬ ‫ריאקציה חיסונית תאית‪ ,‬המזכירה ריאקציות כנגד תאים המודבקים בנגיף או יתר רגישות מושהית‪.‬‬ ‫התגובה החיסונית כנגד אנטיגנים של השתל נעשית על ידי המקבל של ההשתל )‪ (recipient, host‬כנגד‬ ‫השתל )‪ .(donor‬התגובה הראשונית נעשית על ידי אקטיבציה של ‪ TH‬המאוקטבים על ידי ‪ APC‬המציגים‬ ‫אנטיגנים לתאים ‪ .T‬תאי ‪ TH‬מאוקטבים מפעילים תאי ‪ B‬המייצרים נוגדנים כנגד האנטיגנים של השתל‪.‬‬ ‫תאי ‪ CD4+‬ו‪ CD8+-‬שמקבלים פעילות ציטוטוקסית ותאים הדומים לאלו המעורבים בתגובת יתר‪-‬‬ ‫רגישות מושהית‪.TDTH ,‬‬ ‫התאים העיקריים הם תאי ‪ CTL ,CD8+‬בוגרים המגיבים מחשיפה ל‪ MHCI-‬ונוגדנים )המשתתפים‬ ‫פחות בדחיית אלוגרפטים‪ ,‬יותר בדחייה של זינוגרפטים(‪ .‬ישנם גם תאי תגובה ‪ ADCC‬ומקרופגים‬ ‫הפעילים בתגובה‪.‬‬ ‫בדחייה של אלוגרפט מעורבים בעיקר תאי ‪.CTL‬‬ ‫האיור הבא מציג את תהליך ההפעלה של ה‪ .CTL-‬הריגוש של התאים תלוי בסיגנלים קו‪-‬סטימולטורים‪,‬‬ ‫בעיקר סנסיטיזציה של תאי ‪ .TH1‬לאחר הריגוש התאים מתחילים לשחרר ‪ IL-2‬הנקשר ל‪ IL-2R-‬על‬ ‫גבי אותם תאים‪ .‬במקביל‪ ,‬תאי ‪ CD8+‬רוגשו על ידי ‪ MHCI‬של תאי השתל )בתגובה של שתל כנגד‬ ‫המקבל‪ ,‬הם מרוגשים על ידי ‪ MHCI‬של התורם(‪ .‬אקטיבציה נוספת של תאי ‪ CD8+‬מאוקטבים על ידי‬ ‫‪ TH1‬מאוקטבים למגיעים למצב ‪ CTL‬פעיל‪.‬‬ ‫חמוטל בן דב תרגומים‬ ‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬ ‫שיעור ‪ :23‬אימונולוגיה בהשתלות‬ ‫‪199‬‬ ‫פרדוקסים בהשתלות‬ ‫בדוגמה הבאה מוצגת השתלת כליה‪.‬‬ ‫כליית התורם מכילה דם המכיל‪ ,‬בין‬ ‫היתר‪ APC ,‬של התורם‪ .‬באופן מפתיע‪,‬‬ ‫ה‪ APC-‬האלה יכולים להציג אנטיגנים‬ ‫לתאי ‪ T‬של המקבל‪ .‬עובדה זו עומדת‬ ‫בניגוד לחוקי הסלקציה של התימוס‪:‬‬ ‫מתברר‪,‬‬ ‫להרחיקאת‬ ‫בעיקר‬ ‫הדם‬ ‫בקליניקה‪,‬‬ ‫מהכלייה‬ ‫יש‬ ‫בתהליך‬ ‫פרפוזיה על ידי שטיפת צינורות הדם עם‬ ‫בופרים המרחיקה את הלויקוציטים )‪ (Passanger Leukocyte‬וה‪ ,APC-‬שכן הסנסיטיזציה שהם‬ ‫יעשו לתאי לימפוציט של המקבל יכולים לגרום לתגובה חיסונית‪.‬‬ ‫תאי ‪ APC‬של התורם יכולים לאקטב תאי ‪ T‬של המקבל על ידי הצגת אנטיגן על גבי ‪.MHC‬‬ ‫אנטיגנים שמרגשים את תאי ‪ T‬ציטוטוקסים של המקבל מוגשים על גבי ‪ MHCI‬של התורם‪ .‬גם כאן‬ ‫מופר החוק של הגבלת ‪ – MHC‬של הצורך בהגבלת ההכרה של ‪ MHC‬על ידי תאי ‪ T‬עקב חינוכם‬ ‫בתימוס‪.‬‬ ‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬ ‫חמוטל בן דב תרגומים‬ ‫אימונולוגיה ‪ -‬שיעור‬ ‫‪200‬‬ ‫ההפעלה הזו היא ‪Cross-Reactivity‬‬ ‫אולם לא ברור האם היא ‪ CR‬של‬ ‫הפפטידים או משהו כולל‪ .‬מה שמחסן‬ ‫את המקבל וגורם לו לדחות את השתל‬ ‫הם ה‪ MHCI-‬ו‪ MHCII-‬של התורם‪.‬‬ ‫דחיית שתלים ברפואה‬ ‫היום‬ ‫מבחינת‬ ‫ניתן‪,‬‬ ‫הטכנולוגיה‬ ‫הכירורגית המתקדמת‪ ,‬להשתיל כל‬ ‫איבר‪ :‬קרנית‪ ,‬לב‪ ,‬כבד‪ ,‬ריאות‪ ,‬כליות‪ ,‬מח עצם‪ ,‬לבלב‪ ,‬וכמובן דם ועור‪ .‬ישנם דברים שקשה יותר‬ ‫להשתיל – כמו מוח‪ .‬כיצד ניתן לצפות האם מקבל מיועד יהיה מתאים לשתל הזמין בידי הרופאים?‬ ‫בעבר‪ ,‬וגם היום‪ ,‬היה צריך לקיים התאמה בין התורם למקבל )בעבר לקחו רק אנשים תואמים לחלוטין –‬ ‫לא חשבו לקחת מאנשים זרים(‪ .‬לבדיקה זו‪ ,‬בודקים אילו ‪ HLA-A‬יש למקבל ואילו ‪ HLA-A‬יש‬ ‫לתורמ)ים(‪ .‬ניתן לראות שבין המקבל‬ ‫לתורם ‪ 2‬יש שני אללים תואמים ולכן‬ ‫הוא יספק התאמה גבוהה יותר‪.‬‬ ‫זוהי התאמה של ‪ ;MHCI‬יש גם דרך‬ ‫לעשות התאמה בין ‪ HLA‬של ‪MHCII‬‬ ‫תורם‪/‬מקבל‪ .‬מבחן זה נעשה על ידי‬ ‫‪ :Mixed Lymphocyte Reaction‬אם‬ ‫לוקחים במבחנה לימפוציטים מנבדקים‬ ‫שונים‪,‬‬ ‫תתקבל‬ ‫פרוליפרציה‬ ‫של‬ ‫הלימפוציטים של כולם – כי כל‬ ‫לימפוציט מגיב כנגד האנטיגנים שעל‬ ‫הלימפוציטים האחרים והתגובה מתבטאת‬ ‫בפרוליפרציה‪.‬‬ ‫בין תורם ומקבל רוצים לדעת איך‬ ‫הלימפוציטים‬ ‫של‬ ‫המקבל‬ ‫כנגד‬ ‫האנטיגנים של התורם‪ .‬לשם כך‪,‬‬ ‫הלימפוציטים של התורם מטופלים‬ ‫בתרופה או הקרנה כך שלא יוכלו לעבור פרוליפרציה אבל יוכלו ליצור גירוי; זוהי ‪.One-Way MLR‬‬ ‫עוצמת תגובת הלימפוציטים של המקבל נמדדת על פי האינקורפורציה של טימידין רדיואקטיבי בסינטזת‬ ‫‪.DNA‬‬ ‫חמוטל בן דב תרגומים‬ ‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬ ‫שיעור ‪ :23‬אימונולוגיה בהשתלות‬ ‫‪201‬‬ ‫בדיעבד מתברר שהריאקציה מודדת את עוצמת התגובה כנגד אנטיגנים של ‪ .MHCII‬כלומר‪,‬‬ ‫התגובה היא תגובה של תאי ‪ T‬כנגד ‪ MHCII‬של תאי ‪ B‬של התורם‪.‬‬ ‫הגרף מציג תוצאות מחקר שנערך בקנה‬ ‫מידה גדול מאוד באירופה‪ ,‬במסגרת‬ ‫התוכנית ‪ .EuroTransplant‬התוכנית‬ ‫מאפשרת תרומת רקמות לא רק במדינת‬ ‫התורם שלהם אלא בכלל אירופה‪ ,‬על‬ ‫מנת להגדיל את המאגר‪.‬‬ ‫הגרף מראה את הזמן לאחר דחייה‬ ‫במצבי אי‪-‬התאמה שונים בין התורם‬ ‫למקבל‪.‬‬ ‫•‬ ‫עקומה ‪ 1‬היא מצב של התאמה‬ ‫מלאה של ‪ MHCI‬ו‪.MHCII-‬‬ ‫השתל פועל כמו שצריך במשך‬ ‫שנתיים‪.‬‬ ‫•‬ ‫בעקומה ‪ 2‬יש חוסר התאמה באלל אחד או שניים של ‪ .MHCI‬ההשפעה על משך חיי ההשתל היא‬ ‫שולית‪ .‬אפילו במצב של אי‪-‬התאמה ב‪ 3-‬או ‪ 4‬אללים של ‪ MHCI‬ההשפעה זניחה – כל עוד יש‬ ‫התאמה מלאה באללים של ‪.MCII‬‬ ‫•‬ ‫עקומה ‪ 4‬מציגה התאמה מלאה ב‪ MHCI-‬אבל אי‪-‬התאמה ב‪ 1-2-‬אללים של ‪ .MHCII‬כאן הירידה‬ ‫הרבה יותר דרמטית מאשר עקומה ‪.2‬‬ ‫•‬ ‫כאשר אי‪-‬התאמה קיימת בשני סוגי ה‪ MHC-‬החיות של השתל נפגעת במידה ניכרת‪.‬‬ ‫‪ MHCII‬יותר חיוני ויותר משמעותי בתגובות של דחיית שתל מאשר ‪.MHCI‬‬ ‫התאמת רקמות היום‬ ‫הצלחת באיור הבא מכילה לימפוציטים של ‪ 50‬אנשים שונים עם ‪ HLA‬שונים‪ ,‬המייצגים את הפיזור של‬ ‫‪ HLA‬באוכלוסיה של ארה"ב‪ .‬התאים כולם צבועים בצבע פלורסנטי‪ .‬לוקחים סרום של המקבל המיועד‪,‬‬ ‫מוסיפים אותו לפלטה יחד עם אלמנטים של מערכת המשלים; אם בבארית מסויימת התאים נעלמים‪,‬‬ ‫הצבע הירוק נעלם‪ .‬ככל שיותר באריות מגיבות‪ ,‬האדם פחות מתאים להשתלה‪ .‬ככל שיש פחות הרס תאים‬ ‫בבאריות‪ ,‬התגובה של המקבל לתורמים שלילית ולכן יש יותר תורמים פוטנציאלים‪ .‬התורמים יכולים‬ ‫להיות בעלי ‪ HLA‬שונה לחלוטין אבל אם אין תגובה סימן שלמקבל אין נוגדנים כנגד אותם ‪.HLA‬‬ ‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬ ‫חמוטל בן דב תרגומים‬ ‫אימונולוגיה ‪ -‬שיעור‬ ‫‪202‬‬ ‫כעת‪ ,‬לאחר שיודעים שהגוף יכול לקלוט את השתל‪,‬‬ ‫בודקים את ההתאמה הספציפית בין התורם למקבל‪.‬‬ ‫לשם כך לוקחים תאים מהתורם המיועד ונוגדנים‬ ‫מהסרום‪ ,‬מוסיפים אלמנטים של משלים ובודקים‬ ‫האם יש ליזיס בתאי התורם המיועד או לא‪ .‬אם אין‬ ‫ליזיס סימן שאין תגובה חיסונית ליטית‪.‬‬ ‫תסמונת ‪ – GVH‬שתל כנגד מאחסן‬ ‫תסמונת זו מופיעה בשתלים של מח עצם‪ .‬שתל כזה ניתן בהרבה מאוד מקרים – בטיפול בסרטן ובמקרים‬ ‫של תיקון התגובה החיסונית‪ .‬אולם‪ ,‬בשונה מרקמות אחרות‪ ,‬מח העצם מכיל תאי אב של לימפוציטים‬ ‫ותאים מיאלואידים שבעצם יכולים לגרום לתגובות חיסוניות‪ .‬על מנת למנוע דחייה המקבל עובר‬ ‫טיפולי אימונוסופרסיה; אולם‪ ,‬אם נכנסים תאים ממח עצם מתורם א' למקבל ב'‪ ,‬ומקבל ב' עבר הקרנות‬ ‫לאימונוסופרסיה ואינו יכול להגיב כנגד השתל‪ ,‬אין זה אומר שמח העצם מתורם א'‪ ,‬המכיל תאי אב של‬ ‫לימפוציטים וגם לימפוציטים בוגרים‪ ,‬אינו יכול לפתח תגובה חיסונית כנגד האנטיגנים של המקבל‪.‬‬ ‫הריאקציה היא של השתל הפונה כנגד המאחסן בריאקציה חיסונית‪.‬‬ ‫בקליניקה‪ ,‬כיוון שהמקבל קיבל אימונוסופרסורים‪ ,‬הוא אינו יכול לפתח תגובה חיסונית‪ .‬ואולם‪ ,‬ניתן‬ ‫לקבל גם ‪ GVH‬ללא אימונוסופרסיה‪ :‬תופעה זו מתרחשת אם תאים אימונוקומפטנטים של אחד מזני‬ ‫ההורים מכילים לימפוציטים )למשל לימפוציטים של זן ‪ (A‬המוזרקים לבן כלאיים ‪ ;AB‬גם ללא‬ ‫אימונוסופרסיה‪ ,‬ההיבריד לא יוכל להגיב כנגד התאים של אחד מזני ההורים אבל הלימפוציטים של‬ ‫ההורה יוכלו להגיב כנגד האנטיגנים של ‪ B‬הקיימים בהיבריד‪.‬‬ ‫הסימנים הקליניים של ‪ GVH‬יכולים להוביל אף למוות; יש הרבה מוקדים בהם מתפתחים נזקי תאים‬ ‫חמורים כמו במעי‪ ,‬בכבד‪ ,‬בעור ובטחול‪.‬‬ ‫חמוטל בן דב תרגומים‬ ‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬ ‫שיעור ‪ :23‬אימונולוגיה בהשתלות‬ ‫‪203‬‬ ‫דיכוי תגובת הדחייה באמצעים טיפוליים‬ ‫באיור ניתן לראות ממברנה‬ ‫של ‪ APC‬וממברנה של תא‬ ‫‪ .T‬מכלול מולקולות רחב‬ ‫מעורב‬ ‫עקב‬ ‫באקטיבציה‬ ‫חשיפה של תאים למולקולות‬ ‫ה‪.APC-‬‬ ‫מבחר‬ ‫מתוך‬ ‫המולקולות הזה‪ ,‬ניתן לעכב‬ ‫מסלולים אשר יוכלו למנוע‬ ‫את התגובה החיסונית במקבלי‬ ‫השתלים‪.‬‬ ‫קלצינורין‬ ‫היא‬ ‫פוספטאז‬ ‫המסירה‬ ‫זרחן‬ ‫מפקטור‬ ‫שיעתוק‪ .‬הסרת הזרחן מפעילה את‬ ‫פקטור השיעתוק‪ ,‬המעורר אקטיבציה של‬ ‫תאי ‪ .T‬על מנת למנוע את התופעה‪,‬‬ ‫פותחו שתי מולקולות שמעכבות את‬ ‫פעילות הקלצינורין‪.‬‬ ‫כאשר בוחנים )גרף( את היעילות של‬ ‫ציקלוספורין‬ ‫)כחול(‬ ‫מול‬ ‫תרופות‬ ‫אימונוסופרסיות אחרות )שחור( הנאבדת‬ ‫לפי אחוז ההשרדות של החולים שנתרם‬ ‫להם שתל‪ ,‬הרי שלציקלוספורין יעילות‬ ‫גבוהה משמעותית בשמירה על חיות‬ ‫ההשתל מאשר לתרופה הקלאסית‪.‬‬ ‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬ ‫חמוטל בן דב תרגומים‬ ‫‪204‬‬ ‫אימונולוגיה ‪ -‬שיעור‬ ‫ישנן גישות נוספות לאימונוסופרסיה‪,‬‬ ‫הנוקטות בהתערבות בשלבים שונים של‬ ‫האקטיבציה במערכת החיסונית‪ ,‬בעיקר‬ ‫בשלבי הפעילות של תאי ‪.T‬‬ ‫גישה אחת היא נוגדנים כנגד ‪ ,CD3‬אשר‬ ‫ניתן להראות בחיות מעבדה שהם מעכבים‬ ‫את התגובה החיסונית כנגד השתל וכך‬ ‫מאריכים את זמן ההשרדות שלו‪.‬‬ ‫על ידי עיכוב המערכת החיסונית ועיכוב‬ ‫הדחייה מאריכים את חיי השתל‪.‬‬ ‫על מנת לקבל תגובה חיסונית יעילה‬ ‫צריכה להתקיים אינטראקציה בין ‪ B7‬ל‪-‬‬ ‫‪ .CD28‬בשלבים מוקדמים של התגובה‬ ‫החיסונית מופיעה מולקולה אנטגוניסטית‬ ‫ל‪ ,CTLa4 ,CD28-‬שגם יכולה להגיב‬ ‫עם ‪ .B7‬מסיבה זו אם נותנים ‪CTLa4‬‬ ‫היא יכולה לחסום את התגובה‪.‬‬ ‫כמו כן ניתן לראות באיור הקודם את‬ ‫התרופות המעכבות את קלצינורין וגם‬ ‫מעכבים של פקטור אחר‪ .JAK3 ,‬תרופות‬ ‫ישנות יותר פוגעות בסינטזת נוקליאוטידים‬ ‫– כלומר בחלוקת תאים‪ .‬עיכוב החלוקה‬ ‫של תאי ‪ B‬ו‪ T-‬מדכא את התגובה‬ ‫החיסונית אבל הטיפול הזה אינו סלקטיבי‪.‬‬ ‫בדרכים אלו הרפואה יכולה להתערב בתהליך הדחייה ולאפשר לשתלים להתקיים לאורך זמן‪.‬‬ ‫חמוטל בן דב תרגומים‬ ‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬ ‫שיעור ‪ :24‬חסרים בפעילות החיסונית)‪(Immunodeficiencies‬‬ ‫‪205‬‬ ‫שיעור ‪ :24‬חסרים בפעילות החיסונית )‪(Immunodeficiencies‬‬ ‫מחלות כשל חיסוני נחלקות לשני סוגים‪:‬‬ ‫•‬ ‫חסר חיסוני מולד )‪(Primary‬‬ ‫•‬ ‫חסר חיסוני נרכש )‪(Acquired‬‬ ‫מחלות חסר חיסוני מולד‬ ‫בקרב האוכלוסיה הבוגרת לא מוכרים אנשים עם חסר חיסוני מולד משום שילדים שנולדו עם מחלות אלו‬ ‫אינם מאריכים חיים‪ .‬זוהי הוכחה לחשיבותן של המערכות החיסוניות‪ ,‬שבלעדיהן לא ניתן להתקיים‪.‬‬ ‫האיור הבא מסכם ומראה כיצד בכל שלב – בהתמיינות ובאקטיבציה של מערכת החיסון – עשויות להופיע‬ ‫טעויות קריטיות לפעילות‪ ,‬והדבר תקף ללימפואידים ולמיאלואידים כאחד‪ .‬הצבעים השונים מראים את‬ ‫אופי הפגיעה‪ :‬אדום מראה על פגיעה במערכת התאים )‪ ;(DiGeorge Syndrome‬בכתום מופיעות‬ ‫פגיעות ביכולת ההיצמדות )אדהזיה( בין תאים הפוגעת ביכולת הפגוציטוזה‪ .‬פגיעה זו מנטרלת את‬ ‫היכולת לעבד את האנטיגנים‪ ,‬להציג אותם והתחיל בתגובה‪ .‬בירוק מופיעות פגיעות במערכת ההומרלית‬ ‫)נוגדנים( ובכחול פגיעה משולבת – הן במערכת התאית והן במערכת ההומרלית‪.‬‬ ‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬ ‫חמוטל בן דב תרגומים‬ ‫אימונולוגיה ‪ -‬שיעור‬ ‫‪206‬‬ ‫פגיעה בפגוציטוזה‬ ‫על מנת שתא ייבלע משהו‪ ,‬הוא צריך להיות מסוגל לקשור אותו‪ .‬בפגם ‪Leukocyte Adhesion‬‬ ‫)‪ Deficiency (LAD‬יש פגיעה במולקולות האדהזיה של הלויקוציט‪ .‬אחת מהפגיעות האלה תוארה‬ ‫בארץ ובה ללויקוציטים חסרים בעיקר אינטגרינים או סלקטינים‪ .‬במקרה זה הנויטרופילים והמונוציטים‬ ‫לא יכולים לקשור את האנטיגן ולכן לא יכולים לבלוע אותו‪ ,‬לעבד אותו ולהציג את האנטיגנים שלו‪.‬‬ ‫פגיעה במערכת ההומרלית‬ ‫חלק מפגמים אלו קשורים לפגמים בכרומוזום ‪ ,X‬ולכן הם מכונים ‪ .X-linked‬במחלות אלו יש פגם‬ ‫בייצור האימונוגלובולינים )‪ (X-linked agammaglubolinemia‬או ייצור יתר של אימונוגלובולינים‬ ‫)‪ .(X-linked hyper-IgM syndrome‬פגיעות אלו הן בעיקר בתאי ‪.B‬‬ ‫פגיעה משולבת‬ ‫מצבים אלו מכונים ‪ Combined Immunodeficiency‬או ‪Severe Combined Immunodeficiency‬‬ ‫)‪.(SCID‬‬ ‫כל תא ותא המעורב במערכת החיסונית – תאי ‪ B ,T‬ומיאלואידים – יכולים להכיל פגמים שיולידו‬ ‫פגיעה בהפעלה ובפעילות של התאים ולכן של התגובה החיסונית‪.‬‬ ‫מחלות חסר חיסוני שונות‬ ‫הטבלה )שקופית ‪ ,3‬מצגת ‪ (4‬מפרטת מחלות חסר חיסוני שונות והמיקום שבו מתבטאת הפגיעה‪ .‬המצב‬ ‫החמור ביותר הוא ‪ ,SCID‬בו יכולה להיות רשת של הפרעות‪ ,‬למשל בחלבוני ‪ RAG‬המעורבים בארגון‪-‬‬ ‫מחדש הכרומוזומלי בתאי ‪ B‬ו‪ ,T-‬ולכן נפגעת סינטזת ה‪ BCR-‬וה‪ .TCR-‬פגיעה אחרת יכולה להיות‬ ‫בשרשרת גמא של ‪ ,IL-2R‬הפוגעת בהעברת הסיגנלים דרך ‪ IL-2‬וציטוקינים אחרים במגוון רחב של‬ ‫תאים‪.‬‬ ‫המחלה ‪ Bare-Lymphocyte Syndrome‬הינה‬ ‫פגם בייצור ‪ MHCII‬ומכיוון שאינו מבוטא על‬ ‫‪ APC‬אין תגובה חיסונית‪ .‬במחלה נוספת‪Ataxia ,‬‬ ‫‪ ,Telangiectasia‬ישנה פגיעה בקינאז המעורבת‬ ‫במחזור התא ולכן יש רמות נמוכות של‬ ‫אימונוגלובולינים‪ .‬במחלות אחרות יש הפרעות של‬ ‫חסר או יתר ביטוי של אימונוגלובולינים וכדומה‪.‬‬ ‫כרומוזום ‪ X‬מכיל מספר אתרים המעורבים‬ ‫בתגובות החסונית ופגיעות בהם יוצרות מחלות‪.‬‬ ‫חמוטל בן דב תרגומים‬ ‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬ ‫שיעור ‪ :24‬חסרים בפעילות החיסונית)‪(Immunodeficiencies‬‬ ‫‪207‬‬ ‫‪SCID‬‬ ‫מצב ה‪ SCID-‬יכול להיגרם ממגון פגיעות במסלולים‬ ‫שונים‪ .‬אחוז גדול מהפגמים קשור לשרשרת מעבר‬ ‫הסיגנלים של ציטוקינים )‪ .(γc deficiency‬מצב‬ ‫‪ SCID‬יכול להיגרם גם כצירוף פגמים בגנים שונים‬ ‫המעורבים בתגובה החיסונית‪.‬‬ ‫•‬ ‫פגמים ב‪ RAG-‬יכולים להיות בתאי ‪ B‬ובתאי‬ ‫‪.T‬‬ ‫•‬ ‫פגמים ב‪ CD4T-ligand-‬פוגעים בקשר של‬ ‫הליגנד ל‪ CD4-‬והקשר בין תאי ‪ B‬לתאי ‪T‬‬ ‫ייפגע‪.‬‬ ‫•‬ ‫פגיעה ב‪ MHCII-‬פוגעת בהצגת והגשת אנטיגן‪.‬‬ ‫תא ‪ B‬לא יוכל להגיש את האנטיגן ל‪TCR-‬‬ ‫והאקטיבציה של תא ה‪ T-‬תיפגע‪.‬‬ ‫•‬ ‫פגיעה ב‪ ,IL-Rγ-‬בתאי ‪ T‬ובתאי ‪ ,B‬פוגעת‬ ‫ביכולת של ציטוקינים שונים להעביר סיגנל‪.‬‬ ‫האקטיבציה של תאי ‪ B‬ו‪ T-‬תיפגע ובסופו של‬ ‫דבר תיעדר התגובה החיסונית היעילה מהגוף‪.‬‬ ‫הפרטים של התמונה שלעיל חשובים כי הם מספקים הבנת העקרונות של חסר חיסוני מולד‪ .‬חסר חיסוני אינו‬ ‫יחידה מולקולרית אחת אלא מכלול די גדול של פגמים גנטים המתבטאים בפגמים מולקולריים שמפריעים‬ ‫לאקטיבציה‪ ,‬דיפרנציאציה‪ ,‬הגשת אנטיגן; חשוב לזכור עקרון זה לצד מספר דוגמאות למצבים של חסר‬ ‫חיסוני מולד הבאים כתוצאה מהפגמים בגנים אלו ובפעילות החלבונים המעורבים‪.‬‬ ‫חסר חיסוני נרכש‬ ‫תסמונת חסר חיסוני נרכש – ‪AIDS‬‬ ‫מחלת ה‪ AIDS-‬היא אוסף של סימפטומים וזיהומים שהם תוצאה של נזק ספציפי של התגובה החיסונית‬ ‫אשר נגרם על ידי נגיף ה‪ ,AIDS-‬ה‪ .HIV-‬חשוב לזכור ש‪ HIV-‬מועבר על ידי מגע ישיר של הנגיף עם‬ ‫זרם הדם באמצעות ממברנות ריריות של הגוף‪ .‬הנגיף מועבר בעזרת נוזלי גוף בין בני אדם‪ .‬נוזלי הגוף‬ ‫המעורבים כוללים דם‪ ,‬זרע‪ ,‬נוזלים וגינלים וכו'‪.‬‬ ‫בעולם כיום ישנם מיליוני בני אדם הנושאים את הנגיף; שימו לב שלא כל נשא הוא חולה‪ ,‬והוא עשוי אף‬ ‫לא לחלות כלל עם השיפור בתרופות והטיפולים‪ .‬המפה הבאה מציגה את מספרי הנשאים והיחסים בין‬ ‫אוכלוסיות הגברים והנשים באיזורים מסויימים‪.‬‬ ‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬ ‫חמוטל בן דב תרגומים‬ ‫‪208‬‬ ‫אימונולוגיה ‪ -‬שיעור‬ ‫בתחילת התפרצות האיידס‪ ,‬ההדבקה בנגיף הייתה כביכול מועדפת בקרב גברים; אולם מהמצב באפריקה‬ ‫ידוע היום שנשים נדבקות בנגיף באותה היעילות כמו גברים‪.‬‬ ‫התרשים מראה את מצב התמותה למיליון בני אדם‪.‬‬ ‫באמצע שנות ה‪ 90-‬מגפת האיידס הייתה גורם‬ ‫המוות החמור ביותר – ביחס לשבץ‪ ,‬סרטן‪ ,‬פשע‪,‬‬ ‫מחלות לב וסרטן‪ .‬עם התפתחות המודעות לצורות‬ ‫ההדבקה והכנסת שיטות ריפו חדשות )ה"קוקטייל"(‬ ‫גם ההדבקה וגם התמותה ירדו פלאים‪ .‬אולם זו‬ ‫עדיין מחלה שגורמת לתמותה גבוהה מאוד בקרב‬ ‫האוכלוסיה האנושית‪.‬‬ ‫באיור הבא ניתן לראות את השימוש שעושה הנגיף‬ ‫ברצפטורים תאיים‪ ,‬הן בתאי ‪ TH‬והן במונוציטים‬ ‫המבטאים גם כן ‪ .CD4‬הנגיף נכנס לתאים דרך‬ ‫‪ CD4‬ו‪ .CCR5-‬החלבון ‪ CCR5‬מהווה רצפטור‬ ‫לשלושה כימוקינים )רשומים( ו‪ CXCR4-‬קולט‬ ‫את ‪ .CXCL12‬הנגיף מזהה את הרצפטורים‬ ‫המועדפים עליו‪ CXCR4 ,‬בתאי ‪ T‬ו‪CCR5-‬‬ ‫במונוציטים‪.‬‬ ‫חמוטל בן דב תרגומים‬ ‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬ ‫שיעור ‪ :24‬חסרים בפעילות החיסונית)‪(Immunodeficiencies‬‬ ‫‪209‬‬ ‫דיאגנוזה של הדבקות ב‪HIV-‬‬ ‫השיטה המקובלת היום היא בדיקת דם של ‪ .HIV‬זהו ‪ Western Blot‬של נוגדנים כנגד ‪ ,HIV‬הפותח על‬ ‫ידי דן גלו‪ .‬הבדיקה תרמה רבות לניקוי בנק הדם מתרומות המכילות את הנגיף‪ .‬אנשים רבים שקיבלו‬ ‫מנות דם נדבקו בנגיף רק בגלל שקיבלו תרומה ממנה מזוהמת‪.‬‬ ‫הדרך השנייה לדיאגנוזה היא מציאת נוכחות הנגיף בדם‪ .‬המחלה אובחנה קלינית בצורה זו עוד לפני שהיו‬ ‫קיימים מבחנים מתפתחים יותר‪ ,‬הבודקים נוגדנים כנגד הנגיף‪.‬‬ ‫התקדמות המחלה‬ ‫הגרף מציג את שלבי התפתחות המחלה‪.‬‬ ‫זמן ‪ 0‬הינו מועד ההדבקה‪ .‬עד ‪ 12‬מדובר‬ ‫בשבועות ולאחר מכן בשנים‪ .‬הגרף‬ ‫ההאדום מראה שזמן קצר יחסית לאחר‬ ‫ההדבקה מופיע נגיף בדם אשר מגיע‬ ‫לשיאו מספר שבועות לאחר ההדבקה‪.‬‬ ‫לאחר מכן יש ירידה דרמטית בטיטר של‬ ‫הנגיף ובהמשך עלייה מדורגת במשך‬ ‫שנים‪ ,‬עד הגעתו לשיא )התפרצות(‪.‬‬ ‫הירידה מיוחסת לנוכחות נוגדנים כנגד‬ ‫‪ HIV‬אשר בפאזות מוקדמות של הזיהום‬ ‫מסוגלים לנטרל את הנגיף‪ .‬לאחר מכן‬ ‫יכולת הניטרול יורדת‪ ,‬אחת מהסיבות היא עקב סלקציה לנגיפים העמידים לניטרול בידי הנוגדן‪.‬‬ ‫פאזה אחרת‪ ,‬ואולי הבולטת ביותר בהתקדמות המחלה לאחר הדבקה‪ ,‬היא הפגיעה בתאי ‪ – T‬סלקטיבית‬ ‫כנגד ‪ .TH‬אם ביום ההדבקה יש כ‪ 1000-‬תאים בממ"ק דם‪ ,‬ישנה ירידה דרסטית זמן קצר לאחר ההדבקה‪.‬‬ ‫בירידת הנגיף יש שיקום מסויים ללימפוציטים – העומד ביחס הפוך להתקדמות ועליית שכיחות הנגיף‪.‬‬ ‫מצב הלימפוציטים הינו תמונת מראה של מצב הנגיפים‪ .‬כל זאת מתרחש בנוכחות נוגדנים כנגד ‪.HIV‬‬ ‫מחלת ה‪ AIDS-‬היא אירוע מאוד מאוחר לאחר ההדבקה‪ .‬האבחנה שלה היא רק על ידי סימנים קליניים‪.‬‬ ‫יש לזכור כי‪:‬‬ ‫•‬ ‫הבחנה באמצעות מציאות נגיף ו‪/‬או נוגדנים כנגדו מעידה על הדבקה בנגיף ולא על מחלה )נשאים(‪.‬‬ ‫•‬ ‫הנשאים המכילים בגופם נגיף שהוכח באחד משני אמצעים אלו אינם בעלי סימנים קליניים‪.‬‬ ‫•‬ ‫סימנים קליניים מופיעים בשלב הרבה יותר מאוחר‪ ,‬אז מוצהרת התפרצות המחלה‪.‬‬ ‫הטבלה )שקופית ‪ (13‬מראה שמחלת ה‪ AIDS-‬נחלקת לשלוש פאזות של חומרה‪ :‬קטגוריות ‪ B ,A‬ו‪C-‬‬ ‫)כאשר האחרונה היא היחידה הכוללת סימנים קליניים(‪ .‬כל סימן קליני מוסיף לחומרת המחלה‪ ,‬דבר‬ ‫המתקשר לקיומם של יותר סימנים קליניים בכל קטגוריה מאשר בקודמות לה‪ .‬יחד עם זאת‪ ,‬בכל קטגוריה‬ ‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬ ‫חמוטל בן דב תרגומים‬ ‫אימונולוגיה ‪ -‬שיעור‬ ‫‪210‬‬ ‫יש סימנים שאמורים להורות לקלינאי לאבחן את אותו מטופל כחולה ‪ .AIDS‬די בתסמין אחד מבין‬ ‫התסמינים המודגשים כדי לאותת לקלינאי שהמדובר בחולה ‪.AIDS‬‬ ‫למשל‪ ,‬אם בקטגוריה ‪ B‬יש מחלות זיהומיות שלא מזיקות לאנשים בריאים‪ ,‬חולי ‪ AIDS‬נפגעים מהם –‬ ‫וכך ניתן לזהות את החולים לפי מחלות של פטריות ופתוגנים אחרים שאינם מזיקים‪ .‬התגובה החיסונית‬ ‫ב‪ AIDS-‬פגומה ולכן שלל מחלות יכולות להתפתח עקב פגם זה בחולה‪.‬‬ ‫בקטגוריה ‪ C‬יש הופעה של גידולים סרטניים כחלק מהסימפטומים‪ :‬קפוסיסרקומה וסוגים שונים של‬ ‫לימפומות‪ .‬תופעה זו עשויה להיות קשורה לפגם של המערכת החיסונית או לכל הפחות בחוסר האיזון של‬ ‫המערכת במחלת ה‪.AIDS-‬‬ ‫הטבלה )שקופית ‪ (14‬מראה את שינוי הפרמטרים בין שלבים מוקדמים ומאוחרים של המחלה‪.‬‬ ‫•‬ ‫קשרי לימפה – המבנה של הקשרים מעט משתנה בשלבים המוקדמים; בשלבים המאוחרים הנזק‬ ‫והמוות התאי בקשרי הלימפה חמור יותר‪ ,‬בעיקר של תאים דנדריטים בזקיקים ובמרכזי הנבט‪ .‬בשל‬ ‫כך המערכת החיסונית לא יכולה לתפוס ולהציג את האנטיגנים של מזהמים שונים לתאי ‪ T‬ו‪.B-‬‬ ‫•‬ ‫תאי ‪ – TH‬בשלבים מוקדמים יש הפרעה בתהליך האקטיבציה של תאים אלו‪ .‬באנשים בריאים יש‬ ‫שורה שלמה של אנטיגנים אשר הגוף מגיב נגדם בפרוליפרציה של תאי ‪ ;T‬בשלבים מוקדמים של‬ ‫מחלת ‪ AIDS‬התגובה יורדת ובשלבים מאוחרים מספר התאים ופונקציות הסיוע שלהם יורד או‬ ‫נעלם כליל‪.‬‬ ‫•‬ ‫יצירת נוגדנים – בשלבים מוקדמים יש עלייה לא ספציפית של ‪ IgG‬ו‪ IgA-‬לצד ירידה ב‪.IgM-‬‬ ‫בשלבים המאוחרים‪ ,‬תאי ‪ B‬בעיקר אינם מגיבים כנגד הוירוס ופתוגנים אחרים‪ .‬בחלק מהמקרים יש‬ ‫היעלמות של הנוגדנים כנגד ‪.HIV‬‬ ‫•‬ ‫מערך הציטוקינים – מבולגן ככלל במחלה‪ .‬בשלבים מוקדמים יש עלייה במספר רב של ציטוקינים‬ ‫ובשלבים מאוחרים ישנו מעבר מציטוקינים של ‪ (IFNγ) TH1‬למעבר לציטוקינים של ‪IL-) TH2‬‬ ‫‪.(4‬‬ ‫•‬ ‫יתר רגישות מעוכבת – היכולת לתגובת יתר‪-‬רגישות מעוכבת‪ ,‬הקיימת בכל אדם‪ ,‬יורדת או נעלמת‬ ‫לחלוטין בחולי ‪.AIDS‬‬ ‫•‬ ‫תאים ציטוטוקסיים – ירידה ביכולת של התאים להרוג תאים אחרים‪ ,‬עקב אי‪-‬הפעלה על ידי ‪.TH‬‬ ‫הקוקטייל‬ ‫הקוקטייל מכיל מרכיבים של כמה תרופות וחומרים המעכבים ריאקציות שונות הקשורות ביכולת של‬ ‫‪ HIV‬להדביק תאי מטרה‪ .‬הוא מכיל מספר מסלולי עיכוב ומניעת הדבקה‪:‬‬ ‫•‬ ‫‪ HIV‬הינו רטרו‪-‬וירוס‪ .‬על מנת להיכנס לגנום הוא זקוק ל‪ ,RT-‬הנחוץ להפיכת ה‪ RNA-‬ל‪DNA-‬‬ ‫שיוכל לעבור אינטגרציה לגנום של התא המאחסן‪ .‬מעכבים של ‪ RT‬יימנעו מה‪ pro-virus-‬לעבור‬ ‫אינטגרציה וכך תימנע ההדבקה‪.‬‬ ‫חמוטל בן דב תרגומים‬ ‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬ ‫שיעור ‪ :24‬חסרים בפעילות החיסונית)‪(Immunodeficiencies‬‬ ‫•‬ ‫‪211‬‬ ‫הנגיף צריך להיקשר לרצפטורים תאיים – ‪ CCR5‬במקרופגים או ‪ CXCR4‬בתאי ‪ .T‬מניעת‬ ‫הקשירה יכולה למנוע איחוי וכניסה של הנגיף לתא‪.‬‬ ‫•‬ ‫כדי שחלבוני הנגיף יוכלו להיווצר בתאים המודבקים‪ ,‬מעורבים חלבונים פרוטאוליטים של הנגיף‪.‬‬ ‫אם מעכבים את פעילות האנזימים האלו מפריעים ליצירת הנגיף ומונעים הדבקה נוספת‪.‬‬ ‫•‬ ‫אינטגראז מעורב באינטגרציה של הנגיף לתוך תא המאחסן‪ .‬עיכוב שלו גם כן מעכב את ההדבקה‪.‬‬ ‫קוקטיילים של תרופות אלו ניתן לחולים בהצלחה רבה; אולם הקוקטייל נוטה לפעול באופן שלילי בשני‬ ‫מישורים‪:‬‬ ‫•‬ ‫החולים מפסיקים לקחת את הקוקטייל‪ ,‬שכן הוא מערב נטילת כדורים רבים‪ .‬ברגע שהם מפסיקים‬ ‫המחלה חוזרת‪.‬‬ ‫•‬ ‫בקרב האוכלוסייה הבריאה‪ ,‬הקוקטייל נחשב כמונע את המחלה ולכן מפחית את הזהירות בקרבה‪.‬‬ ‫זה סימן שלילי שהוכח בקרב רשויות הבריאות בהסתכלות על אמצעי מניעה וזהירות להדבקה עם‬ ‫הנגיף‪.‬‬ ‫•‬ ‫פיתוח עמידויות כנגד הקוקטייל המעודדת יצירת תרופות חדשות‪ ,‬שכן העמידות היא כנגד מבנה‬ ‫התרופה ולא לפעילות שלה‪.‬‬ ‫מדוע אין חיסונים?‬ ‫לחיסונים יש הצלחה פנטסטית בהעלמת מחלות נגיפיות וחיידקיות – כמו אבעבועות שחורות‪ ,‬פוליו‬ ‫ופפילומה‪ .‬אולם הדבר לא עובד עם ‪ :AIDS‬המדע מנסה לפתח חיסון אך עדיין אין‪ .‬מדוע?‬ ‫•‬ ‫במחלות רבות אנשים מסויימים מצליחים להתגבר על המחלה באופן עצמאי ללא תרופות או‬ ‫חיסון‪ .‬חולי ‪ ,AIDS‬לפני תקופת הקוקטייל‪ ,‬אינם שורדים – בניגוד למחלות זיהומיות אחרות‪.‬‬ ‫החולים ששורדים מספקים מידע בנוגע לאפשרויות חיסון‪ ,‬על ידי מחקר התכונות של אלו שמחוסנים‬ ‫באופן טבעי כנגד הפתוגן‪.‬‬ ‫•‬ ‫אחת הבעיות היא שנגיף ה‪ HIV-‬עובר מוטציות גנטיות במהירות רבה‪ .‬אם מבודדים נגיף מחולה‬ ‫בשלבים מוקדמים לעומת מאוחרים של המחלה‪ ,‬ניתן לראות שלחולה נגיפים בעלי חלבונים שונים‪.‬‬ ‫זוהי בעיה בייצור חיסון – החיסון נוצר כנגד חלבונים מסויימים ואם החלבון נוטה להשתנות קשה‬ ‫ליצור חיסון‪.‬‬ ‫•‬ ‫מרבית החיסונים מגוננים מפני מחלה פעילה ולא מפני הזיהום; מאחר וזיהום ב‪ HIV-‬נכנס למצב‬ ‫רדום לתקופות ארוכות‪ ,‬קשה ליצור חיסון כנגד המחלה שהוא יוצר‪.‬‬ ‫•‬ ‫מרבית החיסונים משתמשים באורגניזמים מתים או מוחלשים אולם נגיף ‪ HIV‬מת אינו אימונוגני‬ ‫והשימוש בנגיך מוחלש אך חי מעלה ענייני בטיחות ובריאות שטרם נפתרו‪.‬‬ ‫•‬ ‫חיסונים מיועדים להגנה מפני זיהומים שהמפגש עימם נדיר; אוכלוסיות שבסיכון יכולות לבוא במגע‬ ‫עם ‪ HIV‬גם על בסיס יומי‪.‬‬ ‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬ ‫חמוטל בן דב תרגומים‬ ‫אימונולוגיה ‪ -‬שיעור‬ ‫‪212‬‬ ‫•‬ ‫מרבית החיסונים המגנים מפני הדבקה ברקמות הריריות עוסקים ברקמות של מערכות הנשימה‬ ‫והעיכול‪ ,‬בעוד שמרבית ההדבקות ב‪ HIV-‬נעשות דרך רקמות מערכת הרבייה‪.‬‬ ‫•‬ ‫חיסונים נבדקים במודלים של בעלי חיים לפני שהם נשלחים לניסויים קליניים בבני אדם אולם אין‬ ‫כרגע שום חיית מודל שיכולה לשמש במחקרים העוסקים ב‪ HIV-‬וב‪.AIDS-‬‬ ‫חשוב לזכור‪:‬‬ ‫• חוסר היציבות ושיעור המוטציות הגבוה של הנגיף הם אבן הנגף בפיתוח החיסון – כאשר‬ ‫מבודדים נגיף לצורך ייצור חיסון‪ ,‬הוא ניתן לחולים שיש להם כבר נגיף שהשתנה‪.‬‬ ‫• אין ב‪ HIV-‬מודל של חיות – גם הנגיף של הקופים הוא נגיף דומה ולא זהה והתגובות אליו‬ ‫שונות‪.‬‬ ‫החיסון כנגד ה‪ HIV-‬נותרת שאלה פתוחה ולא פתורה‪.‬‬ ‫חמוטל בן דב תרגומים‬ ‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬ ‫שיעור ‪ :25‬אימונולוגיה של סרטן‬ ‫‪213‬‬ ‫שיעור ‪ :25‬אימונולוגיה של סרטן‬ ‫הגידול הראשוני ברוב המקרים אינו הורג את חולה הסרטן‪ .‬מי שיכול לרפא גידולים בשלבים אלו הם‬ ‫כירורגים‪ :‬גם בעידן הביוטכנולוגיה‪ ,‬הביולוגיה המולקולרית וההנדסה הגנטית מרבית הסרטנים מטופלים‬ ‫על ידי כירורגים‪ .‬יחד עם זאת‪ ,‬מה שהורג את חולי הסרטן הם הגרורות‪ :‬השלבים המאוחרים בהם תאים‬ ‫מהגידול הראשוני מתפשטים לאיברים אחרים‪ ,‬ושלב זה – השלב המטאסטטי – הוא השלב הקטלני של‬ ‫המחלה‪.‬‬ ‫עד היום רוב חוקרי הסרטן עוסקים דווקא בשלבים הראשונים‪ ,‬בהם אין לביולוגים מה לעשות‪ .‬אלו אפקטים‬ ‫של קרינת ‪ UV‬מהשמש‪ ,‬ואיננו יודעים לכמה קרינה כל אדם נחשף בהליכותיו היומיות; איננו יודעים מהי‬ ‫מנת צבע המאכל שגורמת לסרטן‪ ,‬המשתנה בין אנשים בעלי רקעים גנטיים שונים; במילים אחרות‪ ,‬אין‬ ‫הרבה מה לעשות למניעת התהליכים הראשונים שגורמים מסרטן‪ ,‬למעט להטיף שלא לעשן‪ .‬כפי שאמר ח‪.‬נ‪.‬‬ ‫ביאליק על הסיגריה‪":‬בקצה האחד אש ובקצה השני טיפש"‪.‬‬ ‫למרות שבמרבית החולים בגידולים ראשוניים אין לביולוגיים הרבה מה לעשות‪ ,‬לאוכלוסיה שכבר חולה‬ ‫יש סיכוי להגיע למטסטזיס או לחזרה של הסרטן‪ .‬גנים אונקוגנים ומדכאי גידולים אינם מעורבים בשלבים‬ ‫המאוחרים – הגורם להתפתחות הגרורות בסרטן הן אינטראקציות ‪ Cross-Talk‬בין תאי הסרטן לבין‬ ‫הרקמה שסביבם‪.‬‬ ‫חקר המיקרוסביבה של הגידול הסרטני הוא חקר האינטראקציה שלו עם המערכות שסובבות אותו‬ ‫ושנמצאות בינו לרקמות; אחת המערכות החשובות במיקרוסביבה היא המערכת החיסונית‪ ,‬המצויה‬ ‫באינטראקציה קרובה והדוקה עם תאי הסרטן‪ .‬נראה שתאי סרטן מסויימים הנמצאים בחיה או באדם‬ ‫עטופים בנוגדנים‪ .‬נוגדנים כאלו קשה למצוא בדם – בטח שלא ברקמה הנורמלית המתאימה )בסרטן של‬ ‫גרורות כבד יש נוגדנים שלא מופיעים בדם או בכבד נורמלי(‪ .‬ייתכן שמרכיבי המערכת החיסונית מוצאים‬ ‫דרכם לאתר הסרטני אך לא ממשיכים למקום בו הם צריכים להימצא – בדם‪.‬‬ ‫הגידול‬ ‫תאי גידול ממשיכים להתחלק‪ ,‬אינם עוברים התמיינות והופכים לתאים בני אלמוות )לעומת תאים‬ ‫נורמלים שעוברים כ‪ 50-‬חלוקות ואז מתים(‪ .‬הגידולים נחלקים לשני סוגים‪:‬‬ ‫•‬ ‫ממאיר )‪ – (Malignant‬גידול שתאיו מתחלקים ואינם מכירים בגבולות כלומר מתפשטים‬ ‫לאיברים אחרים ויוצרים גרורות‪ .‬מצב זה הינו קטלני‪.‬‬ ‫•‬ ‫שפיר )‪ – (Benign‬אינו גורם לגרורות ולכן אינו הורג את המאחסן‪.‬‬ ‫הגידולים הנפוצים ביותר הם קרצינומות‪ ,‬גידולים סרטניים שמקורם בתאי אפיתל‪ .‬הגידולים הנפוצים‬ ‫ביותר בתחום זה הם סרטן השד‪ ,‬המעי‪ ,‬העור‪ ,‬הריאות ומערכת ההפרשה‪ .‬אחריהן באות הסרקומות‪ ,‬אחוז‬ ‫הרבה יותר קטן‪.‬‬ ‫שני סוגי גידולים אלו הם גידולים מוצקים )‪ (Solid Tumors‬המופיעים כגושים‪ .‬מנגד יש את הלוקמיות‬ ‫שהן גידול סרטני המופיע כתרחיף תאים המתחילים בהתמרה הסרטנית כבר במח העצם‪ .‬הלוקמיה עונה‬ ‫לכללי ההתחלקות הבלתי‪-‬מבוקרת והיא יכולה להיות לימפטית או מיאלואידית בהתאם לשורת תאי‬ ‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬ ‫חמוטל בן דב תרגומים‬ ‫אימונולוגיה ‪ -‬שיעור‬ ‫‪214‬‬ ‫המקור של התאים הסרטניים‪ .‬הסוג האחרון הוא לימפומות )כולל ‪ (Multiple Myeloma‬שהוא גידול‬ ‫מוצק המערב לויקוציטים הנמצא בקשרי לימפה‪ ,‬בטחול ולעיתים מתחת לעור‪ .‬יכולות להיות לימפומות‬ ‫לימפואידיות או מיאלואידיות‪ .‬גם לימפומות וגם לוקמיות יכולות להיות מתאי ‪ B‬או מתאי ‪ .T‬מיאלומות‬ ‫הן לימפומות של תאי ‪ ,B‬בעיקר תאי פלזמה‪.‬‬ ‫אימונולוגיה של גידולים‬ ‫פול ארליך‪" :‬אם לא הייתה המערכת החיסונית‪ ,‬התדירות של הקרצינומות ]גידולים סרטניים[ הייתה‬ ‫עולה בהרבה"‪ .‬ביטוי זה הושרש אצל מספר חוקרים וטוען כי אחד התפקידים העיקריים של המערכת‬ ‫החיסונית הוא לנטר תאים סרטניים ולהשמיד אותם עם היווצרם‪ .‬זוהי הגדרת המושג‬ ‫‪) Immunosurveilance‬ניטור חיסוני(‪.‬‬ ‫נניח שהמערכת החיסונית מסוגלת להשמיד תאי סרטן‪ ,‬כפי שידוע שהיא יכולה; אולם יש גם תאי סרטן‬ ‫שיותר רגישים למערכת מאחרים‪ .‬כתוצאה יהיה תהליך סלקציה‪ :‬התאים הרגישים יושמדו והתאים‬ ‫העמידים לא יושמדו‪ ,‬וכתוצאה ישגשגו יותר‪ .‬ישנו גם סוג פרטי של סלקציה‪Immunoediting :‬‬ ‫)עריכה חיסונית(‪ ,‬בו המערכת החיסונית מחוללת בגידול שינויים מולקולרים העוזרים לאוכלוסיית תאי‬ ‫הגידול לחמוק מהמערכת החיסונית‪.‬‬ ‫ניטור חיסוני‬ ‫המערכת החיסונית מנטרת הופעה של תאים שעברו ‪) immortalization‬הפיכה לבני אלמוות( או‬ ‫הותמרו בדרך אחרת‪ .‬משמעות הדבר היא שההשמדה ואולי גם הניטור והגילוי עצמם תלויים בנוכחות‬ ‫אנטיגנים ספציפים לגידול הסרטני‪.‬‬ ‫הראיות לניטור חיסוני‪:‬‬ ‫•‬ ‫בגידולים מוצקים‪ ,‬בקליניקה או במעבדה‪ ,‬אחוז גבוה מתאי הגידול אינם תאים סרטניים כי אם תאים‬ ‫חיסוניים – מקרופגים או לימפוציטים‪ .‬ישנה פלישה של תאים מיאלואידים )מונוציטים‪,‬‬ ‫מקרופגים( ולימפואידים )תאי ‪ T‬ויותר תאי ‪ (B‬לתוך הגידול הסרטני‪ .‬זהו ביטוי של תגובה‬ ‫חיסונית‪ :‬גם במחלות אוטואימוניות ישנה פלישה של תאים לתוך הרקמה הפגועה‪.‬‬ ‫•‬ ‫גם חולי סרטן וגם חיות נושאות סרטן מראים סימנים של תגובות חיסוניות כנגד הגידולים‪.‬‬ ‫בחולים‪/‬חיות נושאות גידול ניתן למצוא לימפוציטים שיהיו מסוגלים לעבור פרוליפרציה בנוכחות‬ ‫תאי הסרטן או אפילו תאי ‪ TC‬המסוגלים להרוג תאי סרטן; הם יכולים להכיל נוגדנים כנגד תאי‬ ‫הסרטן‪ ,‬כפי שניתן לראות אם מדגירים תאים עם נסיוב של תאי סרטן‪ .‬ישנן תגובות אימונולוגיות‬ ‫כנגד הגידול הסרטני של האורגניזם‪.‬‬ ‫•‬ ‫למרות התגובה‪ ,‬בחולים‪/‬חיות נושאות גידול ניתן להבחין בדיכוי חיסוני הן במערכות הכלליות והן‬ ‫במיקרוסביבה של הגידול‪ .‬ניתן לראות ריכוז גבוה של ‪ ,Treg‬תאים סופרסורים שנוצרים במח העצם‬ ‫ובמקרים מסויימים של אימונוסופרסיה כללית ישנה תדירות גבוהה של גידולים סרטניים מסויימים –‬ ‫חמוטל בן דב תרגומים‬ ‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬ ‫שיעור ‪ :25‬אימונולוגיה של סרטן‬ ‫‪215‬‬ ‫בחולי ‪ AIDS‬אלו לימפומות מסויימות‪ ,‬הקאפוסיסרקומה; במקבלי השתלות יש תדירות גבוהה של‬ ‫מספר גידולים סרטניים )לא של כולם(; באפריקה‪ ,‬בה נפוץ דיכוי חיסוני עקב מלריה‪ ,‬יש ריכוז גבוה‬ ‫של לימפומת בריקידג'‪ .‬המעניין הוא שאלו גידולים סרטניים מסויימים ולא כלל הגידולים – כמעט‬ ‫ואין עלייה בקרצינומות‪ ,‬למשל‪.‬‬ ‫האם ניטור חיסוני קיים באמת?‬ ‫גידולים סרטניים אינם תדירים בבני אדם צעירים; התדירות עולה עם הגיל‪ .‬מבחינה אבולוציונית‪ ,‬לא‬ ‫אכפת אם לאורגניזם המבוגר – במיוחד כשהוא לאחר גיל הפריון – יש סרטן‪ .‬מסיבה זו קשה לשער‬ ‫שישנה מערכת שנוצרה כביכול להגן על הגוף מפני סרטן‪.‬‬ ‫אולם יכול להיות שהניטור הוא תוצר לוואי חשוב מתפקיד אחר של המערכת‪ :‬המערכת החיסונית נוצרה‬ ‫להגנה מפני חיידקים ונגיפים מעוררי מחלה‪ .‬מכיוון שסוג ההכרה מתבסס על הכרה של זר או ‪Danger‬‬ ‫‪) Signals‬סיגנלים של סכנה הנובעים מפלישה של חיידק או נגיף אלים המעוררים את המערכת( ייתכן‬ ‫שסיגנלים דומים ניתנים על ידי גידולים סרטניים ולכן מפעילים את המערכת באופן לא מכוון‪.‬‬ ‫ישנן הוכחות – שניתנו מייד כשפותחו זני עכברים טהורים – שלפחות בסרטנים של עכברים )והיום ידוע‬ ‫שגם בבני אדם( יש אנטיגנים המכונים )‪:Tumor Specific Transplantation Antigens (TSTA‬‬ ‫•‬ ‫חיות מזן טהור מקבלות מנה של אנטיגן ‪ .X‬ההזרקה נעשית בנפח של כמיליון תאים‪ ,‬כמות קטנה‪.‬‬ ‫•‬ ‫התאים מתחלקים וכעבור פרק זמן הופכים לגידול שמכיל ‪ 1-5*109‬תאים‪.‬‬ ‫•‬ ‫ניתן להרחיק את הגידול מהעכבר נושא הגידול ולהזריק לאותם העכברים שוב תאי גידול‪ .‬כעת‬ ‫הגידול אינו מתפתח בעכבר‪ .46‬עכברים שהושתלו פעם שנייה באותו גידול ‪ X‬מפתחים ‪TSTA‬‬ ‫לגידול ‪ .X‬עכברים שחוסנו כנגד האנטיגן של גידול ‪ X‬אינם עמידים להשתלה של גידולים אחרים –‬ ‫מכאן שיש ספציפיות‪.‬‬ ‫עכבר שהוצא ממנו גידול מסויים ואז מנסים להשתיל לו את אותו גידול שוב‪ ,‬הגידול לא מתקבל‪.‬‬ ‫העכבר פיתח חסינות כנגד הגידול אבל לא פיתח חסינות כנגד גידולים ככלל‪.‬‬ ‫אנטגינים מקושרי‪-‬גידול‬ ‫על תא נורמלי יש ‪ MHCI‬המציג פפטידים עצמיים‪ .‬התא הזה יכול לעבור התמרה ובמקום שתהיה לו‬ ‫כמות מסויימת של חלבון נורמלי‪ ,‬עקב שינויים גנטיים כאלה ואחרים‪ ,‬התא מתחיל לבטא ביתר חלבון‬ ‫מסויים )‪.(Tumor-associated transplant antigens, TATA‬‬ ‫דרך אחרת להיווצרות אנטיגנים ספציפיים לגידול הוא הופעה מחודשת של חלבונים עובריים ברקמה‬ ‫הבוגרת‪ .‬האנטיגן העוברי הקרצינומי )‪ (CEA‬למשל הוא סמן שמלווה בעיקר גידולים סרטניים של‬ ‫מערכת העיכול‪ .‬הרבה מהחלבונים האלה הם גם חלבונים מוטנטים שעברו שינוי‪ ,‬אולי כחלק מההתמרה‬ ‫הסרטנית‪ ,‬ואינם מבוטאים על תאים נורמלים ולכן מאפשרים זיהוי ספציפי של תאי הסרטן‪.‬‬ ‫‪ 46‬ההליך דומה‪ ,‬שימו לב‪ ,‬לדחייה שתל ראשונית ושניונית‪.‬‬ ‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬ ‫חמוטל בן דב תרגומים‬ ‫אימונולוגיה ‪ -‬שיעור‬ ‫‪216‬‬ ‫אנטיגנים של גידולים הם ספציפיים‬ ‫לגידול אחד ולא נמצאים באחר; ‪TSTA‬‬ ‫שכאלה נמצאים בגידולים שהושרו‬ ‫בעכברים מסויימים‪ .‬אם עכבר מחוסן‬ ‫כנגד סרקומה ‪ A‬ואינו מפתח מחלה‬ ‫בהזרקת תאי הסרקומה‪ ,‬אין זה אומר‬ ‫שהוא מחוסן כנגד סרקומה ‪ .B‬זה נכון‬ ‫לגידולים המושרים מחומרים כימיים‪ .‬לעומת‬ ‫זאת‪ ,‬בגידולים שמושרים על ידי וירוסים‪ ,‬אם‬ ‫מחסנים עכברים כנגד סרומה ‪ A‬המפותחת על ידי‬ ‫נגיף אחד‪ ,‬הרי שהעכבר יהיה עמיד לסרקומה ‪B‬‬ ‫שמפותחת על ידי אותו נגיף‪ .‬לעומת זאת הוא אינו‬ ‫עמיד כנגד גידול סרטני שהושרה על ידי וירוס‬ ‫אחר‪.‬‬ ‫ההבדל נובע מהבדל באינטגרציה‪ :‬במקרה של‬ ‫השריה כימית‪ ,‬האינטגרציה היא אקראית‪ .‬לעומת‬ ‫זאת‪ ,‬האינטגרציה של הנגיף לגנום היא תמיד‬ ‫מאותו מקום ולכן האנטיגנים שייווצרו יהיו תמיד‬ ‫בעלי אופי דומה אם לא זהה‪.‬‬ ‫• אנטיגנים שהושרו על ידי חומרים כימיים שונים זה מזה;‬ ‫• אנטיגנים שהושרו על ידי נגיפים דומים זה לזה ומעוררים ‪.Cross-Reactivity‬‬ ‫ניתן להפיק אנטיגן ספציפי‪-‬לגידול מנגיף הפוליומה‬ ‫)‪ .(PV‬החלבון מיוצר בנדסה גנטית‪ .‬כאשר מחסנים‬ ‫עכבר נורמלי בעזרת האנטיגן ואז נותנים לו מנת‬ ‫בחן של תאי גידול חיים‪ ,‬לא מתפתח גידול‪.‬‬ ‫ניתן להשתמש בוקטור ויראלי של נגיף אחר הנמצא‬ ‫בקשר עם האנטיגן המחסן‪ .‬גם כאן מנת הבחן היא‬ ‫תאי גידול חיים ולא מתפתח גידול‪ .‬כאן הניסוי‬ ‫מתקדם יותר‪ :‬מהעכבר הראשון מבודדים מושבות‬ ‫של ‪ CTL‬המגיבים ספציפית כנגד האנטיגן של הפוליומה‪.‬‬ ‫כאשר מזריקים את התאים המבודדים לעכבר סינגנאי נאיבי‬ ‫לחלוטין‪ ,‬וכאשר נותנים לו מנת בחן של תאי גידול חיים הגידול‬ ‫לא מתפתח‪ .‬מכאן שניתן לחסן בעזרת אנטיגן ספציפי לגידול וגם‬ ‫חמוטל בן דב תרגומים‬ ‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬ ‫שיעור ‪ :25‬אימונולוגיה של סרטן‬ ‫‪217‬‬ ‫לחסן אדפטיבית את העכברים על ידי מתן לימפוציטים מעכבר‬ ‫מחוסן לעכבר נורמלי‪ ,‬נאיבי‪ ,‬שלא נחשף לגידול או לחיסון לפני‬ ‫כן‪.‬‬ ‫כביקורת‪ ,‬עכבר לא מחוסן שמקבל תאי גידול חיים מפתח גידול‪.‬‬ ‫הראיות לקיומה של מערכת חיסונית המכוונת כנגד אנטיגנים של גידולים‬ ‫•‬ ‫במקרים מסויימים של סרטן ישנה נסיגה ספונטנית של הגידול )מלנומה‪/‬לימפומה( ללא התערבות‪.‬‬ ‫•‬ ‫לאחר כריתת והסרת הגידול הראשוני יש לעיתים נסיגה של גרורות ללא התערבות כירורגית‬ ‫בגרורות עצמן‪ .‬במקרים מסויימים בהם מסת הגידול קטנה יחסית‪ ,‬המערכת החיסונית יכולה להתגבר‬ ‫עליה‪ .‬מכאן שקיימת תחרות בין תאי הגידול הסרטני לבין תאי המערכת החיסונית‪ :‬התאים‬ ‫בגידול הסרטני מתרבים מהר יותר מתאי המערכת החיסונית ולכן לרוב "מנצחים" בתחרות; אם‬ ‫מתחילים בכמות גבוה יחסית של תאי גידול המערכת החיסונית תפסיד‪ .‬אולם‪ ,‬אם כורתים חלק נכבד‬ ‫של מסת תאי הגידול באותו חולה‪/‬חיה ניתן סיכוי טוב יותר למערכת החיסונית "לנצח"‪.‬‬ ‫•‬ ‫הסננה או פלישה של לימפוציטים או מקרופגים לתוך הגידולים הסרטניים‪ ,‬כמתברר בגידולים‬ ‫מוצקים שנכרתו שהכילו אחוז גבוה של תאי המערכת החיסונית‪.‬‬ ‫•‬ ‫פרוליפרציה של לימפוציטים בקשרי לימפה מנקזים של אותו איבר‪ .‬כאשר גידול סרטני מתפתח‬ ‫ביד או ברגל שיש להם קשר לימפה מנקז )‪ (sentinel lymph node‬הם מהווים סמן להתפשטות של‬ ‫הגידול – אם המנתח שמוציא את הגידול רואה פרוליפרציה בקשר הלימפה זה סימן להתפשטות‪.‬‬ ‫•‬ ‫תדירות מוגברת של גידולים סרטניים באנשים שקיבלו טיפולים להחלשת המערכת החיסונית‪.‬‬ ‫התחמקות מתגובה חיסונית כנגד הגידול‬ ‫אם הגוף יכול להפעיל את מערכת החיסון כנגד הגידול‪ ,‬כיצד הוא מתפתח בכל זאת? הסיבה היא מנגנוני‬ ‫התחמקות של הגידול מהמערכת‪:‬‬ ‫•‬ ‫רמת האנטיגנים הספציפיים לסרטן נמוכה מדיי ולכן אינה מספיקה לעשות את התאים לרגישים‬ ‫לתגובות חיסוניות‪.‬‬ ‫•‬ ‫הפפטידים של האנטיגן צריכים להיות מוגשים על גבי ‪ .MHCI‬תאי סרטן מבטאים ברמה נמוכה‬ ‫את ‪ MHCI‬ולכן ההצגה אינה מתקיימת‪.‬‬ ‫•‬ ‫אובדן התגובות הקו‪-‬סטימולטוריות – ללא הגירוי ההדדי אין תגובה חיסונית‪.‬‬ ‫•‬ ‫אימונוסופרסיה – כללית או מקומית במיקרוסביבת הגידול‪.‬‬ ‫•‬ ‫תגובות חיסוניות המעודדות את הגידול – תאי ‪ Treg‬מפריעים לתגובות חיסוניות; תאים‬ ‫מיאלואידים מדכאים‪ ,‬מפריעים ומעכבים תגובות חיסוניות‪.‬‬ ‫•‬ ‫עודפים של ‪Treg‬‬ ‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬ ‫חמוטל בן דב תרגומים‬ ‫אימונולוגיה ‪ -‬שיעור‬ ‫‪218‬‬ ‫•‬ ‫עמידות של תאי גידול לתגובות חיסוניות של תאי ‪ ,T‬תאי ‪ NK‬או מערכת משלים – לתאים יש‬ ‫אנטיגנים ו‪ MHCI-‬אבל הם פשוט עמידים לפעילויות של המערכת החיסונית‪.‬‬ ‫•‬ ‫תאי ‪ T‬מתים כתוצאה מביטוי של ליגנדים ל‪ TNF-‬המבוטא על ידי תאי גידול ותאים אחרים‪.‬‬ ‫תאי הגידול מפתחים את היכולת לבטא את הליגנדים של ‪ TNFR‬ומשתמשים בהם כרצפטורי‪-‬הרג‬ ‫כדי להרוג את תאי ה‪.T-‬‬ ‫סלקציה לטובת תאי גידול חמקניים‬ ‫התגובה החיסונית מסלקת תאים רגישים – כמו‬ ‫תאים שמבטאים הרבה ‪ MHCI‬או תאים שמציגים‬ ‫על ‪ MHCI‬את הפפטידים הזרים שלהם – כך שמי‬ ‫שנותרים הם תאים העמידים לפעילות הציטוטוקסית‬ ‫של תאי ‪ .T‬זוהי בדיוק גם שיטת רכישת העמידות‬ ‫לכימותרפיה‬ ‫מועשרת‬ ‫במטופלים‪.‬‬ ‫בתאים‬ ‫עמידים‬ ‫האוכלוסיה‬ ‫הנותרת‬ ‫לכימותרפיה‪/‬תגובה‬ ‫חיסונית‪.‬‬ ‫מעורבות הרפואה בטיפול אימונולוגי בחולי סרטן‬ ‫יש היום מגוון צורות בהן מנסים לחסן חולי סרטן כנגד גידולים סרטניים‪ .‬החומר המחסן יכול להיות תאים‬ ‫)מנוטרלים ומתים(‪ ,‬חלבונים‪ ,‬פפטידים‪ ,‬פפטידים על גבי ‪ .APC‬דרכים אלו של חיסון אקטיבי לא‬ ‫הוכיחו עצמן עד היום‪.‬‬ ‫דרך אחרת הינה חיסון נרכש‪ :‬הזרקת לימפוציטים לחולי סרטן‪ .‬ברוב המקרים השאיפה היא לקחת‬ ‫לימפוציטים של אותו החולה אשר חונכו ‪ in vitro‬על ידי חשיפה לאנטיגנים של הסרטן ואז להזריק אותם‬ ‫חזרה לחולה‪ .‬שיטה זו זוכה להצלחה לא רעה‪.‬‬ ‫דרך שלישית היא טיפול בחולים בעזרת נוגדנים מונוקלונליים המופקים מעכברים שנחשפו לאנטיגנים‬ ‫ואז עברו תהליך הומניזציה כדי למזרק את האימונוגניות שלהם‪ .‬הנוגדנים יכולים להגיע ריקים או‬ ‫קשורים לרעלנים‪ ,‬מצב בו הם נקשרים ספציפית לתאי הגידול מצד ה‪ Fab-‬ומביאים את המערכת‬ ‫החיסונית על ידי הרעלן באופן בלתי‪-‬ספציפי‪.‬‬ ‫כמו כן ניתן לעורר תגובות באופן בלתי‪-‬ספציפי על ידי חיידק ה‪ ,BCG-‬חיידק שחפת מוחלש אשר‬ ‫אינו מזיק לבני אדם אבל יכול לעורר ולעודד תגובות חיסוניות בגוף‪ ,‬בעיקר על ידי עידוד וגיוס של‬ ‫‪.APC‬‬ ‫כל השיטות הנ"ל יכולות להיעשות בשילובים‪ ,‬בין אם באמצעים טבעיים או מהונדסים‪.‬‬ ‫חמוטל בן דב תרגומים‬ ‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬ ‫שיעור ‪ :25‬אימונולוגיה של סרטן‬ ‫‪219‬‬ ‫מעט על וירוס הפפילומה וסרטן צוואר‪-‬הרחם‬ ‫התגלית הגדולה בתחום זה הוא הקשר שבין הנגיף ‪ HPV‬וסרטן צוואר‪-‬הרחם‪ .‬הקשר מתקיים בין שני‬ ‫חלבוני נגיף שבודדו והודגם הקשר ביניהם להתפתחות הסרטן‪.‬‬ ‫נשים המודבקות בנגיף‪ ,‬בדרך כלל‪ ,‬אינן חשות בהדבקה; יחד עם זאת נשים אלו‪ ,‬נשאיות של הנגיף‪,‬‬ ‫יכולות להדביק את בני זוגן ואם הוא ממשיך הלאה ההדבקה ממשיכה להתפשט‪ .‬באחוז מסויים של נשים‬ ‫נשאיות של הנגיף יכול להתפתח סרטן צוואר‪-‬הרחם‪ .‬בפני זה התפתח החיסון‪.‬‬ ‫האנטיגנים שנמצאים בחיסון הם שני החלבונים שהתגלו כגורמים לסרטן צוואר הרחם‪ :‬חלבונים ‪ 16‬ו‪-‬‬ ‫‪ .18‬זוהי וקסינה פרופילקטית אשר נועדה להגן על המחוסן בפני הדבקה בוירוס‪ .‬היא לא כל כך פעילה‬ ‫כנגד נשים שכבר הודבקו בוירוס‪.‬‬ ‫בתהליך מייצרים ויריונים מלאכותיים המכילים את שני האנטיגנים האלה בלבד‪ ,‬וכך ניתן לקבל ויריון‬ ‫שאינו מדביק אך נושא את האנטיגנים החשובים הללו‪ .‬הויריונים הינם בעלי קונפורמציה דומה מאוד‬ ‫לנגיף המקורי למרות שאינם יכולים להדביק את התא או לגרום לסרטן‪.‬‬ ‫החיסון הוכיח את עצמו באוכלוסיות הניסויים הקליניים‪ .‬הניסויים הראו שהחיסון בטוח ומצטיין מבחינת‬ ‫יכולתו לחסן – קרוב ל‪ 100%-‬מהמחוסנים מפתחים נוגדנים כלומר מתעוררות תגובות חיסוניות – ויש‬ ‫הגנה של ‪ 100%‬כנגד הדבקה בפפילומה שמכיל את שני החלבונים האלה‪.‬‬ ‫הדרך שבה נשים מחוסנות היא בעזרת תגובה תאית וגם בתגובה הומרלית‪ .‬כמו כן גם הסימנים המעידים‬ ‫להתפתחות אפשרית של סרטן נעלמים או לא מופיעים לאחר החיסון‪.‬‬ ‫חיסונים נוספים‬ ‫ה‪ HPV-‬הוא חיסון כנגד מחולל המחלה אך לא‬ ‫כנגד תאי הסרטן עצמם; היום מנסים בניסויים‬ ‫קליניים להתגבר על העובדה שחיסון בתאי גידול‬ ‫סרטני לרוב חסרים את סיגנל ‪ II‬ומנסים להגביר‬ ‫את יעילות החיסון בהנדסה גנטית המכניסה‬ ‫מולקולות המאפשרות סיגנל ‪ ,II‬דוגמת ‪ .B7‬סרטן‬ ‫מעי גס אינו מכיל ‪ B7‬או שיש לו רמות נמוכות; אם‬ ‫בעזרת טרנספקציה התא יהציג ‪ B7‬הרי שניתן יהיה‬ ‫להגביר את התגובה החיסונית של הגוף לסרטן‪.‬‬ ‫בניסוי הבא מנסים להגביר את הציטוקינים המגבירים אקטיבציה של תאי ‪ TH‬ואת ההתמיינות של תאי‬ ‫‪ CTL-P‬לתאי ‪ CTL‬בוגרים‪.‬‬ ‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬ ‫חמוטל בן דב תרגומים‬ ‫אימונולוגיה ‪ -‬שיעור‬ ‫‪220‬‬ ‫היום נעשה שימוש רחב בנוגדנים שונים‬ ‫המכוונים כנגד אנטיגנים של סרטנים‬ ‫שונים‪ .‬דוגמה לכך היא ההרצפטין‪,‬‬ ‫המשמש בטיפול של סרטן שד‪ .‬החולות‬ ‫המטופלות בנוגדן חייבות לבטא את‬ ‫הרצפטור המתאים‪ .‬הנוגדן עוזר לשיפור‬ ‫המצב הקליני של החולות‪ .‬נוגדן אחר‪,‬‬ ‫אבאסטין‪,‬‬ ‫מכוון‬ ‫כנגד‬ ‫מולקולות‬ ‫אנגיוגנזה – יצירת כלי דם חדשים‪.‬‬ ‫כאשר הנוגדן ניתן הוא "מרעיב" את‬ ‫הסרטן לנוטריינטים‪ ,‬כי אין כלי דם המזינים אותו‪ ,‬וגדילתו – במיוחד ייצור הגרורות שלו – מעוכבת‪ .‬רוב‬ ‫הנוגדנים לא גורמים לתופעות דרמטיות; אולם‪ ,‬מאחר ומבחינה סטטיסטית הם מאריכים חיים‪ ,‬ברמת‬ ‫החולה הפרטי ומשפחתו הארכת החיים – גם בכמה חודשים – חשובה מאוד‪ .‬ייתכן גם שבעתיד ניתן יהיה‬ ‫לנצל את הידע הקיים ליצירת נוגדנים טובים יותר ומעכבים יותר על מנת שיוכלו באמת לרפא את הגידול‪.‬‬ ‫האיור הבא מציג דרך עתידית בה‬ ‫אולי ניתן יהיה להקטין את מסת‬ ‫הגידול הסרטני‪.‬‬ ‫חמוטל בן דב תרגומים‬ ‫הפקולטה למדעי החיים‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב ‪2011‬‬