מור המטולוגיה
המטולוגיה2012 - מור אובר המטולוגיה: ד"ר נטע גולדשמיט. מבוא להמטולוגיה: מטרת הקורס -הכרת מחלות הדם דרך החולה .נדבר על פיזיולוגיה ,פתולוגיה ופתוגנזה ,הלימודים יהיו מתוך גישה קלינית לבעיות של חולים. הקורס כולל הרצאות ,סדנאות ובחינה. מטרת הסדנאות -הכרת משטחי דם נורמאליים ופתולוגיים ושימוש במיקרוסקופ רוטינה .ישנה חובת השתתפות בסדנאות .אין לשכוח להביא למעבדה את החוברת .ישנו סרטון מכין לכל מעבדה ,הוא יוקרן פעם אחת לפני המעבדה הראשונה בכל נושא .המעבדות יתקיימו בבניין הבינלאומי בקומה התחתונה. חומר הלימוד לבחינה במורפולוגיה הוא הרצאות +מעבדות ,חומר הלימוד לבחינה בכתב הן ההרצאות .בבחינה יהיו 50שאלות רבות ברירה ,אורכה תהיה 1.5שעות .חומר הלימוד המחייב הוא מה שנאמר בכיתה ,הספרים הם להרחבה בלבד. בכל בעיה לפנות לנטע גולדשמיט.0508573679 - פרופ' איתן פיבך. :The hematopoietic system נעסוק במבנה הפונקציונאלי ובגורמי הוויסות של מערכת יצירת תאי הדם. המטו= אדום ,פוייזיס= יצירה .מערכת זו היא מאד מאד דינאמית ומווסתת על פי הדרישות הפיזיולוגיות בצורה יעילה למדי ,אך מצד שני היא מהווה תשתית גם לתקלות ולמחלות )שיכולות להיות חמורות מאד לעיתים( עליהן נלמד. הפעילות התקינה של המערכת מותנית במספר התקין של תאי הדם השונים מצד אחד )אנמיה= חסר בכדוריות אדומות ,לימפופניה ,גרנלוציטופניה וכו' -כולן מחלות חסר( ,מצד שני ישנן מחלות שמקורן בעודף של תאים )פוליציטמיה= עודף בכדוריות אדומות ,וכו'( .בנוסף ,פעילות המערכת התקינה מותנית בתפקוד התאים ,לדוגמא, ישנו מצב בו מספר הכדוריות הוא תקין אך הן עניות בהמוגלובין ולכן אינן מסוגלות להעביר כמו שצריך חמצן לרקמות ויש אנמיה. מסווגים את תאי הדם לשתי קטגוריות עיקריות -התאים הבשלים ותאי המוצא .התאים הבשלים הם תאים הנמצאים בעיקר בדם ההיקפי ואנחנו קובעים את מספרם )ותפקודם במידה מסויימת( באמצעות בדיקות דם .אחת מן הבדיקות הינה ספירת דם המבוססת על מכשיר שסופר את תאי הדם .בדיקה נוספת היא הכנה של משטחים, צביעתם ובדיקת התאים במיקרוסקופ וקביעת הדיפרנציאל -איזה אחוז מהתאים הלבנים הם גרנולוציטים, מונוציטים וכו' והאם הוא תקין .אם כן ,ישנה התבססות על ספירה ועל הסתכלות מיקרוסקופית. נראה דוגמא למשטח דם צבוע -רואים כדוריות אדומות ונויטרופיל שהוא בעל מורפולוגיה אופיינית ,לאחר שצבענו את התאים ניתן לראות שהגרעין נצבע בצבע סגול ואילו הציטופלסמה בורוד וישנן גרנולות אופייניות .על פי מורפולוגיית התא לאחר צביעה ניתן ללמוד למשל על תקינותו -לדוגמא ,במקרה של נויטרופיל אפשר ללמוד הרבה ממספר האונות בגרעין. המטולוגיה2012 - מור אובר התאים הבשלים בדם ההיקפי הם תאים סופיים ,end cells -הסופיות שלהם מתבטאת בשני מובנים -הם תפקודיים ) ,(functionalמשמע ,הם רכשו את כל התכונות הדרושות להם לביצוע התפקיד .למשל ,כדורית אדומה היא למעשה שק המוגלובין המעביר חמצן ,חלק מהתאים אמנם דורש אקטיבציה נוספת -למשל הטסיות ,אך הם סה"כ בעלי יכולת לבצע את תפקודם. האספקט השני של הסופיות שלהם הוא שהם אינם מסוגלים להתחלק )חלק מהלימפוציטים והמונוציטים כן יכולים לעשות זאת לאחר גירוי מסויים אך בגדול התאים אינם מתחלקים( .לכדוריות אדומות בכלל אין גרעין ואפילו הנויטרופיל הוא בעל גרעין סופי שלא מסוגל להתחלק .מכאן שהם מוגדרים כ -post- mitotic cells -הם לא מסוגלים לעשות מיטוזה ולהתחלק. המספר התקין של התאים בדם ההיקפי מותנה באיזון בין סילוק התאים הבשלים הזקנים .לדוגמא ,כדוריות אדומות לאחר 120יום עוברות שינוי והופכות להיות תאים "טעימים" למאקרופגים של הטחול ,הם בולעים אותן וממחזרים את המרכיבים שלהן כמו ההמוגלובין שמפורק לגלובין והם שמתפרק גם כן לרכיביו ,הברזל נשמר וממוחזר .הנויטרופילים -מתים כעבור 3 -2ימים ,גם הטסיות מתות לאחר כ 3 -ימים .על מנת לשמור על איזון יש צורך גם במערך יצירת התאים החדשים -ה.hematopoiesis - ההמטופוייזה מתחילה בעובר בשק החלמון באתרים שנקראים -hematopoietic islandsהם יושבים מחוץ לעובר והתאים שמייוצרים בהם מוזרמים אל תוך העובר ,לאחר מכן היא עוברת לaorta- gonad- mesonephrus - ) ,(AGMבהמשך היא מגיעה לכבד ולטחול ורק לקראת הלידה למוח העצמות .ההמטופוייזה בעובר איננה זהה לזו שלאחר הלידה ,אלא ,נקראת .primitive hematopoiesisלמשל ,הכדוריות האדומות גדולות יותר ,עשויות להכיל גרעין וההמוגלובינים שלהן הם שונים -אמבריונאליים או פטאליים .ניזכר בעובדה זו באנמיות תורשתיות שבהן יש פגם ביצירה של המוגלובין בוגר )תלסמיה ,אנמיה חרמשית( ואז כטיפול מנסים לגרום לתאים בבוגר לייצר המוגלובין עוברי. המטולוגיה2012 - מור אובר לאחר הלידה ,כאמור ,ההמטופוייזה עוברת למוח העצמות ,היא תחילה מתבצעת בכולן ובהמשך חלקן מתמלאות ברקמת שומן וכל היתר ממשיכות לייצר תאי דם .בתנאים פתולוגיים ,כאשר יש צורך בייצור מוגבר של תאי דם )למשל בתלסמיה( ההמטופוייזה יכולה להתרחש גם באיזורים אחרים ואז נקרא לתהליך extraedullary .hematopoiesisמקומות נפוצים הם הכבד והטול שהיוו אתרים המטופוייטים בעובר ,אך זה יכול לקרות גם בקשרי לימפה ובאיברים נוספים. ההמטופוייזה מבוססת על מספר התהליכים -התחדשות עצמית ) ,(self- renewalהתרבות שלהם ),(proliferation מוות תאי מתוכנן ) ,(apoptosisהתמיינות ) (differentiationוהבשלה ) (maturationשל התאים .התהליכים מווסתים תוך יחסי גומלין בין שלושה מרכיבים -תאי המוצא המשמשים מקור ,גורמים המטופוייטים ) (hematopoietic growth factorsהמווסתים את היצירה והמיקרו -סביבה ) hematopoietic inductive .(microinviorment כאמור ,אנו יכולים לסווג את תאי הדם לשתי קטגוריות -תאים בשלים ופונקציונאליים שנמצאים בעיקר בדם ההיקפי ותאי המוצא .תאי המוצא הם התאים המשתתפים בתהליך ההמטופוייזה בניגוד לתאים הבשלים אשר "גמרו את הקריירה" לפחות מבחינת יכולת החלוקה .נחלק את תאי המוצא ל 3 -קטגוריות על פי דרגת ההתפתחות -הראשונים הם תאי הגזע ) -(stem cellsמייצרים את תאי האב )ה (progenitors -שנותנים מוצא ל- .precursorsמהתאים הפרקורסורים נקבל את התאים הבשלים .התהליך מלווה בפרוליפרציה וכך יש מעט מאד תאי גזע והרבה פרקורסורים ותאים בשלים )חלה אמפליפיקציה( ,בתהליך מתרחשים תהליכי התרבות והתמיינות. נתחיל בתאים הפרקורסורים ,אלה התאים אותם אנו רואים במשטח מוח העצם אשר מהווים את רוב האוכלוסייה. במצב נורמאלי הם נמצאים רק במוח העצמות ואם נמצא אותם בדם ההיקפי זה לא טוב .הם נמצאים בשלבי הבשלה שונים לשורות השונות -גרנולוציטים ,אריטרוציטים ,לימפוציטים וכו' .לכל שורה יש את הפרקורסורים שלה וכל אחד מהשלבים הוא שונה ,ההמטולוג יודע לקרוא לכל אחד מהתאים בשמו .התאים הם בעלי תכונות מורפולוגיות ואנטיגניות לכל שורה ולכל שלב בשורה .לבסוף ,תאים אלה מסוגלים ,כמובן ,להתחלק אך פוטנציאל החלוקות שלהם הינו מוגבל ולא אינסופי. נראה משטח צבוע ממוח העצמות ,ניתן לראות פרקורסורים שונים המשתייכים לשורות שונות -שורה אדומה, גרנולוציטים ,תאי פלזמה ,אאוזינופילים וכו' ,שלבי ההבשלה שלהם שונים. בתאים אלה מתרחשים שני תהליכים בו -זמנית -חלוקה מצד אחד והבשלה מצד שני .כל חלוקה יוצרת תאי בת שהם יותר בשלים לעומת תא האם ובסופו של התהליך הפרוקורסורים מאבדים את יכולת החלוקה והופכים לתאי דם בשלים ,אשר יוצאים לדם ההיקפי. לדוגמא )מהשורה האריטרואידית( -תוך כדי המעבר של הפרקורסורים מהפרקורסור המוקדם עד לכדורית האדומה הבשלה התאים הולכים ומתרבים -במוח העצם רואים מעט תאים צעירים ומספר הולך וגדל של תאים המטולוגיה2012 - מור אובר בשלים יותר ,נפח התאים קטן )הכדורית האדומה היא יחסית תא קטן על מנת שתוכל לעבור דרך הקפילרות( .תוך כדי ההתמיינות ,העיקרון הראשון הוא הצורך לאגור ברזל ,לצורך כך יש ריבוי במספר הרצפטורים לtransferrin - )חלבון שקושר ברזל בפלסמה ומכניס אותו לתא דרך הרצפטור( ,כך קליטת הברזל הופכת יעילה יותר .במקביל, ישנה הגברה בפעילות של האנזימים המייצרים את ה) heme -המרכיב בהמוגלובין המכיל את הברזל( ,אנזימים אלה אינם מופעלים בתאים המאד צעירים .יש צורך גם לייצר את הגלובין )החלק החלבוני של ההמוגלובין( ,לשם כך חלה עלייה בביטוי של הגנים עבורו ויש יצירה של .mRNAכך סה"כ נוצר ההמוגלובין .אם כן ,חל כאן תהליך הדרגתי של הפעלת היכולת להרכיב את ההמוגלובין. בשלב מסויים ,הפרקורסורים מאבדים אברונים תוך תאים ,דוגמת הריבוזומים )ואז התא לא יכול לייצר יותר חלבונים ובפרט המוגלובין( ,המיטוכונדריה )התאים תלויים במערכות אחרות לאספקת האנרגיה הדרושה שלהם( וכן את הגרעין .תהליך איבוד הגרעין הוא מתוכנן למדי ,התאים יוצאים לדם ,משתחלים בין תאי האנדותל המרפדים את הקפילרות ותוך כדי הגרעין יוצא ונותר במוח העצמות .בעת היציאה לדם ההיקפי הכדורית נקראת רטיקולוציט. יש שמות לכל השלבים התהליך )"רק כדי להכשיל אתכם"( -תחילה הפרקורסורים הם ,pro- erythroblastsאז בא תורו של ה ,orthochromatic erythroblast ,polychromatophilic erythroblast ,basophilic erythroblast -בשלב ה reticulocyte -התא מפסיק להתחלק ,מאבד את הגרעין ,יוצא לדם ההיקפי והופך לכדורית בוגרת תוך יומיים- שלושה .הדבר האופייני לריטוקולוציט המבדיל אותו מהכדורית הוא שיש לו mRNAלגלובין וריבוזומים והוא מסוגל לייצר המוגלובין ,ברגע שהוא מאבד את ה mRNA -הזה ואת הריבוזומים הוא הופך להיות כדורית בשלה שאינה מסוגלת יותר לייצר המוגלובין או חלבונים אחרים. דוגמא למורפולוגיה -נראה פרו -אריטרובלאסטים שהם תאים גדולים ,בעלי גרעין גדול ,הציטופלסמה כחולה )מלאה בריבוזומים( .אורטוכרומטיק אריטרובלאסטים )נורמובלאסטים( -תאים שבצביעה מיוחדת נמצא בהם הרבה המוגלובין ,הגרעין הוא קטן וצדדי )פיקנוטי( ,הוא בדרך לצאת החוצה. מדובר בתהליך הדרגתי ומתמשך שבתנאים נורמאליים אינו נעצר בשלב מסויים ,כלומר ,התאים לא ייעצרו בשלב הפרקורסור ותמיד יגיעו לשלב של התא הבשל .במצבים פתולוגיים תיתכן עצירה שכזו,maturation arrest - דוגמא לכך הינה לויקמיה חריפה. משמאל נראה תאים שנקראים מיילובלאסטים )שייכים לשורה הגרנולוציטית( ,הם נתקעים בשלב הזה ולא ימשיכו לכדי גרנולוציט בשל ,בלויקמיה הם גם מסוגלים לצאת לדם ההיקפי ואז נמצא אותם ,המחלה נקראת acute .myeloid leukemia- AMLמימין ,מחלה אחרת שנקראת -acute promyelocytic leukemia- APLהתאים מצטברים בשלב מעט יותר מתקדם לעומת המיילובלאסטים עליהם דיברנו קודם APL .הייתה מחלה קטלנית עד לפני כמה שנים אבל אז מצאו תרופה יעילה אשר דוחפת את התאים לעבור דיפרנציאציה לכדי גרנולוציטים בשלים ,זוהי הלויקמיה המיילואידית הכי טובה כיום מבחינת יכולת הטיפול. המטולוגיה2012 - מור אובר בדיקת הפרקורסורים במוח העצמות -תיעשה על ידי בדיקה מורפולוגית במיקרוסקופ ,בדיקה ציטוכימית )אילו אנזימים יש בתאים( ,בדיקה ציטוגנטית ובדיקה של אנטיגנים על פני התאים או בתוכםimmune- phenotyping - )מבוצעת על ידי שימוש בנוגדנים פלואורסצנטים נגד התאים ,הטכנולוגיה נקראת flow cyometryוהיא מאפשרת בדיקה של מספר רב של אנטיגנים על פניהם( ,זה מאפשר לזהות פגמים בביטוי אנטיגנים במחלות השונות ומעקב אחריהם תוך כדי טיפול או לקביעת הפרוגנוזה. ה -progenitors -תאי האב ,התאים המוקדמים יותר ,אמרנו כי הפרקורסורים הם בעלי יכולת חלוקה מוגבלת כתוצאה מכך שהם עוברים הבשלה .התאים הפרוגניטורים מספקים מקור לפרקורסורים חדשים ,הם מצויים במוח העצמות אבל ,בניגוד לפרקורסורים ,גם בדם ההיקפי .הם מחוסרים כל מאפייני הבשלה -אם נסתכל על משטח של דם היקפי ואף של מוח העצמות ונחפש את התא הפרוגניטורי פשוט לא נראה אותו .הסיבה לכך היא ראשית, מכיוון ששכיחותו היא קטנה ביותר )פחות מ 0.1% -מכלל האוכלוסייה( ושנית כי גם אם נראה אותו ,אין לו כל מאפיינים מיוחדים ולא ניתן להגדירו מורפולוגית. הפרוגניטורים גם הם מחוייבים לשורה ספציפית ) ,(committedפוטנציאל ההתחלקות שלהם מוגבל אף הוא ויש צורך במקור שיספק אותם. ניתן לנצל את העובדה שיש לתאים אלה פוטנציאל חלוקות לא רע והם מסוגלים לייצר מושבות על גבי מצע, המושבה היא cloneשל תאים אשר מקורם בפרוגניטור יחיד .במעבדה זורעים את תאי מוח העצם\ הדם ההיקפי במצע חצי -מוצק )אגר למשל( בנוכחות מצע גידול המכיל כל מיני סוכרים וחומצות אמינו ,סרום )לרוב מעובר פרה( ומוסיפים ציטוקינים\ .GFכל אלה יגרמו לרוב רובם של התאים שזרענו להיעלם תוך מספר ימים ,אך אם נחכה עוד מספר ימים נשים לב לכך שמספר קטן של תאים יצר מושבות אשר הגיעו לגודל של מספר מאות או אלפי תאים. כאמור ,המושבה מקורה בתא יחיד ,לתא שיוצר את המושבה אנו קוראים בשם ,colony forming unit- CFUיש לנו CFUsעבור כל שורה .לשורה מסויימת עשויים להיות תאי אב ברמות התמיינות שונות .אלה הם למעשה הפרוגניטורים ,כל אחד מהם ייתן מוצא למושבה המכילה סוג אחד בלבד של תאים. המטולוגיה2012 - מור אובר נראה מושבות של גרנולוציטים )משמאל( שמקורם ב ,G- CFU -על מנת לקבל אותן יש צורך בהוספת ציטוקין שנקרא ) colony stimulating factor- CSFובמקרה זה G- CSFשהוא ספציפי למושבה( .ניתן לראות שהם עברו דיפרנציאציה בגלל ההילה שסביבם -לגרנולוציטים הבשלים יש יכולת תנועה והם נעים לפריפריה לאורך המצע. נראה גם מושבות אריטרוציטים ) מימין( ,כאן יש צורך ב ,colony forming unit- erythroid (CFU- e) -הציטוקין אף הוא שונה ונקרא ) .eritropoietin (EPOבצביעה מיוחדת להמוגלובין ניתן לראות כי המושבות נצבעו בכחול. הפרוגניטורים של השורה האדומה גם הם בעלי פרוגניטורים משלהם שנקראים ,BFU- eהם דורשים ציטוקינים אחרים. ה CFU -למיניהם נמצאים במוח העצמות ,לכן אם ניקח אוכלוסייה של תאי מוח עצם ,נזרע אותם על מצע חצי מוצק וניתן להם מגוון גורמי גידול נוכל לראות כל מיני מושבות של כל מיני סוגי תאים ,כל זאת בתנאי שנוסיף להם את הציטוקינים שהם אוהבים. בדיקת המושבות במצע חצי -מוצק מלמדת אותנו על שכיחות תאי האב ברקמה הנבדקת ,על יכולת התאים להתחלק ולהתמיין ,על יכולתם להגיב לציטוקינים )למשל -polycythemia vera -עודף בכדוריות דם אדומות הנגרם עקב כך שהפרוגניטורים לא צריכים אריטרופוייטין על מנת ליצור אותן ,לכן אין וויסות ויש עודף של כדוריות( .כמו כן ,אנו למדים גם על נוכחות גורמים מעכבים -קיימים גורמים המעכבים את הייצור של שורה אחת או יותר )למשל נוגדנים כנגד תאי שורה מסויימת הקיימים בנסיוב של החולה( ,וכן על השפעת תרופות על תאים של החולה ללא צורך בבדיקתן על החולה עצמו )בעיקר בתהליכי פיתוח תרופות(. אמרנו כי לפרוגניטורים גם כן יש יכולת חלוקה מוגבלת )כי הם הופכים לפרקורסורים( ,לכן על מנת לספק אותם יש צורך במקור אחר -תאי הגזע .אין אנו מדברים על תאי גזע אמבריונאליים ,אלא ,על כאלה שקיימים בבוגר. תאים אלה הם בעלי יכולת התמיינות -רוב הצאצאים שלהם הופכים לתאי אב שהופכים לתאים בשלים .הם ניחנים ברב -תכליתיות ) ,(pluripotencyהפרוגניטורים והפרקורסורים הם כבר מחוייבים לשורה יחידה ואילו תאי הגזע יכולים לתת מוצא לצאצאים אשר יתמיינו לשורות שונות .התכונה השלישית המאפיינת אותם הוא קיום פוטנציאל חלוקות בלתי -מוגבל -יש להם יכולת התחדשות עצמית -בניגוד לפרוגניטורים ולפרוקורסורים ,שבהם כל תא בת הוא יותר ממויין לעומת תא האם ,כאן חלק מתאי הבת הופכים לתאי גזע וכך נשמר פול של תאי גזע זמין לכל החיים )אלא אם ישנה מחלה הפוגעת בתאי הגזע ,aplastic anemia -שבה תאים אלה נגמרים ואז אין חומר גלם להמטופוייזה(. התאים הללו התגלו ב 1960 -בקנדה תוך כדי ביצוע ניסוי השתלת מוח עצם .לקחו עכבר ,הוציאו את תאי מוח העצם שלו והכינו תרחיף של תאים בודדים ,אותם הזריקו לוריד הזנב של עכבר שהמערכת ההמטופוייטית שלו "נדפקה" )על ידי קרינה שהורסת אותה או בצורה גנטית( .אז הסתבר כי התאים שנלקחו מהעכבר הנורמאלי היו מסוגלים להציל את העכבר הנתרם ולאפשר התפתחות של תאי דם. המטולוגיה2012 - מור אובר אם כן ,אם נזריק מספר קטן יחסית של תאים כאלה נוכל לראות כי הם מגיעים למוח העצמות אבל גם לטחול ,ובו הם מייצרים מושבות שנקראות .splenic coloniesניתן להוכיח כי מקורן של מושבות אלה הוא מתא יחיד ,שמקורו ב ,CFU -או ב spleen CFU -שהוא תא גזע .תא זה ממלא את שלוש התכונות המאפיינות תא גזע -יכולת התמיינות -המושבה מכילה כל מיני פרקורסורים וכל מיני תאים בשלים ,רב -תכליתיות -כל מושבה מכילה לא רק סוג יחיד של תאים ,אלא ,כל מיני סוגים שונים ,התחדשות עצמית -אם נחתוך את המושבה )אשר מקורה בתא גזע יחיד( ,נרחיף את התאים ונזריק אותם מחדש לעכבר אחר )מקבל שניוני( שעבר הקרנה ,נקבל הרבה מושבות )דהיינו ,תא הגזע המקורי התחלק ונתן תאי גזע נוספים(. מספר פרטים לגבי תאי הגזע -הם נמצאים במוח העצמות אבל גם בדם ההיקפי )בעיקר לאחר שמגייסים אותם ועושים להם מוביליזציה לשם על ידי תרופות מסויימות( ,וגם בדם חבל הטבור של היילוד .אלה הם שלושת המקורות העיקריים של תאי גזע המטופוייטיים לצורכי השתלה )מוח עצם ,דם היקפי לאחר טיפול מסויים ולויקופורזה ודם טבורי( .התאים בעלי יכולת התבייתות וקליטה בגוף המושתל )(homing & engraftment ואחראים לאספקת תאי דם לאורך זמן. ניתן לכמת את תאי הגזע כיוון שהם בעלי אנטיגנים ספציפיים על שטח הפנים שלהם ) (CD34באמצעות נוגדנים ו- flow cytometryבעת השתלת מוח עצם .אפשר לבודד את תאי הגזע בהבסס על ה CD34 -שאותו קושרים לנוגדנים המכירים אותו והם בעלי זנב מגנטי הקשור ל magnetic bids -שניתן ניתן לתפוס .דבר שלישי וחשוב ביותר -ישנה יכולת לגדל את התאים מחוץ לגוף בשיטות מסויימות ) ,(ex- vivoהוקמה חברה מיוחדת לצורך כך )"למי שרוצה לקנות מניות"(. תאי הגזע מייצרים תאים שונים וכפי שניתן להניח יש להם גם פגמים שונים .מספיק שתא גזע אחד יהיה פגום מבחינה גנטית ,אם יש לתאים שהוא מייצר יתרון ,הרי שהם שיתרבו על פני התאים הנורמאליים -מוזאיקה ,ויגרמו למחלה .המוטציות שקורות בתאי הגזע הן מוטציות סומטיות ,כלומר ,הן מתרחשות תוך כדי חיי הפרט ואינן מורשות בתאי המין .נדבר על מספר מחלות שמקורן הוא פגם בתא גזע ונקראות מחלות קלונאליות כיוון שהמקור הוא הרבה פעמים cloneיחיד .למשל CML -המתרחשת עקב יצירת פגם כרומוזומאלי -כרומוזום פילדלפיה, פוליציטמיה ורה -שנגרמת עקב מוטציה בגן שנקרא JAK2ומחלה מאד נדירה שנקראת paroxysmal nocturnal hemoglobinuria- PNHשבה יש מוטציה בגן שנקרא .PIG- A המיקרו -סביבה ) -(hematopoietic inductive microinviorment- HIMהכוונה היא לכל הסביבה של מוח העצם התומכת בגידול התאים ההמטופוייטיים .לדוגמא -תאי אנדותל ,פיברובלאסטים ,תאי שומן וכו' ,הם מפרישי גורמי גידול ויש עליהם מולקולות מסויימות ,עבורם לתאי הגזע יש רצפטורים. המטולוגיה2012 - מור אובר נראה גידול של תאי הגזע בבקבוק המכיל את המיקרו -סביבה )תאי מוח העצם שאינם המטופוייטיים( ,כך ניתן להחזיק את התאים בתנאי תרבית למשך תקופה ארוכה.long- term bone marrow culture - גורמי הגידול ,כלומר הגורמים ההמטופוייטיים ,הם בעלי חשיבות גם להישרדות התאים )הם ימותו בלעדיהם( ,גם להתרבות ,התמיינות ,הבשלה וכו' וכן גם לגיוס של תאי גזע ממוח העצם לדם ההיקפי .בחלק מהמקרים הם פועלים גם על תאים בשלים וגורמים לשפעולם. מדובר בגליקופרוטאינים -חלבונים בעלי שיירים סוכריים )שבעיקר מונעים את הדגרדציה שלהם( ,למשלcolony - ,stem cell factors ,stimulating factorsאריטרופוייטין וכו' ,חלקם מחוייבים לשורות מסויימות ולשלבי התמיינות מסויימים ואילו אחרים הם יותר כלליים ופועלים על כל מיני שורות ובכל מיני שלבי התמיינות. ה GF -הראשון שהתגלה היה ה ,colony stimulating factor -כיום אנו מכירים ערב רב של יותר ממאה גורמי גידול ,כולם גליקופרוטאינים המייוצרים ופועלים על תאים שונים. נראה מונוציט "מסכן" ואת מספר גורמי הגידול שאותם הוא מייצר .למשל -IL- 1 -הוא פועל על מגוון גדול של תאים באיברים שונים כמו המוח ,הכבד וכו' .זה כמו מעין הורמון המופרש על ידי תאים מסויימים לזרם הדם ופועל על תאים אחרים. כיצד הם פועלים? חומרים אלה נקשרים לרצפטורים ממברנאליים ספציפיים ומשרים תהליך של העברת אותות לגרעין .לרצפטור יש מרכיב חוץ -תאי ,תוך -תאי וטרנס -ממברנאלי .ברגע שנקשר אליו GFהחלק החיצוני של הרצפטור עובר דימריזציה וחל תהליך העברת אותות )לרוב פוספורילציה ודה -פוספורילציה של חלבונים שונים( שהולך ומתמשך עד שנוצרים גורמים המשפיעים על תעתוק של גנים ספציפיים .כאשר התהליך מגיע לגרעין הוא מווסת ביטוי של כל מיני גנים האחראים לפרוליפרציה ,דיפרנציאציה וכו'. המטולוגיה2012 - מור אובר ייצור הגורמים הללו מווסת על ידי הצרכים הפיזיולוגיים -ניקח כדוגמא את האריטרופוייטין -הוא מווסת על ידי לחץ החמצן ברקמת הכליה ועולה במצב של חסר ) .(hypoxiaנראה את הכליה ,כאשר רמת החמצן יורדת ,למשל כאשר עולים לגובה או במצבים של פגם באספקת החמצן )אנמיה ,מצבים קרדיווסקולאריים ,המוגלובינופתיות וכו'( ,ישנם סנסורים החשים בכך בתאי הכליה והם גורמים ליצירת אריטרופוייטין המופרש לזרם הדם .לעיתים הכליה איננה מסוגלת לייצר אריטרופוייטין -כמו אצל חולי דיאליזה ,לכן הם אנמים ויש לתת להם את ההורמון מבחוץ .האריטרופוייטין יוצא לזרם הדם ,מגיע למוח העצם ,פוגש פרקורסורים אריטרואידים שהם בעלי רצפטור אליו והם בתגובה מתרבים ,מתמיינים וכו' .לכן לירושלמים יש יותר דם מאשר לתל -אביבים. האריטרופוייטין משמש במצבים אנמיים על מנת לשפר את יצירת הכדוריות האדומות ,למשל ,חולים אונקולוגיים המקבלים הקרנות יקבלו אריטרופוייטין .בספורט -ספורטאים שלוקחים אריטרופוייטין מסוגלים להגביר את היכולות האתלטיות שלהם )למשל לאנס ארמסטרונג( .האריטרופוייטין משפיע על תאי הדם רק מספר ימים לאחר שהוא עולה. נראה סכימה שבו התא הראשון הוא התא הפלורי -פוטנטי אשר מסוגל להתחלק לכל מיני סוגים אחרים של תאי גזע ,כאשר הוא מתחלק הוא יוצר פרוגניטורים שונים ,פרקורסורים שונים ובסופו של דבר נקבל את התאים הבשלים לסוגיהם. בשנים האחרונות התפרסמו ממצאים המצביעים על כך שתאי דם יכולים להתפתח מתאי גזע של רקמות אחרות ואילו תאי גזע המטופוייטיים שמקורם ממוח העצמות יכולים ליצור תאים שלא שייכים לרקמה המטופוייטית. לתופעה זו אנו קוראים plasticityאו .trans- differentiationלמשל -ניתן לקחת תאי גזע ממוח העצם והם יכולים להפוך בתנאים מסויימים לכדי תאי שריר ,כבד וכן הלאה ,ולהיפך. יותר מכך -לא רק שתאי גזע המטופוייטיים יכולים להפוך לתאי גזע של רקמות אחרות ,ניתן גם לקחת תאים ממויינים ולהופכם לתאי גזע .נלקחו תאי עור של עכבר ועל ידי הכנסה של כל מיני גנים הפכו אותם לתאי גזע של הדם .זה נקרא .induced pluripotential stem cell- iPSברגע שהתאים הופכים ל iPS -ניתן להזריק אותם לעכבר עצמו ואז יש תאי גזע שלא יידחו על ידי תאי הגוף כיוון שמקורם באותו הפרט. בנוסף ,אם ניקח תאים מחולה כמו עכבר עם אנמיה חרמשית )בה ישנה מוטציה בגן לגלובין( ,נהפוך אותם ל,iPS - נגדל אותם ונעביר אותם תרפיה גנטית על מנת לתקן את המוטציה ולהפוך את הגן לנורמאלי )שינוי של בסיס אחד במקרה זה( ,נוכל לקבל iPSמתוקנים .את התאים הללו אפשר לדחוף בתרבית לכדי תאי גזע המטופוייטים שנזריק לעכבר החולה ואז נקבל עכבר בריא )כמובן שכמו בכל השתלה של מוח עצם ,למעט בזו של ,aplastic anemia ראשית נצטרך "לחסל" את תאי הגזע הקיימים(. המטולוגיה2012 - מור אובר ד"ר אלכס גורל. מבנה ותפקוד הכדורית האדומה: הכדורית האדומה היא הבסיס להמטולוגיה .אריטרוציט -ציטוס= תא ,אריטרו= אדום ,כמו כל התאים של המערכת ההמטופוייטית ,גם הכדורית האדומה נוצרת במוח העצם. אנו מתחילים לזהות מורפולוגית תאים אדומים בשלבים מוקדמים ביותר ,למשל ,נראה תא אדום צעיר )פרו- נורמובלאסט( -הוא בעל ציטופלסמה כחולה כהה ,גדול יחסית ונטול גרגור באופן מוחלט ,לכן קל לזהותו. 'בלאסט'= יהפוך בהמשך הקורס לשם נרדף לתא של לויקמיה חריפה ,בגדול אין משמעותו ממאירות ,אלא, שמדובר בתא צעיר. ההתמיינות הולכת ונמשכת ונקבל נורמובלאסט -צבע הציטופלסמה שלו דומה לזה של תאים בוגרים ,הוא גדול יותר ובעל גרעין ,שבניגוד למה שראינו בפרו -נורמובלאסט הוא בוגר ,דחוס ,כהה ונמצא בשלבי אפופטוזיס ,לכן הוא גם אקצנטרי ונמצא בקצה התא .בשלב הבא הגרעין נפלט החוצה ונקבל תא בוגר נטול גרעין .שלב אחד לפני התא הבוגר הוא הרטיקולוציט שהוא מחוסר גרעין ,בצביעה מיוחדת נראה בו שאריות ריבוזומים ו mRNA -שלא רואים בצביעה רגילה ויש צורך בצביעה מיוחדת .הרטיקולוציט נראה מעט יותר גדול מכדורית בוגרת ומעט יותר כחול .הוא יוצא לדם הפריפרי וניתן לראות רטיקולוציטים בדם הפריפרי גם במצב תקין. התא הבוגר ביותר הוא האריטרוציט ,התא האדום ,שנראה כמו מעין דיסקה אדמדמה -ורדרדה .כל התהליך מווסת על ידי הורמון יחיד שנקרא אריטרופוייטין ,הוא אחראי ליצירה ,התמיינות וחלוקה של התאים הבודדים ומייוצר על ידי הכליה .לכן במצבים של מחלות כליה שונות עשוייה להופיע אנמיה קשה ,מעבר לצפוי במחלות כרוניות אחרות. במיקרוסקופ אור -נראה דיסקה אדומה עם התבהרות מרכזית שיכולה לתפוס עד 30%מנפח התא ,לעיתים נראה אותה במיקרוסקופ אור ולפעמים בכלל לא .כשלא רואים אותה -זה לא נורא .אם כן ,לתא האדום יש שקע מרכזי מלמעלה ומלמטה והיות והצבע מתקבל על פי כמות ההמוגלובין בין הקרן לבין העין שלנו ,באיזורים בהם יש פחות המוגלובין נראה מעין " חור". התכונה החשובה ביותר של האריטרוציט מבחינת היכולות הפיזיולוגיות שלו היא היעדר גרעין ,כל יתר הדברים נובעים ,בסופו של דבר ,מעובדה זו .לכן האריטרוציט מסוגל לרכוש לעצמו תכונות נוספות שיאפשרו לו לתפקד ללא כל יכולת לייצר חלבון .כמו כן ,גם אין לו מיטוכונדריה והוא מוגבל ביותר ביכולתו לייצר אנרגיה .לכן ,לצורך תפקודו הוא תלוי באופן מוחלט במסלולים מטבוליים שמתוכם 3הם מסלולים מטבוליים עיקריים -המסלול הגליקוליטי ,המסלול של יצירת 2, 3- BPGוהמסלול של ה.hexosemonophosphate shunt - כל שלושת המסלולים המטבוליים מתחילים בגלוקוז -הוא הסובסטראט הבלעדי עבור התא האדום .רוב תאי הגוף האחרים יכולים להשתמש בחומרי מוצא אחרים כמו שומן וכו' .המסלול הראשון הוא הגליקוליטי -גלוקוז מתפרק לפירובטאט ומתקבלות 2מולקולות ,ATPפירובאט לא יכול לייצר עוד אנרגיה באמצעות מעגל קרבס בכדורית. המטולוגיה2012 - מור אובר המסלול השני הוא יצירה של 2,3- BPGשהוא חומר חיוני בכל הקשור לנשיאת חמצן והשלישי הוא של ה- hexosemonophosphate shuntשהוא חיוני לצורך תיקון של נזק חמצוני לקרום התא. נרחיב מעט לגבי עניין זה .כל תא ,במהלך חייו ,נחשף לנזק חמצוני ,בתא האדום הנזק העיקרי הוא לקרום התא- מדובר בנטילה של אלקטרונים מהמולקולות הבונות אותו .הנזק הזה מוביל להרס של הקרום ולנזק לתא ,על כן חייב להיות מנגנון שמתקן את הנזק .מנגנון זה מבוסס על פירוק של גלוקוז ל -6 -פוספוגלוקונאט ,חל שחרור של אלקטרון ,יצירה של NADPHשמוסר אלקטרון לגלוטטיון ,אשר מוסר אותו בחזרה למולקולות מחומצנות בקרום התא .הגלוטטיון עובר כל הזמן חמצון וחיזור. מדוע אין לתא האדום גרעין? אנו יודעים כי תהליכי ההתפתחות בביולוגיה הם תוצאה של שינויים מקריים ,עניין שתואר על ידי דארווין .גם כיום אנו מאמינים שטענה זו נכונה ,לכן יהיה נכון לומר שהיעדר הגרעין אפשר לתא האדום למלא את תפקידו .הפליטה של הגרעין החוצה אפשרה למעשה התפתחות של אורגניזם מורכבים -בעלי כלי דם .המבנה של כלי דם הוא כזה שהחיבור בין עורקים וורידים נעשה באמצעות נימים ,והקוטר של הנימים הוא קטן יותר לעומת זה של גרעין .הכדורית האדומה היא התא השני מבחינת גודלו הקטן בגוף )אחרי הטסיות(. אלמלא פליטת הגרעין ההתפתחות של נימי הדם לא הייתה אפשרית. המבנה של קרום התא האדום מאפשר לו גם גמישות וגם עמידה בלחצים אדירים בתוך כלי הדם -גם הגדולים מביניהם וגם הנימים והוא מאפשר לו לשנות צורה ,להמתח ולזחול בתוך כלי הדם מהצד העורקי לצד הורידי. מתחת לשכבה הכפולה של הפוספוליפידים בממברנה נמצא השלד התאי -הציטוסקלטון המכיל הרבה מאד חלבונים הבונים רשת בעלת חיבורים מורכבים המאפשרת תנועה בכל מיני צורות .החלבונים העיקריים הם אקטין, מיוזין ankyrin ,וכו' ,הרשת הזאת מאפשרת גמישות ועמידות בפני כוחות גזירה .לכן המחלות בהן אחד החלבונים חסר או פגום גורמות לפגם קשה בכדורית ולהרס שלה בטרם עת. במצב תקין ,האריטרוציט חי 120יום בדם ,הרס מוקדם של תאים אדומים נקרא המוליזה .כאשר הכדורית מגיעה לפרקה היא מורחקת ממחזור הדם על ידי מאקרופגים המצויים בטחול .תהליך זה הוא פיזיולוגי אך הוא יכול להיות גם פתולוגי -המנגנון העיקרי של המוליזה הוא על ידי מאקרופגים .המאקרופגים יושבים בתוך הטחול במעברים צרים ומפותלים שנקראים סינוסואידים ב ,red pulp -בכל פעם שאריטרוציט נכנס לתוך הטחול )ובכל מחזור דם 5%ממנו מוזרם לטחול( ,הוא נכנס לסינוסואידים ובא במגע עם המאקרופגים .ככל שהאריטרוציט הוא צעיר וגמיש יותר ,הוא מסוגל לנוע בסינוסואיד בגמישות וכך חומק מהמאקרופג ,אך ככל שהוא זקן יותר קשה לו לזחול בסינוסואידים והמאקרופגים יכולים לתפוס אותו. המאקרופג "נוגס" בממברנה ויש ירידה בשטח הפנים של התא ,שבמצב נורמאלי גדול משמעותית מהנפח ,עודף השטח הזה מאפשר גמישות .לכן כל נגיסה כזאת יוצרת תאים שהם מעין כדור דחוס בעל קרום מתוח ומתאפיינים בירידה משמעותית ביותר בגמישות ) .(spherocytesבשלב מסויים ,הכדורית כבר איננה מסוגלת לנוע במהירות בתוך הטחול והמאקרופגים מזהים אותה ,קושרים אותה ועושים לה פאגוציטוזה .במצבים של מחלה הזיהוי נעשה המטולוגיה2012 - מור אובר בטרם עת -או בגלל פגם כלשהו באריטרוציט עצמו או בגלל משהו חיצוני שפוגע בו ומאפשר למאקרופג לזהות אותו לפני שעברו 120יום .זה נקרא המוליזה. מה מאפשר למאקרופג לזהות אריטרוציט בצורה יעילה יותר? שני דברים -הצטברות של נזק חמצוני ,אשר בכל זאת הולך ומצטבר למרות ה hexosemonophosphate shunt -והמיחזור של גלוטטיון ,האיזורים שנפגעו בממברנה אינם גמישים ומהווים מעין גבשושית על פני הקרום ,המאקרופגים מזהים את איזורים אלה ונוגסים בהם .חסר באנזים )כמו במחלת ה (G- 6PD -גורם לעלייה ניכרת בנזק החמצוני לכדוריות האדומות .הגורם הנוסף הוא אופזוניזציה -כיסוי של כדוריות אדומות באימונוגלובולינים ,זהו אינו קישור ספציפי -הנוגדנים אינם מכוונים נגד אנטיגן על פני הכדורית האדומה .מדובר למעשה בנוגדנים שמסתובבים במחזור הדם ושוקעים על המשטחים הזמינים ביותר שבו -הכדוריות האדומות. ככל שיש יותר ויותר אימונוגלובולינים ששוקעים על פני הכדורית האדומה ,כך קל יותר למאקרופגים לזהות ולקשור אותה .לנוגדנים יש איזור שנקרא ,Fcהמאקרופגים יכולים לזהות אותו על ידי Fc- gammaבאופן לא ספציפי .ככל שיש יותר נוגדנים כאלה ששקעו על פני הכדורית ,המאקרופגים מזהים וקושרים אותם וכך קושרים את הכדורית ביתר יעילות והורגים אותה. ה:Hemoglobin - החלבון העיקרי של הכדורית האדומה ,הוא נותן את הצבע לדם ואת השם לכל מקצוע ההמטולוגיה שבו אנו עוסקים .מולקולה אחת של המוגלובין מורכבת מ 8 -יחידות 4 -שרשרות גלובין 4 +מולקולות .hemeשרשרות הגלובין הן תמיד משני סוגים ולכל מולקולה של גלובין מחוברת מולקולה יחידה של .heme הגלובין הבוגר הוא משני סוגים -אלפא וביטא ,גלובין אלפא מקודד על כרומוזום 16ואילו גלובין ביטא מקודד על כרומוזום .11לגלובין אלפא יש 4אללים ,בשונה מרובם המכריע של הגנים בגוף שיש להם רק 2אללים ,כל 4 האללים פעילים באותה המידה .לעומתו ,לביטא גלובין יש רק 2אללים ועדיין בסופו של דבר כמות שרשרות האלפא והביטא שנוצרת בכל תא ותא היא זהה לחלוטין ,הזהות הזאת הינה ערבות לכך שהתא יהיה תא תפקודי. כאשר נדבר על תלסמיה ,נראה כי הבסיס המולקולארי העיקרי הגורם לה הוא הפרה באיזון בין הכמויות של שתי השרשרות .ככל הנראה 50% ,משרשרות האלפא שנוצרות עוברות דגרדציה בשלב מסויים -לפני או אחרי יצירת החלבון. ישנם 3סוגים עיקריים של המוגלובין -ההמוגלובין הבוגר העיקרי המורכב משתי שרשרות אלפא ושתי שרשרות ביטא -המוגלובין ,Aהוא מהווה כ 98% -מסה"כ ההמוגלובין אצל כולנו .ה 2% -הנותרים מורכבים מהמוגלובין A2 שבו יש שתי שרשרות אלפא ושתי שרשרות דלתא שהן מאד דומות לשרשרות הביטא מבחינה מבנית )יש שטוענים כי גלובין הדלתא הולך ונעלם בתהליך אבולוציוני אך פעם פעל באותה מידה כמו ביטא( ,ומהמוגלובין -F המטולוגיה2012 - מור אובר עוברי ,המורכב משתי שרשרות אלפא ומשתי שרשרות גאמא .בכל שלושת הסוגים של המוגלובין נמצא שרשרת אלפא בתוספת של משהו למרות שבשלבים הראשונים של האמבריוגנזה ישנם סוגי גלובין שאינם אלפא. ההם הינה אחת המולקולות המורכבות ביותר מבחינת הייצור והפירוק .התהליך -מתחילים עם גליצין במיטוכונדריה וסוקסיניל קו ,Aישנם שלבים שונים בציטופלסמה ,כניסה למיטוכונדריה ,הוספת יון ברזל ויצירת הם. ישנם 9שלבים שונים ביצירת המולקולה ומוכרות מחלות הנגרמות עקב חסר באחד השלבים -מחלות הפורפריה, שהן נדירות למדי ובעלות ביטויים ייחודיים. ברזל הוא חלק בלתי נפרד ממבנה ההמוגלובין ,ללא ברזל אין הם וללא הם אין המוגלובין .אבל ,ברזל חיוני לא רק לכדוריות האדומות אלא נמצא בכל הרקמות בגוף ובראש ובראשונה בשריר ולכן בהיעדרו נראה מגוון תופעות שלא מתבטאות רק במערכת ההמטופוייטית .זוהי הסיבה שבגינה כאשר מגיע מטופל עם מאגרי ברזל ירודים והמוגלובין תקין הסובל מחולשה ,נוכל לומר כי היא נובעת באופן ישיר מחוסר ברזל בתוך תאי השריר. ברזל הוא טוקסי מאד לרקמות במצבו החופשי והוא נמצא תחת בקרה צמודה .כמות הברזל שנספגת ביום שווה לזו שהולכת לאיבוד כאשר תאים מתים ונושרים החוצה )במערכות העיכול והשתן( ,אנו מאבדים ביום כ 1 -מ"ג ברזל .זה גם מה שאנו סופגים .איזון זה מופר במצבים של דימום פתולוגי או פיזיולוגי )לדוגמא דימום הווסת אשר גורם לאובדן של 30מ"ג נוספים בחודש ולכן נשים בגיל הפוריות מועדות לאנמיה של חסר ברזל( .הספיגה של ברזל מתקיימת בתוך המעי הפרוקסימאלי ,יש לזכור כי כמות מינימאלית של ברזל בלבד מגיעה מהדיאטה- הספיגה שלו היא מאד לא יעילה ,אפילו אם ניקח תוספי ברזל .לא ניתן להגיע לספיגה של ברזל מעבר לסף מסויים )הכוונה היא למצבים של בריאות ,בתלסמיה ,למשל ,ספיגת הברזל עולה באופן מאד משמעותי(. כמו כן ,אין לגוף מנגנון שמאפשר הפרשת ברזל בצורה יזומה ,מה שהולך לאיבוד אינו ניתן לבקרה על ידי הגוף. במצבים של עודף ברזל ,הגוף לא יכול להיפטר מהברזל העודף .לכן לאנמיה של חסר ברזל יש משמעות קריטית והיא שהיא יכולה להיגרם עקב דימום ,שהוא הרבה פעמים ממערכת העיכול ,לכן יש לחפש זאת במקרה שחולה מגיע עם אנמיה מעין זה .המשמעות -אנמיה של חסר ברזל= דימום פר הגדרה. המטולוגיה2012 - מור אובר אצל נשים -הפיצוי על הדימום הינה עלייה בספיגה ,זה תלוי בכמות הדימום וביכולת הספיגה .במצב של היריון העובר צורך את הברזל מההם וקשה לעבור אותו ללא תוספות ברזל. לסיכום ,העקרונות ביצירת המוגלובין -זהות בכמות שרשרות האלפא והביטא שנוצרות )קריטי!( ,בקרה על היצירה במקביל של שרשרות הגלובין וההם ,בקרה על ספיגת הברזל בתחום מאד צר ,במצבים של דרישת יתר יש צורך במנגנון מבוקר לייצור מוגבר של המוגלובין )נעשה על ידי אריטרופוייטין( ,בגיל 3חודשים לאחר הלידה ההמוגלובין העוברי מפסיק להיות מייוצר ובמקומו מתחיל הייצור של ההמוגלובין הבוגר -כל זאת תחת בקרה מאד מאד צמודה. פירוק ההמוגלובין -שרשרות הגלובין מתפרקות באופן מוחלט עד לפד"ח ומים ,הברזל עובר מיחזור ,המאקרופג בולע את הכדורית ,היא מתפרקת ,הברזל משוחרר למחזור הדם וחוזר לרקמות הצורכות אותו להמשך תפקודן. הפורפרין )ההם ללא הברזל( מתפרק עד לרמה של בילירובין שצבעו צהוב ,כל צהבת שהיא מוצאה מעודף של בילירובין בדם .צהבת יכולה לנבוע ,לכן ,עקב עודף פירוק של כדוריות אדומות או חוסר הפרשה תקינה של הבילירובין. אם ההמוגלובין מתפרק בתוך המאקרופג התהליך מתרחש באופן ישיר ,ואם הוא בורח לפלסמה )מה שקורה בהמון מצבים( ,הוא נקשר למולקולה שנקראת haptoglobinהקושרת המוגלובין בפלסמה ומובילה אותו אל כבד, ואז התהליך מתבצע בכבד באופן זהה. נשיאת חמצן לרקמות הינו התפקיד העיקרי של ההמוגלובין ,למעשה ,אין לו כל בעיה לקשור חמצן -הקישור של המוגלובין לחמצן הוא תהליך פשוט יחסית .הבעיה מופיעה בשחרור החמצן ,לכן הבקרה העיקרית והמורכבת היא בשלב זה. הזיקה של המוגלובין לחמצן )= העוצמה שבה הוא קושר אותו( תלויה בסטורציה של ההמוגלובין בחמצן .כאשר הכדורית האדומה מגיעה לתוך האלבאולי ,הסטרוציה היא נמוכה -רוב החמצן נצרך ברקמות ,הלחץ החלקי של חמצן בתוך הלאבאולוס הוא גבוה מאד ,הזיקה של ההמוגלובין לחמצן הינה נמוכה ביותר -זוהי נקודת השפל מבחינת הזיקה .כלומר -ככל שהסטורציה נמוכה יותר הזיקה יורדת ומכיוון שהלחץ החלקי של חמצן הוא כה גבוה, הוא נדחף להמוגלובין ונקשר .ככל שיותר חמצן נקשר להמוגלובין הזיקה עולה ,זה נעשה באמצעות שינוי במבנה המולקולה .כל קשירה של מולקולת חמצן משנה את מבנה ההמוגלובין ,חושפת יותר אתרים לקשירת חמצן ומעלה את הזיקה אליו .לכן הזיקה והסטורציה מגיעות למקסימום בו -זמנית -זהו תהליך שהולך ומגביר את עצמו .כך הכדורית יוצאת מהריאה כאשר היא מלאה בחמצן. כיצד החמצן משתחרר ברקמות אם הזיקה היא כה גבוהה? ישנם שני גורמים עיקריים הקובעים את יכולת הכדורית האדומה למסור חמצן לרקמות 2,3- BPG -ויון מימן .מולקולת ה 2,3- BPG -הנוצרת מגלוקוז ,נקשרת להמוגלובין רק כאשר הוא קשור לחמצן -הקשירה של החמצן גורמת לשינוי במבנה המרחבי של ההמוגלובין וחושפת שקע מרכזי לקשירתו של .2,3- BPGזה גורם לשינוי מבנה המוריד את הזיקה לחמצן ,כלומר ,הקישור של המטולוגיה2012 - מור אובר 2,3- BPGהוא מאקסימאלי במצב של ריוויון מאקסימאלי ,הוא מוריד את הזיקה לחמצן ואז משתחרר מההמוגלובין -הסטורציה יורדת .כאשר 2,3- BPGמשתחרר מהמולקולה כבר אין בו צורך כי הזיקה לחמצן ירודה. ישנם מצבים בהם הדרישה לחמצן ברקמות הינה מוגברת -סטרס ,מחלה וכו' ,זאת על מנת שהתאים לא יאלצו לעבור לנשימה אנאירובית .במצבים אלה נגרמת עלייה בריכוז המימן -ירידה ב .pH -ראשית ,עקב העלייה בפעילות נוצר מימן ,כמו כן ,הפעילות מעלה את ריכוז ה ,CO2 -מה שגם כן גורם לעלייה במימן ,וגם העלייה בחום הגוף מעלה את התהליכים המטבוליים וגורמת לעלייה במימן .לכן ה pH -הוא הגורם הפיזיולוגי המוביל למסירת חמצן ,ירידה ב pH -מורידה את הזיקה של המוגלובין לחמצן. המצב ההפוך אינו פיזיולוגי -לא קיים מצב פיזיולוגי המעלה את הזיקה של המוגלובין לחמצן אך יש כל מיני מוטציות במבנה ההמוגלובין הגורמות לכך. מדד שאנו יכולים להשתמש בו בצורה נוחה הוא -P50הלחץ החלקי של חמצן שבו ההמוגלובין מגיע לסטורציה של .50%ככל שהזיקה נמוכה יותר -ההמוגלובין מחזיק את החמצן חלש יותר ,כך יש צורך בלחץ חלקי גבוה יותר על מנת לרוות את ההמוגלובין. נדגים זאת בגרף -העקומה הסגולה היא הנורמאלית ,על מנת להגיע ל 50% -סטורציה יש צורך ב 25 -מ"מ כספית PO2על מנת שתהיה רוויה של 50%מההמוגלובין .במצב של סטרס בו ה pH -יורד ,על מנת להגיע ל- 50%סטורציה יש צורך בלחץ של 32מ"מ כספית והמשמעות היא ירידה בזיקה של המוגלובין לחמצן. מה מיוחד בהמוגלובין העוברי? הוא לא יודע לקשור 2,3- BPGבצורה טובה ולכן הזיקה שלו לחמצן היא מאד גבוהה ,זה מאפשר שאיבה של חמצן מהאם לעובר. תפקיד נוסף של ההמוגלובין הוא גם שחרור של ,CO2הוא לא יודע לקשור אותו ולכן מה שקורה זה שבתוך הרקמות CO2שנוצר בתהליך של חילוף חומרים מתרכב אל מים ליצירתה של מולקולה גדולה שנקראת H2CO3 אשר מתפרקת ליון מימן ולביקרבונט ) .(HCO3- + H+ביקרבונט מומס בפלסמת הדם )המולקולה הבסיסית העיקרית( וההמוגלובין קושר את המימן .זהו המנגנון בו עלייה ב CO2 -גורמת לירידה בזיקה כי ההמוגלובין קושר מימן ומשחרר את החמצן .בריאות ,אנזים שנקרא carbonic anhydraseעושה את הפעולה ההפוכה -נוצר CO2 שנפלט החוצה ומים. המטולוגיה2012 - מור אובר אנמיה: ההגדרה של אנמיה היא פיזיולוגית -לא המספר של ההמוגלובין ,אלא ,הפיזיולוגיה של הגוף היא שקובעת .אנמיה מוגדרת כמצב בו כמות ההמוגלובין איננה מספיקה על מנת לרצות את דרישות החמצן של הרקמות ,או מכיוון שקיים מספר ירוד של תאים אדומים או מכיוון שכמות ההמוגלובין בכל תא היא מועטה .בנשים אנמיה מוגדרת מתחת ל 12 -ואילו בגברים מתחת ל ,14 -ברור כי הגדרה זו אינה נכונה כיוון שמדובר בפגם פיזיולוגי ולא בבעיה מספרית .אם יש אדם ,למשל ,שמסתובב עם המוגלובין של 9ופיצוי מלא ,אין לו אנמיה פיזיולוגית וזו אינה מחלה. למשל נשאי תלסמיה שיכולים להסתובב עם המוגלובין של 9או .10 אבל אפילו אדם עם המוגלובין של 17שיורד עקב דימום חריף ל ,15 -סובל מאנמיה חריפה .הנקודה השנייה שיש לזכור היא שאנמיה איננה המחלה ,אלא ,היא רק ביטוי של מחלה כלשהי שיכולה להיות במבנה של ההמוגלובין, תוצאה של תהליך אוטואימוני ,זיהומי ,או של אי -ספיקת כליות .היא הרבה פעמים הביטוי של התהליך הבסיסי אך יש לרדת לעומקה ולחפש את הסיבה שהובילה אליה -לבנות אבחנה מבדלת. לכן יש לתחקר את האנמיה על ידי סדרת שאלות המפורטת במצגת. לאחר נטילת ההיסטוריה של החולה ,עלינו לבצע בדיקה פיזיקאלית ,נראה -חיוורון ,צהבת אם מדובר באנמיה המוליטית ,דופק מהיר ,פגיעה בכל רקמה שבה התאים מתחלקים מהר -שינויים בציפורניים ,ב ,CNS -במערכת העיכול ובחלק מהמקרים תופעות שהן יותר ספציפיות למחלה עצמה ,דוגמת הגדלה של הטחול. לבסוף נשלח לבדיקות דם -ישנו שלל אינסופי של בדיקות ,הבדיקה הבסיסית ביותר שאנו עושים לכל חולה היא ספירת דם .complete blood count- CBC -ספירת דם מתייחסת לשלושת המרכיבים התאיים של המערכת ההמטופוייטית -ספירה לבנה על מרכיביה ,מדדים שונים של הכדורית האדומה וטסיות הדם .כל הציורים שליד הם רק בשביל הרושם. חלק מהמדדים נמדדים באופן ישיר ,מה שמשתנה ממעבדה למעבדה ,בארץ מקובל למדוד המוגלובין ואילו בארה"ב בעיקר המטוקריט .ההמוגלובין הוא למעשה הנפח של המוגלובין מתוך סה"כ נפח הדם ,זה נמדד על ידי פיצוץ התאים ושימוש בספקטרופוטומטר הבודק את כמות הצבע האדום בנוזל .מדד מרכזי חשוב ביותר הוא ה- המטולוגיה2012 - מור אובר -mean corpuscular volume- MCVהנפח הממוצע של הכדורית האדומה ,אין משמעות להמוגלובין ללא הMCV - ויש לציין אותם ביחד .המכונה גם סופרת את מספר התאים ליחידת נפח ומציגה RBC countוכן ערך נוסף שנקרא -RDWפיזור הכדוריות על פי הנפח שלהם .תמיד יש כדוריות יותר גדולות ויותר קטנות ,הרוב המכריע של הכדוריות נופלות בממוצע עם סטיית תקן קלה .במצבים לא תקינים יש יותר מידי תאים קטנים או גדולים ואז נראה כי סטיית התקן עולה -פיזור הכדוריות לפי הנפח הוא גדול יותר ,אז יהיה RDWגבוה. ישנם מספר ערכים מחושבים -המטוקריט הוא הנפח הכללי של הכדוריות האדומות ולכן נחשב אותו כמספר הכדוריות ) X (RBCהנפח הממוצע שלהן ) -mean corpuscular hemoglobin- MCH ,(MCVהכמות הממוצעת של המוגלובין בתוך הכדורית האדומה -יחושב כ ,Hb\ RBC -אם נרצה את הmean corpuscular hemoglobin - -concentration- MCHCהריכוז הממוצע של המוגלובין בכדורית האדומה ,חשוב במחלה יחידה ,נעשה את החישוב.Hb\ Hct - להלן הערכים התקינים של המדדים השונים בבדיקת דם: מדד חשוב ביותר בבואנו להעריך חולה אנמי הוא ה -reticulocyte count -רטיקולוציטים הם תאים אדומים צעירים הנמצאים שלב אחד לאחר פליטת הגרעין אך לפני שהתא הוא בוגר לחלוטין ,על מנת לזהותם יש צורך בצביעה מיוחדת .כאשר המכונה נותנת לנו את ערכם היא עושה זאת באחוזים מתוך סה"כ הכדוריות האדומות.2% - למספר הזה לכשעצמו אין כל משמעות כיוון ש 2% -מתוך המוגלובין 15או 7הם שני מספרים שונים לחלוטין ,מה שמעניין אותנו הוא הערך האבסולוטי .לכן המינימום שיש לבצע הוא חישוב הערך האבסולוטי -על ידי הכפלה ב- .RBCאנו מגדירים רטיקולוציטוזיס )עלייה בכמות הרטיקולוציטים( כאשר יש מעל 100,000רטיקולוציטים, המשמעות היא אחת -תגובה תקינה של מוח העצם ,הפיצוי העיקרי של הגוף למצבים של אנמיה אמיתית. המטולוגיה2012 - מור אובר הגוף מייצר כדוריות אדומות בצורה יתרה כאשר יש חוסר בחמצן ברקמות .היעדר של רטיקולוציטוזיס מעיד על בעיה במוח העצם אשר יכולה להיות ראשונית או שניונית -כמו חסר בברזל .לכן יש לציין המוגלובין + MCV + רטיקולוציטים .בעת ניתוח של חולה אנמי חייבים להתייחס לספירת הרטיקולוציטים. למדקדקים -ניתן לחשב את האחוז המתוקן של הרטיקולוציטים -אחוז הרטיקולוציטים ) Xהמוגלובין רצוי\ מצוי(. -Reticulocyte production index- RPIכאשר יש אנמיה הגוף מייצר רטיקולוציטים ,ככל שהאנמיה חמורה יותר הרטיקולוציטים יוצאים לדם צעירים יותר ויותר ואז משך הזמן שלהם בדם מתארך .לכן נמצא יותר רטיקולוציטים בדם כי הם שורדים בו יותר זמן כרטיקולוציטים ,אז נצטרך להפחית זאת ממספר הרטיקולוציטים אותם אנו רואים. ערך זה יחושב כאחוז הרטיקולוציטים המתוקן חלקי ה .shift correction factor -ה -shift correction factor -ככל שהאנמיה קשה יותר מחלקים במספר גדול יותר וככל שהיא קלה יותר הוא יותר קטן ,בדרך כלל מחלקים ב.2 - RPIנורמאלי הוא 1לערך RPI ,גבוה הוא מעל 2והוא מעיד על רטיקולוציטוזיס. ישנם מצבים המתאפיינים ב RPI -נמוך -מיעוט רטיקולוציטים ,בהם הגוף לא מסוגל לייצר תאים )חסר ברזל\ אי- ספיקת כליות\ מחלה כרונית\ היעדר \B12כשל של מוח העצם\ תרופות -האבחנה המבדלת של כל דבר(. הסתכלות במשטח דם -זהו הכלי החשוב ביותר שיש בידינו להערכה של מחלה המטולוגית ,חייבים לבצע אותו. נסתכל על שני דברים -anisocytocytosis -שונות בגודל -poikilocytosis ,שונות בצורה ,זהו בדיוק המצב של עלייה ב .RDW -במשטח שבמצגת רואים תאים גדולים וקטנים )משמאל(. ) Polychromasiaמימין( -עודף צבע ,ככה נראים רטיקולוציטים בדם ללא צביעה -הם גדולים יותר וכחולים יותר לעומת התאים הרגילים .פוליכרומזיה היא רמז עבה לרטיקולוציטוזיס. ) -Hypochromiaמשמאל( מיעוט המוגלובין -התבהרות של מעל 30%מנפח התא ,הביטוי בספירת הדם הוא ירידה ב) -Target forms .MCH -מימין( איזור המוגלובין ריק עם המוגלובין בפני כמו מטרה ,מאפיין מצבים מסויימים. המטולוגיה2012 - מור אובר שברי תאים.schistiocytes - הצורה הנוחה ביותר לעשות אבחנה מבדלת של אנמיה היא על ידי חלוקה של האנמיות לקבוצות אשר יאפשרו לנו לאבחן את הסיבה שהובילה להן .החלוקה היא ל 3 -ונעשית על פי ה ,MCV -לכן הוא בעל חשיבות עצומה .אנמיות מיקרוציטיו ת -עם MCVנמוך ,נורמוציטיות -עם MCVתקין ,ומאקרוציטיות -עם MCVגבוה. האנמיות המיקרוציטיות בעלות אבחנה מבדלת -בראש ובראשונה חסר ברזל ,פגמים במבנה ההמוגלובין דוגמת תלסמיה ,מצבים שונים כגון אנמיה של מחלה כרונית .בגדול כל מחלה כרונית\ חריפה עשוייה לגרום לאנמיה ,ב- 30%מהמקרים האנמיה תהיה מיקרוציטית וב 70% -הנותרים היא תהיה נורמוציטית )כמובן כדי שלא יהיה לנו קל מידי(. אנמיה נורמוציטית -למשל אנמיה של אי -ספיקת כליות -עקב הירידה בריכוז האריטרופוייטין .גם לאנמיות המאקרוציטיות ישנן סיבות שונות ומשונות. באנמיה המוליטית נצפה לאנמיה מאקרוציטית מכיוון שתהיה יצירה מוגברת של רטיקולוציטים )שכאמור הם מעט יותר גדולים מהכדורית האדומה הבשלה(. המטולוגיה2012 - מור אובר פרופ' דבורה רונד. :Hypochromic\ Microcytic anemias אנמיה הינה סטייה מהנורמאל ,הבעיה היא שישנו טווח רחב של הנורמאל ,לכן נדבר על שוני מהנורמאל של אותו הפרט .עוזר להסתכל על משטח הדם אבל גם עוזר להסתכל על בדיקות קודמות .למשל -אישה עם המוגלובין 12 נחשבת בגדר הנורמה ,אך אם בעבר היה לה 14הרי שהיא אנמית. ההגדרה היא וריאבילית על פי המגדר -לגברים יש המוגלובין גבוה יותר מנשים בגלל האנדרוגנים ,יש שטוענים כי קיים שוני בין עדות ,בגיל יותר צעיר ההמוגלובין יותר נמוך )בעיסוקינו בנושא נתייחס לערכים של מבוגרים ולא של ילדים( ,מתחת לגיל 6ובעיקר בשנה הראשונה לחיים ישנם שינויים ניכרים ב.MCV - נראה דוגמאות של כדוריות מיקרוציטיות ,נורמוציטיות ומאקרוציטיות MCV ,מתחת ל 80 -משמעו מיקרוציטיה, מעל 98משמעו מאקרוציטיה. :(Normo)\ Hypochromic & or (Normo)\ microcytic Anemias אנמיות נורמו\ היפוכרומיות ונורמו\ מיקרוציטיות -אותם מצבים עשויים לגרום לכל אחד מסוגי האנמיה הללו. אנמיות מסוג זה יכולות להיגרם עקב חוסר ברזל ,מחלה כרונית ,בעיות בסינתזת ההמוגלובין )תלסמיות וכו'(, הרעלת עופרת. אנמיה של חסר ברזל: המטבוליזם של ברזל -חייב להיות איזון במאגר הברזל ,במצב נורמאלי מה שאנו סופגים זהה למה שאנו מאבדים כיוון שאין כל דרך לפלוט עודפי ברזל .הספיגה של ברזל חלה במעי הדק הפרוקסימאלי ,כאשר השורה התחתונה היא שאנו שומרים כמות קטנה של הברזל אותו אנו אוכלים .עודף ברזל הוא רעיל. אנו סופגים 2 -1מ"ג ברזל ליום מהדיאטה ששווה למה שאנו מאבדים מהגוף .אנו מאבדים ברזל על ידי נשירה של תאי האפיתל של המעי המכילים מעט ברזל או במחזור הווסת .הברזל שנספג הוא בשימוש לשרירים ולמוח העצם ,ישנם מאגרי ברזל -בכבד ובמערכת הרטיקולואנדותליאלית במוח העצם. נשים יכולות לאבד הרבה יותר ברזל -עוד 30מ"ג לחודש .הכדוריות האדומות התקינות נאכלות על ידי המאקרופגים בטחול והברזל שהיה בתוכן ממוחזר. המטולוגיה2012 - מור אובר יש שני סוגים של ברזל במזון ,heme- iron & non- heme- iron -ה heme iron -נמצא בבשר ונספג ישירות על ידי קולטן .ה non- heme- iron -שנמצא בירקות צריך לעבור חיזור מ ferric salt -לצורה ה ferrous -על מנת להיספג )הופך מ 3+ -ל ,(2+ -חמצון זה תלוי ב pH -בקיבה ,במזון שהיא מכילה )למשל -מוצרי חלב מכילים סידן אשר מתחרה על הקולטן שלו tannin ,שנמצא בתה עושה פעולה דומה(. הברזל נכנס לתא האפיתליאלי ויוצא מהצד השני דרך מעין תעלה שנקראת ,ferroportinהבקרה של הספיגה נעשית ברמתה .חלק מהברזל נמצא בתוך התא ,התא נושר וכך אובדים לנו ה 2 -1 -מ"ג ברזל ליום. הברזל שיוצא לא מסתובב חופשי בדם אלא קשור ל ,transferrin -בתא הוא אינו צף חופשי ,אלא ,מתחבר ל- .ferritin חסר ברזל הוא תהליך פרוגרסיבי -תחילה יש אובדן של הברזל מהמאגרים ,אז אובדן של הברזל הקשור לטרנספרין ורק אז אובדן של הברזל הקשור להמוגלובין .כעת החולה יסבול מאנמיה נורמוכרומית נורמוציטית, טרם נבנו תאים מיקרוציטיים .בהמשך הגוף יתחילו ליצור תאים היפוכרומיים ומיקרוציטיים .המשמעות היא ששינוי ב MCV -יופיע רק בשלב מאוחר של חוסר ברזל ,בניגוד למצב במקרה של חסרים אחרים כגון חסר ב B12 -או בחומצה פולית שבהם מדובר בתסמין מוקדם. הסימפטומים של חסר בברזל -כלליים ביותר -עייפות ,חיוורון ,ירידה בכושר כיוון שהברזל הוא חלק מהמיוגלובין, בילדים נראה הפרעות קוגניטיביות במקרה של חוסר ברזל כרוני ,בחוסר ברזל חמור נראה סימנים של תאי המטולוגיה2012 - מור אובר אפיתל -pica ,צורך לאכול דברים שהם לא אוכל )נייר ,חימר וכו'( כתוצאה מהחיפוש אחר ברזל ,ציפורניים קעורות )ולא קמורות( בחוסר ברזל מאד מתקדם ,concave nails -ירידה במספר הפפילות על פני הלשון וחיוורון שלה, פצעים בקצוות הפה. חסר ברזל מתקדם במעבדה -נראה המוגלובין נמוך MCV ,נמוך MCH ,נמוך RDW ,גבוה ,טסיות גבוהות ,ירידה ברטיקולוציטים )יש בעיה בתפקוד מוח העצם( .בחסר ברזל בשלב מוקדם לא נראה את כל זה -המשטח יהיה תקין ,ההמוגלובין אולי ירד בכמה גרמים וזהו. במשטח -הכדוריות יהיו חיוורות יותר ,מעל שליש מהתא .ה RDW -גבוה כי הגוף בונה כדוריות יותר ויותר קטנות וגם הכדוריות הגדולות והישנות עדיין קיימות. אנו יכולים להשתמש בבדיקות דם ספציפיות על מנת להבין מהו המצב של ברזל בגוף .בדיקה מאד זמינה וזולה היא ברזל בנסיוב .serum iron (SI) -ברזל הוא ,כאמור ,אף פעם לא חופשי אבל הוא קשור לטרנספרין ,שניתן לבדוק את רמתו .טרנספרין הוא החלבון העיקרי מתוך סדרה של חלבונים שנקראים serum iron binding ,capacityעל מנת לבדוק מהי ה serum iron binding capacity -מכפילים את הערך של טרנספרין ב 1.27 -כיוון שישנם חלבונים נוספים שקושרים ברזל .אם ניקח את הברזל ונחלק אותו ב serum iron binding capacity -נקבל מה שנקרא %רוויה -מדד שנותן לנו רמז האם יש או אין חסר בברזל. ניתן גם לבדוק את הפריטין -חלבון המשמש בעיקר לאגירת ברזל ,מעט מהברזל שבמאגרים מסתובב בנסיוב, כמות זו הינה פרופורציונאלית למה שיש במאגרים .לכן כמות הפריטין יכולה לשקף את מאגרי הברזל .הבעיה- פריטין נמוך הוא פחות או יותר אבחנתי לחוסר ברזל ,הבעיה היא שהוא גם acute phase reactantוהוא עולה בכל פעם שיש דלקת או חסר אחר .לכן פריטין תקין אינו שולל חסר ברזל. אם הברזל נמוך והטרנספרין גבוה המשמעות היא שאחוז הרוויה נמוך ,מה שמרמז על חסר בברזל .בדרך כלל במצב של חסר ברזל הטרנספרין עולה -הגוף רוצה לתפוס כל מולקולת ברזל שמגיעה .הבעיה היא שגם הברזל הוא APRולכן כל דבר גורם לירידה ברמתו בנסיוב .בנוסף ,גם ה SIBC -יורדים לאחר .acute phase event המשמעות היא שאם חולה בא עם ,נניח ,אפנדיציטיס ,לא ניתן לעשות עליו אבחנה של חוסר ברזל )הפריטין יהיה גבוה והברזל נמוך(. ניסו "לעקוף" את העניין של הפריטין שעולה ולכן המציאו בדיקה שנקראת -soluble transferrin receptorעל כל תא שצורך ברזל ישנו קולטן לטרנספרין שעליו הוא נתפס ,בדם מסתובב חלקיק מקוטע של הרצפטור לטרנספרין שלא ברור מה הוא עושה והוא יכול להיות שימושי לבדיקת מאגרי הברזל .נראה עלייה ב StrR -במצבים של חסר בברזל .ברוב קופות החולים אין את הבדיקה הזאת .בניגוד לפריטין ,הוא לא עולה במקרה של דלקת ולכן יותר מדוייק .הבעיה היא שהוא עולה בפרופורציה למסה האריטרואידית בגוף ואז טוענים כי אין חסר בברזל כיוון שה- StrRגבוה. המטולוגיה2012 - מור אובר בגדול ,אין דרך קלה לעשות אבחנה של חסר בברזל. נראה תמונה של מה שקורה עם ה StrR -בכל מיני מצבים -הוא עולה במצבים של תלסמיות או אנמיות מולדות\ ממאירות בהם חלה עלייה במסה האריטרואידית. בעבר היו מבצעים בדיקת מוח עצם על מנת לדעת מהו מצבם של מאגרי הברזל ,עדיין יש שעושים את זה אבל לרוב לא צריך .חוסר ברזל קל הוא אבחנה קשה ביותר וזאת מכיוון שהנורמה של ההמוגלובין נעה בטווח רחב מאד .לעיתים נותנים לחולה ניסיון טיפולי בברזל ובודקים אם הוא עוזר. נראה מוח עצם שבו הברזל נצבע לכחול )משמאל( ומוח עצם ללא שום כחול שבו אין ברזל ) מימין(. המטולוגיה2012 - מור אובר אנמיה אינה אבחנה וגם לא חוסר בברזל ,זהו סימפטום של משהו אחר .לנשים בגיל הפוריות יש הרבה פעמים חסר בברזל כיוון שהן מאבדות אותו בצורה מאסיבית כל חודש )נראה גם עד 50%חוסר בברזל לאחר הלידה כיוון שהרופאים בארץ משום מה לא אוהבים לתת ברזל לנשים בהיריון( .חוסר ברזל היא עניין נפוץ בצעירים -לרוב עקב חסר דיאטטי. אתיולוגיה של חוסר ברזל -כולנו נולדים עם עודף ברזל ,לתינוקות יש פוליציטמיה וחלה המוליזה פיזיולוגית ,לכן לעיתים יש צהבת מיד לאחר הלידה ,עד גיל 6 -4חודשים מאגרי הברזל נגמרים .במטרנה ובחלב אם אין הרבה ברזל ,לכן כיום ישנה הנחיה שיש לתת ברזל לתינוקות עד גיל שנתיים .בנשים לאחר הפסקת המחזור או בגברים חוסר ברזל הוא סימן לאובדן דם -ממערכת העיכול ,עקב ממאירות ,חוסר ספיגה וכו' ,עלינו לחפש את הסיבה לכך. ישנן הרבה מאד מחלות של הקיבה והמעי הדק אשר עשויות לגרום לחוסר ברזל עקב בעיות בספיגה -למשל חוסר חומציות בקיבה ,מחלות כגון גסטריטיס אטרופית וכו'. חוסר ברזל היא הסיבה הכי שכיחה לאנמיה בעולם ,זה יכול להיגרם עקב חסר בדיאטה או טפילי מעיים במדינות מסויימות. הטיפול -ברזל ,כדורי ברזל הם כמעט תמיד יעילים אם לוקחים אותם כמו שצריך )על קיבה ריקה ,ללא מוצרי חלב, עם בשר ,ללא תה ,עם ויטמין Cשהוא חומצה ,עם אוכל חומצי( .תופעות לוואי -שלשול ,עצירות ,בחילה ,יציאות כהות ,בדיקה חיובית לדם סמוי בצואה .ניתן לתת ברזל דרך הוריד למי שלא סובל אותו דרך הפה -למשל במקרים של בעיות בספיגה ,היענות נמוכה או חוסר סבילות וכו' .החיסרון -יותר יקר ,אלרגיות .התגובה לברזל דרך הוריד או הפה היא איטית -שבועות -חודשים ,זאת עקב המנגנון ה built- in -של הגוף שאינו מסוגל לספוג ברזל ביתר. סיפור מקרה -חיילת בת 19שבאה לבירור לפני ניתוח אלקטיבי לאף ,נמצאה עם המוגלובין ,6.7לא מתלוננת על כלום .היא נשאלה מה היא אוכלת? מאז שהיא התגייסה לפני שנתיים ,בעיקר במבה ללא בשר ,דגים וכו' .ספירת דם תקינה ,המוגלובין נמוך RDW ,55.8 MCV ,גבוה ,רטיקולוציטים נמוכים .במשטח דם -היפוכרומיה, מיקרוציטוזיס .בבירור הסתבר שהיה לה חוסר ברזל בדרגה חמורה. המטולוגיה2012 - מור אובר פרופ' דבורה רונד. -Hypochromic\ Microcytic anemiasהמשך: :Anemia of inflammation נקראה בעבר אנמיה של מחלה כרונית .האנמיה השכיחה ביותר בקרב חולים מאושפזים .היא יכולה להיות או נורמוציטית או מעט מיקרוציטית ,ה MCV -הוא בדרך כלל מעל ) 70תקין .(98 -80 -בדרך כלל מדובר באנמיה קלה ולא פרוגרסיבית ,ההמוגלובין הוא 10ומעלה לרוב ,הרטיקולוציטים מעט נמוכים .עלינו ללמוד לעשות את האבחנה הזאת על מנת להבדיל את האנמיה של דלקת מאנמיה של חוסר ברזל. מה שיפה זה שבדיקות הדם שעושים על מנת לאבחן אנמיה של דלקת\ מחלה כרונית הן זהות לאלה של חוסר ברזל -ברזל בנסיוב -יורד ,כמו בחסר ברזל ,טרנספרין -יורד ,בשונה מאנמיה של חסר ברזל ,שבה הוא עולה, כלומר ,ה SIBC -עולה מאד בחוסר ברזל ותקין באנמיה של דלקת\ מחלה כרונית. שלושת הגורמים הקלאסיים לאנמיה מסוג זה הם זיהומים ,דלקות וממאירויות .ניתן לראות זאת גם במחלות חריפות ואז זה זמני -למשל במקרה של אוטם בשריר הלב ,כריתת האפנדציט או בכל מחלה חריפה אחרת. מדוע הגוף צריך מנגנון אשר גורם לאנמיה במצבים של דלקות וכן הלאה? מנגנון זה נובע מבעיה בשימוש בברזל במקרים של מחלה חריפה\ כרונית ,הספיגה שלו יורדת במעי הדק והוא פחות משוחרר מהמאגרים המצויים במאקרופגים .זה קורה בכל מצב של מחלה חריפה .הסיבה לכך היא שברזל הוא פקטור אשר מגביר את הרעילות של כל מיני חיידקים כמו ירסניה ,קמפילובקטר וקלמידיה אשר אוהבים ברזל .למען האמת ,כל חיידק צריך ברזל, עד כדי כך שהתרופות שמוציאות ברזל מהגוף )במצבים של אגירת ברזל( הופקו מחיידקים .לכן זהו מנגנון התחמקות מחיידקים -כל פעם שיש זיהום חריף הגוף מוריד את רמות הברזל בנסיוב וכך "מחביא" אותו מפניהם. נעשו כל מיני עבודות מעבדה מעניינות המראות כי ניתן לעודד גדילה של חיידקים בתרביות אם נותנים להם ברזל, ואם לוקחים להם את הברזל ,זה מונע את הגדילה התוך -תאית של כלמידיה וליסטריה. ישנם כל מיני ציטוקינים וכו' המשתתפים בתהליך ,אנו נתמקד ב hepcidin -שהיא מולקולה מאד חשובה במנגנון האנמיה של דלקת\ מחלה כרונית .הפסידין נוצר בעיקר בכבד אבל לא רק ומהווה חלק מהתגובה החריפה לדלקת. זהו החלבון אשר מבצע בקרה על הספיגה והשחרור של ברזל על ידי חסימה של הקליטה בתאי המעי הדק ,כמו כן ,הוא מונע שחרור של ברזל מהמאקרופגים .כך הוא מוריד באופן מיידי את רמות הברזל בנסיוב -אין ספיגה ואין שחרור מהמאגרים. הפסידין נוצר בכבד עקב גירוי מ IL- 6 -המשרה את התעתוק שלו ,זהו אחד הפקטורים החשובים ביותר בתעתוק ובתרגום של הפסידין .ישנם כל מיני גורמים לייצור או לעצירת הייצור של הפסידין -למשל ,קבלת מנה של ברזל גורמת לייצורו של הפסידין ,לעומת זאת ,מצבים כגון היפוקסיה\ דימום וכו' שבהם נדרשות עוד כדוריות אדומות עוצרים את בנייתו. המטולוגיה2012 - מור אובר כיצד הפסידין פועל את פעולתו? הוא נקשר לחלבון שנקרא ferroportinשהוא מעין תעלה המאפשרת לברזל לצאת מהתא ,וגורם ליוביקוויטיניזציה והרס שלו .כתוצאה מכך אין תעלה וברזל לא מסוגל לצאת מהתא .בנוסף, באמצעות תעלה זו הברזל יוצא מהמאגרים ולכן הוא לא יכול לצאת מהם עקב הדגרדציה שלה .הפסידין משמש למעשה כמפתח שנועל את היציאה של ברזל מהתאים. כאשר יש מעט הפסידין ,ברזל נכנס ויוצא דרך הפרופורטין ,למשל במצב של חסר בברזל .אם ישנה מחלה כגון מחלה כרונית דלקתית IL- 6 ,המופרש מהלויקוציטים מוביל לייצורו של הפסידין והוא לא מאפשר לברזל להיספג- אנמיה של דלקת ,זאת עקב בעיה בשימוש בברזל. באנמיה של מחלה כרונית הברזל נמוך ,הטרנספרין נמוך ,הפריטין -מהווה APRועולה כל פעם שיש חום, סטרפטקוק ,דלקת ריאות ,ניתוח או כל סטרס אחר ,לכן הוא יכול להיות תקין -גבוה וקרוב לוודאי לא יהיה נמוך. ספירת הרטיקולוציטים -בדרך כלל תהיה נמוכה. טיפול -נניח שיש לנו חולה עם המוגלובין 10עקב אנמיה של מחלה כרונית ,יש לבצע החלטה האם הוא בכלל צריך לקבל טיפול כיוון שהטיפול הכי טוב הוא להבריא מהמחלה הבסיסית .אם זה לא אפשרי ,יש להחליט האם הוא סובל מאנמיה סימפטומטית -האם הוא חלש? עייף? לא מתפקד? האם ישנה מחלה נוספת והאם היא סימפטומטית? אז אולי יש לתת לו טיפול. ישנן שתי אפשרויות טיפוליות ,הראשונה היא מתן עירוי דם ,זה מעלה את ההמוגלובין .הבעיות -יקר ,ישנן תופעות לוואי כגון זיהומים ,עומס נוזלים על הגוף .ניתן גם לתת אריטרופוייטין -ההורמון המופרש על ידי הכליה ואומר למוח העצם לבנות כדוריות אדומות ,הוא ניתן בזריקה וישנם כמה סוגים שלו .הבעיות -יקר ,אבל סה"כ זה עוזר ומשפר משמעותית את איכות חיי החולה. עניין חשוב -עלינו להבין האם יש משהו בו ניתן לטפל ,למשל ,אם אנו נותנים למישהו אריטרופוייטין אבל יש לו גם אלמנט של חוסר ברזל תהיה לנו עמידות לאריטרופוייטין ולא יקרה דבר )כמו ללחוץ על הגז כשאין דלק במיכל(. זה לא תמיד כל כך קל לאבחון כיוון שהמנגנון באנמיה של דלקת הוא טרנספרין נמוך והפריטין עולה עקב היותו APRולכן לעיתים קשה לדעת אם לחולה יש את שני סוגי האנמיה .הרבה פעמים החולים באים עם אנמיה משולבת. לעיתים מבצעים בדיקת מוח עצם על מנת לפתור את הבעיה ,או שנותנים ניסיון טיפולי בברזל -למשל בחולים עם עמידות לאריטרופוייטין. מדוע לטפל בחולה עם אנמיה? החולים הם לרוב עייפים ,לא מרגישים טוב ,ישנה נטייה של הרופאים לחשוב ” ,“what’s the big dealהבעיה היא שהיא מורידה את איכות החיים. המטולוגיה2012 - מור אובר כמובן שעלינו לחשוב על גורם ייטרוגני -תרופות! לפעמים החולה סובל ממחלה כרונית ובנוסף הוא מקבל תרופה שמדכאת את מוח העצם ולכן יש לו גם אנמיה .לקיחות דמים -בחולה מאושפז הכמות אותה לוקחים אינה מזערית כלל ,חולה יכול לעבור לקיחות דמים 4פעמים ביום ,לפעמים זה גם תורם במידה מסויימת לאנמיה. סיפור מקרה -נער בן 17שהגיע למרפאה לבירור של אנמיה ,הוא מספר שלפני שנתיים התחילו לו כאבים עוויתיים בבטן המלווים לעיתים בשלשולים ,כאבי הבטן החמירו לאחר האוכל .הוא ירד 16ק"ג והגיע למשקל של 43ק"ג ונראה רע .רופא המשפחה ראה שהבחור לא אוכל וטען שיש לו אנורקסיה נרווזה ,הנער נשלח לפסיכיאטר .זוהי טעות גדולה -חולי אנורקסיה נרווזה חושבים שהם נראים טוב ,הפציינט שלנו הפסיק ללכת עם שרוול קצר ,ללכת לבריכה וכו' והוא התבייש מאד במראהו ,הוא לא הלך לפסיכיאטר .בהמשך הוא קיבל צו גיוס ושם הוא נשלח להמטולוגית כי מצאו לו אנמיה. בבדיקות הדם -המוגלובין ) 11תקין לבחור -לפחות -RDW ,72 -MCV ,(14גבוה )תקין ,(14.5 -13 -טסיות -מעט גבוהות ,פריטין -תקין )מעל ,(20ברזל בנסיוב -נמוך -SIBC ,תקין ,כולסטרול נמוך ,חומצה פולית -נמוך ,וויטמין -B12תקין. לחולה זה הייתה מחלה של המעי אשר גרמה לדימום +חוסר ספיגה ולכן היה לו גם חוסר ברזל .זהו פציינט טיפוסי שסובל מאנמיה משולבת של חוסר ברזל\ דלקת -מחלה כרונית .הוא נשלח לצילומי מעי דק ואובחן כחולה ב crohn’s disease -די מתקדמת .הרבה מאד פעמים נקבל חולים שכאלה. :Hemoglobinopathies and Thalassemias מדובר במחלות מאד שכיחות בעולם .תלסמיות הן מחלות כמותיות שנגרמות עקב בעיות כמותיות בייצור שרשרות אלפא או ביטא .הן נובעות ממוטציות נקודתיות\ חסרים הגורמים לכמות נמוכה של RNAלגלובין או לבעיה בתרגום או בתעתוק ,כתוצאה מכך הכמות של שרשרות האלפא והביטא אינה שווה .המוגלובינופתיות -בעיות איכותיות, השרשרות קיימות אך הן אינן תקינות עקב קיומן של מוטציות נקודתיות. :Thalassemia הפתוגנזה היא חוסר איזון כמותי בין שרשרות הגלובין אלפא וביטא .זה משני לבעיות בייצור של ה mRNA -או היעדר שלו ,בתלות במוטציה הנקודתית .ישנן מוטציות הגורמות לייצור של מעט גלובין ויש כאלה שגורמות לחסר מוחלט .לעיתים שרשרת אלפא חסרה ולעיתים שרשרת ביטא ,הגן השני ממשיך לעבור ויש שרשרות תקינות בעודף ,הן יוצרות אגרגטים ואינן מסוגלות ליצור טטרמרים כיוון שיש חוסר בשרשרת השנייה .אגרגטים אלה מצטברים ,נדבקים לממברנה וגורמים נזק לכדורית האדומה ,כך נגרמת האנמיה. לקחו כדוריות אדומות ,עשו חור בממברנה והפכו אותן ,inside- outבאופן תקין )למטה( ,הקרום נראה עדין ויפה, אצל חולי תלסמיה )למעלה( רואים מעין globsשהם העודפים של השרשרות התקינות. המטולוגיה2012 - מור אובר במשטח דם מחולה תלסמיה -רואים כדוריות אדומות שאינן תקינות ,כדורית אדומה עם גרעין שלא אמורה להימצא בדם ההיקפי )משמאל( .צורות פתולוגיות .בחולה שקיבל עירוי -רואים כדוריות מאד חיוורות ) מימין(. לעיתים אין בכלל ייצור של המוגלובין והכדוריות פשוט יוצאות ריקות ממוח העצם. תלסמיה הינה המחלה הגנטית השנייה בשכיחותה מבחינה עולמית ,היא מועברת בתורשה אוטוזומלית רצסיבית, יש מיליוני נשאים בעולם ועשרות אלפי חולים .כמעט 2%מהאוכלוסייה העולמית נשאים לאלפא או לביטא תלסמיה. נשאלת השאלה מדוע מחלות אלה הן כה שכיחות? הסיבה לכך היא ככל הנראה משנית למלריה .אם נסתכל על הפיזור העולמי של מלריה ועל הפיזור העולמי של תלסמיה נראה כי הם חופפים -באיזורים בהם יש מלריה יש גם תלסמיה. ב ,1949 -עוד בטרם ידעו מהם גנים ,המציאו את התיאוריה שנקראת ” “the heterozygote advantageעל פיה החולים ההומוזיגוטים מתים ממחלתם אך הנשאים מתים פחות ממלריה לעומת האנשים שאינם נשאים .היתרון לא צריך להיות גדול במיוחד -לאחר דורי דורות כל מי שאינו נשא מת יותר וכל מי שנשא מת פחות ,לכן לאחר המון דורות הנשאות הופכת שכיחה ביותר .זה ככל הנראה נכון וניכר על פי מעבדות אפידימיולוגיות .ניסו להוכיח זאת בחיות מעבדה -אפשרי אך קשה ,ובתרביות -מעט בעייתי כי בתרבית אין טחול וכו'. הגן לביטא גלובין נמצא על כרומוזום ,11ישנם עוד מספר גנים בצבר הגנים לביטא ,ליד יש גם את הגן שיוצר את שרשרות הדלתא ושני גנים של גאמא המייצרים את שרשרות הגאמא .הגן לאלפא גלובין נמצא על כרומוזום .16 יחד שני לוקוסים אלה אחראים ליצירת ההמוגלובין הבוגר. המטולוגיה2012 - מור אובר בעת ייצור ההמוגלובין הגוף שואף לאיזון כמותי בין שרשרות האלפא והביטא ,ישנם 4גנים לאלפא )שניים על כל כרומוזום (16ושני גנים לביטא )אחד על כל כרומוזום .(11באופן נורמאלי יש ביניהם איזון .בתלסמיה ישנו חוסר איזון כמותי -לא רק חסר של שרשרת מסויימת ,אלא ,גם עודף של השרשרת התקינה. ישנן תסמונות קליניות של תלסמיה המסווגות על פי החומרה -ביטא תלסמיות ואלפא תלסמיות ,בשני המצבים ישנו מצב של נשאות )יש שקוראים לכך ,(Thlassemia minorיש מצב שהוא בינוני בחומרתו -בביטא תלסמיה זה נקרא thalassemia intermediaואילו באלפא תלסמיה זה נקרא ,hemoglobin H diseaseוישנו מצב חמור שנקרא thalassemia majorבביטא תלסמיה -החולה צריך לקבל עירויי דם ואילו באלפא תלסמיה העובר בכלל לא נולד ) .(hydrops fetalisהסיבה לכך -בביטא תלסמיה העובר מייצר המוגלובין Fשאינו מכיל שרשרת ביטא ,אך אם יש חסר בכל שרשרות האלפא העובר לא יכול ליצור אפילו אותו והוא פשוט לא מתפתח.hydrops fetalis - ברוב המקרים ,אלפא תלסמיה נגרמת כתוצאה מחסרים של גנים -מחיקות גדולות ,הפנוטיפ תלוי בכמה גנים קיימים וכמה חסרים .בביטא תלסמיה המוטציות הן לרוב נקודתיות והפנוטיפ נגרם על פי כמות וחומרת המוטציות. :α- Thalassemia לפני דורות רבים חל unequal crossing- overוכך קרה שכרומוזום 16אחד הכיל רק גן אחד לאלפא גלובין במקום שניים .ישנם אנשים שמסתובבים בעולם עם גן אחד חסר על כרו מוזום אחד ,זה עובר בתורשה מדור לדור .יש כל מיני מחיקות בגדלים שונים ,יש כאלה שמוחקות גן אחד ,יש כאלה שמוחקות שני גנים ויש אפילו כאלה שמוחקות גם את הגן האמבריונאלי ואז המצב לא טוב בכלל .נותנים למחיקות שמות על פי האוכלוסייות שבהן הן נמצאו. אפשר לקבל מצב בו מישהו ירש משני הוריו כרומוזום שחסר לו גן ,הפרט הזה יהיה בעל שני גנים לאלפא גלובין ושניים חסרים ב .trans -קיים גם מצב שבו הפרט ירש שני חסרים על אותו הכרומזום -ב ,cis -פנוטיפית שני מצבים אלה הינם זהים .אם שני אנשים עם חסר ב cis -מתחתנים 25% ,מילדיהם ירשו את שני החסרים ולא יהיו להם גנים להמוגלובין כלל ,ואילו אם הורים בעלי חסרים ב trans -מתחתנים כל הילדים יהיו בריאים פנוטיפית ולא יהיו ילדים ללא גנים לאלפא גלובין. לסיכום 4 ,גנים -תקין 0 ,גנים -חמור ) hydrops fetalisבגיל 7 -6חודשים לעובר ,לעיתים מנסים לתת עירויי דם תוך רחמיים ואולי אפשר להציל את הילד( 3 ,גנים )חסר של גן -(1נותן MCVבגדר התחתון של הנורמה ללא אנמיה -נשאות סמויה לאלפא תלסמיה ,קיים ב 8% -מהאשכנזים ,הם לא יודעים זאת כיוון שהם לא מראים כל סימפטום המטולוגי 2 ,גנים ) -(cis\ transאנשים שיש להם MCVנמוך ואנמיה קלה ביותר או אפילו ללא אנמיה, המטולוגיה2012 - מור אובר יוגדר כנשאות לאלפא תלסמיה .גן ) 1חסר ב 3 -גנים( -מצב של ,Hb H diseaseנראה אנמיה בחומרה וריאבילית ומיקרוציטוזיס חמור ביותר. המוגלובין -Hטטרמר של שרשרות ביטא ,הוא מאד לא יציב ומתפרק .נראה אולי Hb H 5% -3%כי הוא לא יציב ולא מחזיק מעמד בתוך הכדוריות .לטטרמרים אלה אין כל ,Bohr effectהם לא מתפקדים ומהווים סמן לבעיה. נראה אותו במבוגרים במצבים שבהם חסרים 3גנים של גלובין אלפא -Hb Bart’s .נראה אותו בעובר שחסר את הגנים לשרשרות האלפא ,הוא יסבול מ hydrops fetalis -ויש לו טטרמרים של שרשרות גאמא שאינם תפקודיים. רואים זאת גם ברמה נמוכה ביילודים נשאים לאלפא תלסמיה. נראה משטח דם של חולה במחלת ,Hb Hבאלקטרופורזה רואים בנדים קטנים ביותר של המוגלובין שהם אלה של שרשרות הביטא ,ניתן לצבוע את התאים בכחול ולראות את הגופיפים של .Hb Hבמשטח רואים מיקרוציטוזיס אך לא את המשקעים הללו. נראה את האלפא תלסמיות אצל אנשים שמקורם מאיזורים בהם הייתה מלריה )כורדים ,עיראקים וכו'( .נניח שאנו רוצים לדעת האם חולה הוא נשא לתלסמיה ,נשלח אותו לאלקטרופורזה של המוגלובין ,אשר מודדת עלייה בהמוגלובין A2ו .F -המוגלובין A2עולה במקרים של בעיות בשרשרות הביטא גלובין ,כך שוללים אלפא תלסמיה. המוגלובין A2לא מתפקד טוב וכמותו אמורה להיות עד .3%ניתן גם לבדוק ברמת ה DNA -לצורך אבחנה דפניטיבית. :β- Thalassemia ישנן המוני מוטציות שונות ,הפנוטיפ הוא מאד וריאבילי ותלוי בחומרת המוטציה ,ייתכנו מוטציות קלות ביותר המאפשרות סינתזה רבה ביותר של שרשרות הביטא ,כאלה שמאפשרות מעט סינתזה שלהן וכאלה שלא מאפשרות ייצור כלל. המטולוגיה2012 - מור אובר -β+ייצור מועט של שרשרות הביטא -β0 ,חוסר ייצור של השרשרות .בישראל נמצאו מעל 30מוטציות אשר גורמות למחלה ,בכל אוכלוסייה אתנית ישנן כמה מוטציות שונות ,מה שעוזר באבחנה ובאבחון טרום -לידתי. מזהים את האנשים בעקבות מיקרוציטוזיס והיפוכרומיה ,זה וריאבילי ,יש נשאים עם MCVתקין וכאלה עם MCV נמוך ,בתלות במוטציה אותה הם ירשו. ה MCV -בביטא תלסמיות הוא וריאבילי על פי סוג המוטציה )נע מ MCV -מאד נמוך עד MCVהמתקרב לנורמאלי- .(silent carrierאם רואים חולה עם MCVנמוך ) 75ומטה( ללא אנמיה יש לחשוד בנשאות לתלסמיה ,חשוב לבדוק זאת בהקשרים של אבחון טרום לידתי וגם לבדוק את בן הזוג .יש אנשים עם מוטציות קלות ,אבל הם לא הרוב ,נראה גרף המתאר את התפלגות ה MCV -עבור מוטציות שונות -ב β0 -ה MCV -היה מאד נמוך ,ב β+ -הוא היה מעט יותר גבוה .אם כן ,את רוב הנשאים ניתן לזהות. כיצד ניתן לדעת שאדם נשא לתלסמיה ולא ,למשל ,סובל מחוסר ברזל\ אנמיה של מחלה כרונית? לוקחים אנמנזה ,בודקים את הספירה בכללותה ,כמה ה MCV -נמוך ביחד לכמות ההמוגלובין? יש להסתכל עליהם ביחד, בדרך כלל חוסר בברזל אינו מוריד את ה MCV -עד שמופיעה כבר אנמיה ואילו כאן זה הפוך -ה MCV -נמוך ואילו ההמוגלובין הוא תקין .אם יש מיקרוציטוזיס ללא אנמיה אולי כדאי לברר נשאות לתלסמיה .קל מאד לפספס זאת כי אין דרך לבדוק את זה למעט בדיקת ה.DNA - יש גם עניין של MCV -RDWשל חוסר ברזל יהיה עם RDWמאד רחב ,אך אם יש למישהו RDWתקין עם MCV נמוך ללא אנמיה ” ,“it rings a bellתלסמיה היא מצב גנטי והגוף בונה כדוריות קטנות ו"חמודות" לאורך כל החיים. לכן ה RDW -יהיה תקין .זה עוד רמז .יש לשים לב שבמחלה האמיתית ה RDW -יהיה גבוה ביותר עקב מחלה חמורה של הכדוריות האדומות. מידע נחוץ נוסף -משטח דם פריפרי ,קבוצה אתנית ,היסטוריה משפחתית וספירות דם של המשפחה. נראה כדוריות אדומות תקינות דו -שקערוריות ותאים טיפוסיים במשטח דם של נשאות לתלסמיה -רואים תאי מטרה והיפוכרומיה .זה לא ספציפי ורואים את זה גם קצת במצב של חוסר בברזל ,אבל הכמות היא גבוהה יותר בתלסמיה .הכדוריות הן בערך זהות בגדול ובצורה אבל הן נראות כמו תאי מטרה .הסיבה היא עודף כלשהו של ממברנה באמצע אשר גורם לבליטה הזאת .התאים לא כל כך מראים אנאיסוציטוזיס ופויקילוציטוזיס. המטולוגיה2012 - מור אובר אבחנה -על מנת להוכיח שאדם הוא נשא לביטא תלסמיה בודקים באלקטרופורזה של המוגלובין את הרמות של המוגלובין A2שאמורות לעלות ,לא ברור מדוע )דרך לזכור -פחות ביטא יותר דלתא ,הם נמצאים על אותו הלוקוס( .לעיתים אפילו נמצא מעט המוגלובין ,Fשגם כן נמצא ליד הגן לשרשרות הביטא. אבחנה של נשאות לאלפא תלסמיה -נעשית ברמת ה ,DNA -יש לשלול ביטא תלסמיה. יוצא מן הכלל -במצב של נשאות לביטא תלסמיה ,אם יש בנוסף גם חוסר בברזל לעיתים הרמות של המוגלובין A2 מעט יורדות ,ה MCV -נמוך וההמוגלובין תקין ,אז ניתן לחשוד בנשאות לאלפא תלסמיה )אבל באלפא תלסמיה ה- MCVלא יורד כל כך( .הפתרון הוא ניסיון לטפל בחסר בברזל ולאחר מכן ביצוע אלקטרופורזה על מנת למדוד את הרמות של המוגלובין .A2 ישנה בדיקה שנקראת -HPLCמדובר במכשיר חדשני אשר בודק את הרמות של ההמוגלובינים ונותן תשובה לגבי סוגיהם השונים .זהו מכשיר יקר אבל ברוב קופות החולים הוא קיים. התסמינים הקליניים של התלסמיות -בתלסמיה אמיתית נמצא אנמיה קשה כיוון שהאדם הוא לא רק הטרוזיגוט ויש לו מספר גנים פגומים ,יש חוסר ייצור של שרשרות הגלובין .הגוף מנסה ליצור בכל זאת כדוריות אדומות ולכן נראה אריטרופוייזה מוגברת ומוח העצם יהיה מוצף ,יש .ineffective erythropoiesisלעיתים הגוף כל כך מתאמץ בייצור הכדוריות עד שמופיע גם -extra- medullary erythropoiesisהטחול והכבד מוגדלים ולעיתים יש ניסיון לבנות גם מחוץ להם )בריאות או ליד עמוד השדרה(. זהו עניין שקל למנוע אותו והמחלה גורמת להרבה מאד סבל וגם מאד יקרה ,ניתן לעשות אבחון טרום לידתי במידה והנשאים מזוהים מראש .יש לזהות את המוטציה הספציפית עבור כל משפחה ולדעת את הגנוטיפ המשפחתי מראש )מה שלוקח זמן ממושך כיוון שישנן הרבה מוטציות בישראל( .יש לדאוג להשכלה לציבור הרחב וגם לרופאים. המחלה היא אוטוזומאלית רצסיבית ,במקרה של ביטא תלסמיה 25%מהילדים יהיו חולים אם שני ההורים נשאים. ניתן לעשות אבחנה של המחלה כבר בטרימסטר הראשון ,יש מעט מאד טעויות. ”:“Runner’s anemia .Sports- related anemiaהמחלה תוארה לראשונה לפני למעלה מ 100 -שנים ,בשנות ה 40 -נעשו עבודות על אנשים שרצו למרחקים ארוכים ורק בשנות ה 60 -הוצעה התיאוריה לגבי אנמיה המופיעה אצל אנשים שעוסקים בספורט .קיימת עובדה לפיה ככל שיש יותר המוגלובין תתקבל תפוקה יותר גדולה בספורט ,בכל זאת ,אנשים שרצים מרתונים או עוסקים בספורט אינטנסיבי סובלים לעיתים מאנמיה. הדיווחים הראשונים היו על אנמיה מאקרוציטית ,רטיקולוציטוזיס ו) haptoglobin -חלבון שקושר המוגלובין חופשי, יורד במקרה של המוליזה( נמוך .סברו כי כאשר אדם רץ כפות הרגליים סובלות מטראומה ויש הרס של הכדוריות האדומות בהן .אז גילו כי היו אנשים שעסקו בספורט בעיקר באמצעות הידיים או שחיינים שגם כן סבלו מאנמיה והתיאוריה נפלה. בדיווחים מאוחרים יותר מצאו כי האנמיה הייתה בכלל מיקרוציטית ולא מאקרוציטית ,אז החליטו לעשות ניסוי שבו ביצעו קולונוסקופיה לאנשים לאחר שרצו מרתון .מצאו כי היו להם אתרים של איסכמיה של המעי )כי בעת הריצה כל הדם זרם לשרירים( ,לעיתים מצאו המטוריה .כלומר ,יש איזשהו מקור לדימום אצל העוסקים בספורט אינטנסיבי .זה חוזר לנורמה לאחר הפסקת הפעילות ויותר נפוץ בגברים. המטולוגיה2012 - מור אובר לאחרונה ,נמצאה עלייה ב IL- 6 -אצל אנשים שרצים הרבה ,זאת מכיוון שהריצה היא מעין סטרס המעלה את ה- ,IL- 6גורם לעלייה בהפסידין ולאנמיה במנגנון של אנמיה של דלקת .זה ניתן למניעה על ידי מתן של ציקלוספורין Aשעוצר את ההפרשה של .IL- 6לכן מדובר בסוג של אנמיה של דלקת. אצל חיילים נראה הרבה פעמים חוסר בברזל ,ייתכן כי במהלך השירות הם מפתחים גם runner’s anemiaוIL- 6 - גבוה המונע ייצור של המוגלובין. האנמיה תלויה בסוג הספורט ובכמות הברזל .יש לאבחן כל חולה וחולה על פי הפרמטרים ההמטולוגיים שלו. :Components of red blood cells ייתכנו בעיות של חלקי הכדורית השונים ,חלקן גורמות למחלות מאד שכיחות. :G6PD מדובר באנזים מאד חשוב במטבוליזם של תאים אירוביים ,חסר בו נמצא לאחר ניסוי קליני בתרופה חדשה למלריה )פרימקווין( אותה נתנו לאסירים וכתוצאה ממנה הם סבלו מהמוליזה וצהבת .הגן המקודד לאנזים נמצא בתורשה X- linkedולכן התופעה מופיעה יותר בגברים מאשר בנשים ,התדירות של החסר היא גבוהה ביותר בעולם ,רואים אותו בכל איזור הפיזור של מלריה .זה מאד מאד שכיח בארץ. הסיבה לחסר באנזים הן מוטציות בגן ,בתלות בסוג המוטציה ,כתוצאה מכך נפגעת פעילות האנזים .ישנם מספר סוגים פנוטיפיים ,נדבר על שניים מהם .בעולם ההטרוגניות היא רבה .בסוג הים -תיכוני יש אנזים אך הוא לא יציב, לכן רמתו יורדת לאחר מספר ימים ,המשמעות היא שהכדורית האדומה חשופה לבעיות שעל מנת לפתור אותן יש צורך באנזים זה. הוריאנט האפריקני -האנזים הוא יותר יציב לעומת זה שבוריאנט הים -תיכוני. מבחינה קלינית ,הכדורית האדומה שורדת פחות תחת תנאים מסויימים -תרופות ,זיהומים ,לאחר הלידה ובמצבי סטרס שונים .בעת העקה החמצונית מנגנון הרס הכדורית הוא מסובך וכולל פעילות של רדיקלים חופשיים הגורמת ליצירת קשרים דיסולפידים בין מולקולות המוגלובין ,מה שגורם לשינויי קונפורמציה לא הפיכים בהמוגלובין .ההמוגלובין שעבר דנטורציה יוצר .Heinz bodies התהליך -הפציינט עובר עקה חמצונית ,מפתח אנמיה ובצביעה מיוחדת ניתן לראות Heinz bodiesבכדוריות אדומות .ההמוגלובין אמור לתקן את עצמו אך כאשר יש G6PDלא ניתן לתקן את הממברנה והכדורית האדומה עוברת המוליזה. יש שישאלו מדוע יש רק המוליזה ,שהרי האנזים נמצא בכל הרקמות בגוף? העניין הוא שלכדורית האדומה אין גרעין ולכן היא לא יכולה ליצור עוד אנזים לאחר שהוא התפרק .כמו כן ,הכדורית האדומה חשופה ביתר שאת לעקה חמצונית עקב האוקסיגנציה והדה -אוקסיגנציה החוזרת ונשנית של ההמוגלובין. המטולוגיה2012 - מור אובר ישנם מספר תסמינים קליניים המופיעים במצב של חסר ב) G6PD -כולנו נראה אותם במחלקות( -אחד הנפוצים היא המוליזה משנית לתרופות ,התרופה גורמת לעקה חמצונית ומתחילה המוליזה המתבטאת בירידה בהמוגלובין וצהבת הנובעת עקב הפירוק של ההמוגלובין לבילירובין .רמת הצהבת תלויה בסוג החסר ,למשל ,בסוג הים תיכוני ישנה כמות קטנה של אנזים פעיל וההמוגלובין יכול להגיע עד ל 4 -3 -לאחר עקה חמצונית .בסוג האפריקני זה פחות נורא וההמוגלובין יורד רק ב 4 -3 -מ"ג %כיוון שהכדוריות המכילות את האנזים שורדות. תרופות האסורות לחולים ב -G6PD -ישנן תרופות אשר גורמות לעקה חמצונית מאד מאד גדולה )כמו טחינה( ויש כאלה שגורמות לעקה חמצונית פחותה יותר וניתן לתת אותן בתלות במינון )לדוגמא אספירין(. ההמוליזה לעיתים מתרחשת בעקבות עקה חמצונית אשר נובעת מזיהום -וירוסים וכו' .מה שקורה זה שלעיתים ישנה ירידה ברטיקולוציטים במנגנון של אנמיה עקב מחלה חריפה\ דלקת ,בנוסף יש המוליזה ,וזה יכול להגיע לכדי מצב מאד קשה כיוון שהחולה אינו מסוגל לפצות על ההמוליזה. לחולים יש רגישות לפול ) -(favismהוא מכיל חומר הגורם לעקה חמצונית ,זה מופיע בצורה הכי קשה בילדים אך עשוי לקרות בכל גיל ,צהבת היילוד -גם כן יחסית שכיחה ,אם היא מאד קשה יש צורך בהחלפת דם כיוון שהיא עשוייה לגרום נזק לתאי המוח. לעיתים נדירות ביותר ישנה אנמיה תמידית. במשטח דם -אמורים להיות ” “bite cellsאבל לא כל כך רואים אותם ,ניתן לראות גופיפי היינז בצביעה וכן מגוון של צורות פתולוגיות .בדרך כלל יש רטיקולוציטוזיס ,אם לא תוך כדי האירוע אז לאחריו .אבחנה -בדיקת רמת האנזים .לא שולחים את דם החולה לבדיקה לאחר אירוע המוליטי ,זאת מכיוון שכל התאים החסרים את האנזים מתו ונותרים רק הרטיקולוציטים והתאים הצעירים ,זה מטעה וניתן לחשוב שהאדם אינו חולה .הרטיקולוציטים מכילים את הרמה הכי גבוהה של האנזים ,לכן יש לחכות מספר חודשים עד שמופיעה אוכלוסיית תאים שהזדקנו. אצל נשים ,שיש להן 2כרומוזומי ,Xנראה 50%פעילות של האנזים ,יש קושי רב יותר לבצע בדיקה של הפעילות שלו ,אצל גברים זה יותר פשוט .בתהליך הליוניזציה כרומוזום Xאחד מושתק באופן אקראי ואם ה X -התקין מושתק האישה תראה חסר פנוטיפי. טיפול -בשלב החריף יש צורך להבין מה קרה ולאבחן נכונה ,לתת הידרציה על מנת להימנע מהמוגלובינוריה, לנתק מהתרופה\ לטפל בזיהום ובילדים לעיתים יש צורך לתת עירויים. סיפור מקרה -חולה בן 17שנטל אופטלגין בכמות גבוהה בניסיון להתאבד .בבדיקה ההמוגלובין היה תקין ולא עשו לו בדיקה להמוליזה .הוא טען שאין לו .G6PDפסיכיאטר קבע שהוא בסדר ושאפשר להחזיר אותו הביתה ,לא אמרו לו לחזור .לאחר כמה ימים ההורים ראו שהוא "זרוק" ,הוא הוחזר למיון ונמצא המוגלובין 10שעד מהרה ירד ל .6 -מסתבר שהאופטלגין גרם לעקה חמצונית מאד גבוהה ונגרמה המוליזה .הוא שרד לאחר טיפול אינטנסיבי. המטולוגיה2012 - מור אובר בעיות של הממברנה: בעיקר תורשתיות ונגרמות עקב תקלות בשלד של הכדורית האדומה. ישנן מחלות תורשתיות הנגרמות עקב בעיה בשלד הכדורית האדומה ,זה נובע מבעיה בגנים המקודדים לחלבונים של השלד .המחלה השכיחה ביותר הינה .Hereditary spherocytosisהיא שכיחה למדי באירופה ובארץ בעיקר באשכנזים )או במרוקאים( .היא גורמת לאנמיה עם וריאביליות גבוהה ,שלרוב היא קלה. ישנם כל מיני חלבונים בשלד התא שהם בעלי שמות שונים ) (spectrin, actin, ankyrinאשר יכולים להיות מוטנטים .ישנן מוטציות שגורמות לכדורית האדומה להיראות כמו כדור מחוסר שקע ,אליפסה וכו'. הפתופיזיולוגיה -יש חסר בחלבוני השלד ,בעיה בייצור של השלד התאי ולכן אין את השקע האמצעי של הכדורית. למעשה ,הכדורית האדומה נוצרת כדיסק דו -שקערורי והיא מאבדת מהממברנה שלה תוך כדי התנועה בדם. נראה )משמאל( את הספרוציטים -הם קטנים ,כהים וללא חיוורון מרכזי .ניתן לראות כי לא כל התאים ספרוציטים, אלא ,רק חלקם .נראה גם משטח של אליפטוציטוזיס תורשתית )מימין(. ספרוציטוזיס הינה המחלה היחידה שבה נדאג ל -MCHC -התאים הם מיובשים כיוון שיש להם בעיה בהעברת היונים ,כתוצאה ממנה הם מאבדים מים ולכן ריכוז ההמוגלובין בהם עולה. על מנת לעבור את הקפילרות באיזורים המאד צרים שלהן ,דוגמת הסינוסואידים בטחול ,על הכדורית האדומה להיות גמישה ביותר כיוון שקוטרה עולה על זה של הקפילרות .הספרוציטים אינם מסוגלים לעשות כן ולכן הם נתפסים ונהרסים בתוך הסינוסואידים של הטחול .לעיתים הכדוריות נתפסות ומישהו נוגס בהם ,כך הם הופכים להיות ספרוציטים -הם נוצרים ,כאמור ,בתוך מחזור הדם .לאחר כמה מחזורים דרך הטחול הם יכולים להיאכל כליל על ידי המאקרופגים -זהו המנגנון של הרס הדם בספרוציטוזיס. המטולוגיה2012 - מור אובר כפי שאמרנו ,ספרוציטוזיס תורשתית גורמת לאנמיה וריאבילית ,חלק מהפציינטים מראים אנמיה קלה ביותר, לעיתים האבחנה נעשית רק בגיל המבוגר .ספרוציטוזיס קשה היא נדירה וגורמת לצורך תכוף בעירויי דם ,אך בדרך כלל נראה ספלנומגלייה לא מאד קשה ואבני מרה .החולים הסטנדרטיים באבני מרה הן נשים מבוגרות במקצת עם עודף משקל ואילו במקרה של ספרוציטוזיס אלה יכולים להיות חולים מאד צעירים )ואפילו ילדים(. במקרה של זיהום תופיע אנמיה מכיוון שלא תתאפשר יצירה של רטיקולוציטים ,החולים צריכים הרבה חומצה פולית כיוון שהיא עוזרת לבנייה של כדוריות אדומות ,כאשר הם צורכים מעט פחות ממנה לעיתים תהיה המוליזה עקב חוסר -האיזון. אבחנה -במשטח דם ,מחפשים אחר ספרוציטים ,הרבה פעמים נראה גם רטיקולוציטוזיס .בבדיקת דםMCHC - גבוה ,לגבי ה -MCV -תקין ,אך כיוון שיש הרבה רטיקולוציטים והם גדולים יותר יהיה RDWגבוה )למרות שה- MCVתקין( .ספרוציטוזיס קלה לא תהיה כל כך ניכרת במשטח דם ,ניתן להשתמש בflow cytometry - המאפשרת לספור את הספרוציטים -Osmotic rigidity .עושים לתאים אינקובציה עם סיילין איזוטוני ,הוא מנפח את התא ואם הוא תקין ויש לו שקערורית הוא יתרחב ,אך אם הוא ספרוציט הוא פשוט יתפוצץ ,זו אינה בדיקה רגישה והיא עשוייה לפספס את האבחנה. יש להבדיל בין ספרוציטוזיס לבין כל מיני סוגים אחרים של המוליזה המלווים בספרוציטים .למשל Autoimmune hemolytic anemiaשעליה נדבר בהמשך. טיפול -חומצה פולית )בעיקר בנשים בהיריון( ,הוצאת הטחול -לעיתים זה יעיל עד כדי כך שנמצא לאחריה 0 ספרוציטים בדם ,הבעיה היא שהטחול אינו מחוסר תפקיד .בגדול מנסים כמה שיותר להימנע מהוצאת הטחול. לחולים שהוציאו להם את הטחול יש לתת חיסון נגד דלקת ריאות והמופילוס .יש חולים שמוציאים להם גם את כיס המרה. סיפור מקרה -בן ,55רופא משפחה ,הגיע עקב חשש ללימפומה .הוא היה בפאניקה ,סבל מחום ,הזעות ,נראתה לויקופניה בספירת דם .בבדיקת דם -לימפוציטוזיס יחסי )עלול להיגרם עקב מחלות ממאירות או זיהום ויראלי(, המרצה אמרה לו שאם המחלה היא חריפה אז לא אמורה להיות לו אנמיה ,זה לא עודד אותו מכיוון שההמוגלובין שלו היה ,12הטסיות תקינות וה MCV -היה תקין ,ה RDW -היה מעט גבוה וה MCHC -היה נורמאלי. לא ברור האם האנמיה קשורה למחלת החום .בתחקור -הוא אשכנזי ,אמו ,בת ,78מטופלת לאורך שנים עקב אנמיה שלא ברור ממה היא נגרמת ,גם הוא סובל מאנמיה לאורך זמן )שאובחנה כ ,(runners anemia -הוא לא רץ כבר 30שנה. המרצה ביקשה בדיקת רטיקולוציטים ומשטח דם ,עשו בדיקת osmotic rigidityונמצאה ספירוציטוזיס ורטיקולוציטוזיס .כנראה לאמו יש אותו הדבר ,הרבה פעמים התורשה היא ADולכן זה לא יהיה מפתיע. :Hemoglobinopathies נובעות כתוצאה ממוטציות נקודתיות הגורמות לשינוי בשרשרות הגלובין .ההמוגלובינופתיה השכיחה ביותר היא אנמיה חרמשית ,ב DNA -באלפא\ ביטא גלובין יש כ 140 -בסיסים לערך ,כל אחד מהם עשוי לעבור החלפה למשהו אחר .לכן יש המוני סוגים של המוגלובינים שונים ,עם יותר או פחות משמעות קלינית. דוגמאות -המוגלובין -Cמוטציה נקודתית בקודון של אנמיה חרמשית ,גורם ל ,sickling -ישנם המוגלובינים לא יציבים -חלקם נובעים ממוטציות שמתחילות להשפיע ברגע שהתינוק נולד ,ישנם וריאנטים שגורמים לאנמיה המוליטית ,כאלה שמשפיעים על יכולת החלבון לקשור חמצן )וגורמים לפוליציטמיה משפחתית( וכאלה שגורמים לבעיות מבניות. המטולוגיה2012 - מור אובר :Sickle cell anemia הבעיה הגנטית הנפוצה ביותר בעולם .יש מיליוני נשאים ומאות אלפים של חולים .בישראל יש חולים ,בעיקר מהעדה הערבית ,וגם נשאים מעדות שונות כולל יהודים .השכיחות היא כה גבוהה בדיוק מאותה סיבה של תלסמיה -מלריה ,מדובר ביתרון סלקטיבי לנשאים. נראה ילד עם מלריה ,ספלנומגליה וככל הנראה נשאות לאנמיה חרמשית ,ההמוגלובין שלו היה .4כמיליון ילדים באפריקה מתים כל שנה ממלריה ,עיקר התמותה היא בגיל הצעיר .לכן מלריה עדיין מהווה לחץ סלקטיבי כלפי הנשאים .בישראל ,הסוגים של נשאות לאנמיה חרמשית מבחינה גנטית ומבחינת מבנה הכרומוזום הם זהים למה שיש באפריקה. המוטציה -החלפה של חומצה אמינית מגלוט מין לואלין עקב החלפה של GAGל GTG -בקודון מספר .6המחלה גורמת לבעיות חמורות ביותר. הסיבה לתופעות הקליניות היא שהשינוי בחומצה האמינית היחידה גורם לפולימריזציה של המוגלובין תחת תנאים של חמצן נמוך .במקום להיות מסיס בתוך הכדורית ,ההמוגלובין הופך לפולימר .אם ישנה נוכחות של המוגלובין עוברי זה מונע את הייצור של הפולימר הזה. במצגת רואים מעין חוטים שהם הפולימר הזה ,נעשים ניסיונות למנוע את התופעה באופן תרופתי ויש המון מחקר בנושא .הפולימרים הללו פוגעים בממברנה של התא בדומה למה שעושים האגרגטים של ההמוגלובין במחלת התלסמיה .אבל עיקר הבעיה של התא החרמשי נובעת מהשוני הצורני שאותו הוא חווה בתנאי ירידה בחמצן .שוני זה לא נגרם בכל אורכו של מחזור הדם ,אלא ,באיזורים לאורכו שבהם ישנם תנאי חוסר בחמצן ,בונולות הפוסט- קפילריות שהן עניות בחמצן. זהו עניין הפיך -התא יכול לעשות sicklingו un- sickling -כאשר הוא עובר לאיזור עשיר בחמצן ,הבעיה היא שבשלב מסויים הכדורית האדומה מתעייפת ומספר כדוריות עוברות sicklingשאינו הפיך ,אותן נראה במשטח הדם. הנוכחות של התאים שעברו sicklingלא הפיך גורמת להמוליזה ולרטיקולוציטוזיס קומפנסטורי ,בניגוד לתלסמיה, במחלה זו הגוף מסוגל לבנות המוני רטיקולוציטים )ישנה רטיקולוציטוזיס עצומה( אבל זה לא מספיק על מנת לתקן את האנמיה. המטולוגיה2012 - מור אובר המחלה היא ראשית אנמיה ,אבל לא ממנה נובע הסבל של החולים ,אלא ,מתהליך שנקרא -vasso- occlusion חסימה של כלי הדם הקטנים .הפתופיזיולוגיה של החסימות הללו הינה מסובכת ,הרטיקולוציטים והתאים שעברו sicklingהם דביקים יותר וכך הם נדבקים לאנדותל ,מה שגורם לחסימת כלי הדם הקטנים .יש גם חסימות של כלי דם יותר גדולים במנגנון לא ברור. התהליך של vasso- occlusionגורם נזק לרקמות ומשברים ,שהם שונים לעומת אלה של אנמיות המוליטיות אחרות בכך שהם הרבה פעמים בלתי הפיכים כי יש נזק לרקמות .נראה תגובה דלקתית ,לויקוציטים ,השתתפות של טסיות וחסימות של כלי הדם .מדובר בקסקדה של אירועים שונים .הבעיות הן רבות וכוללות אי -ספיקת כליות, אי -ספיקת לב וכו'. המחלה היא רצסיבית ,המשמעות של עובדה זו היא שישנה חשיבות רבה באבחון הנשאים .בניגוד לתלסמיה, שבה ניתן לזהות את הנשאים בספירת דם פשוטה ,כאן זה לא אפשרי -ספירת הדם עשוייה להיות תקינה ומשטח הדם תקין ולכן יש לשלוח לאקטרופורזה של ההמוגלובין על מנת לזהות פיקים לא תקינים. הנשאים אינם מראים לרוב כל תופעות לוואי ,במקרים נדירים ביותר יש להם splenic infarctionבגובה או בעיות בכליות ,מעט המטוריה ,פרוטאינוריה וכו' .לעומתם ,החולים הם מאד חולים “sick as hell anemia” -הם סובלים מאנמיה כרונית )המוגלובין ,(8 -6ריבוי זיהומים -כיוון שההמוליזה החוזרת ונשנית גורמת לבעיות בטחול שעושה מחזור של כדוריות אדומות זקנות ועל כן במחלה זו הוא עסוק ביותר ,יש בו גם לחץ חמצן נמוך )ועל כן הוא מועד לפורענות( ,ייתכן ממש נמק של הטחול ובגיל מבוגר הוא כבר אינו מתפקד אצל כל החולים .התופעה הכי נפוצה בילדות היא בעיקר זיהומים על ידי חיידקים בעלי קפסולה -פנאומוקוק והמופילוס ,בארה"ב נותנים אנטיביוטיקה עד גיל 18מרגע גילוי האבחנה .עקב האנמיה החולים מראים פיגור בגדילה והם סובלים מהמשברים. נראה כל מיני סוגים של משברים ,לכל איבר יש את המשבר שלו .אחת הבעיות המסכנות חיים והכי שכיחות שניתנת לטיפול היא ,acute chest syndromeניתן לטפל בה אבל צריך לעלות על האבחנה בזמן .החולה יגיע עם אי -ספיקה נשימתית ,ירידה בסטורציה בדם שלא עקב בעיה לבבית ,תסנינים ריאתיים בצילום .זה נובע לעיתים עקב זיהומים ולעיתים עקב אמבוליה של שומן .מה שקורה זה שיש נמק בעצמות בגלל ה ,sickling -מה שמוביל ליציאה של תאי שומן .לעיתים יש sicklingבתוך הריאות. החולים גם הרבה פעמים סובלים מ 11% -CVA -מהחולים יעברו אוטם במוח עד גיל 20ו 25% -מהחולים עד גיל ,40זה נובע מחסימה של כלי הדם הגדולים .ניתן לעשות אבחנה על ידי בדיקת דופלר של כלי הדם של המוח. החולים מראים בעיות בכל איבר -בכליות ,בעור -מופיעים כיבים ,אבני מרה עקב ההמוליזה התמידית והבילירובין המוגבר ,רטינופתיה ,נמק של העצמות עקב אריטרופוייזה מוגברת 20% ,רטיקולוציטים לכל החיים ודחיסת מוח העצם בתאים שיכולים להינמק וכן הלאה .נראה את החולים הללו בכל מחלקה בבית החולים. המטולוגיה2012 - מור אובר אבחנה -נראה MCVגבוה בספירת דם הנובע מרטיקולוציטוזיס עצומה ,חלק מהחולים לא נוטלים חומצה פולית אשר ניתנת באופן רוטיני לסובלים מאנמיה חרמשית ולכן נזהה חסר שלה .על מנת להוכיח את האבחנה יש צורך באלקטרופורזה של המוגלובין. ישנן קומבינציות -חולים עם אנמיה חרמשית על כרומוזום אחד והמוגלובינופתיה אחרת על השני ) Hb Cלמשל( ,יש גם חולים שיש להם -sickle thalassemiaכרומוזום אחד מכיל מוטציה ל sickle -והשני לתלסמיה .בארץ זה אפילו יותר שכיח לעומת sickleלבד כיוון שתלסמיה היא יותר שכיחה לעומת אנמיה חרמשית. אלקטרופורזה של המוגלובין -מאפשרת לזהות האם החולה נשא ל -sickle -בעל Aוגם Sוכן הלאה .זוהי בדיקה שימושית למדי .במדינות מסויימת עושים אלקטרופורזה לכל תינוק שנולד ,למשל בארה"ב .רואים אלקטרופורזה של המוגלובין Fאבל קו אחד סוטה מעט לכיוון של -Sהתינוק הוא נשא. טיפול -תלוי באיזה מצב מדובר -מצב יציב או משבר ,כאשר המשבר הכי שכיח הוא משבר שנקרא -painful crisis החולה מתלונן על כאב בכל מקום .הסיבה היא נמק בעצמות וכאבים בכל העצמות ,זהו מצב מאד מאד חריף, מדובר בכאבים מאד חזקים .לחולים הללו יש הרבה פעמים זיהומים שמתחילים את המשבר ואותם יש לשלול באמצעות תרביות דם ,עלינו לתת להם נוזלים .יש גם שטוענים כי לחולים יש יותר משברים כאשר קריר בחוץ, אחרים גילו שזה קורה מתי שהם מתייבשים -השקיעה של הפולימרים של sickleהיא תלוית ריכוז ואם החולה מייובש הריכוז עולה .מן הסתם ניתן להם משהו נגד כאבים. מה לגבי עירויי דם? לא נוהגים לתת מכיוון שהפציינטים הללו מסתובבים עם אנמיה כל חייהם ומסוגלים להתמודד איתה .אם ההמוגלובין ירד מאד כן ניתן לחולה דם אבל מעדיפים שלא אם אין צורך. אם יש משבר חמור כגון ,chest crisis\ strokeראשית מחפשים אחר משהו זיהומי .הטיפול הוא exchange -transfusionהחלפת דם ,מחזירים לחולה כ 50% -דם מבנק הדם .זה מפסיק את ה sickling -כי התאים הם בריאים .לידע כללי -החלפת דם יכולה לשמש גם לטיפול במלריה חמורה .רצוי לעשות את החלפת הדם לפני שהחולה מגיע להנשמה ,לא מחכים. דבר שלא צריך לעשות זה לקחת את החולה ולתת לו עוד ועוד דם עד שההמוגלובין שלו עולה לתקין .זאת מכיוון שזה גורם למצב של צמיגות יתר של הדם -החולים רגילים להמוגלובין 8ולכן אין טעם לבוא ולהעלות להם אותו ל- .12 הטיפול הכרוני עבור החולים -אם היה לחולה אוטם במוח ,על מנת למנוע אוטם נוסף הוא חייב לעבור החלפת דם כל חודש לכל החיים .יש לכך השלכות רבות כיוון שקיימים לא מעט חולים שכאלה .אסור להפסיק את הטיפול כיוון שאז יהיה שבץ נוסף. העדות האתניות של החולים עם אנמיה חרמשית הן גם העדות של תורמי הדם בארה"ב ,כאן בארץ זה לא כך ולכן אין כל בעיה של .alloimmunization יש תרופה שניתנת לחולים בשם -hydroxyureaמדובר בתרופה כימותרפית .האם זה הגיוני לקחת חולים עם אנמיה ולתת להם כימותרפיה ,אשר גורמת לאנמיה עקב נזק למוח העצם? בשנות ה 80 -התגלה כי עלייה המטולוגיה2012 - מור אובר בהמוגלובין עוברי מונעת את ה sickling -של התאים ,לכן רצו לקחת אנשים בגיל המבוגר ולאקטב להם את הייצור של המוגלובין ,Fאשר מושתק באדם בוגר .למדו כי ניתן לעשות זאת בצורה של דה -מתילציה ,אז החליטו לתת לחולים תרופה כימית יעילה שנקראת ,5- Azaזה עבד מעולה בקופים וגם באנשים .הבעיה היא שהתרופה היא מאד רעילה. יש שטענו כי המנגנון הוא כלל לא דה -מתילציה ,אלא ,הפרעה למחזור התא .הם החליטו לתת תרופה שאינה גורמת לדה -מתילציה כמו hydroxyureaוגם היא עזרה ,היא מעלה את ההמוגלובין העוברי בכל מיני מנגנונים. אפשר לתת אותה לחולים וכשני שליש מהם אפילו יגיבו ,הם יסבלו מהרבה פחות נזק ומחלות .זה מונע תמותה ואת המשברים השונים .היום מתחילים לתת אותה אפילו לילדים והיא משפרת את איכות החיים של החולים באופן משמעותי. לא כל החולים מגיבים ,ויש כאלה שמגיבים ללא כל עלייה בהמוגלובין העוברי ,לא ברור כיצד .יש לה בעיות -היא עשוייה להוריד את הפוריות. השתלת מוח עצם -עשוייה להבריא את החולים הללו .יש המון סיבות מדוע לא עושים אותה -להרבה מהחולים אין תורם מתאים ,יש הרבה תופעות לוואי וכו'. -Sickle beta thalassemiaמחלה המופיעה כאשר יש לחולה הורה אחד נשא ל sickle -והורה שני הנושא ביטא תלסמיה .ישנם שני אללים עם בעיה בגן לביטא גלובין .ישנה תלות בגן ובמוטציה ,אלל אחד ייצור sickle hemoglobinואילו השני הוא ייצר או לא ייצר ביטא גלובין ) .(β+\ β0אם הוא לא מייצר ביטא גלובין מהאלל השני הוא יראה כמו חולה ב ,sickle -אם הוא מייצר מעט ממנו המצב יהיה פחות חמור. נראה אריטרופוייזה לא אפקטיבית כמו בתלסמיה וגם המוליזה ו vasso- occlusion -כמו ב ,sickle -אבל ,בשונה מאנמיה חרמשית נראה ספלנומגליה ולא נמק של הטחול. המטולוגיה2012 - מור אובר ד"ר עדה גולדפרב. :Megaloblastic anemia בדרך כלל מדובר באנמיה הנובעת עקב חסר בויטמינים -ויטמין B12או חומצה פולית .כזכור ,דרך נוחה לסווג את האנמיות השונות היא על פי הנפח והתכולה של הכדורית האדומה .באנמיות מיקרוציטיות ה MCV -נמוך ,יש גם אנמיות נורמוציטיות ואנו נדבר על אנמיות מאקרוציטיות בהן ה MCV -גבוה. באילו מצבים יהיה לנו מאקרוציטוזיס? ראשית ,בכל המצבים בהם ישנה עלייה ברטיקולוציטים ,שהם תאים גדולים יותר ,בדרך כלל זה נובע עקב המוליזה או דימום חריף .אבל זה לא חייב להיות רק עקב עלייה ברטיקולוציטים ונראה זאת למשל במחלות כבד ,בהיפותירואידיזם ,במצבי כישלון של מוח העצם )מיילודיספלזיה ,אנמיה אפלסטית( ,באלכוהוליזם וכו'. אנמיה מגאלובלסטית נובעת בעיקרה עקב חסר בויטמין B12ובחומצה פולית .זה נובע עקב בעיה ביצירת הDNA - שקודמות לה ריאקציות הדורשות ויטמין B12או חומצה פולית כקופקטורים לאנזימים .לכן ישנה הפרה באיזון בין הבשלת גרעין התא לבין הבשלת הציטופלסמה ,הציטופלסמה מבשילה באופן תקין ואילו בגרעין יש עיכוב של החלוקות וההבשלה. תופעה זו נקראת ineffective hematopoiesisוהיא פוגעת בכל השורות ההמטופוייטיות .שינוי מגאלובלסטי יפגע בכל הרקמות שבהן יש חילוף מהיר של תאים -העור ,המעי ובאופן הניכר ביותר במוח העצם ובשורה האדומה בפרט .כאמור ,תהיה לנו המטופוייזה לא יעילה -התאים נהרסים במוח העצם ואלה שכבר מגיעים לדם ההיקפי הם בעלי אורח חיים קצר. נראה זאת במיקרוסקופ) -משמאל( רואים תאים אריטרואידים ממוח עצם תקין בכל מיני שלבי הבשלה ,ככל שהתא צעיר יותר הוא גדול יותר ,בעל ציטופלסמה כחולה יותר ,ועם ההתבגרות הציטופלסמה הולכת ומוורידה והופכת עשירה בהמוגלובין ,הגרעין הופך פיקנוטי ונפלט החוצה. לעומת זאת ,נראה תאים משורה אריטרואידית במוח עצם מגאלובלסטי ) מימין( -התאים הם ענקיים ,ביזאריים, הציטופלסמה נעשית ורודה ומלאה בהמוגלובין אך הגרעין נותר פרימיטיבי .תמונה זו מטעה ודומה למה שנראה ב .acute leukemia -גם בשורה הלבנה נראה תאים ענקיים במוח העצם וגם בשורת הטסיות. בדם ההיקפי נמצא מאקרוציטים המאופיינים באובדן החיוורון המרכזי המצוי בכדוריות התקינות .לעיתים הן נראות כמו כדורגל ולעיתים מוצאים בהן שאריות של -DNAנקודות כחולות )משמאל( .לפעמים נמצא תופעה של היפר- סגמנטציה בנויטרופילים -ריבוי אוניות בגרעין הנויטרופיל )מימין(. המטולוגיה2012 - מור אובר האתיולוגיה לאנמיה מגאלובלסטית -ב 95% -מהמקרים מדובר בחסר בויטמין B12או בחומצה פולית ,ה5% - הנותרים נובעים עקב מצבים נדירים -לאחר מתן של כימותרפיה ,כשל של מוח העצם ,כשל במטבוליזם וכו'. התמונה הקלאסית דומה לזו שמתקבלת במחלה שנקראת -pernicious anemiaיש חוסר בintrinsic factor - המופרש מהתאים הפריטאלים של הקיבה ונדרש לספיגת ויטמין .B12המחלה מתפתחת באופן איטי ,שכיחה יותר אצל בהירי עור ובמשפחות ומופיעה בגיל המבוגר. הסימפטומים הם ראשית של אנמיה כרונית המתפתחת באופן איטי -חוסר תיאבון ,קושי במאמץ ,ירידה במשקל. ישנן מספר תכונות האופייניות לאנמיה מגאלובלסטית -החולה יהיה חיוור אך לחיוורון יהיה גוון צהבהב ) “lemon ” ,(yellowהשיער מלבין טרם הזמן וישנה הופעה של התקרחויות -glossitis ,לשון חלקה ,כואבת ביותר ) “beefy ” ,(tongueגסטריטיס אטרופית עם ירידה בהפרשת חומצות קיבה. ישנן תופעות שהן אופייניות אך ורק לחסר בויטמין B12ולא נראה אותן במקרה של בחסר בחומצה פולית- הפרעות הליכה ,נימול בקצות הגפיים ,קושי בהליכה ,הליכה על בסיס רחב וכו' .מצב זה נקרא sub- acute combined degenerationוהוא נובע כתוצאה מניוון של המיילין בעמודות הדורסאליות של עמוד השדרה .לעיתים יהיו תופעות נוירולוגיות גם באיזור הצרבראלי ולכן החולים יראו שינוי בהתנהגות ,הפרעה בזיכרון ,התפתחות של דמנציה ,דיכאון קשה ,פסיכוזה .megaloblastic madness -לעיתים נמצא את החולה במחלקה פסיכיאטרית או נוירולוגית עוד לפני שהספירה הופכת לא תקינה. ייתכן שכל זה קשור לריאקציות בהן משתתף ויטמין B12וחומצה פולית אינה שותפה להם. מקובל לחשוב ש pernicious anemia -היא מחלה על רקע אוטואימוני ,לעיתים מתלוות אליה תופעות אוטואימוניות נוספות -סכרת סוג ,1היפו\ היפרתירואידיזם vitiligo ,על העור וכן הלאה. במעבדה -נמצא המוגלובין נמוך MCV ,גבוה ,יש לזכור כי יכולה להתלוות לאנמיה גם אנמיה עקב חוסר ברזל ואז ה MCV -יכול להשתנות מאד .נראה גם עלייה בבילירובין LDH ,גבוה -מדדים של המוליזה ,ירידה בויטמין B12 ובחומצה פולית .בנוסף ,לעיתים נוכל למצוא בדם autoantibodiesכגון anti- parietal cell\ anti- thyroidוכיו"ב. חוסר של ויטמין :B12 ,Cobalaminאינו מופיע בירקות ירוקים ובפירות ומצוי במזון מן החי ,בע"ח צמחוניים מקבלים אותו לרוב מחיידקי המעי שלהם ,אך בניגוד להם האדם תלוי באופן מוחלט בויטמין B12מהמזון כיוון שהחיידקים המייצרים אותו מצויים במעי הגס ,שממנו הוא לא נספג .הצריכה היומית המינימאלית היא קטנה 2 -מיקרוגרם ליום ,יש לנו מחסנים ניכרים של ויטמין B12המכילים כמות של כמה גרמים ,הם מצויים בכבד ומספיקים לשנים .לכן חסר תזונתי קשה ב B12 -יופיע אצל אנשים שלא אכלו בשר לאורך שנים רבות. המטולוגיה2012 - מור אובר הספיגה שלו דורשת פעילות משותפת של הקיבה ,של האיליאום הטרמינאלי ושל אנזימי הלבלב .הויטמין משוחרר מהמזון על ידי אנזימי הרוק וחומצות הקיבה ,בדואדנום הוא נקשר לגליקופרוטאין שנקרא intrinsic factor המופרש מהתאים הפריאטלים של הקיבה ,יחד הם הולכים כקומפלקס לאורך המעי והספיגה נעשית רק באתרים מתאימים באיליאום הטרמינאלי .הויטמין נע בדם באמצעות חלבוני העברה שנקראים טרנס -קובלאמינים. קיים מבחן שכיום כבר לא כל כך משמש לבדיקת הפרעות בספיגה .Schilling test -נותנים ויטמין B12מסומן דרך הפה ,אם תהיה ספיגה שלו אנו אמורים למצוא שאריות של חומר רדיואקטיבי בשתן .באותו זמן נותנים זריקת ויטמין B12לשריר על מנת לבדוק האם נספג .אם מצאנו כמות של חומר רדיואקטיבי בשתן הרי שהייתה ספיגה ואם לא מצאנו הרי שישנה בעיה ואז לא ברור האם היא בקיבה או באיליאום הטרמינאלי. לכן כעת עושים את כל הבדיקה מחדש רק שהפעם מזריקים ,intrinsic factorאם מצאנו כעת חומר רדיואקטיבי בשתן הבעיה הייתה בקיבה והחולה סובל מחסר ב.intrinsic factor - האתיולוגיות השונות לחסר בויטמין -B12כל המצבים של חסר ב IF -כמו ,pernicious anemiaכריתה של הקיבה, מצבים מולדים הגורמים לחסר ב ,IF -תחרות ביולוגית עם חיידקים וטפילים -כאשר ישנה הצטברות של חיידקים במעי )במחלות המפריעות לתנועת המעיים כמו סקלרודרמה ,לאחר ניתוחים ,סכרת הפוגעת בתנועתיות המעי וכו'( או כאשר מצויים בו טפילים .נראה חסר בו גם במחלות של האיליאום או לאחר ניתוחים ,מחלות כמו קרוהן- ניתן להבדיל בין גורמים אלה לגורמים הנובעים מחסר ב IF -באמצעות .Schilling test טיפול -טיפול בויטמין B12הוא קשה ולרוב טיפול דרך הפה אינו מספיק למקרים של חסר חמור .בpernicious - anemiaהטיפול הוא פראנטרלי ,נותנים זריקות העמסה למשך 12יום ולאחר מכן זריקה אחת לחודש לאורך כל החיים .כאשר מפסיקים את הטיפול התופעות חוזרות .יש הממליצים על נטילת ויטמין B12מתחת ללשון ,זה מתאים לאנשים מבוגרים שלא יכולים לקבל זריקות או לאנשים עם חסר קל. התגובה לטיפול -מדהימה! ממש בין לילה ,מוח העצם המגאלובלסטי הופך לנורמובלאסטי ,קודם כל החולה מרגיש טוב יותר ,אז הרטיקולוציטים עולים ואז הנורמוציטים .ה MCV -הולך ויורד לאט לאט ונעשה נמוך ,לכן יש להיות ערים לעובדה כי החולים עשויים לפתח חסר ברזל ,שכעת נמצא בשימוש מוגבר. התופעות הנוירולוגיות מגיבות לאט יותר ולעיתים יש צורך בסבלנות ובטיפול מאד ממושך ואינטנסיבי על מנת להיפטר מהן ,לפעמים זה לא אפשרי. חוק חשוב -אם נרצה לתת לחולה חומצה פולית )מה שנעשה לעיתים מאד קרובות( ,ראשית עלינו לבדוק את רמתו של ויטמין B12כיוון שהם משתתפים בריאקציות ביחד .לכן מתן של חומצה פולית עשוי לתקן את התופעות ההמטולוגיות אך למסך את התופעות הנוירולוגיות ,חל reboundואז יותר קשה לטפל. בשנים האחרונות ,מכיוון שישנם קיטים לבדיקה נעשים סקרים באוכלוסייה ואז מסתבר שחסר של ויטמין B12הוא הרבה יותר שכיח ממה שחושבים ואפילו מוצאים אותו במצבים של MCVתקין או נמוך .גם בארץ מצאו שכיחות גבוהה של חסר בו ,יש להיות ערים לכך במיוחד אצל זקנים כיוון שמתן שלו עשוי לשפר את תפקודם. הבדיקות של ויטמין B12אינן נאמנות במאת האחוזים ולכן לעיתים יש צורך בריאקציות אחרות כמו בדיקת הומוציסטאין או מתיל -מלוניק אסיד בשתן )שהופכות למתיונין או לסוקסיניל קו Aבהתאמה בריאקציות שבהן ויטמין B12משמש כקופקטור אנזימטי( ,הן לא נמצאות בכל מעבדה. המטולוגיה2012 - מור אובר חומצה פולית: מצויה בירקות ,פירות ,חלב אם .הצריכה היומית היא גדולה יותר לעומת זו של ויטמין 50 -B12מיקרוגרם ליום, היא נספגת לאורך המעי הדק באופן הרבה יותר פשוט ,המחסנים שלנו הם בסביבות 5מ"ג בכבד ובמוח העצם אך הם לא מספיקים לתקופה ארוכה כמו אלה של ויטמין B12אלא לשבועות בלבד .שלא כמו ויטמין ,B12חומצה פולית נהרסת בעת בישול ביתר. מתי נראה חסר? בכל המצבים של צריכת יתר -למשל בהיריון ובהנקה ,האם יכולה להגיע למצב של 0חומצה פולית ,במצבים של המוליזה כרונית -לכן יש לתת לחולים אלה חומצה פולית ,במחלות עור שבהן הוא נושר- ,exfoliative dermatitisתרופות אנטי -אפילפטיות מסויימות גורמות לכך ,הפרעות בדיאטה ) eat your ! -(vegetablesאנשים שלא אוכלים מספיק ירקות או מבשלים אותם יותר מידי ,ילדים שמרתיחים להם את החלב כל הזמן ,בהזנה פאראנטרלית ,אצל אלכוהוליסטים או במחלות שבהן ישנה הפרעה בספיגה. הטיפול -קל יותר וניתן דרך הפה ,ניתן לתת בכדורים כמות קטנה ליום ) 5מ"ג( למעט במצבים של הפרעות בספיגה. בשנים האחרונות ,שני הויטמינים הללו זכו לעדנה ויש אינסוף מחקרים אודותם .אחת הסיבות לכך שנמצא שמתן חומצה פולית לנשים ממש בתחילת ההיריון מונע כמעט 50%מהדפקטים של ה ,neural tube -לכן נותנים לנשים המתכננות היריון חומצה פולית .סיבה נוספת היא הקשר להומוציסטאין המהווה סמן למחלות קרדיווסקולאריות וביניהן .Acute myocardial infarctionתחילה היו נותנים חומצה פולית לכל מי שהיה לו הומוציסטאין גבוה ,היא מסייעת בהפיכתו למתיונין .בהמשך הסתבר כי זה לא נכון ונותנים אותה כתרופה רק לחולים בעלי מוטציות הומוזיגוטיות באנזים שקשור למערכת של החומצה הפולית. התברר כי ישנן עוד סיבות נוספות להתעמק בעניין של מתן חומצה פולית -נמצא כי כאשר נותנים חומצה פולית בתחילת ההיריון יש ירידה באוטיזם ועוד .המרצה טוענת כי היא מעולם לא מצאה עדות להיפר -ויטמינוזיס של חומצה פולית ,אבל זה לא בטוח. המטולוגיה2012 - מור אובר ד"ר עדה גולדפרב. תלסמיה -הצגת חולה: תלסמיה נקראת גם "אנמיה ים תיכונית" או ,Collins anemiaמשמעות השם ביוונית היא סערה שמתחוללת בים הדם התלסמי .במשטח דם אופייני מחולה תלסמיה נראה תאים קרועים ,שבורים ,מחוסרי המוגלובין ,תאי מטרה. ב -EM -נראה תאים ללא הצורה הדיסקואידית האופיינית ,הם "דפוקים" ולא יכולים לתפקד 120יום כנדרש מהם. ביטא תלסמיה היא המחלה המשמעותית יותר מבחינת האוכלוסייה ולכן נדבר עליה ,מדובר בחסר של שרשרות ביטא גלובין ולכן לחולים יש אנמיה .ההרס של התאים נובע מעודף שרשרות אלפא גלובין אשר שוקעות בתהליכים המאוקטבים על ידי ברזל וכך יוצרות נזק חמצוני לממברנה של התא -גם לחלקה החלבוני וגם לחלקה השומני ,לכן יש המוליזה. בתלסמיה ישנו אלמנט נוסף -הניסיון לקומפנסציה .למעשה ,כל איבר בגוף שאי פעם ידע לעשות המטופוייזה מתגייס טוטאלית על מנת ליצור כדוריות אדומות ,erythroid hyperplasia -הבעיה היא שהיא לא יעילה ואז יש ) ineffective erythropoiesisזה מעט דומה ל ineffective hematopoiesis -שדיברנו עליה במקרים של אנמיה מגאלובלסטית( .התאים מתים מהר והתפקוד שלהם לקוי. תומס קולינס -תיאר ילד נמוך קומה ,חיוור מאד וצהוב ,עם הפטוספלנומגליה ,היה לו מראה פנים מיוחד ועיוותים מוזרים בעצמות ,זאת עקב ההיפרפלזיה העצומה של הכדוריות האדומות אשר מובילה להתרחבות העצמות .זה גורם לכל החולים להיות דומים -הפנים גדולות ,האף מאד פחוס ,המצח הוא גדול וישנה בליטה אופיינית של המקסילה לעומת המנדיבולה )כיוון שהמקסילה מסוגלת לעשות המטופוייזה יותר מהמנדיבולה( ,לכן ישנן בעיות דנטליות אופייניות. ” -“Hair on endתמונת רנטגן אופיינית לגלגלת של חולה תלסמיה .נראה חתך רוחבי של גלגלגת ,היא מאד רחבה .לפעמים היצירה המוגברת הזו מקבלת צורה של גושים או רקמות מחוץ למוח העצם ) ,(extra- medullary hematopoiesisזה לוחץ על איברים שונים -למשל על עצמות השמע או שישנה היווצרות של גושים פארא -ורטבראלים הגורמים להפרעות קשות ביותר .גם העצמות הארוכות לוקחות חלק בתהליך ומאבדות את הגמישות שלהן -המדולה רחבה והקורטקס דק ושביר ,החולים סובלים משברים חוזרים ונשנים .רואים גם אבני מרה בצילום בטן רגיל ,לעיתים נמצא אבנים בדרכי השתן שנוצרות עקב השחלוף המהיר של התאים. ישנה צורת עמידה אופיינית -הגפיים התחתונות בתנוחה מסויימת והזרועות כאילו יוצאות מקדימה ,זאת עקב הסגירה הלא תקינה של האפיפיזות ,רואים גם הפרעה בגדילה ובהתפתחות שהינה חלק מהמחלה. המטולוגיה2012 - מור אובר לסיכום ,יש חסר בהמוגלובין אשר גורם להיפוקסיה רקמתית ,אריטרופוייזה שאינה יעילה והדבר שגורם לתחלואה הקשה ביותר של חולי תלסמיה הוא ה.iron overload - נראה תמונה של האריטרון -היא שונה לחלוטין בתלסמיה ,כל המערכת פשוט קורסת כיוון שיש הצפה שלה בברזל והיא לא עומדת בכך .ישנם כמה מקורות לברזל -התאים ההרוסים אשר שופכים ברזל למערכת )הגוף לא יודע להיפטר מברזל( ,עירויי דם וספיגה מוגברת של ברזל -החולים סופגים פי 10מהאדם הבריא 20 .גר' ברזל בעודף עשוי לגרום לנזק משמעותי ללב ,והחולים מגיעים להרבה יותר מזה. הברזל פוגע בכל האיברים -נראה צביעה לברזל של רקמת הכבד ,ישנה צבירת ברזל גם בהפטוציטים וגם בתאי קופפר ולכן יש פיברוזיס וצירוזיס מאוחר יותר .בלבלב -החולים מפתחים מה שנקרא bronze diabetesשהיא קשה ביותר ויש קושי לאזן אותה .אך המחלה שלמעשה ממיתה את החולים הללו היא הפגיעה בלב -המוכרומטוזיס של המיוקרד ,זה מתבטא באי -ספיקת לב ,תחילה ימנית ואז שמאלית )"לב פרה"( ,הלב הוא סמרטוטי ואי -הספיקה נוצרת במהירות עצומה לפעמים ולפעמים היא תהליך איטי ,קשה וכואב ביותר .לעיתים הפגיעה היא במערכת ההולכה ואז יש הפרעות קצב חדריות שהן קשות מאד לטיפול. לסיכום ,מדובר בהמוכרומטוזיס רב -מערכתית שעל מנת לטפל בה יש צורך במבט כולל על המערכת .לחולים יש צבע אפרפר של העור ,ככל הנראה עקב יצירת יתר של מלנין ,כל המערכת האנדוקרינית נפגעת עקב שקיעת הברזל -יש כישלון של הציר ההיפופיזארי -היפותלמי וגם של תאי המטרה עם יצירה של היפוגונדיזם ,התבגרות מינית מאוחרת ובעיות פוריות ,יש בעיות של הפארא -תירואיד והיפוקלצמיה ומגנזמיה על כל משמעותיהן ,סכרת קשה וקרדיומיופתיה. נראה חולה תלסמיה לפני לא הרבה שנים ,כך נראים החולים ברוב המרכזים בעולם השלישי שאינם מקבלים טיפול ,הם לרוב לא שרדו מעבר להתבגרות המוקדמת ,זו הייתה מחלת ילדות .הטחול הוא ענק ומאחוריו יש "מעט מאד ילד" ,הוא לא מסוגל להחזיק את עצמו גם עקב השברים המרובים וגם עקב החולשה ,הוא מראה סבל ניכר בפנים. הטיפול -בעבר ,הגישה הייתה לא לטפל כדי לא לדכא את המעט שנוצר ,החולים קיבלו דם רק במצבים מאד מאד קיצוניים )המוגלובין ,3למשל( .מאוחר יותר חל מהפך בגישה הטיפולית וכיום הטיפול מושתת על מתן עירויי דם באופן קבוע ושיטתי על מנת לדכא את היצירה של הדם ולהקנות לחולה חיים על דם מבחוץ .הבעיה היא שיש צורך לסלק בצורה מסויימת את הברזל שהגוף לא יודע כיצד להיפטר ממנו ,לכן נותנים קלציה של ברזל וכורתים את הטחול .זה שיפר את איכות חייהם של החולים באופן משמעותי. מתן עירויי דם -חולי תלסמיה הם דוגמא קלאסית לחולים שמקבלים דם לכל אורך חייהם ,על מנת להתמודד עם זה יש צורך בבנק דם שידע להתמודד עם התופעה .ישנם סיבוכים -זיהומים ,דלקת כבד נגיפית ,HIV ,תגובות יתר, אלואימוניזציה .כיום נותנים דם דרך פילטר ,מה שמשפר את יכולת מתן הדם לחולים הללו .בעבר היו עושים היפר -טרנספיוזיה שבאמצעותה העלו מאד את ההמוגלובין של החולים ,הם נראו יפה אבל מתו מכיוון שהיה להם יותר מידי ברזל .כיום מחזיקים אותם על המוגלובין 9 -8שהוא סביר לחיים ומעט גבוה מזה בתקופות של גדילה\ סטרס המטולוגי. -Iron chelationהתרופה הקלאסית היא ,Desferalזוהי תרופה אשר הצילה הרבה מאד חולי תלסמיה ,התחילו להשתמש בה בשנות ה ,70 -יש הרבה מאד קלטורים לברזל בטבע אך או שהם טוקסיים או יקרים מאד ולא ניתן לתת אותם לילדים .לעומתם ,תרופה זו ניתנת למתן לילדים ובעלת אפיניות גבוהה לברזל ,יש לה תופעות לוואי מועטות .הבעיה -היא יקרה ,ואמורה להינתן לטיפול בעולם השלישי ,לא ניתן לתת אותה דרך הפה וזמן מחצית החיים שלה הוא מאד קצר והברזל מופרש בשתן תוך פחות משעות .לכן ,על מנת שיהיה מפגש ארוך מספיק בין הקלטור לברזל יש לתת אותה באופן מתמשך IV\ SC -והחולים מקבלים אותה לאורך 10 -8שעות באמצעות משאבה .זהו טיפול קשה ולכן ההיענות היא ירודה למדי. המטולוגיה2012 - מור אובר החולים קיוו לאורך שנים לקלטור שניתן יהיה לתת אותו דרך הפה .כיום ישנן שתי תרופות אשר ניתנות דרך הפה- הראשונה היא -L1היא שנויה במחלוקת עקב תופעות הלוואי שלה ,יש לה זמן מחצית חיים יותר ארוך אבל עדיין יש לתת אותה 3פעמים ביום .תחילה חשבו שהיא פוגעת בתפקוד הכבד )זה לא נכון( ,היא יכולה לגרום לנויטרופניה קשה ואפילו למוות עקב ספסיס .תרופה שלישית וחדשה היא ה -Exjade -היא ניתנת פעם ביום דרך הפה ,יש לה תופעות לוואי גסטרו -אינטסטינליות ,החולים לא מתמידים בטיפול. ככל הנראה השילוב של 3התרופות יכול להיות הפיתרון טוב ביותר לטיפול בחולים הללו. כריתת טחול -בעבר הוציאו את הטחול לילדים בני שנה ושנתיים עקב חוסר ברירה ,היום פוחדים מספסיס ולכן דוחים זאת ככל הניתן .הטחול יוצא עם המון ברזל ולכן זה עוזר להיפטר ממנו .לא בכל המקרים מוציאים את הטחול .מתי עושים זאת? כאשר הוא מפריע מאד באופן מכאני וכואב לחולה או כאשר צריכת העירויים היא עצומה ואז אין ברירה. אין לנו למעשה בדיקה טובה לעקוב אחר עומס הברזל של החולים ,עוקבים אחר הפריטין בנסיוב -אינדיקציה למה שיש במחסנים ,הבעיה היא שהוא APRולכן לא מאד אמין ,אבל זה מה שיש .ביופסיה של הכבד -חודרנית ויש הרבה מאד טעויות בדגימה .כיום משתמשים ב MRI -עם תוכנה מיוחדת והיא מאפשרת לדעת כמה ברזל יש בכל איבר ,הבעיה היא שהיא יקרה ולא נגישה לכל. לסיכום ,נראה תמונה של ילד תלסמי ,רואים את תופעות הלוואי של הטיפול בתלסמיה. טיפולים קיורטיביים -השתלת מוח עצם -נדבר בהמשך ,זה אינו הטיפול הדפניטיבי בחולי תלסמיהGene . -therapyנעשה ניסיון כבר בעבר אבל עדיין לא הגיעו לכדי כך .הטיפול הכי טוב היא מניעה ,מה שלא נעשה בצורה מספקת. -Thalassemia intermediaתלסמיה אינה מחלה יחידה ויש סינדרומים שונים .מדובר בתלסמיה הומוזיגוטית לכל דבר אך הביטוי הקליני שלה הוא יותר קל כיוון שהחולים דורשים פחות עירויי דם. המטולוגיה2012 - מור אובר ד"ר מושי גת. נויטרופילים -תפקוד ומחלות שפירות: הנויטרופיל מופיע בספרים בשמות שונים -נויטרופיל ,גרנולוציט ,פולימורפונוקלאר .מדובר למעשה בתא של הקו הראשון שנלחם בזיהומים כאשר הם נכנסים לגופינו. אבצס -הצטברות של מוגלה ,הוא לבן כיוון שהוא מלא במוגלה המכילה נויטרופילים ,שהם תאי דם לבנים. ההבשלה של הנויטרופילים מתאי האב נעשית באמצעות גורמי גידול ,GM, G- CSF -כך מקבלים תא בוגר שאינו מתחלק .התהליך מתחיל ממיילובלאסט ,עובר דרך פרו -מיילוציט ,מיילוציט ו -band form -שרואים אותו לעיתים בדם ,לנויטרופיל הבשל יש 4לוביולות באופן קלאסי וגרגור חזק ואדמדם. לצורך תפקודו ,על הנויטרופיל לדעת לעשות מספר דברים -לנוע בזרם הדם ולהתקדם לכיוון החיידקים ,דבר שהוא עושה בתהליך של כימוטקסיס או על ידי כל מיני ציטוקינים ,הוא למעשה הולך לכיוון החומרים אותם החיידק מפריש .דיאפדזיס -הדבקות לרקמה ,גם אותה הוא יודע לעשות .לבסוף הוא ממיס את החיידק באמצעות גרנולות אותן הוא מכיל. נראה נויטרופיל שבלע סיב שהוא גדול מידי ,הוא ימות יחד איתו ותהיה הצטברות של נויטרופילים מתים ותמונה מוגלתית. בעת הבליעה של החיידק נוצר גופיף שנקרא פאגוזום ,הוא ישחרר גרנולות על מנת לפרק אותו ,הגרנולות גם יוצאות החוצה ולכן יש נזק מקומי לרקמה -זוהי הסיבה אשר בגינה נראה אודם באיזור הפציעה .זוהי למעשה אליה וקוץ בה -התגובה הדלקתית גורמת נזק למרות שהיא נעשית על מנת להילחם בגורמים הזרים. לעיתים נראה מצב של חולה עם נויטרופניה קשה שדווקא לאחר טיפול ,כאשר עולים הנויטרופילים ,פתאום מפתח דלקת ריאות קשה מאד כי יש מי שייצור אותה. בגרנולות יש חומרים המפרקים את החיידקים .לאחר בליעת החיידק ישנה ריאקציה כימית המתבססת על רדיקלים חופשיים ,במסגרתה יש יצירה של רדיקלים של חמצן ,הידרוקסיל ומי חמצן על ידי האנזימים & oxidase SODוכן יצירה של חומצה הידרוכלורית ) (HOClהנוצרת ממי חמצן ו Cl -על ידי האנזים ),myeloperoxidase (MPO כל אלה מאפשרים את פירוק והרג החיידקים. המטולוגיה2012 - מור אובר הפרעות ושינויים בפעילות הנויטרופילים: ישנן הפרעות כמותיות ואיכותיות. ההפרעות הכמותיות: נויטרופיליה: הרבה פעמים יופיע בשם לויקוציטוזיס )שמשמעו עלייה בתאים לבנים ולכן מונח זה הוא לא ממש מדוייק( .נראה צילום חזה ,רואים כי יש דלקת ריאות עקב קיומו של תסנין רב מאד ,במצב כזה לרוב תהיה נויטרופיליה .לעיתים ניתן לקבל ) leukemoid reactionבעיקר בילדים( כיוון שיש המון המון נויטרופילים .הרבה פעמים נראה בדם מה שנקרא -left shiftכאשר יש זיהום קשה ישנה זריקה החוצה מתוך מוח העצם של צורות צעירות יותר על מנת להתמודד עם הפתוגן .לכן נראה תאי פרסה ולעיתים מטה -מיילוציטים ואף פרו -מיילוציטים .המשמעות היא שיש סטרס גדול. יותר מכך -באופן נורמאלי ,קיימת בדפנות כלי הדם כמות כפולה של נויטרופילים לעומת הכמות אשר שמסתובבת בדם -ה .marginal pool -במצב תקין נמצא 10 -4אלף תאים בספירת דם ,אך בכל מצב של סטרס יש צורך ביותר נויטרופילים ,ואז הספירה עולה מאד מהר עקב שחרור התאים מדפנות כלי הדם. תרופות -סטרואידים גורמים לעלייה בנויטרופילים לאורך זמן ובעיקר תרופות כמו פרדניזון ואחרים ,המנגנון- שחרור מה marginal pool -בשילוב עם ייצור מוגבר .אך התרופה הבסיסית המעלה באופן מכוון את רמותיהם היא G- CSFשהיא ה interleukin -אשר דוחף ליצירתם. למעשה ,בכל גירוי של מוח העצם -סטרס\ אנמיה המוליטית וכו' יש דחיפה לייצר הרבה תאים ולזרוק החוצה צורות צעירות .ישנם גידולים המייצרים ציטוקינים שונים ,ביניהם -G- CSFלמשל גידולי ריאה באופן קלאסי ,זה עשוי לגרום לנויטרופיליה ואינו מעיד על מחלה המטולוגית. הטחול -אמור לסלק כל מיני שורות דם זקנות וגם את הנויטרופילים ,שזמן מחצית החיים שלהם הוא כ 6 -שעות, כל יום יש תחלופה של רוב הנויטרופילים .אם אין טחול אין תחלופה של הנויטרופילים ורמתם עולה. המטולוגיה2012 - מור אובר -Sweet syndromeנדיר ,פריחה עקב הסננה ויצירת גידול של נויטרופילים ,לא ספציפי ויכול להיות ביטוי למשהו שפיר או למחלה ממאירה .לרוב אידיופטי או פארא -נאופלסטי. נויטרופניה: בעייתי כיוון שאין מה שילחם בזיהומים ,יש סיווג לנויטרופניה קלה ,בינונית או קשה .מתחת ל 500 -נויטרופילים הסיכון הוא קשה ביותר. נראה גרף של חולה AIDSהמפתח נויטרופניה -נעשה מעקב אחר מספר הנויטרופילים והסיכון לפתח זיהום ,כל זמן שהספירה היא תקינה הסיכון לזיהום הוא נמוך אך כאשר הספירה יורדת מתחת ל 1,000 -או ל 500 -ישנה עלייה אקספוננציאלית כמעט והסיכון מתקרב ל 100% -לפתח זיהום לאחר 3שבועות. פסאודו -נויטרופניה -כאשר ניקח לאנשים אלה ספירת דם נמצא נויטרופניה לא קשה -של ,1,500 -1,000העניין הוא שיש להם מספיק תאים ב marginal pool -ולכן יפתחו לויקוציטוזיס במצב של סטרס .הסיבה לכך היא לא ממש ברורה וזה גנטי .החולים משתייכים לקבוצות אתניות מסויימות כאשר הקבוצה הקלאסית בישראל היא האוכלוסייה התימנית ,האתיופים וערבים שחורים מאיזור סודן\ מצרים באיזור הקופטי שלה .בדרך כלל הספירות האחרות הן תקינות לחלוטין. הסיבות לנויטרופניה -יש המון ,העיקריות והרלוונטיות שבהן הן ספסיס קשה ,שבהחלט יכול לגרום לדיכוי של ייצור הנויטרופילים ,המצב של נויטרופניה הוא סמן פרוגנוסטי רע כי המשמעות היא שהגוף לא יכול להגיב לזיהום שמסביבו .גם זיהומים ויראליים עשויים לגרום לנויטרופניה ,פחות שפעת ויותר ,CMV ,parvovirus B19 ,HIV ,EBV .HCV ,HBV תרופות -כימותרפיה כמובן ,ישנן גם תרופות אחרות ,זה יכול להיות תלוי מינון או במנגנון אידיוסינקרטי ,למשל- תרופות להיפר -תירואידיזם -פרופיל תיאורציל ודומיה -לכן על הנוטלים אותן לבצע בדיקת דם בכל מצב של כאב גרון או חום ,זיפרקסיה ,אך התרופה הקלאסית היא אופטלגין -אשר גורם ל 1 -ל 100,000 -אנשים לaplastic - ,anemiaיש לו גם מנגנון אידיוסינקרטי\ תלוי מינון שגורם לנויטרופניה עקב דיכוי של ייצור השורות הנויטרופיליות. ישנה קבוצה של אנשים שאסור להם לקבל אופטלגין אך סה"כ הם מהווים מיעוט. מחלות אוטואימוניות -עשויות לגרום לנויטרופניה כאשר המחלה הקלאסית היא ,SLEישנו סינדרום נוסף אשר גורם לנויטרופניה עם מספר תופעות המטולוגיות נוספות. חסר בויטמין -B12יכול לגרום לירידה מבודדת רק בספירה הלבנה\ האדומה או בכל השורות .מהווה חלק מהבירור של חולים עם נויטרופניה. מה עושים כאשר חולה שיש לו נויטרופניה מעלה חום? זהו מצב חירום! החולים הללו חסרים את האמצעי שאיתו ניתן להילחם בחיידקים ,ללא טיפול הם יכולים למות תוך שעות .לכן החולה חייב לקבל במהירות האפשרית טיפול דרך הוריד ,גם אם הוא נראה מצויין .עלינו לזכור כי אין לו כל תגובה דלקתית -החולה יכול לסבול משיעול וחום המטולוגיה2012 - מור אובר גבוה אך צילום החזה שלו יהיה תקין לגמרי כיוון שאין נויטרופילים שייצרו דלקת .אם הנויטרופניה היא קצרת טווח ניתן לשקול טיפול פומי באמצעות ציפרופלוקססין ואוגמנטין. ישנם גורמי סיכון לפיתוח נויטרופניה -גיל מבוגר ,מצב תפקודי ירוד ,מצב תזונתי ,פצע פעיל ,מין -יותר בנשים ,חום נויטרופני בעבר ,מחלות רקע )הפרעות לבביות ,בתפקוד הכבד ,סכרת ,תפקוד כלייתי ירוד( .אלה הם גם גורמי הסיכון לפיתוח חום ונויטרופניה. טיפול שניתן למניעת חום ונויטרופניה או על מנת להעלות את הספירה הלבנה בזמן האירוע הוא ,G- CSFאירועים אלה גורמים לתמותה של 18%בקרב חולי לויקמיה אבל גם בחולים עם לימפומה או כל גידול אחר. ה G- CSF -מקצר את משך ועומק הנויטרופניה )= החומרה שלה( .הוא מקצר אשפוזים ואת משך החום ומוציא את החולים מספסיס. הפרעות איכותיות: עשויות להיות מורפולוגיות -רואים נויטרופיל בעל 5לובולות )מתאים לאנמיה מאקרוציטית( ,בחולים עם ספסיס קשה יופיעו לעיתים הרבה מאד גרנולות toxic granulations\ vacuoles -או .Dohle bodiesאם רואים זאת במשטח זה מעיד על כך שהחולה יסבול מזיהומים קשים יותר לעומת אחרים. -Pegler anomalyיכולה להיות מולדת וחסרת משמעות .לעיתים נראה זאת במבוגרים -רואים נויטרופיל בעל שתי אונות ומחוסר גרנולות ,זה נקרא pseudo- peglerכיוון שזה אינו מצב מולד וזה מרמז למחלת -MDSבעיה בייצור שורות הדם. אנומליות הומוראליות -פגם בחלבוני משלים וכו'. אנומליות פונקציונאליות -הנויטרופילים מגיעים למקום הדלקת ויכולים ליצור אבצס אך הם אינם תפקודיים .אופייני לילדים שמראים זיהומים חוזרים של אבצסים בעור וברקמות הרכות .הפגיעה יכולה להיות באדהזיה ,בכימוטקסיס או בייצור של הרדיקלים החופשיים .למשל פגיעה בייצור האוקסידאז -ייתכנו זיהומים מאד קשים עבור חיידקים מסויימים ,המחלה נקראת -chronic granulomatous diseaseאם נדגיר את הנויטרופילים של חולה עם חיידקים המטולוגיה2012 - מור אובר חיים הם לא ימותו כמו בעת הדגרה עם נויטרופילים של אדם בריא .הנויטרופיל למעשה בולע את החיידק ולא מסוגל להרוג אותו ,אלא ,נתקע איתו מכיוון שהוא אינו מסוגל לפרק אותו. מטפלים בילדים הללו באופן אגרסיבי בתרופות נגד חיידקים ופטריות ,אך רוב הילדים לא ישרדו ללא השתלת מוח עצם וימותו מזיהומים עד גיל מבוגר. פגיעה נוספת היא במחלת ה G6PD -שהוא האנזים המשחזר את ה ,NADPH -הנויטרופילים מתחלפים מאד מאד מהר ולכן יש צורך בחסר קשה על מנת שלא יתפקדו. חסר במיילופראוקסידאז -מאד נדיר ,לא בודקים באופן רוטיני ,אלא ,בעיקר מעבדתי. -Chediak- Higashi syndromeמחלה הנובעת עקב פגם במיקרוטובולי ,לנויטרופילים יש גרנולות לא תפקודיות, החולים סובלים מאלביניזם ומתים מוקדם ללא השתלת מוח עצם. הנויטרופילים אינם מתפקדים במצבים מסויימים גם אצל בני אדם בריאים .למשל -ב -CML -יש חוסר ייצור והבשלה של שורות ,הנויטרופילים אינם תקינים ולא מתפקדים טוב .בחולים סכרתיים ,ובעיקר בכאלה עם היפר- גליקמיה שאינה נשלטת ,אשר גורמת לאי -תפקוד של הנויטרופיל ולזיהומים חוזרים ונשנים .צירוזיס -יש חוסר תפקוד נויטרופילי ,פגים -אין להם מערכת בשלה של נויטרופילים ולכן הם לא מתפקדים אף על פי שהספירה היא תקינה ,כוויות ,ובעיקר קשות -גורמות לייצור כל מיני חומרים הפוגמים בתפקוד של הנויטרופילים ,זיהומים כרוניים -לדוגמא אוסטאומייליטיס שהוא זיהום ממושך ,יש סינדרום שנקרא -lazy neutrophil syndrome הנויטרופילים אינם מתפקדים כיוון שהזיהום נמשך יותר מידי זמן. תרופות -סטרואידים מדכאים גם את התפקוד של הנויטרופילים מעבר ליצירה המוגברת שלהם. המטולוגיה2012 - מור אובר ד"ר אורלי זליג. :Hemolysis\ Auotoimmune hemolytic anemia קבוצה של מחלות שהמאפיין המשותף שלהן הוא המוליזה. אורך החיים של תאי הדם האדומים הוא בערך 100יום והמשמעות היא שה turnover -שלהם בגוף הוא כ.1% - בתום ה 100 -ימים הללו רוב הכדוריות האדומות מתות באופן נורמאלי עקב תהליך של הזדקנות ,ישנו אחוז קטן שלהם ש"הולך לעולמו" באופן שלא קשור לגיל עקב שינויים וטראומות שהוא עובר במחזור הדם. לא ברור לנו עדיין מה גורם להזדקנות של הכדורית האדומה ,כיום חושבים כי מדובר במצב של -wear & tear הכדורית עוברת מאות ק"מ ובאיזורים של לחץ וכוחות גזירה חזקים מאד )כמו סביב המסתמים( .קוטרה הוא 7 מיקרונים לערך והיא נכנסת לכלי דם של 2 -1מיקרון ,לצורך כך היא ניחנה ביכולת דפורמבילית עצומה המאפשרת לה להיכנס לכלי דם הקטנים מקוטרה .היא עוברת בריאות בהן קיים מתח חמצן גבוה ולכן חשופה ללחצי חמצן גבוהים ביותר ולפגיעה חמצונית .היא עוברת בכליות באיזורים של לחץ אוסמוטי עצום .כל אלה נותנית את הסימנים שלהם לאורך התקופה. שינויים אלה כוללים ,בין היתר ,פגיעה ביכולת הדפורמבילית של הכדורית )הכוללת שינוי הצורה מדיסק בי -קונקבי לכדי פתיל מוארך אשר יכול לעבור בתוך כלי דם צר( וחלים שינויים בממברנה ובאנטיגנים שעל פניה אשר מסמנים למאקרופגים כי הגיע הזמן לסלק את הכדורית הזאת מהמחזור. המוליזה מוגדרת כמצב בו הכדורית האדומה חיה פחות ממאה ימים ,חומרתה נקבעת על פי אורכה של תקופה זו, וככל שהנזק המצטבר הוא יותר משמעותי עקב כל מיני מצבים פתולוגיים הגורמים לכך ,קיצור החיים הוא יותר משמעותי גם כן .כמות הנזק גם קובעת את המקום שבו הכדורית תסולק ממחזור הדם. באופן נורמאלי ,הכדוריות הזקנות שמכילות יחסית מעט נזקים מסולקות בעיקר בטחול או במערכת הרטיקולואנדותליאלית )מעל 90%מהכדוריות( ,בתהליך שנקרא .extra- vascular extinctionהמערכת הרטיקולואנדותליאלית כוללת בעיקר מאקרופגים אשר מצויים ברובם בטחול ,בכבד ובקשרי הלימפה ,הם בולעים את הכדורית השלמה ולמעשה גורמים לאיזשהו סילוק מבוקר ונשלט שלה. ברגע שהנזק לכדורית הוא משמעותי יותר ,ייתכן מצב של הרס שהוא -intra- vascularהכדורית מתפרקת בתוך כלי הדם בהליך בלתי מבוקר וכל תוכנה נשפך אל תוך זרם הדם )באופן נורמאלי יעברו אותו פחות מ10% - מהכדוריות( .לכך יש משמעויות. לכדורית יש ממברנה פוספוליפידית המכסה על הציטוסקלטון -סיבים וחלבונים אשר מקנים לה יכולת אלסטית ויכולת לשמור על הצורה והמבנה שלה .כאמור ,באופן נורמאלי ,רוב הכדוריות הזקנות מסולקות בצורה אקסטרא- ווסקולארית ובעיקר בטחול .מנגנון הסילוק של אותם התאים מבוסס בעיקר על הירידה ביכולת של הדפורמביליות של הכדוריות האדומות. המטולוגיה2012 - מור אובר הטחול הוא בעל מבנה מאד ייחודי ,הוא מכיל ונולות -ורידים המסתיימים ב dead ends -שבקצה שלהם יש פנסטרות בגודל קטן יותר לעומת הכדורית האדומה ,שנתקעת בהן ,והדרך היחידה שלה לחזור למחזור הדם היא דרך הפנסטרה .זהו בעצם מעין "מבחן הישרדות" לכדורית -אם היא ויאבילית היא תחצה אותה .אך כדורית אדומה זקנה עם דפורמביליות פגומה תתקע בתוך הפנסטרות הללו .אז היא זמינה למאקרופגים אשר יעשו לה פאגוציטוזה ויבלעו אותה .במקרה כזה היא נמצאת מחוץ לזרם הדם והפירוק שלה הוא מבוקר. ההרס של הכדוריות האדומות במאקרופג הוא מתוכנן למדי ,נוצר COעקב פירוק החלבונים אשר מסולק דרך הדם והריאות .גם הברזל שמשתחרר מהכדורית האדומה הוא מאד מאד טוקסי לכל הרקמות והוא משוחרר ממנה באופן מבוקר ,נקשר לחלבונים שמעבירים אותו באופן בטוח לרקמות וחזרה למוח העצם לצורכי מחזור .למעשה, רוב הברזל שמשמש את מוח העצם הוא ברזל שעבר רה -שימוש מכדוריות אדומות זקנות שנהרסו והרבה פחות מהתזונה .החלק ההם של ההמוגלובין מפורק לכדי בילירובין אשר משוחרר לזרם הדם בצורה מבוקרת ,מגיע לכבד ,עובר קשירה לחלבונים הממסים אותו ומשוחרר למעי והחוצה. באופן נורמאלי ,כל המהלך הוא מבוקר כיוון שחלק מהחומרים הם טוקסיים וחלקם חייבים לעבור שימוש מחדש. מה קורה כאשר ההרס הוא לא מבוקר ונעשה בצורה אינטרא -ווסקולארית? באופן תקין ,רק מיעוט מהכדוריות נהרס בצורה זו ,אך במצבים פתולוגיים זה הרבה יותר משמעותי .כאשר הכדורית מתפרקת באופן לא מבוקר בתוך כלי הדם כל התכולה שלה נשפכת אל תוך הפלסמה ,ובין השאר נשפך ההמוגלובין שהוא חומר טוקסי מאד לרקמות .לכן יש לנו באופן נורמאלי חלבון בדם שנקרא Haptoglobinאשר קושר את שרשרות אלפא וביטא של ההמוגלובין ,הקומפלקס מועבר לכבד ומסולק משם. הכמות של הפטוגלובין בדם מגינה עלינו מפני הכמות הקטנה של ההמוליזה התוך ווסקולארית שמתרחשת באופן נורמאלי .אך כאשר יש הרס מוגבר ,כמות ההמוגלובין המשתחררת גוברת על כמות ההפטוגלובין הקיימת בדם ואז יש המוגלובין חופשי הסרום .כפי שציינו זוהי מולקולה טוקסית ,חלק ממנה מגיע לכבד ויוצא החוצה ,אך כאשר הכמות שלה גבוהה בדם היא מגיעה לכליה ,מסתננת כיוון שהיא מולקולה קטנה ומופיעה בשתן .לכן יתקבל מצב שנקרא המוגלובינוריה -שתן כהה שמעיד על כמויות עצומות של המוגלובין חופשי בדם. ייתכן מצב שבו תוך כדי שההמוגלובין מסתנן החוצה ומגיע לטובולי הוא גם נכנס לתאי הטובולי ומופרש יחד איתם לשתן .מצב זה נקרא המוסידנוריה ובו אין כמות מספיק גבוהה של המוגלובין חופשי על מנת שהשתן יהיה אדום, אך אם ניקח אותו ונצבע אותו לברזל נמצא את תאי האפיתל שהסתננו יחד עם הברזל שבתוכם .שני המצבים הללו הם עדות חשובה למצב של המוליזה אינטרא -ווסקולארית. בנוסף ,אותו המוגלובין שנע חופשי בדם ולא עובר סינונים למיניהם מתחמצן למצב של מתהמאלבומין ,ובגלל שהוא כה טוקסי לגוף ישנם עוד כל מיני חלבונים בפלסמה דוגמת אלבומין אשר נקשרים לתוצרי הפירוק שלו, ומביאים אותם במצב שבו הם גורמים להכי פחות נזק אל הכבד והחוצה. המטולוגיה2012 - מור אובר :Autoimmune hemolytic anemia -Immune toleranceאחד המושגים המרכזיים בעת העיסוק במערכת החיסונית ,אשר אמורה לזהות כל מיני גורמים זרים ופתוגניים מצד אחד ,ומצד שני לדעת להבדיל בין גורמים זרים לעצמיים ולא לתקוף אותם .הסבילות החיסונית היא תכונה חשובה המקנה למערכת החיסונית את היכולת להבדיל בין זר לעצמי .במקרה שלנו ,גורם היעד של המערכת החיסונית היא הכדורית האדומה .מדובר בשק שעטוף באנטיגנים למיניהם. הגורם החשוב במערכת החיסונית הם הנוגדנים ,תחילה נעסוק בנוגדנים מסוג .IgGלנוגדן יש חלק וריאביליFab - המזהה את האנטיגן וחלק קבוע Fc -שהוא בעל שני תפקידים -הראשון הוא להיות מזוהה על ידי רצפטור Fc receptorשקיים ,למשל ,על שטח הפנים של מאקרופגים והשני הוא היכולת לאקטב את מערכת המשלים .הIgG - אמנם מסוגל לאקטב משלים אך הוא לא מאד יעיל בכך .יש לו 4תת -קבוצות שעיקר השונות ביניהם הוא בחלק ה Fc -אשר מכתיב את התכונות השונות וההבדלים בהתנהגות שלהם. מבחינת הכדוריות האדומות הנוגדנים מסוג IgGהם יחסית קטנים ,הם יכולים להיקשר לאנטיגנים על גבי הכדורית שהם ספציפיים אליהם ולגרום לאופסוניזציה )= להפוך את הכדורית להיות "טעימה" לפאגוציטים( .הם לא מסוגלים לעשות אגלוטינציה -לחבר מספר כדוריות זו לזו -מכיוון שמדובר בנוגדנים קטנים ,לכן הכדורית יכולה להמשיך להסתובב ככה במערכת עד שהיא תזוהה על ידי מאקרופגים. נוגדנים מסוג ,IgMלהבדיל מנוגדני IgGמהווים מולקולה גדולה -פנטמר של 5מרכיבים הדומים ל ,IgG -ויש להם 10אתרי קשירה .הם קשורים ביניהם בחלק ה Fc -ולכן אין רצפטורים כלפיהם והם אינם נקשרים לרצפטורים על פני תאים שונים .בגלל המבנה שלהם הם מאד מאד פוטנטיים בהפעלת המשלים .ה ,IgM -עקב ריבוי אתרי הקשירה ,מסוגל לגרום לאגלוטינציה כיוון שהוא יכול להתגבר על כוחות הדחייה שבין הכדוריות האדומות .נדבר על כך בהרחבה כאשר נעסוק בבנק הדם. מערכת המשלים -מהווה חלק מהמערכת החיסונית ,מדובר בקסקדה של חלבונים שכל אחד מהם משפעל את הבא אחריו .ישנם שלושה מסלולים -הקלאסי ,האלטרנטיבי ומסלול הלקטין .בסופו של דבר יש מעבר דרך צומת של C3אשר משפעל את החלק הסופי C5 -ו .C5b- C9 -בהקשר של הכדוריות האדומות ,זה עשוי לגרום להמוליזה. המטולוגיה2012 - מור אובר במסלול הקלאסי -אם ישנם נוגדנים שנקשרו לכדורית האדומה ,הם משפעלים את הקסקדה של המשלים ,נוצר C3 convertaseאשר מסוגל לגרום להיצמדות של C3לכדורית האדומה .מכאן ייתכנו שני תרחישים -אם התהליך נפסק כאן ונותר C3על הכדורית ,הוא מסוגל להוות אופסונין למאקרופגים שהוא פחות פוטנטי לעומת ה ,IgG -לכן הכדורית יכולה להיבלע על ידי מאקרופג .אם התהליך אינו נגמר כאן ומערכת המשלים ממשיכה להיות משופעלת, תיתכן יצירה של הקומפלקס הסופי C5b- C9 -אשר מוביל ליצירת חורים בממברנת הכדורית ולהמוליזה .מכאן שהתוצאה של שפעול המשלים עד חלקו הסופי היא המוליזה אינטרא -ווסקולארית. כאמור ,אנמיה המוליטית אוטואימונית הינה למעשה קבוצה של מחלות .היא משתייכת לקבוצה הגדולה של המחלות האוטואימוניות -בהן המערכת החיסונית תוקפת את הגוף עצמו .במחלות אלה נוצרים ,auto- antibodies כאן מדובר בנוגדנים נגד אנטיגנים המצויים על הכדוריות האדומות אשר בסופו של דבר גורמים לקיצור חייה הכדורית האדומה ,מתחת ל 100 -יום התקינים. חלק מהרפרטואר הנורמאלי של תאי ה B -וה T -שיש לנו בגוף הם תאים אוטו -ריאקטיביים הנמצאים תחת שליטה של תאי Tרגולטוריים .היום מקובל לחשוב שאיזשהו שיבוש בתפקוד התאים הרגולטוריים גורם לחוסר שליטה בתאים האנטי -עצמיים הללו. נחלק את קבוצת המחלות הללו ל warm type AIHA, cold type AIHA & (mixed type AIHA) -3 -ועוד מספר מחלות שנרחיב עליהם רק אם יהיה זמן. :Warm type AIHA הקבוצה החשובה ביותר מבחינה מספרית ,היא יחסית נדירה .כמו הרבה מאד מחלות אוטואימוניות אחרות ,היא שכיחה יותר אצל נשים לעומת גברים ,רואים אותה בכל הגילאים ואפילו בילדים אך שכיחותה הולכת ועולה עם הגיל .כ 50% -30% -הינם מקרים אידיופטיים וראשוניים ,ובכ 70% -50% -ה AIHA -מלווה איזושהי מחלה אחרת ולרוב מחלה אוטואימונית אחרת ,collagen vascular disease -כאשר מתוך כלל המחלות האוטואימוניות הנפוצה ביותר היא מחלת ה .SLE -היא יכולה להופיע גם כמלווה של מחלות לימפופרוליפרטיביות -היא תופיע ,למשל בכ- 25%מהחולים ב) CLL -וגם בחולי TTPשאף היא סוג של מחלה אוטואימונית נגד הטסיות( ובלימפומה .חלק חשוב מהטיפול ב AIHA -הוא טיפול במחלה היסודית. מדוע זה נקרא ?warm type AIHAכיוון שגם התמונה הקלינית וגם הטיפול נובעים במידה רבה מאופי הנוגדן המשרה את המחלה .במקרה של warm type AIHAמדובר בנוגדן כנגד אנטיגנים על פני הכדוריות אדומות אשר עובד בצורה היעילה ביותר בטמפ' הגוף .370C -ברובם המוחלט של המקרים מדובר בנוגדן מסוג .IgGהמוליזה אינטרא -ווסקולארית אינה טיפוסית לסוג זה של המחלה כיוון שמדובר בנוגדן אשר מפעיל את מערכת המשלים באופן חלש ,כמו כן ,גם לא נראה אגלוטינציה של הכדוריות. אחד המאפיינים הכי טיפוסיים לנוגדנים האנטי -עצמיים הוא מה שנקרא -panagglutininהכוונה היא שהנוגדנים הללו הם נוגדנים שנקשרים כמעט לכל הכדוריות האדומות של כולנו ,זוהי הסיבה שהם יקשרו גם לכדוריות המטולוגיה2012 - מור אובר האדומות העצמיות .כלומר ,אם ניקח חולה ב AIHA -ונוציא ממנו נוגדנים ,ואז נגיב אותם עם כדוריות של אנשים אחרים ,תהיה תגובה .טיפולית -לא ניתן לתת לחולים אלה עירויי דם ,ההצלבות תמיד יהיו חיוביות .מה קורה אם נותנים דם שאינו מתאים בהצלבה? הבעיה היא שעקב הפאנאגלוטינציה יהיה קושי לזהות האם לחולה יש allo- ) antibodiesנוגדנים שאינם עצמיים( ,אשר יכולים לגרום להמוליזה הרבה יותר משמעותית. -Panagglutininנראה את חלבון ה Rh -אשר מופיע אצל רובינו המכריע ,זהו חלבון מולטיפורמי -המבנה שלו הוא דומה למדי אצל כולם אך יש לו מספר נקודות המשתנות בין אנשים .השינוי הוא של חומצה אמינית יחידה אשר משנה את האתר האנטיגני .ייתכן מצב שבו ניקח כדוריות של אדם אחד וניתן אותן לאדם שני והוא יפתח נוגדנים נגדן במידה ואתרים אלה אינם זהים ,הנוגדנים שנוצרים נקראים allo- antibodiesומקור יצירתם הינה חשיפה לכדוריות אדומות זרות .עם זאת ,ראוי לציין כי רוב האתרים על פני החלבון הם זהים אצל כולם ,הנוגדנים מכוונים נגד האתרים האלה ויגיבו עם כל הכדוריות האדומות. הסיבה להופעת הנוגדנים האנטי -עצמיים היא מצב של immune- deregulationאשר מוביל להסרת העיכוב על התאים האוטו -ריאקטיביים הקיימים אצל כולנו .אין מדובר בתא אחד יחיד ,אלא ,בקבוצות של תאים ולכן הנוגדנים הם פוליקלונאליים. הפתוגנזה -נוצרים נוגדנים אנטי -עצמיים אשר נקשרים לכדוריות האדומות ,הן מסתובבות בפלסמה ועובדות כרגיל ,הבעיה מופיעה כאשר הן מגיעות למערכת הרטיקולואנדותליאלית )הטחול בעיקר אך גם הכבד וקשרי הלימפה( ,שם הן רואות מאקרופגים בעלי Fc receptorאשר מביאים להרס שלהן .לכן ההמוליזה הינה extra- .vascularהכדורית יכולה גם לא להיבלע לגמרי ,אלא ,רק בחלקה ואז ייווצר ספרוציט ,מכאן שזוהי אחת הדרכים לזהות .AIHAקיים מנגנון נוסף שבו בגלל הקישור ל Fc receptor -לא מופעל מנגנון בליעת הכדורית ,אלא, מופרשים חומרים הגורמים להמוליזה שלה מחוץ למאקרופג ,מה שגורם למידה מסויימת של המוליזה אינטרא- ווסקולארית .המנגנון העיקרי הוא של הפאגוציטוזה השלמה או החלקית. נראה תצלום של המאקרופגים הנמצאים במערכת הרטיקולואנדותליאלית ,הכדוריות האדומות נקשרות לFc - gamma receptorומשפעלות אותם -זהו תהליך אקטיבי .ה IgG -הוא אמנם לא מאד פוטנטי בשפעול המשלים אך הוא יכול לעשות זאת ואז ייקשר אליהן גם ,C3זה לרוב לא יגיע למצב של הפעלת המערכת הציטוליטית. למאקרופג יש רצפטור למשלים שהוא פחות פוטנטי לעומת הרצפטור ל IgG -והוא לכשעצמו עשוי לגרום לפאגוציטוזה .אם יש קישור גם של נוגדנים וגם של משלים ייתכן מצב שבו ה C3 -נקשר לרצפטור שלו ,מוביל לקירוב משמעותי יותר של המאקרופג לכדורית האדומה ומקל על ה Fc gamma receptor -לזהות את ה .Fc -לכן ההמוליזה תהיה יותר חמורה במקרה שקיים נוגדן אשר מסוגל לשפעל את המשלים מאשר כאשר יש אחד שלא עושה זאת. הסימפטומים -אנמיה ,כמובן ,ממצא טיפוסי מאד לאנמיה המוליטית היא צהבת -עקב הפירוק של הכדוריות האדומות והיציאה של הבילירובין ,הגדלה של הטחול -שבאופן מפתיע אינה טיפוסית כל כך ותלויה בחומרת ובמשך ההמוליזה ,חולשה ,סחרחורות ,דופק מהיר וכו' .חומרת הסימפטומים תלויה ,בין היתר ,בנוסף לחומרת הירידה של האנמיה גם בקצב שלה. המטולוגיה2012 - מור אובר מה קובע את קצב ההמוליזה? כמות הנוגדנים ,מידת האפיניות שלהם לכדוריות האדומות ותת -הסוג של הנוגדן )קשור לשתי תכונות חשובות -אופי הקישור של הנוגדן ל IgG3 ,Fc gamma receptor -הוא יותר פוטנטי בכך לעומת ,IgG1 & IgG2ויכולת השפעול של המשלים ,כאן יש היפוך ביחס בין הנוגדנים -נוגדנים מסוג IgG1 & 3 גורמים להמוליזה יותר משמעותית לעומת הנוגדנים מסוג .(IgG2 & 4 בירור מעבדתי -נראה אנמיה במצב בו מוח העצם כבר לא יהיה מסוגל לפצות על אובדן הכדוריות האדומות ,היא יכולה להיות נורמוציטית\ מאקרוציטית )בגלל הרטיקולוציטים( ,במשטח דם -יבלטו מאד הרטיקולוציטים ,אם נראה ספרוציטים זה גם כן רומז לנו על תהליך המוליטי כלשהו ,ביוכימיה -ישנה טריאדה המלמדת על המוליזהLDH - גבוה ,הפטוגלובין נמוך ובילירובין )בעיקר לא ישיר( גבוה. את סיבת ההמוליזה ניתן לזהות על ידי בדיקת הנוגדנים -זוהי בדיקה אבחנתית שנקראת direct antiglobulin test .(DAT) = Direct coombs testנחפש אחר קיומם של IgGו\ או חלבוני משלים על פני הכדורית ,מכיוון שנוגדני ה- IgGאינם גורמים לאגלוטינציה מוסיפים ריאגנט שנקרא anti- human globulinאשר נקשר לחלק ה Fc -וגורם לאגלוטינציה -שאם היא תתרחש המבחן יוגדר חיובי .המשמעות של האגלוטינציה היא שעל הכדוריות שנבדקו קיים אימונוגלובולין מסוג .IgGמוסיפים ריאגנט נוסף ,anti- C3 -אם יש C3על פני הכדורית האדומה תהיה אגלוטינציה. ניתן לחפש אחר חלבונים אנטי -עצמיים בסרום במבחן שנקרא .indirect coombs טיפול -אם מדובר באנמיה סימפטומטית ואין ברירה נותנים עירוי דם ,למרות שאותם הנוגדנים עשויים לגרום גם להמוליזה של הכדוריות האדומות אותן נתנו ,בינתיים ניתן גם טיפול ספציפי לבעיה על מנת לעצור אותה .אחד הדברים החשובים ,כמובן ,הוא בירור במידה וישנה מחלה אותה ה AIHA -מלווה ) SLEאו מחלה לימפופרוליפרטיבית(. נרצה לבטל את אותו תהליך אבנורמאלי של המערכת החיסונית ,הבעיה היא שיש קושי לומר מהי הדיסרגולציה שקרתה וגרמה למערכת החיסון לצאת משליטה ושעליה ניתן להתכוונן .לכן הטיפולים מבוססים על דיכוי המערכת החיסונית כולה והחולה נכנס למצב של חסר חיסוני יחסי .לפני שמטפלים במערכת החיסונית נותנים לחולה חומצה פולית על מנת לסייע ל turnover -של הכדוריות האדומות ,כיוון שהיא נצרכת בקצב מאד גבוה בתהליך. הקו הראשון של הטיפול ,כמו בכל המחלות האוטואימוניות ,הם סטרואידים על כל בעיותיהם .אם הסטרואידים לא עובדים או שהחולה מפתח בהם תלות ,או שהוא מראה תופעות לוואי קשות ומאד לא רצויות מבצעים ספלנקטומיה ,זאת מכיוון שעיקר ההרס של הכדוריות האדומות הוא בטחול. בכ 60% -מהחולים שמקבלים סטרואידים ניתן להביא לאיזשהי רזולוציה לפחות בהתקף הראשון ,עבור מי שלא מגיב עוברים לכריתת טחול אשר מאפשרת התגברות על המחלה עבור 50%נוספים-(Rituximab) Anti- CD20 . נוגדן מונוקלונאלי טיפולי המכוון נגד אנטיגן שנמצא על תאי ה ,B -הוא פותח נגד טיפול בלימפומות של תאי Bוכיום מהווה חלק בלתי נפרד מהטיפול בהן .במשך הזמן התחילו להכניס אותו כטיפול נגד מחלות אוטואימוניות שונות במטרה לפגוע בתאי ה ,B -שהם אלה אשר מייצרים את הנוגדנים .זה לא ספציפי ופוגע בכלל תאי ה .B -הוא נכנס יותר ויותר בשנים האחרונות כאופציה טיפולית. המטולוגיה2012 - מור אובר כאשר הטיפולים הללו לא עוזרים או שרוצים להוריד את מינון הסטרואידים ניתן לתת טיפול אימונו -סופרסיבי אחר כמו ציקלופוספמיד וכו'. :Cold type AIHA פחותה מבחינה מספרית לעומת ה ,warm type -קיבלה את שם זה עקב אופי הנוגדן הגורם למחלה .בwarm - typeהנוגדנים פועלים אופטימאלית בטמפ' של 370Cואילו ב cold type -הנוגדנים פועלים אופטימאלית בטמפ' של .4- 180Cבניגוד לנוגדני החום הקיימים רק במקרים של דיסרגולציה של המערכת החיסונית ,נוגדני הקור נמצאים אצל כולנו ומגיבים עם הכדוריות האדומות ,אך אינם פעילים מכיוון שאנו לא מגיעים לטמפ' הללו. בניגוד לנוגדני החום שהם מסוג ,IgGנוגדני הקור הם מסוג ,IgMהם לא panagglutininsובעלי ספציפיות לקבוצת האנטיגנים שנקראת ,Iiלכולנו יש Iiולכן הם יגיבו עם כל הכדוריות האדומות. במחלה זו נוגדני הקור הינם פתולוגיים ואינם הנוגדנים הרגילים שיש לכלל האוכלוסייה. :Chronic cold agglutinin disease יותר שכיחה ומופיעה בגיל המבוגר ,היא הרבה פעמים יכולה ללוות מחלות לימפופרוליפרטיביות ובעיקר לימפומות .low gradeבניגוד לנוגדני החום מדובר בנוגדני IgMבדרך כלל שהם אינם פוליקלונאליים ,אלא ,מונוקלונאליים. המונוקלונאליות הזו מתקשרת לעובדה שהרבה פעמים נמצא קשר כלשהו למחלות הלימפופרוליפרטיביות שבהן קיימת קבוצה קלונאלית כלשהי של לימפוציטים המייצרת אותם. בניגוד לשם המחלה ,ההסתמנות העיקרית שלה היא דווקא לא כל כך המוליזה ,אלא ,התקפים של מצב שנקרא -acrocyanosisהופעה של כיחלון ולפעמים כאבים באיזורים פריפריים של הגוף כמו האף ,האוזניים ,האצבעות וכלל האיברים המרוחקים מהליבה ,בעיקר בעת חשיפה לקור .לפעמים אפילו מופיעים כאבים ובמקרים קיצוניים חל נקרוזיס .האנמיה היא בדרך כלל לא מאד קשה. במעבדה -ניתן למצוא ,אם ההמוליזה היא משמעותית ,מעט LDHורטיקולוציטוזיס אך לרוב לא נראה זאת ,מאפיין טיפוסי יתגלה כאשר נסתכל במשטח ונראה אגלוטינציה של הכדוריות האדומות ,הסיבה היא שהטמפ' שבה אנו עובדים נמוכה מזו של הגוף .הרבה פעמים בבדיקת direct Coomsלא נמצא IgGוגם לא IgMכי הוא לא נותר קשור לכדורית האדומה אבל כן נזהה C3על פניה ,ממצא שמרמז על הפעלת המערכת החיסונית נגדה. נראה דוגמא למשטח עם .cold agglutinin חומרת ההמוליזה מושפעת כמובן מטיטר הנוגדנים ,אך הרבה יותר חשוב מכך הינה אמפליטודת הטמפ' שלהם- הם יהיו פתולוגיים יותר ככל שהטמפ' שבה הם משופעלים היא יותר גבוהה ,ויגרם יותר נזק .יש לזכור כי מדובר בנוגדן פתולוגי שאינו פועל בטמפ' של 4- 180Cשאליהן אין אנו מגיעים גם באיזורים הפריפריים של הגוף ,אלא, בטמפ' גבוהות יותר. המטולוגיה2012 - מור אובר :Transient cold agglutinin disease תמיד מחלה חריפה ו ,self- limited -זהו סיבוך יחסית נדיר של מחלה זיהומית בדרך כלל ,כאשר המחלות הכי טיפוסיות הן זיהום ריאתי על ידי מיקופלזמה פנאומוניאה או זיהום ב EBV -שגורם למונונוקליאוזיס זיהומי .ככל הנראה מתרחשת cross- reactionבין אנטיגנים נגד הפתוגנים הללו לבין אלה שעל פני הכדוריות האדומות והם פועלים נגדן .בניגוד למחלה הכרונית אשר תופיע יותר במבוגרים ,כאן אין קשר לגיל ,התופעה מופיעה לרוב באופן פתאומי כשבועיים -שלושה לאחר זיהום ריאתי ,כאשר טיטר הנוגדנים מגיע לשיאו. ההמוליזה יכולה להיות משמעותית במקרה זה עד כדי intra- vascular hemolysisאך לרוב אין המוליזה ,ובניגוד למחלה כרונית ,כיוון שמדובר במחלה זיהומית ולא ראשונית ,הנוגדנים יהיו פוליקלונאליים .הטיפול יהיה תמיכתי בלבד -נחכה שהתגובה החיסונית תרד והמחלה תיעלם. המנגנון -הנוגדנים הם מסוג IgMוהם עובדים בטמפ' הנמוכה מטמפ' הגוף ,המשמעות היא שהם לא יעבדו בתוך ליבת הסירקולציה .הם ישופעלו באיזורים פריפריים בהם הטמפ' היא יותר נמוכה ויגרמו לאגלוטינציה בתוך כלי הדם אשר בהחלט עלולה לגרום לחסימה זמנית שלהם .לכן יופיעו כיחלון וכאבים באיזורים הללו .הנוגדנים הללו הם גם מאד פוטנטיים בהפעלת המשלים ולכן C3מתחבר לכדוריות האדומות .המשך הקסקדה של המשלים היא פחות יעילה בטמפ' נמוכה ולכן בשלב הראשון יש אגלוטינציה ושפעול של המשלים ,זרם הדם ממשיך ומגיע לסירקולציה המרכזית ,הטמפ' עולה ,הנוגדן פחות יעיל והאגלוטינט נפתח -לכן בדגימת דם לא נראה אגלוטינטים ו IgM -על פני הכדורית האדומה ,אלא ,רק C3שנדבק אליה. במחזור הדם קיימים מגנונים שונים המנסים לדכא את ה C3 -ולכן יש איזון בין נוכחות ה C3 -לבין המשך שפעול המשלים ותיתכן המוליזה אינטרא -ווסקולארית .למאקרופגים יש רצפטור ל C3 -שהוא הרבה פחות פוטנטי לעומת זה עבור IgGולכן תהיה איזושהי מידה של המוליזה התלויה בכמות ה C3 -שמחוברת לכדוריות האדומות .על כן ההמוליזה היא לא מאד משמעותית ומתרחשת גם בטחול אבל בעיקר בכבד -יש בו מערכת רטיקולואנדותליאלית מצד אחד וכן מגיעה אליו כמות דם עצומה לעומת זו שמגיעה לטחול .אבסולוטית ,הכמות של הכדוריות האדומות שמתפרקות היא יחסית קטנה. אם ישנה אקטיבציה מרובה יותר של המשלים הכדורית יכולה להגיע עם כמות מאד גבוהה של ,C3עד כדי כך שהמערכת לא תצליח לנטרל זאת והשלב הסופי של המשלים ישופעל ,במקרה כזה תחול המוליזה אינטרא- ווסקולארית .לכן אם ניקח חולה כזה ונשקיע את רגליו בקרח הוא בהחלט יוכל להגיע למצב של המוליזה אינטרא- ווסקולארית. טיפול -במחלה הכרונית הוא תלוי בחומרת המחלה ,אצל מרבית החולים היא לא מאד משמעותית והאנמיה היא קלה ואינה פוגעת בהם .השאלה היא באיזו מידה האירועים של האקרוציאנוזיס מפריעים להם .לכן אחת ההמלצות עבורם היא להימנע עד כמה שאפשר מחשיפה לקור .גם כאן ניתן לתת rituximabכיוון שהמחלה יכולה להיגרם עקב גידול מונוקלונאלי של תאים לבנים .מכיוון שההרס של הכדוריות האדומות כמעט ולא מתרחש בטחול לא המטולוגיה2012 - מור אובר יעזור לכרות אותו ברובם המכריע של המקרים .סטרואידים הם לרוב לא יעילים במחלה זו ,להבדיל מהמחלה של נוגדני החום. במקרים בהם יש אנמיה מאד משמעותית או סימפטומים מאד קשים של אקרוציאנוזיס ניתן לנסות טיפולים ציטוטוקסיים ) ,(alkylating agentsבעיקר אם ידוע לנו על קיומו של cloneשל תאי .Bאם יש מחלת רקע ,היא מהווה אינדיקציה לטיפול. במחלה החולפת שהיא משנית לזיהום אין צורך לטפל ,היא מוגבלת בזמן והיא לא תחזור .עיקר הטיפול הוא תמיכתי וכולל המלצה להימנע מקור .כאשר הטיטר של הנוגדנים ירד העניין יחלוף והאדם ישוב להיות בריא לחלוטין. -Paroxysmal cold hemoglobinuriaמצב מאד מאד נדיר ביחס למצבים האחרים המתאפיין באירועים אקוטיים של המוליזה אינטרא -ווסקולארית והמוגלובינוריה לאחר חשיפה לקור .ישנן שתי קבוצות אשר סבלו מכך -אנשים עם עגבת שלישונית בעבר וכיום זה מופיע אצל ילדים הסובלים מזיהום ויראלי .הנוגדן שגורם לכך הוא מסוג -IgG ,Donath- Landsteinerהוא פעיל מאד מאד בקור ומאד פוטנטי הן בקישור לכדורית האדומה והן בשפעול המשלים .הוא ישופעל וישפעל את המשלים בעת חשיפה לקור ,לא נראה את התמונה של אקרוציאנוזיס פריפרי, ה IgG -נפרד אך כיוון שיש הפעלה של המשלים תחול המוליזה מאסיבית כולל המוגלובינוריה. :Paroxysmal nocturnal hemaglobinuria- PNH מחלה מרתקת ביותר שהמנגנון שגורם לה הובן רק ב 15 -10 -השנים האחרונות .היא הרבה הרבה יותר נדירה בהשוואה למחלות עליהן דיברנו קודם ,ובעלת שלושה מאפיינים קליניים -הראשון הוא המוליזה כרונית אינטרא- ווסקולארית קבועה אשר יכולה להיות מלווה באירועים אקוטיים של המוגלובינוריה .המאפיין הקליני החשוב השני היא נטייה לטרומבוזיס ואילו השלישי היא מידה כלשהי של פנציטופניה בחומרה כזו או אחרת אשר משתנה בין החולים השונים. שנים רבות אף אחד לא הבין מהו הקשר בין שלושת הסימנים .המחלה תוארה לראשונה ב 1882 -על ידי Strubingו הוא הבדיל אותה מהמחלה על רקע אימוני .ידוע כבר הרבה זמן כי מה שמייחד את הכדוריות האדומות במחלה זו היא אינה המוליזה על רקע של נוגדנים ,אלא ,רגישות מוגברת שלהם למשלים -מה שמוביל להמוליזה האינטרא -ווסקולארית .עד לאחרונה הבדיקה האבחנתית הייתה -acidified serum testהיו מורידים את הpH - של הסרום בו נמצאות הכדוריות האדומות ,מה שהיה גורם להמוליזה .כמו כן ,ידעו כי קיימים חסרים בחלבונים מסויימים באותן כדוריות הרגישות למשלים שאמורים להימצא בהן באופן נורמאלי. נראה רשימה של מגוון מהחלבונים הללו -למשל esterase, CD55, CD59וכו' .אין שום דבר המשותף לחלבונים הללו מבחינת המבנה והתפקוד ,מה שמייחד אותם הוא העוגן שהאמצעותו הם קשורים לממברנה .הם מעוגנים לממברנה באמצעות מה שנקרא (glycosylphsphatidylinositol) GPIהתולה אותם עליה ,הוא מאד מאד שמור מבחינה אבולוציונית. המטולוגיה2012 - מור אובר המנגנון -בחולים הסובלים מ PNH -קיימת מוטציה בגן שנקרא PIG- Aשיושב על כרומוזום ,Xהמוטציה התרחשה בתא אב המטופוייטי .המשמעות היא שבכל תא יש רק עותק יחיד של הגן ,גם אצל זכרים וגם אצל נקבות ,כלומר, זוהי מוטציה שאם היא התרחשה יהיה ביטול מוחלט של הגן .הגן מקודד לאיזושהי טרנספראזה של סוכר שאחראית לשלב הראשון של יצירת אותו עוגן גליקוליפידי ולהעברה של הגלוקוז אמין לפוספטידיל אינוזיטול, כאשר הגן לא קיים אין סינתזה של הגשר הזה .לכן כל הקבוצה של חלבונים הנקשרים דרך הגשר פשוט אינם מחוברים וחסרים. כאמור ,המוטציה מתרחשת בתא אב המטופוייטי המהווה מוצא לכל השורות של תאי הדם ,לכן כל תאי הבת שלו כולל התאים האדומים יהיו חסרים את אותה השרשרת וכן את כל החלבונים הנקשרים דרכה אל הממברנה .יש כ- 25חלבונים כאלה 2 ,מהחשובים ביניהם הם CD55 & CD59שהם בעלי תפקיד בהגנה על הממברנה של כל התאים ובפרט של הכדורית האדומה מפני פעולת משלים CD55 .מגן מפני שקיעה של C3על פני הכדורית האדומה ואילו ,CD59שהוא כנראה יותר משמעותי ,מגן על הכדורית האדומה מפני הקומפלקס הציטוליטי .הפגם בהם הוא שהופך את הכדוריות האדומות הללו להיות רגישות למשלים ,אשר עובר אקטיבציה כל הזמן על מנת להגן עלינו מפני פתוגנים. לכן לחולים הללו יש כל הזמן איזושהי מידה של המוליזה כרונית וכל מיני מצבי דחק יגרמו אצלם להמוליזה יותר משמעותית .ההמוליזה היא לרוב אינטרא -ווסקולארית ,ובאותם האירועים האקוטיים בהם ההמוליזה היא יותר קשה תהיה הופעה של המוגלובין חופשי בשתן. המחלות הממאירות של המערכת ההמטופוייטית נובעות ממוטציות אשר מקנות לתא שעובר אותן איזשהו יתרון יחסי ,הטיפול הוא על מנת להשתלט על אותו cloneפתולוגי .העניין הוא של clone -שעבר מוטציה ב PIG- A -אין כל יתרון פרוליפרטיבי .נשאלת השאלה מדוע זה קרה בכלל? ההיפותזה המקובלת כיום היא שלמעשה חלו כאן שני אירועים בלתי תלויים -ראשית ,התרחשה מוטציה בתא אב המטופוייטי שקרתה ככל הנראה באופן די נפוץ וגם אצל אנשים בריאים ,שנית ,מהתא שעבר מוטציה נוצר cloneשל תאים ,אשר באופן נורמאלי הוא מחוסר יתרון על פני יתר תאי מוח העצם הקיימים ולא יבוא לידי ביטוי .ההנחה היא ,שאצל החולים הסובלים מהמחלה חל אירוע נוסף -שינוי כלשהו במוח העצם ,דוגמת ) aplastic anemiaשלעיתים תיארו את מחלת ה PNH -על החולים בה(, אשר נתן לאותו ה clone -הפתולוגי איזשהו יתרון יחסי )אולי דרך ה (GPI -ואפשר לו לעבור פרוליפרציה .לכן נראה גם פנציטופניה ,שהיא ביטוי לאותה מחלה בסיסית של מוח העצם. מה שמאד מאפיין את החולים זה שהתהליך הוא מאד וריאבילי -יש כאלה שיכולים לחיות שנים רבות עם מעט המוליזה ומעט פנציטופניה וכאלה שעושים המוליזה משמעותית ותלויים בעירויי דם ,יש גם כאלה שיכולים לפתח פנציטופניה קשה עד כדי אנמיה אפלסטית ולהסתבך בכך .המחלה סה"כ מקצרת את החיים ,ההישרדות לאחר האבחנה נעה בין 15 -10שנה כאשר הסיבות העיקריות למוות הינם אירועים של טרומבוזיס וכן סיבוכים של הפנציטופניה -זיהומים ונטייה לדמם. אחוז מסויים של החולים האלה עובר החלמה ספונטאנית ,אבל הוא קטן .זה אינו תהליך ממאיר. מהמחלה הזו הצלחנו ללמוד מספר עקרונות חשובים ביותר -עד השנים האחרונות התייחסנו להמוליזה כבעיה של היעדר המוגלובין ,וכל עוד מוח העצם מסוגל לפצות על כך מבחינתנו בסדר .כיום יודעים כי להמוליזה יש ככל הנראה איזשהו תפקיד פוגעני הגורם לנזק ,ובעיקר לכלי הדם .סיבוכיה ,אשר מופיעים בלא מעט חולים ,הם יתר לחץ דם ריאתי ,priapism ,כיבים ברגליים ונטייה מוגברת לטרומבוזיס .אנו מבינים כיום את אחת הסיבות לאותם סיבוכים שככל הנראה נגרמים עקב פגיעה באנדותל כלי הדם ובאופן ספציפי במולקולה שנקראת ,NOשהינה חשובה בוויסות הרגולציה והטונוס של האנדותל. המטולוגיה2012 - מור אובר המוגלובין שנמצא בפלסמה )עקב המוליזה( גורם לסילוק ה NO -מהדם ולכן הרבה מאד מתופעות הלוואי שאנו רואים במקרים של המוליזה כרונית ,כולל הטרומבוזיס ,נובעות עקב הנוכחות הקבועה של המוגלובין בסרום. אבחנה -בעבר לא היו בדיקות אבחנתיות למעט זו של החמצת הסרום .כיום אנו יודעים אילו חלבונים חסרים ולכן ניתן לזהות בשיטות של flow cytometryאת החסרים הללו ולכן גם clonesשל .PNH נראה דוגמא בה מדדו רמות של ,CD59ניתן לראות 3אוכלוסיות -האחת נורמאלית ,האחת היא של תאים החסרים את החלבון -תאי ,PNHיש גם סוג נוסף של אוכלוסיית תאים שנקראת .PNH2 בעבר ,לפני שזוהה המנגנון ,הטיפול היה בעיקרו תמיכתי -מתן של חומצה פולית )כמו לכל החולים שעושים המוליזה( ,ברזל )עקב ההמוליזה האינטרא -ווסקולארית ואובדן ההמוגלובין ואיתו הברזל בשתן( ,טיפול אנטי- קואגולנטי לחולים שפיתחו סיבוכים טרומבוטיים )יש ויכוחים האם לתת אותו לכאלה שטרם פיתחו( .הטיפול הקיורטיבי היחיד האמיתי שמחסל את הבעיה היא השתלת מוח עצם ,שהיא מאד בעייתית מבחינות רבות. לאחרונה ,ברגע שהובן המנגנון ,פותח טי פול ספציפי עבור החולים שעיקר מחלתם היא המוליזה משמעותית אשר נובעת מהרגישות של הכדוריות האדומות למשלים .זה נעשה באמצעות שימוש בנוגדן ספציפי לחלבון ה C5 -של המשלים אשר עוצר את יצירת הקומפלקס C5b- C9שמוביל ליצירת חורים בממברנת הכדורית ולהרס שלה. השימוש בטיפול זה התחיל ב ,2009 -כיום הוא ניתן בארץ ובהרבה מקומות בעולם. אחד האירועים שגורמים לקיצור החיים של החולה הם האירועים הטרומבוטיים שלא היה ידוע מה מקורם ,כשעשו ניתוח של חולים המטופלים בנוגדן ראו כי השרידות שלהם השתוותה לחלוטין לזו שבקבוצת האוכלוסייה הבריאה. זוהי עוד הוכחה לכך שלהמוליזה יש תפקיד מאד מאד משמעותי בתחלואה של החולים הללו .כמו כן ,הוכיחו כי כמות האירועים הטרומבוטיים ירדה באופן מאד מאד משמעותי. למרות שם המחלה ) ,(nocturnalהאירועים לא מתרחשים רק בלילה ,אלא ,בכל מיני מצבים שונים .היא נקראה כך עקב תיאור היסטורי של המחלה שבו סברו כי היא מתרחשת לפנות בוקר. דגש חשוב -לכל החולים יש איזשהו אספקט של המוליזה כרונית שאינה בהכרח מלווה בהמוגלובינוריה ,היא זו שעושה את הנזק העיקרי ובה מתמקד הטיפול. הגישה לפציינט עם אנמיה המוליטית: להמוליזה של כדוריות אדומות יכולות ל היות שתי סיבות עיקריות -סיבות אינטרינזיות עקב פגם בכדורית עצמה, במרבית המקרים מדובר במחלות מורשות .למשל כתוצאה של פגמים הנובעים מבעיה בהמוגלובין עצמו )המוגלובינופתיות -דוגמת תלסמיה ואנמיה חרמשית( .הקבוצה השנייה כוללת פגמים בממברנת הכדורית האדומה כאשר הדוגמא הטיפוסית היא ספורציטוזיס או אליפטוציטוזיס -PNH ,לא כל כך מדוייק ,אינה מחלה מורשת ,ממברנופתיות מורשות .הקבוצה השלישית היא האנזימופתיות -לכדורית האדומה אין גרעין והיא נולדת המטולוגיה2012 - מור אובר עם כמות נתונה של אנזימים אשר אמורים להגן עליה מפני נזק חמצוני ,עם הזמן פעילותם יורדת ואין לכדורית כל דרך לחדש את המאגר שלהם .הפגמים בכדורית כתוצאה מכך עשויים לגרום להמוליזה .לדוגמא -במחלות ה- G6PDוב.pyruvate kinase deficiency - המשמעות -תמיד יהיה סיפור משפחתי ולכן יש צורך בהיסטוריה משפחתית של ספירות דם וכו'. הסיבה השנייה יכולה להימצא מחוץ לכדורית האדומה -סיבות נרכשות ,הכדורית תהיה בריאה לחלוטין .ישנם מספר גורמים אקסטרינסיים ,כאמור הם לרוב נרכשים ,ייתכן מצב של יצירת נוגדנים אנטי -עצמיים שנוצרים עקב חשיפה לכדוריות אדומות זרות ,היפרספלניזם -המלווה מחלות לימפופרוליפרטיביות וכו' ,טראומה לכדוריות האדומות -למשל עקב זרימה מערבולתית שנעשית ליד מסתמים דפוקים ,מסתם תותב מכאני אשר שובר אותן, -march hemoglobinuriaלאחר הליכה ארוכה לאורך ק"מ ,פתוגנים -מלריה ,טוקסינים -של נחשים או של חיידקים ,נזק חמצוני שיכול להצטבר לאורך זמן. בדומה לכל חולה אחר ,ההיסטוריה היא חשובה מאד ,יש צורך באבחנה מעבדתית -המשטח הוא מאד מאד חשוב ,במשטח שבמצגת רואים נורמוציט בדם הפריפרי שהוא סימן לסטרס ניכר למוח העצם ,שברי תאים- שיופיעו למשל במצב של המוליזה טראומתית וכתוצאה מהרס מכאני של כדוריות אדומות. רטיקולוציטים -חשובים מאד לצורך זיהוי של המוליזה .באופן נורמאלי ה turnover -של הכדוריות האדומות הוא בערך ,1%הרטיקולוציט חי בדם הפריפרי יום אחד ורק אז הופך לכדורית בשלה .במצב של אנמיה מוח העצם יכול לעבוד פי 7 -6על מנת לפצות על ההמוליזה ,לכן תהיה שליחה של הרבה יותר רטיקולוציטים לדם .ישנן שתי דרכים לספור רטיקולוציטים ,כיום מתייחסים לספירה האבסולוטית של שלהם .% Ret X RBC -ספירה תקינה מוגדרת כ ,75,000 -25,000 -נגדיר רטיקולוציטוזיס כאשר הספירה עולה על ) 100,000המשמעות היא תגובה תקינה של מוח העצם(. דבר חשוב -אנו יודעים כי הכדורית האדומה מבשילה במוח העצם .פחות או יותר מהיום בו התא פולט את הגרעין שלו עד ליום שבו הוא יוצא לדם הפריפרי עוברים 3.5ימים שבהם הוא נותר במוח העצם ,ורק ביום האחרון ניתן לזהותו מורפולוגית כרטיקולוציט בדם הפריפרי .אבל ,ככל שהאנמיה מוחמרת וההמטוקריט הולך ויורד ,הלחץ לשחרר את הרטיקולוציטים הולך ועולה והם משתחררים לדם בשלב יותר מוקדם .על כן הם נמצאים יומיים בדם הפריפרי ולא רק יום אחד .המשמעות היא שלמעשה כל יום אנו רואים את הרטיקולוציטים מאתמול ומשלשום .לכן על מנת לעשות ספירה אמיתית עלינו לזכור כי רק מחצית מכמות הרטיקולוציטים נוצרו היום. לכן עושים איזשהו תיקון לספירת הרטיקולוציטים -לוקחים את הספירה האבסולוטית ומחלקים אותה למספר הימים שאנו מניחים שלוקח לרטיקולוציט להתבגר בדם הפריפרי. המטולוגיה2012 - מור אובר מעבדה -יש לנו את הפנטדה "הקדושה" -ה) LDH -שעולה( וה haptoglobin -אשר תמיד יורד בהמוליזה ,גם בהמוליזה אקסטרא -ווסקולארית ,והוא למעשה אחד המדדים הכי רגישים להמוליזה )כמובן בנוכחות כבד תקין(. האנליזה של אנמיה המוליטית נרכשת -עושים משטח ,מחפשים במשטח שברי תאים ,אם מצאנו אותם המשמעות היא שמדובר בהמוליזה מכאנית ,לה יכולות להיות כמה וכמה סיבות שונות כאשר הסיבה השכיחה ביותר הינה קיומו של מסתם תותב ,ראוי לציין כי המוליזה קשה מאד על מסתם מהווה אינדיקציה להחלפתו .אם אין מסתם תותב נדבר על מצב של -DIC- disseminated intravascular coagulationשפעול לא מבוקר של מערכת הקרישה ושקיעה של חוטי פיברין בדם ,מה שעלול להוביל להופעה של שברי תאים .זהו מצב סמי -חירום רפואי שיש לזהות את הסיבה שגרמה לו ולטפל בה במהרה .אם הבדיקה ל DIC -אינה חיובית ישנה אופציה נוספת שהיא מחלה שנקראת TTP\ HUSועשוייה לגרום להמוליזה מכאנית. אם אין לנו שברי תאים ,עלינו לבצע מבחן Coombsעל מנת לחפש אחר מנגנון אימוני להמוליזה .אם המבחן הוא חיובי הרי שיש לנו אבחנה ,אך אם הוא שלילי עלינו לחשוד ב .PNH -הבדיקה האבחנתית עבור PNHהיא flow ,cytometryאם היא שלילית ייתכן שמדובר באנמיה המוליטית אוטואימונית ,Coombs negativeואז או שאנו נותרים עם סימן שאלה או שמנסים לאבחן בהקשר הקליני ,למשל במקרה שיש לנו חולה הסובל ממחלות אוטואימוניות נוספות ,ולנסות מתן סטרואידים. האנליזה של אנמיה המוליטית תורשתית -שוב נסתכל על המשטח ,אם נראה שינויים מורפולוגיים טיפוסיים בכדורית האדומה זה מאפשר אבחנה ראשונית כלשהי על פי המורפולוגיה ,בנוסף ישנן כל מיני בדיקות מעבדה שניתן לבצע על מנת לזהות את אותם שינויים בממברנה או בדיקות גנטיות המסייעות לאבחנה .ברובן המכריע של הממברנופתיות תהיה מורפולוגיה פתולוגית .אם נראה ” “bite cellsאו Heinz bodiesהרי שמדובר ברמזים לאנזימופתיות והרבה פעמים ל G6PD -או לבעיות באנזימים אחרים אשר אמורים להגן מפני נזקים חימצוניים .ניתן לאבחן זאת ברמה ביוכימית או גנטית. המטולוגיה2012 - מור אובר אם המורפולוגיה היא תקינה זה עדיין יכול להיות אנזימופתיות שבהן לא תמיד נראה שינויים ,אפשרות נוספת היא שמדובר באיזשהן אנזימופתיות שקשורות לא למנגנונים המגנים מפני נזק חמצוני ,אלא ,למסלולים המטבוליים של הכדורית האדומה .גם כאן נבצע בדיקות ביוכימיות או גנטיות ספציפיות. ניתן גם לבצע אלקטרופורזה של המוגלובין ולזהות את אותן המוגלובינופתיות שבהן לא נראה שינויים ספציפיים במשטח. המטולוגיה2012 - מור אובר פרופ' מיכאל שפירא. אנמיה אפלסטית ומבוא להשתלת מוח עצם: אנמיה אפלסטית: אנמיה אפלסטית הינה מחלה המתבטאת באי -ספיקה של מוח העצם ,כלומר ,מצב שבו מוח העצם שאמור לייצר את השורה הלבנה ,האדומה ואת הטרומבוציטים אינו מתפקד .במצב זה כמות התאים במוח העצם היא מעטה ולכן רואים לויקופניה ,אנמיה וטרומבוציטופניה בדם עם היפופלזיה של מוח העצם )בניגוד למצבים אחרים שבהם יש פנציטופניה אבל היפרפלזיה של מוח העצם ,לדוגמא .(MDS זה יכול להיות עקב חסר מולד או כתוצאה מתהליך נרכש שבו מוח עצם נורמאלי מפסיק לתפקד ,לרוב בצורה מאד מהירה .מרבית המקרים הם של אנמיה אפלסטית נרכשת ולא מולדת ,ורוב המקרים של אנמיה אפלסטית נרכשת הם ככל הנראה עקב מחלה אוטואימונית שבה מערכת החיסון של החולה מתקיפה את מוח העצם עצמו וגורמת לאי -ספיקה שלו. רוב החולים הסובלים מאנמיה אפלסטית הם צעירים -השיא הוא בסביבות גיל ,25 -20בדומה להרבה מחלות אוטואימוניות אחרות. החולה בעל נטייה מוגברת לזיהומים עקב החסר בתאי דם לבנים ,הוא סובל מכל התופעות של אנמיה -חולשה, סחרחורות ,אי -ספיקת לב וכו' ,ויש לו נטייה מוגברת לדימום עקב החסר בטרומבוציטים .זה מה שמביא אותו לרופא. מבצעים ספירת דם ובה מתגלית ירידה בתאים מכל השורות ,דבר נוסף אותו רואים היא ירידה בכמות הרטיקולוציטים .התאים האדומים הקיימים הם גדולים יותר מהרגיל -ה MCV -גבוה ולכן יש מאקרוציטוזיס .בדיקת הדם היא חשובה מאד על מנת להעריך את חומרת המחלה וכדי שנוכל להיערך לטיפול בחולה .יש להסתכל על משטח הדם אצל כל חולה שיש לו ספירה לא תקינה ,הוא מקנה לנו עוד מידע ומאפשר לנו להתרשם מהתאים הקיימים .למשל -היכולת להעריך את מספר הגרנולוציטים תלויה בגודל ,בצורה ובצבע שלהם וכך נוצר מצב שבו המכשיר שעושה זאת פשוט לא יספור אותם כיוון שהם לא יזוהו ,זה יותר משמעותי בטרומבוציטים .לכן התאים יכולים להיות קיימים אבל המכשיר לא יראה אותם ,זוהי בדיוק החשיבות של משטח. במצב של אנמיה אפלסטית נצפה למיעוט של כל התאים מכל השורות אך מה שמייוצר יראה תקין .תאי דמעה- מעידים על כך שמוח העצם נתפס על ידי משהו אחר ויציאתם ממנו לא הייתה תקינה ,הם לא יופיעו במצב של אנמיה אפלסטית. נראה משטח דם היקפי של חולה ללא אנמיה אפלסטית -יש לו לויקופניה ,אנמיה וטרומבוציטופניה ,רואים תאים בעלי שני סגמנטים שמתאימים ל MDS -ולכן מרחיקים אותנו מהאבחנה של אנמיה אפלסטית ,ניתן לראות זאת רק במשטח. נראה תופעה מבלבלת נוספת במשטחי הדם שעלולה לגרום לנו לחשוב שאין טרומבוציטים .רואים במשטח מעין גבשושיות של טרומבוציטים בצברים ,זהו ארטיפקט שקרה בתוך המבחנה לאחר שלקחנו את בדיקת הדם ולא מעיד על בעיה אצל החולה .המכשיר שמבצע את ספירת הדם מפספס את זה כי זה גדול מידי מכדי להיקרא טרומבוציט .גם ממצא זה מרחיק אותנו מהאבחנה של אנמיה אפלסטית. על מנת לאשר את האבחנה חייבים לבצע בדיקת מוח עצם ,זאת כיוון שקיימים מצבים אחרים עם אנמיה, טרומבוציטופניה ולויקופניה שאין להם קשר לאנמיה אפלסטית .מוח העצם מכיל קוריות עצם ,תאים המטופוייטים ותאי שומן ,אצל אדם בוגר חצי מהשטח יהיה מלא בתאים המטופוייטים וחצי ימולא בתאי השומן .כאשר יש ירידה המטולוגיה2012 - מור אובר ב 15% -10% -של התאים ההמטופוייטים מוח העצם ייקרא אפלסטי ,התאים הנותרים הם תקינים לחלוטין ,גם ההבשלה צריכה להיות תקינה )חסרים בויטמינים וכו' עשויים לגרום להבשלה לא תקינה ולמוח עצם היפופלסטי(. נראה מוח עצם תקין )משמאל( ,רואים מגה -קריוציטים גדולים וגם את שתי השורות האחרות בהסתכלות נוספת. לעומת זאת ,נראה מוח עצם של חולה עם אנמיה אפלסטית קשה )מימין( -ישנן קוריות של עצם כיוון שלקחו ביופסיה ולא רק שאבו את מוח העצם ,יש המון שומן ופה ושם גם מעט מאד תאים המטופוייטים .זוהי דוגמא טובה מאד של אנמיה אפלסטית ,אם התאים הללו הם נורמאליים בהגדלה נוכל לקבוע אבחנה .תיתכן תסמונת מיילודיספלאסטית היפופלסטית אבל אז התאים לא יהיו תקינים. נרצה לדעת מהי כמות תאי האב שיש בתוך מוח העצם ,זאת כיוון שהאנמיה האפלסטית המולדת והנרכשת שתיהן מתבטאות בפגיעה בתאי האב ,ולכן ישנה יכולת ירודה לבצע המטופוייזה נורמאלית .לשם כך נבדוק את רמותיו של הסמן CD34ונראה ירידה משמעותית בכמותו ולכן גם בכמות תאי האב במוח העצם .בעבר היה קשה מאד לספור את התאים ולכן היו לוקחים את מוח העצם ובודקים כמה מושבות צומחות מתוך התאים הללו ,הפרוצדורה נקראת .GM- CFU colony cultureהיום כבר אין בכך צורך .המושבות הללו אינן מגיבות ל G- CSF -שאמור לעלות את הכמות שלהן כי אין לנו מספיק מה שיגיב. ישנן מחלות מולדות ומחלות נרכשות שגורמות לכך ,הסיבה חשובה לצורך הטיפול .מחלות מולדות לא חייבות להופיע בלידה ,אלא ,גם בגיל ההתבגרות ואף לאחריו .אין צורך לדעת את כל הרשימה אך נלמד מעט על כמה מהמחלות שבה שהן נדירות ביותר ,רובן מורשות בצורה ARוגורמות לאי -ספיקה של מוח העצם. -Fanconi anemiaמתאפיינת בשבירות של הכרומוזומים ,לחולים יש אי -ספיקה של מוח העצם ובמשך השנים יכולים לפתח אנמיה אפלסטית קשה .ישנם תסמינים אופייניים נוספים למחלה כמו בעיות בגפיים ,בכליות וכו'. -Dyskeratosis congenitaגם בה יש שבירות כלשהי של הכרומוזומים ,גורמת לאנמיה אפלסטית. מחלות נרכשות -שכיחות יותר ויכולות לגרום לאי -ספיקה של מוח העצם שדומה לאנמיה אפלסטית -MDS .אי- ספיקה של מוח העצם שיכולה להיות תהליך פרה -ממאיר ,זו אינה אנמיה אפלסטית אך היא יכולה לדמות אותה במקרים בהם ישנה היפופלזיה של מוח העצם )ובדרך כלל יש היפרפלזיה שלו במחלה זו( .בנוסף גם חשיפה לקרינה )למשל בהירושימה( ,לחומרים ממסים -כמו בנזן ,במחלות ויראליות -בעיקר הפטיטיס ,לרוב HAVאו HBV אבל גם כל היתר ,זה יכול להופיע חודשיים לאחר ההדבקה וככל הנראה מדובר בריאקציה עקב התהליך האימוני של הריפוי כנגד ההפטיטיס -parvovirus ,מחלה שהיא -self- limitedעשוי לגרום לאנמיה אפלסטית שתהיה התאוששות ספונטאנית ממנה. תרופות -כימותרפיות למיניהן -הן לעיתים גורמות לדיכוי בלתי -הפיך של מוח העצם ,כלורמפניקול גם כן גורמת לכך ) היא מותרת לשימוש בישראל אך אסורה בארה"ב( ,אופטלגין -PNH ,אחד מהסיבוכים שלה היא אנמיה אפלסטית שאינה אוטואימונית ,תגובת GVHDלאחר עירוי דם לחולה מדוכא חיסון -הדם מכיל לימפוציטים, המטולוגיה2012 - מור אובר במקרים נדירים ישנה התאמה חלקית בין תורם למקבל ברמה של סיווג רקמות ,הלימפוציטים מתרבים ומוחקים את מוח העצם של המקבל ,היריון -לעיתים גורם לדיכוי של מוח העצם במנגנון שאינו אוטואימוני. גם זיהום קשה עשוי לגרום לכך וכן גם מחלות אוטואימוניות דוגמת .SLE עלינו לבצע בדיקת מוח עצם ,להגדיר את חומרת המחלה ,לבצע בדיקות נוספות על מנת להבין האם מדובר בהליך אוטואימוני או אחר ,האם מדובר בחסר של ויטמינים ,נרצה לבדוק האם יש ,PNHהאם הכרומוזמים של מוח העצם הם תקינים )אם לא זו לא אנמיה אפלסטית( ,כמו כן ,נרצה לחפש אחר מחלות מולדות אשר עשויות להסביר את הבעיה. על מנת להבין מהי חומרת המחלה ולהבין את הסיכון שבו החולה נתון מבצעים .stagingבגדול ייתכנו שלושה מצבים -אנמיה אפלסטית רגילה ,אנמיה אפלסטית קשה ) (severeואנמיה אפלסטית מאד קשה ).(very severe הקריטריונים להגדרת אנמיה אפלסטית קשה היא ירידה בנויטרופילים לפחות מ ,0.5 X 109\L -בטסיות לפחות מ- 20 X 109\Lוכמות רטיקולוציטים ירודה מ .1% -במוח העצם ניתן לראות אחד משני דברים -היפוצלולאריות קשה מאד או היפוצלולאריות בינונית .כאשר יש קריטריון אחד של מוח העצם או 3 \2מהקריטריונים של הדם הרי שמדובר באנמיה אפלסטית חמורה. גם כאשר ירידה בנויטרופילים לפחות מ 0.2 -החולה יוגדר כבעל אנמיה אפלסטית מאד חמורה. טיפול -סימפטומטי ,למשל טיפול בזיהום לחולים הסובלים מירידה בגרנולוציטים ,מתן של תאים אדומים לטיפול באנמיה ,מתן של טרומבוציטים לטיפול בטרומבוציטופניה .אחת האפשרויות לטיפול דפניטיבי באנמיה אפלסטית קשה היא השתלת מוח עצם ,לכן משתדלים שלא לתת יותר מידי תוצרי דם כיוון שהסיכוי שההשתלה תדחה עולה ככל שנותנים יותר טיפולים שכאלה. טיפול דפנטיבי -השתלת מוח עצם או טיפול המדכא את מערכת החיסון אשר יפגע בתהליך האוטואימוני שבמסגרתו מערכת החיסון דוחה את מוח העצם של החולה עצמו ,כך יורד הלחץ מתאי האב והם מסוגלים להתאושש .זה נעשה בצורה לא ספציפית באמצעות שילוב של נוגדן צילוגנאי שנוצר בבע"ח נגד תאי Tושל ציקלוספורין ,שהיא תרופה המדכאת את הפרוליפרציה של תאי ה .T -זה יעיל מאד אבל לא עובד מיד כיוון שעל תאי האב להתאושש ,מה שלוקח זמן רב ביותר .בגדול מחכים 3חודשים לפני שניתן לדעת האם הטיפול הצליח, בינתיים החולה מאושפז ומקבל טיפול תומך. הסכימה לטיפול בחולים עם אנמיה אפלסטית שאינה חמורה -ראשית שוקלים האם בכלל יש צורך בטיפול .אם החולה זקוק לעירויי דם\ טרומבוציטים חוזרים המשמעות היא שהמחלה מספיק קשה על מנת שנטפל ,אם המדדים הם גבוליים נעדיף שלא לטפל .לחולים אלה ניתן את השילוב של הנוגדן נגד תאי ) Tעדיף מסוס( והציקלוספורין ,לאחר 3חודשים נבדוק האם חלה התאוששות ,אם כן נגמול את החולה מהציקלוספורין ואם לא ננסה עוד פעם או נשקול השתלה מתורם. המטולוגיה2012 - מור אובר בחולה עם אנמיה אפלסטית קשה הסיכון בטיפול האימונוסופרסיבי הוא גבוה יותר ולכן נשקול השתלה מתורם. אם יש קליטה של מוח העצם למעשה ביטלנו את התהליך האוטואימוני נגדו .זהו תהליך לא קל ולכן נשתדל לתת אותו רק לאנשים צעירים ,החיתוך נעשה בגיל 40אבל זה לא תמיד מחייב. עולה השאלה מדוע לא מנסים לתת לכל החולים צ'אנס עם טיפול אימונוסופרסיבי ואת החולים שלא מגיבים מנסים להשתיל? התשובה היא שזה לא תמיד עובד -החולה נחשף תוך כדי הטיפול האימונוסופרסיבי לכל מיני תוצרי דם וכו' ולכן יש סיכוי גבוה יותר לכך שההשתלה תיכשל .חשוב לבצע את ההחלטה הנכונה בזמן הנכון. השתלת מוח עצם: מדובר בהשתלה של מוח עצם נורמאלי המסוגל לייצר את כל השורות ההמטופוייטיות )כולל אוסטאוקלסטים ואוסטאובלסטים(. ניתן להשתמש במרכיבים הנוצרים במוח העצם על מנת לטפל בחולים שצריכים אותם .למשל ,חולים בהם מוח העצם כושל דוגמת חולי אנמיה אפלסטית ,או לחולים בהם מוח העצם מייצרים תוצרים לא תקינים כגון חולי תלסמיה .ניתן גם להשתמש במוח העצם על מנת לטפל במחלות ממאירות -השתלה עצמית או השתלה אלוגנאית מתורם. הדבר השכיח ביותר הוא שימוש בהשתלת מוח עצם בלויקמיות כרוניות או חריפות ,בתסמונת מיילודיספלסטית בה מוח העצם מתפקד בצורה לא טובה ואינו מייצר תוצר טוב ,בלימפומות ,במיילומות ובגידולים סולידיים. המטולוגיה2012 - מור אובר ד"ר קליש. מבנה ותפקוד מערכת הקרישה: תהליך הקרישה הוא תהליך יצירת קריש דם במקום בו הייתה פגיעה בדופן כלי הדם .התגובה ההמוסטאטית חייבת להיות מהירה אך ממוקמת לאיזור הנזק בכלי הדם ומבוקרת היטב .דימום או קרישה שאיננה פיזיולוגית עשויים להתרחש במקרים בהם קיימת פגיעה בוויסות של התהליך ,או שאלמנטים מהתהליך חסרים או בלתי מתפקדים. בגדול ,ניתן לחלק את תהליך הקרישה באופן גס ליצירה ראשונית של קריש הטסיות אשר נעשית תוך שניות מהפגיעה בכלי -המוסטאזיס ראשוני ,בהמשך תופעל המערכת האנזימתית של פקטורי הקרישה הנעים בדם ותשופעל קסקדת הקרישה -המוסטאזיס שניוני .כמו כן ,קיים צורך לעצור את התהליך על ידי מספר מנגנונים שבולמים אותו ובהמשך לפנות את הקריש בתהליך שנקרא פיברינוליזה. הטסיות: נפרט אודות ההמוסטאזיס הראשוני הנגזר מהאינטראקציה של הטסיות עם דופן כלי הדם הפגום .נראה את טסיות הדם במשטח -מדובר בפרגמנטים קטנים וחסרי גרעין הנוצרים מהציטופלסמה של מגה -קריוציטים .במאה ה,19 - חוקר איטלקי תיאר את התאים במוח העצם כתאים ענקיים מרובי גרעינים ,לקח לו עוד מספר שנים לתאר את דופן כלי הדם עם היצמדות של טסיות ולויקוציטים .בתחילת המאה ה ,20 -חוקר אמריקני קשר בין השניים- המגה -קריוציטים והטסיות על ידי צביעת הציטופלסמה שלהם. נראה מגה -קריוציט שמקורו מאספירציה של מוח העצם ,התא הוא מאד גדול ביחס לגרנולוציטים ולתאים האדומים שליד .התאים הללו מהווים עד כ 0.1% -מכלל התאים המגורענים במוח העצם ,הם משתנים בגודלם כאשר הגדולים ביותר יכולים להגיע עד כ 60 -מיקרון ,כל מגה -קריוציט מייצר בין 3,000 -1,000טסיות. המגה -קריוציטים הגדולים הם פוליפואידים ומכילים פי DNA 32 -2מהכמות הדיפלואידית הנורמאלית שלו ,זה נוצר בתהליך שנקרא .endomitosisמקורם מתא פלוריפוטנטי ראשוני במוח העצם אשר יכול להביא לייצור שלהם או של תאים אריטרואידיים ,מהשלב של ה megakaryocyte- CFU -התא הולך רק למסלול המגה -קריוציט ואינו מסוגל לעבור למסלול האריטרואידי .ישנם מספר מודולטורים חשובים בתהליך זה thrombopoietin -המופרש בעיקר על ידי הכבד ומשמש גורם מרכזי בהבשלה של אותו תא פלוריפוטנטי למגה -קריוציט בודד ,ובנוסף גורמים דוגמת ,ביניהם GATA- 1ו.IL 1, 6, 11 - כאמור ,המגה -קריוציט הראשוני עובר תהליך של אנדומיטוזיס )= הגדלת הגרעין( ,נוצר ציטוסקלטון תוך תאי, הטסיות יכולו להיווצר בשלושה מנגנונים -על ידי פרגמנטציה של הציטופלסמה budding ,או יצירה של pro- plateletsומהן טסיות. המטולוגיה2012 - מור אובר כיצד נוצרות הטסיות )על פי התיאוריה של יצירת ?(pro- plateletsטרומבופוייטין גורם לאמפליפיקציה של ה- DNAשל המגה -קריוציט ,יצירה של חלבונים ספציפיים לטסיות ולשינויים ציטוסקלסטאליים ,ממברנאליים, ולהופעת רצפטורים וגרנולות ספציפיות לטסיות ,עליהם נדבר יותר באריכות .בהמשך ישנה אגרגציה של המיקרוטובולי ויצירה של מעין מבנים שנקראים -pseudopodiaזרועות שיוצאות מתוך המגה -קריוציט ,הן עוברות הידקקות עם היעלמות של המרכיב הציטופלסמתי והגרנולות נעות על פני אותו מרכיב עד ליצירתן של pro- .plateletsבהמשך חל שחרור של הטסיות הבשלות והיעלמות של המגה -קריוציט. נראה תמונה מ EM -שתומכת בקונספט של -pro- plateletsניתן לראות את הפסאודו -פודיות ואת השחרור של הטסיות הבשלות .זהו המנגנון המוביל ביצירתן. מבנה הטסית -ניתן לראות בה מספר אברונים\ חלקים משמעותיים -הממברנה ,מערכת המיקרוטובולי ,השלד התאי ,המערכת הטובולארית אשר חוצה את הטסית לאורכה ,מיטוכונדריות המספקות אנרגיה .מדובר בתא ללא גרעין ,יש גרנולות של גליקוגן המספקות אנרגיה וכן הגרנולות האופייניות של הטסיות אשר משוחררות בעת האקטיבציה שלהן -ה.alpha & dense granules - לטסית יש שלד ,נראה טסית שאיננה משופעלת -הממברנה היא חלקה ויש לה מספר אינווגינציות לתוך המערכת הקנליקולארית .בפריפריה הציטוסקלטון מורכב בעיקר מ spectrin -ובמרכז השלד מורכב בעיקר מאקטין, שמחובר מצד אחד לספקטרין אך גם בעל קשר לרצפטורים שעל פני הממברנה .כך מתבצע דיבור בין השלד לבין הרצפטורים והם יכולים להפעיל אותו. פעילות הטסיות -לאחר האקטיבציה שלהן מתרחשות ארבע פעולות מרכזיות ,כולן במקביל .תחילה ,הטסית משנה את צורתה והופכת דביקה מאד ובעלת נטייה להיצמדות לדופן התת -אנדותל באיזור הפגוע .בשלב השני חלה אגרגצית הטסיות ,אשר מתגייסות מהסביבה ונצמדות אחת אל השנייה ליצירת הקריש .בהמשך ,הטסית המופעלת מפרישה את הגרנולות שלה שמשחררות חומרים ומעצימות את התהליכים של האדהזיה ושל האגרגציה .לבסוף נוצר קשר בין הטסיות המופעלות לבין מערכת הקרישה האנזימתית ,יש חשיבות לנוכחות הטסיות על מנת ליצור את קריש הפיברין שהוא תוצאה של הפעלת המערכת האנזימתית של הקרישה. נראה סכימה המדגימה באופן פשטני את דופן כלי הדם -רואים את התת -אנדותל שמכיל הרבה קולגן ,את תאי האנדותל אשר מפרישים שני שחקנים מרכזיים NO -ו PGI2 -שנקרא גם -prostacyclinשני חומרים אלה מונעים אגרגצית ואדהזית טסיות ופועלים כואזודילטטורים PGI2 .הוא תוצר של חומצה ארכידונית שנוצר על ידי פעולה של האנזים ,COX2עליו נדבר בהמשך .מאותה חומצה ארכידונית נקבל גם thromboxane A2על ידי COX1אשר מגביר קרישה ואדהזיה ונמצא בטסיות .פעילותם של חומרים אלה מאפשרת זרימה של הדם. כאשר יש פגיעה באנדותל ישנה חשיפה של המרכיבים הסאב -אנדותליאלים ,הטסיות מתחילות להתגלגל על שכבה זו ויוצרות שכבה חד -תאית של טסיות ששינו את צורתן והופעלו על המצע התת -אנדותליאלי ,תוך כדי כך הן משחררות חומרים אשר מגייסים טסיות נוספות ליצירת אגרגציה וקריש פיברין. המטולוגיה2012 - מור אובר הפעלת הטסיות -מתרחשת על ידי אגוניסטים לטסיות ,אנו יודעים על 4סוגי אגוניסטים ,ADP -אפינפרין ,טרומבין וקולגן .מחלקים את 4האגוניסטים הללו לאגוניסטים חלשים ADP -ואפינפרין ולאגוניסטים חזקים -קולגן וטרומבין- התוצר של הפעלת מערכת הקרישה האנזימתית. נראה את הטסית במצבה השקט ,בעקבות הפעלה על ידי אגוניסטים היא משנה את צורתה ,חל שחרור ניכר של ADPממנה ועלייה בהפרשה של סידן מהטסית ובתוכה. ב -EM -לאחר האקטיבציה הגרנולות עוברות סנטרליזציה במטרה לבצע ארגון שלהן לפני שהן מופרשות ,בנוסף נוצרות פסאודו -פודיות דביקות ביותר אשר משפיעות על קישור הטסיות לרקמת התת -אנדותל ,זה נעשה תוך שינוי של הציטוסקלטון התאי. בגדול ,כל אותם אגוניסטים עובדים במנגנון דומה ולכל רצפטור לאגוניסטים שנמצא על פני הטסיות ישנה חשיבות גדולה מבחינה טיפולית .חלה אינטראקציה בין האגוניסט לרצפטור ,אשר פועל על ידי קישור לG- binding - ,proteinבעקבותיו מתחיל מעבר אותות המשתנה בין הרצפטורים והאגוניסטים ובסופו של דבר התהליך מוביל להפרשתן של גרנולות ולשינוי קונפורמטיבי בטסית ולאקטיבציה של רצפטור אינטגריני שנקרא \glycoprotein IIb .IIIa המטולוגיה2012 - מור אובר למשל ,הפעלת הטסיות על ידי ADPמטווחת דרך הרצפטורים ,P2Y1 & P2Y12כיום ישנה קבוצת תרופות המעכבת את פעילות הטסיות ומבוססת על הרצפטורים הללו .לאחר הקשירה לרצפטור יש ירידה ביצירה של ,cAMPעלייה בסידן וכו' עד כדי הפרשה של .thromboxane A2 הפעלה על ידי קולגן -מדובר באקטיבטור חלש של טסיות ,על מנת שהוא ייקשר לטסית ויפעיל אותה עליו להיקשר ראשית ל VWF -שהוא חשוב ביותר באדהזיה ומקשר בין הטסית לאנדותל .קישור זה מאפשר לקולגן להיקשר גם כן אל הטסית באמצעות רצפטורים גליקופרוטאינים שנקראים GPIb\IX\V ,GPVI ,GPIa\ IIaאשר מפעילים את מעבר האותות שגורם לשינוי צורה ,אגרגציה והפרשה של אותן אורגנלות. הפעלה על ידי טרומבין -מתבססת על התכונה שלו כ serine- protease -בעלת יכולת חיתוך ופרוטאליזה ונעשית דרך שני סוגי רצפטורים .PAR1 & PAR4 -הטרומבין חותך את החלק ה -N -טרמינאלי החוץ תאי של מולקולת ה- ,PARמה שמוביל להפעלת הרצפטור ולהפעלת האינטגרינים הקשורים באגרגציה ,בהפרשת גרנולות ובשינוי הצורה. -Von Willebrand factorמרכיב מרכזי בהידבקות הטסיות ומקשר בין תת -האנדותל לבין הטסית .חסרים בו עשויים להוביל למחלת דמם מאד קשה .מרכיב זה הוא בעל שני תפקידים מרכזיים -הוא השחקן המרכזי באדהזית הטסיות וקושר בין הטסית לבין הקולגן התת -אנדותליאלי ,כמו כן ,הוא נשא של פקטור 8שהוא חשוב במערכת הקרישה האנזימתית ,בהיעדרו תהיה ירידה קשה ברמתו )בדומה למה שקורה במחלת ה.(hemophilia A - ה VWF -נוצר כמונומר ב ,ER -עובר מולטימריזציה במערכת גולג'י ונשמר בגופיפים בתוך האנדותל ,יש לו הפרשה קבועה כל הזמן מהתאים וכך הוא זמין לתהליך הקרישה ולנשיאה של פקטור .8ייתכן שחרור מוגבר שלו במצבים של סטרס קיצוני או כאשר ישנה הפעלה של מערכת הקרישה -למשל במצבי היריון ולידה .זה נעשה על מנת להגביר את פעילות מערכת הקרישה כך שתוכל להתמודד עם האתגר הדימומי של הלידה. החלבונים הקשורים באדהזית הטסיות ,VWF -הרצפטור שלו על גבי הטסית נקרא GP Ib- IX- Vשהוא בעל אפיניות גבוהה מאד לאדהזיה ,נוסף לכך הקולגן שהוא בעל אפיניות גבוהה\ נמוכה ,בתלות ברצפטור והרצפטורים שלו .GPIb\IX\V ,GPVI ,GPIa\ IIa -ישנם חלבונים נוספים הקשורים באדהזיה laminin\ fibronectin -שהם פחות מרכזיים ולא נרחיב אודותיהם. הטסית המשופעלת משנה את צורתה ,הופכת להיות מאד דביקה ומפרישה את הגרנולות שלה .ישנם שלושה סוגים של גרנולות -ה -dense granules -מכילות בעיקר אגוניסטים לפעילות הטסיות ,ADP -סרוטונין ,קלציום ,הן גורמות לגיוסן של טסיות נוספות ,לואזוקונסטריקציה ולביטוי של -ICAMמולקולת הדבקה על גבי האנדותל ,אשר מגבירה את האקטיביות שלו -Alpha granules .יותר מורכבות ,מכילות מספר סוגים של חומרים -חלבוני הדבקה- ביניהם פיברינוגן ,פיברונקטין ,ויטרונקטין ,VWF ,פקטורי גדילה -דוגמת PDGF, thrombospondin & TGF- betta ,TGF- betaאשר בעיקר יכולים להשפיע על הפעלת האנדותל ועל מנגנון של ריפוי הפצע ,גורמי קרישה -פקטורים למיניהם ,גורמים ליזוזומאליים -שתפקידם בביולוגיה של הטסיות אינו ברור. המטולוגיה2012 - מור אובר כאמור ,הטסית גם מכילה פקטורי קרישה אותם נזכיר בהמשך -פקטור ,Vפיברינוגן ,פקטור XIוגם פקטור המעכב קרישה .protein S -לכך יש היגיון ביולוגי מעניין -הטסית המשופעלת היא הראשונה להגיע לאיזור הפגיעה באנדותל ,היא מכילה חלק מהאנזימים אשר ייצרו את קריש הפיברין ומשחררת אותם במקום ,בתוספת לאותם פקטורים אשר ייגוייסו מהפלסמה. ההפרשה של הגרנולות מתרחשת בצורה של אנדוציטוזיס ,ישנה צנטרליזציה שלהן ,קישור לממברנה התאית ואקסוציטוזה. אגרגצית הטסיות -מדובר בתהליך אשר מתחיל לאחר קשירתם של אותם אגוניסטים לרצפטורים השונים שהם G- ,binding proteinsיש מעבר אותות ושפעול הטסית ,בנוסף ישנה הפעלה של האגרגציה .השחקן המרכזי הוא GP -IIb\ IIIaזהו המרכיב העיקרי בקישור בין התאים ,הוא יכול ליצור קשרי פיברינוגן בין טסיות וכך ליצור את קריש הטסיות .אותו GPמשתייך למשפחת חלבוני הידבקות שנקראים אינטגרינים ונמצאים בתאים רבים .הקומפלקס של אותו GPהוא הרצפטור האינטגריני השכיח ביותר על פני הטסית עם מעל 80,000עותקים על גבי כל טסית. הרצפטורים האחרים בעיקר משתתפים באדהזיה וה GP -היחידי שעוסק באגרגציה הוא .IIb\ IIIa הרצפטור IIb\ IIIaמופעל על ידי אגוניסט ,נקשר ל ,G- BP -תחילה הוא לא פעיל ,בהמשך הוא נפתח ,עובר שינוי קונפורמציה ,ומסוגל לקשור פיברינוגן .בנוסף ,חלה התקבצות של אותם רצפטורים משופעלים לאיזור מסויים על מנת לקשור בין הטסיות ,אותה הפעלה מתחילה גם תהליך של signalingמהחלק המשופעל של אותו הרצפטור פנימה אל תוך התא על ידי שינוי בשלד מבנה הטסית ,מה שגורם לשינוי מבני שלה ולהכווצותה וכך לכיווצו של הקריש -זוהי הדרך שבה נסגר האיזור הזקוק לאטימה. המודולטורים PGI2ו NO -מגינים על תאי האנדותל ושומרים על הטסיות במצב לא מופעל .כאשר חל נזק לתאי האנדותל הן מתגלגלות על פניו ונדבקות אליו כאשר הן פוגשות VWFוטרומבין ,אז הן מופעלות ,משנות צורה, מפרישות כל מיני חומרים thromboxane A2 ,ADP -ומגייסות טסיות נוספות .בסופו של דבר מופעל GP IIb\ IIIa אשר מסוגל לקשור פיברינוגן ,מה שמצמיד את הטסיות האחת לשנייה ויוצר את הקריש. בגדול ,לא ניתן להפריד בין התהליך של הקרישה הראשונית למשנית -כלומר ,בין הטסיות לבין אנזימי מערכת הקרישה שבפלסמה .אך ניתן לראות כי במערכת העורקית השחקן המרכזי הוא ההמוסטאזיס הראשוני -הפעלת הטסיות ,המערכת מתאפיינת בזרימה גבוהה והקריש היחידי שיכול להיווצר בה בטווח של שניות הוא קריש הטסיות ,white thrombus -שנקרא כך כיוון שהוא אינו מכיל כדוריות דם אדומות ומפעיל את רשת הפיברין .זוהי הסיבה שבמחלות לבביות ,העיכוב המרכזי שבו אנו מעוניינים מבוסס בעיקר על תרופות המעכבות את פעילות הטסיות ולא על אלה שמעכבות את מערכת הקרישה. לעומת זאת ,במערכת הורידית זרימת הדם היא איטית יותר ובה השחקן המרכזי והחשוב יותר הוא יצירת קריש הפיברין המורכב מההמוסטאזיס הראשוני והמשני ,לכן במחלות שבהן נוצרים קרישי דם בורידים דוגמת DVT התרופות המרכזיות שניתן הן אלה שמעכבות את מערכת הקרישה השניונית. המטולוגיה2012 - מור אובר מדוע יש בכלל צורך בכל כך הרבה רצפטורים? ההיגיון הביולוגי בריבוי של אותם רצפטורים לאגוניסטים )שסה"כ יש להם מבנה די אחיד( ובריבוי האגוניסטים עצמו הוא הכפלה של אותם גנים -קרוב לוודאי שביצורים יותר ירודים היה רצפטור אחד וזה היה פעולתו .אך כיוון שמדובר במערכת כה חיונית לחיים ,ככל הנראה במהלך האבולוציה חלה הכפלה של הגנים הללו והופעתם של גורמים נוספים המסוגלים לפצות על חסר באחד מהרצפטורים הללו. חסר של כל אחד מהרצפטורים הללו PAR -לטרומבין ,הרצפטור לקולגן ,או זה עבור פיברין יוביל למחלת דמם וכל רצפטור מהווה מטרה לפעילות של תרופות שנועדו לעיכוב הטסיות. פקטורי הקרישה: ישנם מספר עקרונות על פיהם עובדת קסקדת הקרישה -היא מבוססת על סריה של פרו -אנזימים הנמצאים בפלזמה במצב לא אקטיבי )זימוגנים( ,שעל ידי שפעול הם הופכים לאנזימים פעילים ,ובתהליך של קסקדה שהולך ומעצים את עצמו יש יצירה של פיברין -מעין רשת חלבונית שנוצרת על גבי קריש הטסיות שנוצר קודם לכן ,הוא נוצר מפיברינוגן. אנו מחלקים באופן סכמטי את המערכת הזו לזרוע אקסטרינזית ,אינטרניזית ושלב משותף אשר מתחיל מפקטור .X עקרונות הפעולה -הפגיעה בדופן כלי הדם חושפת ,בנוסף לחלבונים אותם ציינו קודם ,שחקן מרכזי שנקרא tissue -factorמדובר בחלבון שנוצר על גבי החלק העוטף איברים שונים כמו הכבד והכליה ומהווה מרכיב חשוב בתת- אנדותל ,חשיפתו מובילה להפעלה של הפקטור הראשוני של מנגנון הקרישה שנקרא פקטור VIIוליצירת קומפלקס יחד איתו .הפקטורים מצויינים באותיות רומיות ,כאשר הם מופעלים נוספת האות .a- activatedפקטור VIIa משופעל מסוגל לפרק פקטור Xולהפוך אותו לכדי פקטור ,Xaאשר מפרק את -prothrombinפקטור IIל- -thrombinפקטור .IIa לאחר שהטרומבין נוצר ,הוא מפרק פיברינוגן לפיברין ,כך נוצרת אותה רשת של קרישה .זהו המסלול האקסטרינזי. המסלול האינטרינזי מופעל על ידי חשיפה למטענים טעונים שלילית -פוספוליפידים משופעלים על גבי הטסיות או דופן פגוע משופעל ,לאחריה פקטור XIIהופך לפקטור ,XIIaהוא מפרק פקטור XIל ,XIa -אשר מפרק פקטור IX לכדי ,IXaשמפרק פקטור VIIIל ,VIIIa -המשמש כקופקטור והגענו למסלול המשותף -פירוק של פקטור ,Xשל טרומבין ולבסוף של פיברין. המטולוגיה2012 - מור אובר הפקטורים דומים מאד מבחינת ההרכב שלהם ,ישנה קבוצת פקטורים התלויה בויטמין Kשהם בעלי דימיון באיזור החיתוך ובאספקטים מבניים נוספים .גם כאן חלה הכפלה של הגנים במהלך האבולוציה על מנת שלא יהיה גורם אחד שיהיה חסר בו ובגינו הצאצא יהיה incompatibleלחיים. אנו מדברים על מערכת זו בעיקר בבואנו לבדוק את תפקודי הקרישה במעבדה .ניתן לבדוק את שני המסלולים הללו על ידי נטילת דם ועידוד ליצירת קריש במבחנה .מוסיפים tissue factorוסופרים כמה זמן לוקח עד ליצירת קריש ,בדיקה זו בודקת את פעילות המערכת האקסטרינסית ונקראת .PTאפשרות נוספת היא הוספה של מטענים שליליים למערכת ומדידת פעילותה של הזרוע האינטרינזית בבדיקה שנקראת .PTTהערכת זמן הקרישה מלמדת אותנו על הפרעות או חסרים באחד ממרכיבי המערכת. בפועל ,אנו יודעים כי תהליך הקרישה מבוסס באופן מרכזי על חשיפה של tissue factorמהאנדותל הפגוע והוא שמפעיל את מערכת הקרישה .יש לנו כל הזמן "שומר" שמסתובב בדם -פקטור VIIaבכמות קטנה ,שקיים תמיד. כאשר חלה חשיפה של ,tissue factorאותו פקטור VIIaייקשר אליו וייווצר לופ של הגברה עצמית של כמות הפקטור .VIIaאותו פקטור VIIaמפעיל את המערכת על ידי פירוקו של פקטור ) Xהוא גם יודע לפרק פקטור ,IXאך זהו אינו המסלול המרכזי( ,פקטור Xaמפרק את הטרומבין ,שהוא הרגולטור המרכזי של מערכת הקרישה .זה יכול להתרחש מהר למדי. הכמות הראשונית והקטנה של טרומבין שנוצרת הינה חסרת משמעות ביצירת הפיברין אך בעלת פעילות משוב חשובה אשר גורמת לאמפליפיקציה של המערכת .כאמור ,זהו הרגולטור המרכזי והוא מפעיל את פקטור ,XIכזכור במסלול האינטרינזי יש פקטור XIIומתחתיו פקטור .XIבמסלול זה פקטור IXמתפרק על ידי טרומבין והופך ל,IXa - הוא נצמד לדופן הטסית המשופעלת עליה נחשפו פוספוליפידים משופעלים ,אליו מצטרף פקטור VIIIשנוצר מאותו טרומבין והופך ל VIIIa -המהווה קופקטור ,הוא יושב על גבי הטסית ונוצר קומפלקס שנקרא tenaseשיודע לפרק פקטור .X הקומפלקס הזה הוא הרבה יותר יעיל בפירוק של פקטור Xלעומת מסלול הקודם אותו תיארנו שהתחיל מפקטור .VIIaברגע שכל זה קורה על גבי הטסית ובאמצעות tenaseהתהליך הופך אפקטיבי יותר פי כמה מאות וגם ממוקם לאיזור הקריש שבו ישנה טסית משופעלת .סה"כ האנזימים הלא פעילים הללו נעים בתוך הפלסמה ולכן חשוב לנו שהתהליך יהיה ממוקם לאיזור המסויים. המטולוגיה2012 - מור אובר לאחר שנוצר פקטור Xaגם כן על גבי הטסית ,נחזור להפעלת הטרומבין ,אשר מפרק פקטור Vל Va -על גביה, הוא משמש קופקטור לפקטור Xaלצורך פירוק פרוטרומבין והפיכתו לטרומבין .זה נעשה באמצעות יצירת קומפלקס של פקטורים Xa & Vaשנקרא protrombinaseויושב ,בדומה ל ,tenase -על גבי הטסית המשופעלת, היתרונות שלהם זהים .בהמשך פיברינוגן הופך לפיברין על ידי הטרומבין. כזכור ,טרומבין יודע לשפעל טסיות כיוון שהוא אחד האגוניסטים החזקים ביותר של מערכת הקרישה. תת -חלוקה של גורמי הקרישה -ישנה קבוצת פקטורים שהם תלויים בויטמין Kלצורך ייצורם ,רובם מייוצרים בכבד ונשלחים למחזור הדם או נארזים בתוך טסיות .מדובר בפקטורים II, VII, IX & Xובמעכבי הקרישהproteins C & - .S ישנם פקטורים התלויים בהפעלה על ידי טרומבין -פקטור -Iפיברינוגן ,פקטור -Vהקופקטור המהווה חלק מהפרוטרומבינאז ,פקטור -VIIIשגם כן משמש כקופקטור של פקטור IXבמסגרת ה tenase -המפרק פקטור X ופקטור .XIII פיברינוגן ,בנוכחות טרומבין ,הופך למונומרים של פיברין -חלבון דביק אשר יוצר מעין רשת שמקנה לקריש את עוצמתו וחוזקו .אותם פילמנטים של פיברין נאחזים האחד על גבי השני על ידי קשרים בין איזורי Dו E -בתוכם. בהמשך ,אותם פילמנטים עוברים עיבוד על ידי פקטור שנקרא פקטור -XIIIזהו פקטור אשר נכנס לפעולה לאחר שנוצר קריש הפיברין ונועד לייצבו .כאשר פקטור XIIIלא פעיל ייווצר קריש ,אך הוא יהיה חלש יותר ונתון לפיברינוליזה הרבה יותר מהירה לעומת קריש שעבר את הפעילות של פקטור ,XIIIהוא עושה זאת על ידי יצירת קשרים קוולנטים בין איזורי -Dקשרי .D- Dבעת פירוק הקריש ,אותם איזורי D- Dמשוחררים למחזור הדם ונקראים -D- dimersזוהי בדיקה חשובה בהקשר של מחלות שונות. הקשרים הם גם לונגיטודינאלים -בתוך הסיב עצמו וגם טרנסברסיאלים -בין פילמנטים שונים. -Contact factorsפקטור ,XIIפקטור XIוכו' -נקראו על שם החולים הראשונים שאצלם התגלו חסרים בהם .חסרים של פקטורים אלה יובילו לשינוי בזמני הקרישה במעבדה אך לא יהיו בעלי כל ביטוי קליני .המשמעות של פקטורים אלה המופעלים על ידי חשיפת מטענים שליליים אינו ברור כל כך ,אולי הם שם עקב הכפלת הגנים עליה דיברנו. כל הפקטורים התלויים בויטמין Kו Proteins C & S -תלויים בויטמין לצורך קרבוקסילציה של שיירי חומצה גלוטמית המשמשים כאתר לקשירת סידן שהוא חשוב לצורך הידבקות של אותו הפקטור לממברנה. המערכת האינטרינזית מופעלת בצורה מעבדתית על ידי מטענים שליליים .ציינו כבר כי מחסור בפקטור XIIחסר כל ביטוי קליני .הוא מביא להפעלה של פקטור XIשמפעיל פקטור IXאך למעשה מנגנון הקרישה הביולוגי נובע מכך שטרומבין הוא זה שמפעיל אותו ולא פקטור .XIIה complex -מפרק את פקטור .Xתהליך זה הוא יעיל יותר לעומת הפירוק ללא יצירת הקומלפקס. המטולוגיה2012 - מור אובר לסיכום ,נחזור על שלבי התהליך -יש חשיפה של TFעל גבי ממברנות חיצוניות ועל שכבת התת -אנודתל .חשיפה שלו תפעיל את פקטור VIIaשהוא השומר התמידי אשר נע בדם ,קישורו יגרום לאמפליקפיקציה שלו וכך ייווצר יותר ממנו .זה יגרום ל אינישיאציה של המסלול הביולוגי הראשוני של מחזור הקרישה .פקטור Xהופך לפקטור Xa אך תהליך זה הוא פחות יעיל בהשוואה ל ,tenase -למרות זאת הוא מערב הרבה פחות פקטורים ולכן פחות מסובך וארוך. פקטור Xaיחד עם הקופקטור Vaיוצר טרומבין )באמצעות יצירת הפרוטרומבינאז( ,זהו הרגולטור המרכזי המפעיל טסיות ואת הפקטורים VIIIו .XI -כמובן שהטרומבין הוא גם זה אשר מפרק את הפיברינוגן ליצירת רשת הפיברין, אך ללא פקטור XIIIהרשת תהיה לא יציבה ולכן טרומבין מפעיל אותו והוא מייצב את רשת הפיברין על ידי יצירת קשרי D- Dבין הפילמנטים. הטרומבין מפעיל את הטסיות וכך מגביר את מערכת הקרישה הראשונית ,זהו הרגולטור החזק ביותר שלהן. ההפעלה של אותן טסיות תהווה מצע לפעילות של ה tenase -והפרוטרומבינאז כיוון שהם קשורים לדופן הטסית המשופעלת בפוספוליפיד ,התהליך הוא פי כמה מאות יותר חזק לעומת ההפעלה הרגילה של מערכת הקרישה על ידי -TFפקטור -VIIaפקטור -Xaטרומבין -פיברין. מעכבי מנגנון הקרישה: ישנם שלושה מנגנונים לעיכוב מערכת הקרישה -הראשון הוא antithrombinהפועל על ידי קישור למולקולה שנקראת heparinומשתייכת לקבוצת מולקולות בעלות שרשרות שונות של סוכרים הקיימות גם כתרופה וגם באופן טבעי בפלסמה .האנטי -טרומבין הוא למעשה serine- protease inhibitorולכן מעט דומה לכל הזימוגנים בדם שעליהם דיברנו. המסלול השני הוא הפעלה של proteins C & S ,protein Cהם מעכבי קרישה התלויים בויטמין Kונוצרים לאחר קרבוקסילציה התלויה בו. המנגנון השלישי נקרא .tissue factor pathway inhibitor- TFPI בגדול ,הרגולציה על מערכת הקרישה מתבססת על מספר עקרונות -החומרים הפעילים יעברו דילול במחזור הדם, כלומר ,הדם ממשיך לזרום באותו האיזור ולכן הפקטורים ששופעלו יעברו דילול ,או ישארו רק באיזור הקריש על גבי אותן טסיות משופעלות שצמודות לקריש הטסיות הראשוני .לכן לא תהיה השפעה על מקומות אחרים בגוף. המטולוגיה2012 - מור אובר בנוסף ,קיימים מעכבים אשר יוצרים קומפלקסים עם הפקטורים הפעילים ,והקומפלקסים הללו עוברים סילוק על ידי המערכת הרטיקולואנדותליאלית -בטחול ,בכבד ובמוח העצם. נראה מולקולה של הפארין -זו יכולה להיות מולקולה טבעית בגוף הנמצאת על גבי האנדותל )במסגרת heparan- (sulfate\ heparan- proteogalicanאו מבחוץ .האנטי -טרומבין )שבעבר נקרא אנטי -טרומבין (3מסוגל להיקשר לפנטסכריד המשותף לכל ההפארינים למיניהם ,לעבור שינוי קונפורמציה המאפשר לו לקשור טרומבין ולעכב אותו. היכולת של האנטי -טרומבין לקשור טרומבין שאינו קשור להפארין היא נמוכה ביותר ,ועצם הקישור להפארין מגביר את האפיניות בין האנטי -טרומבין לטרומבין באמת מידה של אלפים .כיוון שבאופן טבעי הפארין נמצא על דפנות האנדותל בכל מקום ,הוא מעכב את תהליך הקרישה וגורם לטרומבין משופעל שזלג לדם להיות מעוכב בצורה מהירה .זהו גם המנגנון לשימוש בהפארין -הוא מגיע לדם ,מגביר את האפיניות בין האנטי -טרומבין לטרומבין ומעכב את מנגנון הקרישה. שינוי הקונפורמציה -הפארין נקשר לאנטי -טרומבין שכאמור מעכב בעיקר את טרומבין שהוא השחקן המרכזי במערכת הקרישה .אך אם נסתכל טוב נראה כי הוא מעכב גם את פקטורים ) IXa, Xa & XIIaלפקטור XIIaאין כל כך הרבה חשיבות ביולוגית( ,וכן גם את פקטור .VIIaלמעשה הפארין עובד על כל הסרין פרוטאזות כאשר המרכזית והחשובה מביניהן היא פקטור -IIטרומבין. -Proteins C & Sשני חלבונים התלויים בקרבוקסילציה בנוכחות ויטמין .Kהטרומבין המשופעל מהווה מודולטור מרכזי לשפעול הטסיות וליצירת הפקטורים ,V, VIII, XI & XIIIתוך כדי כך הוא גם בולם את מערכת הקרישה )תפקידו הוא דואלי( על ידי חלבון .Cהוא עושה זאת על ידי קשירה למולקולה שיושבת על גבי האנדותל ונקראת -thrombomodulinהיא גורמת למודולציה של הטרומבין שנקשר אליה והופכת אותו לפחות זמין לבצע את פעילותו כאקטיבטור של מערכת הקרישה .האפיניות שלו לכל הפקטורים אותם ציינו קודם יורדת ואילו האפיניות שלו לחלבון Cעולה .חלבון Cהופך להיות משופעל ,אז הוא זקוק לקופקטור שנקרא חלבון ,Sשניהם נקשרים ביניהם לאחר שחלבון Sנקשר לרצפטור שלו על גבי האנדותל הפגוע. אם כן ,חלבון Sהקופקטור קשור לרצפטור על פני האנדותל הפגוע ,אליו נקשר חלבון Cמשופעל והקומפלקס שנקרא activated protein CSבעל תפקיד בפירוק הקופקטורים .V & VIIIפקטור VIIIמהווה חלק מרכזי בקומפלקס ה tenase -אשר יחד עם פקטור IXמפרק את פקטור ,Xואילו פקטור Vמהווה חלק מקומפלקס הפרוטרומבינאז יחד עם פקטור Xומפרק פרוטרומבין .כל זה התחיל ,כזכור ,מטרומבין שנקשר לטרומבומודולין ולפקטור ,Xקשירה זו פוגעת ,בסופו של דבר ,בפעילות שני הקומפלקסים ה tenase -והפרוטרומבינאז וכך חל עיכוב של הקרישה. המטולוגיה2012 - מור אובר פקטור ,Vשאמור להתפרק על ידי חלבון Cמאוקטב לעיתים עובר מוטציה באיזור החיתוך של חלבון Cולכן אינו מסוגל להיחתך על ידיו ,זה מוביל להגברה של תהליך הקרישה ולירידה בבקרה עליו .מדובר למעשה במוטציה של המוכרת ביותר אשר גורמת לקרישיות יתר שנקראת ,factor 5 leidenיש לה עד 5%נשאות באיזורינו ואף יותר מכך באיזורים בהם ישנם נישואי קרובים. ישנן תרופות נוגדות קרישה המעכבות את פעילותו של ויטמין ,Warfarin -Kהן מורידות את רמתם של פקטורים II, ) VII, IX & Xובעיקר את רמותיו של פקטור .(IIהבעיה היא שבימים הראשונים לשימוש בה התרופה מורידה את רמותיהם של proteins C & Sשהם בעלי t0.5קצר יותר של כמה שעות ולכן עלולה לפעול כפרו -קואגולנטית בתקופה זו. המסלול השלישי -נעשה על ידי מנגנון שנקרא .TF pathway inhibitor- TFPIמדובר בחלבון שנמצא בפלסמה וכאשר מסתובב בה פקטור Xaהוא יוצר קישור איתו וזה מוביל לשינוי קונפורמטיבי של ה TFPI -וגורם לו לקשור באפיניות גבוהה פקטור ,VIIaאפיניות זו היא יותר גבוהה לעומת האפיניות שיש לו עבור .TFל TFPI -לוקח זמן להשתחרר אל הפלסמה ועל כן אינו מעכב את שלב האינישיאציה של הקריש ,אבל הוא בולם אותו בכך שהוא עוצר את פקטור ) VIIaעל מנת שלא תתרחש אינישיאציה חוזרת ונשנית(. הפעלתו של ה TFPI -בנוסף גם מורידה את זמינותו של פקטור .Xa פירוק הקריש: נעשה בתהליך שנקרא פיברינוליזה במסגרתו פיברינוגן שהפך לפיברין ,יצר את רשת הפיברין ועבר פעילות מייצבת של פקטור XIIIנתון לפירוק על ידי חומר שנקרא plasminשמקורו מ .plasminogen -פלסמינוגן מופעל על ידי ,tissue type plasminogen activator- t- PAשהקישור שלו אליו מאפשר את הפיכתו לפלסמין ,המפרק את הפיברין לתוצריו .fibrin degradation products -התוצר הנפוץ מביניהם הוא כמובן ה D- Dimer -שכזכור נוצר עקב פעילותו של פקטור XIIIהמחבר בין הפילמנטים של פיברין. המטולוגיה2012 - מור אובר יעילות פעולתו של t- PAעל פלסמינוגן מאד מאד גוברת כאשר הוא קשור לפיברין )בדומה לקומפלקסים אותם הזכרנו קודם( ,לכן פעילותו של הפלסמין הופכת מקומית רק באיזור הקריש שבו קיימת רשת הפיברין. בנוסף ל t- PA -אשר נמצא באיזור האנדותל ופועל גם במחזור הדם קיים גורם שנקרא .urokinaseהוא בעל פעילות דומה אך לרוב גורם לפיברינוליזה בתא האקסטרא -ווסקולארי -למשל על פני רקמות שעוטפות איברים, במערכת השתן )מה שניתן להבין משמו( .כיוון שהוא מתרכז ונמצא ברמות גבוהות בשלפוחית השתן ,ניתוחים של הערמונית נוטים לדמם יותר לעומת ניתוחים אחרים עקב הריכוז הגבוה שלו אשר מגביר את הפיברינוליזה. לאותו t- PAקיימים שני מעכבים .plasminogen activator inhibitor- PAI1 & 2 -כאשר ה t- PA -נמצא חופשי בפלסמה הוא נקשר אליהם עד מהרה ומתפרק ,מה שמבטיח שהוא יופעל רק בקרבת פיברין PAI2 .נמצא יותר בשלייה ועולה בזמן היריון ,תפקידו הביולוגי לא כל כך ברור. -Alpha 2 antiplasminמעכב ישיר של פלסמין ,נמצא בפלסמה ועולה במצבי דלקת ,כך הוא מעכב את הפיברינוליזה ושומר על הקריש -זוהי אחת הסיבות שמצב של דלקת מתאפיין בקרישיות יתר. שחקן נוסף הוא ,thrombin activatable fibrinolysis inhibitor- TAFIטרומבין מפעיל אותו ,ולאחר שפיברין עבר התחלה של דגרדציה הוא מעכב את המשך פירוק הקריש .בנוכחותו יהיה ליזיס איטי יותר על ידי פלסמין. אלפא 2אנטי -פלסמין נקשר לפלסמין ובכך מונע את פעילותו על הפיברין .קיימות שתי תרופות שהן אנלוגיות לאלפא 2אנטיפלסמין ומהוות מעכבים ישירים של פלסמין ,הן נקראות aminocaproic acidוtranexamic acid - וניתנות כאשר אנו מעוניינים להגביר את פעילות מערכת הקרישה על ידי דיכוי הפיברינוליזה ,למשל במקרה של חולים הסובלים מדמם. המטולוגיה2012 - מור אובר ד"ר גליה ספקטור. :Laboratory evaluation of the coagulation system בדיקות להערכת מערכת הקרישה: נפתח בשאלה באילו מצבים עלינו לשלוח בדיקות דם על מנת להעריך את תפקוד המערכת ההמוסטאטית? ראשית ,בחולה עם נטייה לדמם ,שנית ,מדובר בבדיקות ששולחים אותן באופן שגרתי לפני ניתוחים כיוון שניתוח מהווה אתגר למערכת ההמוסטאטית והמנתח לא רוצה לגלות את הבעיה בזמן או לאחר הני תוח ,או במקרה של אנשים המשתמשים בתרופות כמו הפארין או וורפרין אשר מדללות את הדם שצריכים לעבור ניטור קבוע של מידת פעולתה של התרופה. את בדיקות הדם נוטלים במבחנות כחולות המכילות ציטראט ,כמות הדם היא חשובה כאשר בודקים תפקודי קרישה וטסיות כיוון שחייב להיות יחס קבוע של 9:1בין הדם לציטראט .למבחנות יש מספיק ואקום על מנת ליצור את היחס הזה בזמן השאיבה ,אך עלינו לשים לב לכך שהמבחנה אכן מתמלאת עד הקו כיוון שהיא עשוייה להיות פגומה .אם יהיה מעט מידי דם במבחנה ניתן לקבל הערכה מוטעית של מנגנון הקרישה -יש יותר מידי אנטי- קואגולנט בהשוואה למידת הפקטורים. זה קורה גם כאשר הדם הוא פוליציטמי )= ריבוי של כדוריות דם אדומות( כיוון שאז יש מעט פלסמה ,לכן היחס בין הפלסמה לציטראט הוא שוב לא תקין ותפקודי הקרישה יהיו מוארכים. לאחר שלוקחים את הדם ישנה חשיבות לערבוב המבחנה בעדינות ומיידית על מנת שלא ייווצרו בתוכה קרישים. בדיקות הדם אותן אנו עושים -בספירת דם רואים מהו מספר הטסיות )תקין 450 -150 -אלף( ,ישנן שתי בדיקות עבור מנגנון הקרישה -בדיקת ה (prothrombin time) PT -אשר בודקת את המסלול האקסטרינזי ובדיקת הaPTT - ) (activated partial thromboplastin timeהבודקת את המסלול האינטרינזי ,הן בודקות את הזמן שלוקח לקריש הפיברין להיווצר במסלולים השונים .בדיקה נוספת היא (thrombin time) TTאשר מודדת את התוצר הסופי- יצירה של קריש פיבריני .מודדים גם את ריכוז הפיברינוגן בדם ,מה שנותן הערכה לתפקוד המערכת ההמוסטאטית. בגוף ,מנגנון הקרישה מתחיל מהמערכת האקסטרינזית על ידי מעט פקטור VIIaבפלסמה ,חלה פגיעה בכלי דם\ טראומה ונוצר קריש דם ,כך משופעלת כמות מסויימת של טרומבין שהולך אחורה ומשפעל את המערכת האינטרינזית ,חלה אמפליפיקציה גבוהה של התהליך ,נוצר קריש והוא מייוצב על ידי פקטור .XIIIגם המערכת הפיברינוליטית נכנסת לפעולה לאחר יצירת הקריש. במעבדה ,בודקים את תקינות המערכת לא כמו שהיא במצב הפיזיולוגי ,אלא ,כל זרוע לחוד -האקסטרינזית והאינטרינזית. המטולוגיה2012 - מור אובר המבחנה מכילה ציטראט שסופח קלציום ,שהוא חיוני לקיומה של הקרישה .במסלול האינטרינזי -על מנת שתתרחש קרישה יש צורך להוסיף קלציום על מנת לסתור את הציטראט ולאקטב באמצעות פוספוליפידים, מוסיפים את החומרים הללו למבחנה והמכשיר בודק כמה זמן לוקח לתהליך עד שנוצר פיברין .ה PT -הוא מסלול יותר קצר ,נותנים קלציום ו TF -מבחוץ שיתחיל את התהליך ,ושוב בודקים כמה זמן לוקח עד ליצירת פיברין. נרחיב לגבי בדיקת ה -PTT -היא בודקת את תפקוד המערכת האינטרינזית והארוכה ,הזמן התקין הוא 40 -25 שניות ,זה תלוי מעבדה .ה PTT -יהיה מוארך כאשר קיים חסר באחד מהפקטורים המשתתפים במסלול זה )למעשה כל הפקטורים למעט פקטור (VIIכך שככל שהחסר הוא יותר גבוה ,ה PTT -יהיה יותר מוארך .תופעה דומה תתרחש גם במידה וישנם נוגדנים מסויימים המפריעים לתהליך -למשל נוגדנים נגד פקטורי הקרישה או כאלה שהם ספציפיים עבור פקטור מסויים )כמו לפקטור .(VIIIייתכנו גם נוגדנים לפוספוליפידים הנקראים lupus anticoagulantאשר נקשרים לפוספוליפידים ומפריעים לריאקציה במעבדה ,שבה מוסיפים פוספוליפידים למבחנה ,כך הם גורמים להארכה מלאכותית של ה .PTT -למעשה ,בגוף הם גורמים דווקא לאקטיבציה של מנגנון הקרישה ולקרישתיות יתר. כאשר אנו מטפלים בהפארין ,ה PTT -מתארך ואנו רוצים לדעת שהוא מתארך במידה הרצויה ,המטרה היא להאריך אותו פי 2.5 -1.5מהנורמה ועד 90 -60שניות .נותנים את הטיפול למשל כאשר לחולה יש קריש דם ברגל ,תסחיף בריאות ,מסתם תותב וכו' .היום משתמשים הרבה פחות בהפארין ויותר בlow molecular weight - ,Clexane -heparin- LMWHהוא ניתן בזריקות ולא בעירוי רצוף דרך הוריד. ה) PT -המעיד על תפקוד המסלול האקסטרינזי( יהיה מוארך רק כאשר יש חסר בפקטור VIIאו נוגדנים נגדו )מאד נדיר( ,או נוגדנים נגד הפקטורים של ה .common pathway -את התוצאה של בדיקת ה PT -מקבלים ב3 - תשובות -בשניות )בדומה ל ,(PTT -המסלול הוא יותר קצר מה PTT -ולכן ערכים תקינים הם של 14 -10שניות, סוג הפלט השני הוא באחוזים -תקין בין 100% -60%קרישה ,אם הדם לא נקרש כמו שצריך יהיו פחות אחוזי קרישה -למשל 30%עם PTשל 17שניות ,הצורה השלישית היא .INR ה INR -קיים למעשה בכדי לענות על בעיה מעבדתית לניתוח חולים המקבלים תרופות מקבוצה שנקראת (Coumadin & Sintrom) Warfarinשהן מעכבות של ויטמין Kהחיוני לייצורם של פקטורים II, VII, IX & Xוכן של ,proteins C & Sומהווה את התרופה הפומית השכיחה ביותר הניתנת לדילול הדם .ה INR -הנורמאלי הוא סביב ,1בטיפול מסוג זה אנו רוצים שהוא יהיה .3 -2החולה צריך לעשות בדיקה אחת לשבוע -שבועיים על מנת לדעת שהוא בטווח הטיפולי. עקבו וראו כי כאשר בודקים INRבמעבדות שונות מקבלים תוצאות שונות ,זהו מצב שחייב לעבור סטנדרטיזציה של כל המעבדות כיוון שהוא מסוכן ,זה נובע עקב שתי סיבות -מצד אחד המכשירים נבדלים ביניהם ומצד שני התכשירים אותם מוסיפים לצורך הבדיקה הם שונים במידת האקטיבציה של המנגנון .לכן עשו סטנדרטיזציה וכל תכשיר ) (thromboplastinקיבל ערך שנקרא sensitivity index- SIומבטא את רגישותו .קיים תקנון אשר לוקח בחשבון את סוג המכשיר ואת סוג ה TF -אותו אנו מוסיפים על מנת לקבל תשובות זהות בכל המעבדות .הINR - מכוייל רק לחולים המקבלים טיפול בנגזרות של וורפרין. -TTבודק את השלב האחרון ,מוסיפים טרומבין ובודקים כמה זמן לוקח עד שנוצר פיברין .התווך הנורמאלי הוא 13 -11שניות .הוא מוארך במקרים של חסר בפיברינוגן ,בהימצאות פיברינוגן שאינו תקין ,בטיפול בהפארין או בתרופות אחרות ) (dabigatranאו אם ישנם נוגדנים נגדו. התוצאות -ייתכנו ארבע אפשרויות -אם שתי הבדיקות תקינות הכל טוב ,אך ייתכן גם ששתיהן יהיו מוארכות או שרק אחת מהן תהיה מוארכת. המטולוגיה2012 - מור אובר סיפור מקרה ראשון -אישה בת 37שבאה לבצע ניתוח בבטן ,באנמנזה היא ציינה דימומים מוגברים במחזור ואנמיה מחסר ברזל ,שולחים לתפקודי קרישה ומקבלים PTTשל 50שניות )תקין 40 -25שניות( ו PT -של 90% )תקין ,(100% -60%לכן הבעיה היא במסלול האינטרינזי. האבחנה המבדלת במקרה זה -חסר בפקטור XIIועוד -חסרים נדירים שאינם גורמים לנטייה לדמם -לא סביר, חסר בפקטור -XIייתכן ושכיח באוכלוסייה האשכנזית ,חסר בפקטורים -VIII\ IXלא אפשרי ,כיוון שמדובר במחלת ההמופיליה שהיא X- linkedופחות סבירה ,חסר ב -VWF -נשא של פקטור VIIIבדם ,חסר בו יגרום לרמות מעט נמוכות של הפקטור ועשוי לגרום להארכה של ה -PTT -זוהי אפשרות וזה לא נדיר. הופעת נוגדנים נגד הפקטורים -VIII\ IX\ XIייתכן אבל מאד נדיר ,האישה לוקחת הפארין? ייתכן ,אבל לא מעשי, קיומם של ) -antiphospholipid antibodies (lupus anticoagulantבעיקרון כן ,אבל זה גורם לקליניקה של קרישתיות יתר ולא לנטייה לדימומים. תיאורטית ,הסיבה הכי שכיחה היא דווקא ה ,lupus anticoagulant -במעבדה מוסיפים פוספוליפידים ביתר וחוזרים על מבחן הקרישה ואם הוא תקין ,המשמעות היא שיש נוגדנים אנטי -פוספוליפידים. סיפור מקרה שני -אדם בן 60שחייב לעבור ניתוח בפרוסטטה .ה PTT -הוא של 30שניות -תקין PT ,של 30%ו- INRשל -2.5לא תקין .באנמנזה לא נמצאה כל בעיה של נטייה לדימומים. האבחנה המבדלת של מקרה זה -ייתכן שהאיש מקבל קומדין או סינטרום אשר מאריכה את ה INR -וה ,PT -ייתכן כי יש לו חסר בפקטור VIIולא באחרים )כי אז גם ה PTT -היה מוארך( ,נוגדנים לפקטור -VIIנדיר ,חסר בויטמין -K בראש ובראשונה יתבטא בהארכה של ה PT -ולא של ה PTT -עקב ה t0.5 -הקצר של פקטור VIIאך יגרום להפרעה ביצירת כל האנזימים התלויים בויטמין ,Kזה אפשרי ולא נדיר ,בודקים זאת על ידי מתן ויטמין Kובדיקה חוזרת. מחלת כבד -כל פקטורי הקרישה כולל פקטור VIIמייוצרים בכבד ,במחלה קלה ראשית תהיה הארכה של הPT - ורק במצב מתקדם יותר של ה.PTT - הארכה של שניהם -יכולה להיגרם עקב בעיה במסלול המשותף ,או מצב מאד נדיר בו יש חסר גם בפקטור VIIוגם של פקטור מהמסלול האינטרינזי ,קיום נוגדנים נגד הפקטורים ,מחלת כבד בשלביה המתקדמים ,טיפול בשילוב של הפארין וקומדין )לא נדיר ,כך מתחילים טיפול בקומדין -בחפיפה עם הפארין לאורך 5ימים( ,תסמונת DIC עליה נדבר בהמשך. נראה טבלה המסכמת את הנושא .ייתכנו מצבים מולדים -חסר בפקטורים ,נרכשים -תרופות ,מחלות כבד או נוגדנים למיניהם אשר מאריכים את תפקודי הקרישה. כאשר ה PTT -מוארך ,כיצד נוכל לדעת האם זה נובע מחסר בפקטור או מנוכחות של נוגדנים? ניתן להוסיף את המטולוגיה2012 - מור אובר הפקטור ולראות האם הבעיה נפתרת ,זה נעשה ב -mixing studies -מערבבים פלסמה תקינה עם זו הלא תקינה, מוסיפים פקטורי קרישה וחוזרים על מבחן הקרישה .אם כעת המבחן תקין הרי שהיה חסר בפקטור ואם הוא לא תקין המשמעות היא שיש נוגדנים הנמצאים בפלסמה הלא תקינה ומנטרלים גם את הפקטור החדש שהוספנו. באופן טיפוסי ה lupus anticoagulant -גורם לנטרול יותר מהיר ואילו נוגדנים אחרים עובדים לאט יותר ודורשים הדגרה ארוכה יותר. במעבדה ראשית מוסיפים פוספוליפידים על מנת לבדוק האם מדובר ב.lupus anticoagulant - בדיקות להערכת המערכת הפיברינוליטית: כאשר הגוף מייצר קריש מייד מגיעה המערכת הפיברינוליטית ומנסה לעשות איזשהו .balanceיחסית לא קיימות בדיקות רבות אשר נועדו לבחון את תקינותה. בדיקת -D- dimerבדיקת פירוק של פיברין לאחר שהוא עבר cross- linkingעם פקטור ,XIIIאם הוא גבוה נניח כי ישנו תהליך בגוף של פיברינוליזה .הבעיה עם בדיקה זו היא שהיא לא כל כך ספציפית ו D- dimer -גבוה יכול להופיע בכל מיני מצבים שבחלקם הם מצבים של קרישת דם ,MI -שבץ ,תסחיף ריאתי וכו' .אך הוא גם יכול להיות מוגבר במצב של היריון שבו יש קרישיות -יתר פיזיולוגית ,במצב של אי -ספיקת כליות )כיוון שהוא לא מופרש כראוי בשתן( וכן הלאה .לבדיקה יש NPIטוב -אם היא תקינה ניתן לשלול קיומו של קריש אך כאשר היא חיובית היא לא ממש עוזרת לנו. בדיקות להערכת תפקוד הטסיות: אם מספר הטסיות הוא תקין וישנה נטייה לדמם ייתכנו כל מיני בעיות בטסיות שבגינן הן לא תקינות וניתן לבדוק זאת. הראשונה היא ישנה ונקראת בדיקת זמן הדמם ,הפרוצדורה -שמים מונומטר לחץ דם על החולה ,לוחצים על 40 מ"מ כספית ,טכנאי דוקר את העור ,מתחילה זרימת דם ובודקים כמה זמן לוקח לו להיעצר .בדיקה זו בוחנת את תקינותה של המערכת הראשונית כאשר באופן תקין הדם ייעצר תוך פחות מ 7 -דקות ,אם זה לוקח יותר מכך זה כבר לא תקין .הבעיה אם בדיקה זו שהיא לא מדוייקת -עומק החתך משתנה ,גם כלי הדם עליו נפלנו ,ועל כן היא אינה מנבא טוב לנטייה לדמם בזמן ניתוח. הבדיקה השנייה שיותר משתמשים בה היא בדיקה לאגרגצית טסיות -מסרכזים את הדם במהירות לא מאד גבוהה ומקבלים בחלקה העליון של המבחנה פלסמה עשירה בטסיות ,לוקחים את שני השלישים העליונים ובודקים העברה של אור דרך מכשיר .מוסיפים אגוניסטים שונים לטסיות ,שניתן לבדוק כל אחד מהם ואז חלה אקטיבציה שלהן והן אמורות לעבור אגרגציה .תוך כדי כך הנוזל כבר לא כל כך עכור כיוון שהטסיות יוצרות קבוצות ושוקעות והאור יכול לעבור דרכן .ככל שהן יותר נצמדות אחת לשנייה כך יעבור יותר אור .במצגת רואים זאת עם ADP וקולגן. בצורה זו ניתן לבדוק תגובה לתרופות המעכבות טסיות -למשל ,אספירין -מעכב COX1המייצר ,thromboxane A2 מבצעים את הבדיקה על ידי הוספה של חומצה ארכידונית .ניתן לעשות זאת גם עם ADPהמעוכב על ידי תרופה שנקראת .Plavixכך בודקים האם החולה מגיב לתרופה או שכדאי להחליף אותה. ניתן להשתמש בכך לבדיקת מחלות שונות -למשל ב VWF disease -או במחלה אחרת שנקראת Glanzmann’s thrombasteniaשבה יש חסר ב ,IIb\ IIIa -ובגינו הטסיות לא עוברות אגרגציה עם אף אחד מהאגוניסטים. פותחו כל מיני בדיקות יותר מהירות להערכת תפקוד הטסיות שעליהן לא נדבר. המטולוגיה2012 - מור אובר הגישה לחולה המדמם: השאלות אותן נשאל -כמה זמן ובאיזו תדירות? )האם האדם מעולם לא דימום ופתאום הופיע דימום או שמדובר בעניין מולד( ,האם ישנה היסטוריה של דמם במשפחה? )במקרים של חסרים בפקטורים ,בעיות בטסיות וכו'( ,לאן הנטייה לדמם? אם הדימום הוא לעור או במוקוזות ,זה הרבה פעמים מכוון אותנו לבעיה של המוסטאזיס ראשוני- טסיות או ,VWFאך אם הדימום הוא למפרקים או לשרירים זה מכוון אותנו להפרעה במנגנון הקרישה. נשאל נשים לגבי המחזור -כמה ימים הוא נמשך? ,כמה פעמים הן צריכות להחליף תחבושת\ טמפון? האם הן צריכות לקום בלילה? האם יש קרישי דם )המהווים ביטוי לדימום יותר רציני(? האם יש דימום מהחניכיים או בזמן צחצוח שיניים? האם ישנם דימומים מהאף? האם אי פעם היה חסר ברזל? או שהיה צורך בקבלת מנת דם לאורך החיים? האם החולה עבר אי פעם עקירת שיניים ומה קרה לאחריה? האם החולה עבר אי פעם איזושהי טראומה או ניתוח ואיזה ניתוח? ישנן מחלות ,דוגמת חסר בפקטור XIשהוא יחסית שכיח ,שבהן אין לאנשים נטייה לדמם ביום -יום אבל הם מדממים בצורה אופיינית לאחר ניתוחים. ההיסטוריה חשובה -האם יש מחלת כבד? האם יש מחלת כליה קשה העשוייה לפגוע בתפקוד הטסיות? האם האדם מקבל תרופות אנטי -קואגולנטיות? נראה טבלה המפרטת את התכונות האופייניות לדמם כאשר הבעיה היא בתפקודי הטסיות לעומת הפרעה בפקטורי הקרישה .זוהי רק סכימה כללית כאשר ברור שאצל החולה שלנו ההתנהגות עשוייה להיות אחרת. במצבים בהם הבעיה היא בטסיות נראה יותר דימומים עוריים ובריריות ,במקרים של חסר בפקטורי קרישה הדימומים יהיו יותר ספונטאניים ועמוקים לשרירים ולמפרקים .דימום לאחר חתך קטן\ גילוח אופייני יותר לחולים עם בעיה בתפקוד הטסיות ומצביע על בעיה בהמוליזה ראשונית ,לעומת זאת כאשר ישנן הפרעות בקרישה נראה זאת פחות .פטכיות -נקודות דימום קטנות ,נראה יותר כאשר ישנה הפרעה בתפקוד הטסיות ולא בתפקודי הקרישה ,אכימוזות -כמו מעין פטכיות יותר גדולות ,אופייניות אף הן להפרעה בתפקודי טסיות ,במקרה של הפרעה בתפקודי קרישה נראה המטומות יותר עמוקות .דימומים לתוך שרירים ומפרקים נדירים במקרה של הפרעה בטסיות ושכיחים בבעיות בתפקודי הקרישה. בניתוחים -הפרעה בתפקוד הטסיות תורגש תוך כדי הניתוח ואילו הפרעה בפקטורי הקרישה תגרום לדימום גם מספר ימים לאחריו. סיפור מקרה שלישי -ילדה בת 16שהגיעה לחדר מיון עקב -purpuraהנקודות הקטנות הן פטכיות ואילו היותר גדולות הן אכימוזות .הבחורה היא סה"כ בריאה ועד כה לא היו לה בעיות ,זהו דבר חדש שהופיע לה והיא איננה נוטלת תרופות .ה PT -הוא 12שניות ,ה PTT -הוא 31שניות -תקינים אך הטסיות הן מאד נמוכות .6,000 -כאשר ישנה ירידה במספר הטסיות מתחת ל 20,000 -ייתכנו דימומים ספונטאניים בצורה של פטכיות ,לרוב ברגליים שבהם יש איזשהו לחץ על כלי הדם ,זה יהיה אחד התסמינים הראשונים .על פני הגוף נראה כל מיני אכימוזות המטולוגיה2012 - מור אובר יותר גדולות כתוצאה ממכות שהחולה קיבל ,נפתח את הפה ונבדוק האם ישנה בעיה של דמם בריריות .האבחנה במקרה זה היא מחלה שנקראת .immune thrombocytopenic purpura- ITP במקרה של טרומבוציטופניה ,כאמור ,יהיה דמם לעור ולריריות .נראה תמונה של חולה במחלת Glanzmann’s -thrombastheniaהמחלה מתאפיינת בחסר ב IIb\ IIIa -ולכן יש לחולים נטייה טבעית לדמם כיוון שהטסיות שלהם לא יודעות לבצע אגרגציה .זוהי הצורה שבה הם קמים בבוקר )עם דימומים מכל מיני מקומות(. סיפור מקרה רביעי -איש בן 27שהגיע עם המטומות ,בזמן האחרון הוא עייף וסובל ממעט חום .בבדיקות מעבדה יש לו המוגלובין ,8.5ספירה לבנה מעל -100,000לויקוציטוזיס וספירת טסיות של -29,000טרומבוציטופניה. האבחנה היא -acute leukemiaישנה הפרעה בכל שורות הדם ולא רק טרומבוציטופניה .התאים הלבנים אותם ראינו בדם הינם בלאסטים. סיפור מקרה חמישי -אישה הסובלת מפרפור פרוזדורים אשר מטופלת בקומדין ,הגיעה עם דימום מאד מאד מאסיבי בירך .יש לה חסר ב B12 -והיא קיבלה זריקה שלו ,IMבבדיקות הדם יש לה 192,000טסיות -תקיןINR , מוארך בגלל התרופה ) -2.7זה בסדר( .לא נותנים זריקות IMלאנשים עם הפרעה בתפקודי קרישה. סיפור מקרה שישי -אישה בת +70הסובלת מאי -ספיקת לב כולל כל מיני מחלות רקע ,נוטלת אספירין .הגיעה לביה"ח עקב נטייה מפושטת לדמם -המוגלובין של 8.2שירד תוך חודש מ ,12 -טסיות תקינות PT ,של 13.8ו- PTTשל 78שניות -מאד מוארך .מוסיפים פוספוליפידים ורואים כי אין לה ,lupus anticoagulantמוסיפים פלסמה תקינה והמצב לא מתוקן .המשמעות היא שיש כאן נוגדן לפקטור קרישה ,בבדיקת רמות הפקטורים נמצאו רמות פקטור VIIIמאד מאד נמוכות .לאישה זו יש המופיליה נרכשת שהיא יחסית נדירה ובה ישנה יצירה של נוגדנים נגד פקטור ,VIIIהיא גורמת לנטייה מאד מאד קשה לדימום והתמותה ממנה היא מאד גבוהה. לידע כללי -גם חסר בויטמין Cגורם לנטייה לדמם ,הוא חשוב ליצירת הקולגן הנמצא ברקמת החיבור ולכן במקרה של חסר שלו אין תמיכה מספקת של קולגן בכלי הדם. לסיכום ,תמיד כשאנו רואים חולה מדמם ננסה להבין האם מדובר במצב המלווה או תו מילדות או שמדובר בעניין חדש ,מהו סוג הדימום -שטחי או עמוק .לפי נתונים אלה נכוון את בדיקות המעבדה כאשר הבסיס היא שליחת ספירת דם )טסיות( ,PTT ,PT ,פיברינוגן ,TT ,בדיקה לתפקוד הטסיות ,בדיקת הרמות והפעילות של VWFוביצוע משטח דם. :Disseminated intravascular coagulation- DIC אין מדובר במחלה בפני עצמה ,אלא ,במצב קליני ומעבדתי המלווה מצבים רפואיים אחרים .נראה רשימה של ההפרעות אותן הוא מלווה -מדובר יחסית במצבים קשים שמופיעים אצל חולים קשים המאושפזים בבית החולים המטולוגיה2012 - מור אובר )ספסיס קשה ,טראומה קשה ,שברים ותסחיף שומני כתוצאה מהם ,כוויות ,ממאירויות ,סיבוכים מיילדותיים כגון היפרדות שלייה או תסחיף מי שפיר ועוד(. בדרך כלל מדובר באנשים שלא הגיעו מהבית וכבר יש להם הפרעה כלשהי המחייבת תשומת לב רפואית ,לכן יש לבצע מעקב ולבדוק האם הם מפתחים את התסמונת. הפתוגנזה -באופן פתאומי ישנה הפעלה בלתי -מבוקרת של מערכת הקרישה ומתרחשת קרישה תוך -כלית מפושטת אשר מתחילה מכלי הדם הקטנים .הקרישה המפושטת גורמת למעשה לסתימת כלי הדם הקטנים ולהצטברות של פיברין במיקרוסירקולציה ,לכן יש חוסר אספקת דם לאיברים שונים ואיסכמיה .קרישי הדם הקטנים הללו בכלי הדם שבגוף יגרמו לאיזושהי הפרעה למעבר הכדוריות האדומות אותה נראה במשטח דם מכיוון שכתוצאה ממנה הן נשברות ,לכן נראה שברי תאים .schistiocytes -התופעה נקראת microangiopathic .hemolytic anemia בהמשך ,מכיוון שהתהליך הוא כה מהיר למעשה חלה צריכה מאד מאד מהירה של כל פקטורי הקרישה והטסיות בקצב כזה שהגוף לא יודע להתמודד איתו ולכן ישנה ירידה בגורמים אלה ומופיעה נטייה לדמם .כמו כן ,כאשר נוצרים הרבה קרישים יש עירור של המערכת הפיברינוליטית אשר מוסיפה לנטייה לדימומים .אם כן ,יש שפיכה מוגברת של TFבאופן פתאומי ,שמתרחשת בו -זמנית בהרבה מאד מקומות בגוף ,ובעקבותיה מצד אחד נראה סימנים של קרישת דם מוגברת והפרעה בזרימת דם ומצד שני נטייה לדמם. ב -EM -ניתן לראות את הפיברין אשר מקשה על מעבר הכדוריות האדומות וגורם לשבירתן .נראה זאת גם במשטח -בולטת העובדה כי אין הרבה טסיות -רק אחת על כל המשטח -טרומבוציטופניה .נראה סימנים של נטייה לדמם -המטומות ,דימומים באיזורים בהם העור נוקב וכו' .מצד שני ,ניתן לראות סיבוכים איסכמיים -נמק באיזורים שונים בגוף. המטולוגיה2012 - מור אובר השלכות קליניות בחולים עם -DICדימום וטרומבוזיס ,עקב ההפרעה בזרימת דם לאיברים השונים תיתכן אי- ספיקת כליות וכבד ,הפרעה בנשימה ,ביטויים ב CNS -וכו' .היינו רוצים לזהות את החולה שלנו לפני שהוא מסתבך ולכן לוקחים לחולים מאושפזים תפקודי קרישה באופן רוטיני על מנת לדעת האם הם מתארכים. כל מה שתיארנו נוגע למצב של ,acute DICשהביטוי העיקרי שלו היא דווקא יותר הנטייה לדמם ופחות הנטייה לקרישיות -יתר .לעומת זאת ,ב chronic DIC -הקליניקה דווקא נוטה יותר לכיוון השני. ראשית ,עלינו להעלות חשד בנוגע לחולים במצבים המתאימים ,ולשלוח לבדיקת תפקודי קרישה ולספירת דם באופן רוטיני .או לחשוד בחולה מתאים המפתח נטייה לדמם\ קרישיות יתר תוך כדי שהותו בבית החולים. אבחנה -בספירת דם -טסיות נמוכות ,ישנה הארכה של ה PT & PTT -בבדיקת תפקודי הקרישה ,הפיברינוגן יהיה נמוך עקב הצריכה שלו וה D- dimer -יהיה גבוה עקב פעילותה המוגברת של המערכת הפיברינוליטית .במשטח נוכל למצוא שכיסטיוציטים. אבחנה מבדלת -heparin induced thrombocytopenia -גורמת לטרומבוציטופניה ולקרישיות יתר ,מדובר בסיבוך חשוב של טיפול בהפארין ,יהיה PTTמוארך כיוון שהחולה מטופל בהפארין וה PT -יהיה תקין .ניתן להבדיל בין השניים במידה והחולה מקבל הפארין וכאשר הפסקנו אותו המחלה חלפה .מחלה נוספת היא TTPשיכולה להיות מולדת או נרכשת על ידי נוגדנים ,תפקודי הקרישה יהיו תקינים ויש לה משטח דם אופייני. -Chronic DICבניגוד למצב הדרמאטי אותו תיארנו קודם אשר יתבטא יותר בנטייה לדמם מאשר בנטייה לקרישה, כאן המצב הוא שונה ורואים אותו הרבה פעמים באסוציאציה לממאירות .גידולים שונים יכולים להפריש TF וחומרים נוספים אשר עלולים לגרום לאותו תהליך ,שהוא הרבה יותר מתון וכרוני .במקרה כזה לגוף יש מספיק זמן לייצר את פקטורי הקרישה והטסיות ,לכן נראה יותר את ההתבטאויות האיסכמיות עליהן דיברנו. החולים יכולים להגיע עם תפקודי קרישה תקינים ,הטסיות עשויות להיות מעט יותר נמוכות מהנורמה ,הD- - dimerיהיה מאד מאד גבוה ובמשטח דם יהיו שכיסטיוציטים .החולים מגיעים עם תסמינים של קרישיות יתר,PE - DVTוכו' .נבקש לשלוח משטח דם. הטיפול -זו אינה מחלה בפני עצמה ,אלא ,מצב המתלווה למחלה אחרת .לכן הכי חשוב ראשית למצוא מהו הגורם ולטפל בו .כעת ישנה דילמה -אם ניתן הרבה פקטורי קרישה החולה יבצע יותר קרישה ואם לא ניתן הוא ידמם יותר ,לכן מנסים לטפל על פי הסימפטומים של החולה .אם תפקודי הקרישה מוארכים ולחולה יש נטייה לדמם נחזיר לו פלסמה ופקטורי קרישה על מנת לטפל בכך .אך אם אנו רואים כי הבעיה של החולה היא דווקא איסכמית ייתכן שניתן לו פקטורים אבל גם דילול דם ,למרות הפחד מפני דימום .אפשר גם לתת דם )עקב ההמוליזה( או טסיות. המטולוגיה2012 - מור אובר ד"ר גריסרו. :Thrombocytopenia טרומבוציטופניה מוגדרת כספירת טסיות נמוכה מ ,150,000 -בקליניקה יש חשיבות לא רק הספירה האבסולוטית ,אלא ,גם לאיזושהי ירידה פתאומית במספר הטסיות מעל ,50%אפילו אם הוא עדיין תקין .ישנה חשיבות למעקב אחר ספירת הטסיות לאורך זמן. טרומבוציטופניה עשוייה להיגרם עקב תפיסה של מוח העצם ,המודיאליזה ,ייצור מופחת של טסיות ,פסאודו- טרומבוציטופניה ,סקווסטרציה -הטסיות נאגרות בטחול ולכן לא רואים אותן ,הרס מוגבר. נתחיל מפסואודו -טרומבוציטופניה -מדובר בתופעה מעבדתית המתרחשת בנוכחותו של EDTAשמצוי במבחנות בהן אנו עושים את הספירה .ישנן שתי סיבות לכך -הראשונה היא תופעה של -clumpingאגרגציה של הטסיות והמכשיר פשוט לא סופר אותן ,למרות שהן תקינות .הסיבה השנייה היא -satellitismהטסיות מסתדרות סביב תאים לבנים ולכן אינן נספרות. המפתח לאבחנה של מצב שכזה בחולה שמגיע עם ספירה נמוכה היא ראשית חוסר נטייה לדמם ,אותה ניתן לזהות בשתי אפשרויות -הסתכלות על משטח )כמו בכל ציטופניה שהיא( -נראה את שתי התופעות עליהן דיברנו, או חזרה על הבדיקה עם מבחנה המכילה הפארין ,אם לא שללנו נעשה שוב משטח. סיבות נוספות -ירידה בייצור הטסיות -זה יכול להיגרם כתוצאה מזיהומים -ישנו מגוון גדול של פתוגנים כולל הפטיטיס EBV ,CMV ,וכן גם חיידקים אטיפיקליים כגון מיקופלזמה ,מיקובקטריה ומלריה אשר יכולים לגרום לדיכוי של מוח העצם ולטרומבוציטופניה אם לא פנציטופניה ,חסרים תזונתיים -חסרים ב B12 -ובחומצה פולית גורמים לציטופניה ,נראה אנמיה על כל השלכותיה ,נזק טוקסי -כימותרפיה אשר פוגעת במוח העצם ,הקרנות ,אלכוהול- גורם לטרומבוציטופניה בכמה מנגנונים -אפקט טוקסי ישיר ,תת -תזונה או שחמת עם היפר -ספלניזם ,תפיסת מוח העצם -על ידי סרטן גרורתי ,לימפומה ,לויקמיה ,מיילומה -כל אלה עשויות לתפוס את מוח העצם על חשבון השורות האחרות ולגרום לציטופניה. המטולוגיה2012 - מור אובר כשל של מוח העצם -כתוצאה מאנמיה אפלסטית -MDS ,הפרעה בהבשלה ובייצור התקין של התאים במוח העצם, החולים מראים אנמיה וירידה בכל השורות ,יש חולים שמתחילים עם טרומבוציטופניה ,בעיקר חולים מבוגרים. מחלות גנטיות נדירות -יש לקחת אנמנזה כיוון שלרוב זה לא יהיה החולה היחיד במשפחה. היפר -ספלניזם -הטחול באופן תקין משמש כמאגר של טסיות ובכל נקודת זמן 30%מהטסיות נמצאות בתוכו. כאשר יש סיבה כלשהי לספלנומגלייה האגירה גדלה אף היא ולכן נראה פאנציטופניה .הטרומבוציטופניה האופיינית אינה עמוקה ובדרך כלל שנמצא בין 100 -20אלף טסיות. המודילוציה -לא שכיח ,נראה כאשר נבצע פרוצדורה של החלפת כל הדם של חולה ,מנות הדם אותם אנו נותנים אינן מכילות טסיות ויש להוסיף אותן מבחוץ. טרומבוציטופניה כתוצאה מהרס מוגבר: ניתן לחלקה לשניים -מנגנון אימוני או שאינו אימוני. הרס אימוני:idiopathic thrombocytopenic purpura- ITP - מדובר באחת הסיבות השכיחות לטרומבוציטופניה מוגברת ,שכיח בשתי קבוצות גיל -בילדים בגילאי 5 -3 ובמבוגרים בגילאי .30 -20בדומה לכל המחלות האוטואימוניות היא יותר נפוצה אצל נשים. הפתוגנזה היא יצירת נוגדנים נגד הטסיות ובליע תן על ידי מאקרופגים .אצל מרבית החולים מדובר בITP - אידיופטי מבודד שהוא מחוסר כל קשר למצב סיסטמי אחר ,ואילו אצל כל היתר ה ITP -מהווה חלק מהסתמנות סיסטמית של מחלה אחרת )למשל של SLEאו של מחלות אוטואימוניות אחרות( ,הרבה פעמים זהו ביטוי למחלות לימפופרוליפרטיביות CLL -או לימפומות ,מופיע בזמן זיהום ויראלי או בהיריון. ההסתמנות ) ITPראשוני( -על פי חומרת הטרומבוציטופניה ,כאשר רמת הטסיות היא בסביבות ה,50,000 - החולה יהיה אסימפטומטי ויתגלה לגמרי במקרה .בחולים שבהם השלב הוא מתקדם יותר ויש להם מתחת ל- 50,000טסיות ועד 30,000טסיות נשמע סיפור של .easy bruisingמתחת ל 20,000 -טסיות נשמע על נטייה לדמם שהיא יותר ספונטאנית ,בעיקר בריריות והופעה של פטכיות ופורפורות ,מתחת ל 10,000 -טסיות החולים יגיעו עם דמם נרחב ביותר ,אותו נחפש בריריות ,בפה ,באף ובעור ,אך לעיתים גם יהיה דמם לתוך איברים פנימיים. המטולוגיה2012 - מור אובר מרבית החולים הם בריאים למעשה ורק סובלים מנטייה לדמם ,לעיתים נשמע על זיהום ויראלי שאירע לאחרונה והיווה טריגר להופעת המחלה .בבדיקה -נצפה למצוא סימני דמם בלבד ולא שום דבר אחר המרמז על אתיולוגיה שניונית .האבחנה תעשה ,לכן ,על דרך השלילה. בדיקות המעבדה -נצפה לראות טרומבוציטופניה בלבד בספירת הדם ,תפקודי קרישה תקינים ומשטח דם עם מיעוט טסיות שהן גדולות יחסית .הסיבה לכך שהטסיות גדולות היא עקב הקומפנסציה ויציאתן של טסיות צעירות יותר ממוח העצם החוצה .שאר השורות ייראו תקינות לחלוטין. ישנם חולים בודדים שעוברים בדיקת מוח עצם ואז נצפה לראות ריבוי של מגה -קריוציטים .מעבר לכך הכל תקין. בדם ההיקפי נצפה לראות כ 10 -טסיות לשדה ,כאן רואים טסית אחת שהיא גדולה יחסית .כאמור ,נראה ריבוי של מגה -קריוציטים במוח העצם. טיפול -מטרתו למנוע דמם מסכן חיים )או לתוך איברים פנימיים או דמם מוקוקוטנאי נרחב( ,היעד שלנו הוא להגיע לרמת טסיות המוסטאטית באמצעות מינימום טיפול -נשאף ל 30,000 -טסיות ומעלה .אם חולה מגיע עם רמת טסיות של 50,000ללא דמם או גורמי סיכון לדמם ,זה בסדר ,אך אם יש לו גורמי סיכון )כיב מדמם בקיבה, למשל( נרצה שיהיו לו יותר טסיות. ישנם ארבעה קווים טיפוליים -הקו הראשוני הוא סטרואידים או ,IVIGהשני כריתת טחול ,השלישי הן תרופות כגון TPO- RA’s \(rituximab =) MabTheraוהאחרון הן תרופות אימונוסופרסיביות. הקו הראשון -סטרואידים -ניתן לחולים פרדניזון 10% ,מהחולים יגיבו ויבריאו לאחר מתן הטיפול 10% ,נוספים לא יגיבו כלל ,כל היתר ,80% ,יגיבו לסטרואידים אך יתקשו להיגמל מהם ,לכן תיתכן הישנות של הטרומבוציטופניה. -IVIGגאמא גלובולין ,אינו מוביל לריפוי ולהפוגה אמיתית ,אלא ,להפוגה זמנית בלבד -anti- D .אימונוגלובולין שגם אותו ניתן לתת .נשתמש בשתי התרופות הללו כאשר ישנו צורך בהפוגה זמנית .בנוסף ,נשתמש בהן במצבי חירום ,עבור חולה שצריך לעבור ניתוח ,לנשים בהיריון או כאשר נתנו תרופה אחרת שלוקח לה זמן לעבוד .נצפה לתגובה בכמחצית מהחולים ,הטסיות עולות מהר אבל גם יורדות מהר כתוצאה מכך .תופעות הלוואי -כאבי ראש, מנינגיטיס אספטית ,יקר. התרופה נקשרת ל Fc receptors -של המאקרופגים ו"מבלבלת" אותם ,כך הם לא הורסים את הטסיות-anti- D . ניתן לתת אותו רק לחולים שהם Rh+אחרת לא יהיה לנוגדן על מה לעבוד .תופעת לוואי עיקרית -עשוי לגרום להמוליזה. הקו השני -כריתת טחול -נבצע כאשר הקו הראשון לא עוזר ,נצפה לאחוז מאד גבוה של תגובה -רוב החולים ) ,(85%כמעט חצי מהם עלולים לעשות הישנות תוך 10 -5שנים .הסיכון הניתוחי הוא נמוך )נעשה כיום בלפרוסקופיה( ,הטחול הוא בריא ולא מוגדל והסיכון העיקרי הוא ספסיס או זיהום קשה .לכן לפני כן יש לחסן את החולים נגד פנאומוקוק ,המופילוס ומנינגוקוק .בנוסף ,יש להזהיר אותם כך שיתייחסו בכובד ראש לכל מחלה בהמשך חייהם. המטולוגיה2012 - מור אובר קו הטיפולים השלישי -אם הספלנקטומיה נכשלה או שהייתה הישנות ,ניתן לתת שתי קבוצות של תרופות- -Rituximabנוגדן anti- CD20המכוון נגד תאי Bהמייצרים את הנוגדנים ,התגובות אליו הן יפות אך לוקחות זמן )עד 9שבועות( .היא יעילה במיוחד כאשר ה ITP -הוא משני )למשל כחלק ממחלה לימפופרוליפרטיבית( .קבוצת תרופות נוספת היא אגוניסט לרצפטור של טרומבופוייטין ) ,(Romiplostin\ Eltrombopagלא השתמשו בה הרבה זמן כיוון שלא חשבו שיש כאן קשר לפגיעה בייצור אלא רק הרס ,החיסרון הוא שזהו טיפול שניתן לכל החיים )עם הפסקת הטיפול מופיעה הישנות(. הקו הרביעי -נשתמש בו עבור חולים כרוניים שאנו לא מצליחים להתמודד איתם ,נותנים תרופות אימונוסופרסיביות ציטוטוקסיות שונות ,אין עדיפות ביניהן ולכל חולה מתאימה תרופה מסויימת. מצבי חירום ב ITP -הם נדירים כיוון שאין דמם רציני .בכל זאת ייתכנו דמם פנימי נרחב\ דמם מוחי ,החולים יאושפזו ומנסים כמה שיותר להוריד גורמי סיכון ,נותנים טסיות ,סטרואידים במינון גבוה מאד IVIG ,וכן הלאה. ITPבילדים -בניגוד למבוגרים שאצלם זו בהחלט יכולה להיות מחלה כרונית ,כאן מדובר במחלה חריפה שהיא לרוב .self- limitedהמשמעות היא שרוב החולים מבריאים ספונטאנית תוך כחודשיים ולכן חשוב לתת להם IVIG כל עוד מחכים לריפוי .התמונה הכרונית בילדים היא נדירה ומופיעה יותר בגיל העשרה ויחד עם מחלות אוטואימוניות אחרות. :Drug induced thrombocytopenia קיים מגוון של תרופות שיכולות לגרום לכך ולכן אנמנזה תרופתית היא חשובה ביותר .ישנם שני מנגנונים -דיכוי של מוח העצם או מנגנון אימוני שהוא אינו תלוי במינון .מנגנון שלישי הוא heparin induced thrombocytopenia- .HIT -HITטרומבוציטופניה שקורית תחת טיפול בהפארין ,נראה מצד אחד טרומבוציטופניה ומצד שני יצירת קרישים. השכיחות היא 5% -1%מהמטופלים .הפתוגנזה היא אימונית -יצירת נוגדן כנגד הקומפלקס של הפארין עם platelet factor 4המבוטא על פני הטסיות .הוא נקשר לטסיות ועושה שני דברים -גורם להפעלת מאקרופגים מהטחול ולהרס שלהן וכן גם לאקטיבציה שלהן ויצירת קרישים בעקבותיה. כאמור ,נראה מצד אחד טרומבוזיס ומצד שני טרומבוציטופניה .האבחנה היא על פי הקליניקה -היחשפות להפארין מסוג כלשהו ,ניתן לשלוח נוגדנים ל HIT -והדבר הראשון שיש לעשות הוא כמובן להפסיק הפארין מכל סוג שהוא. אם החולה זקוק לנוגדי קרישה מחליפים את ההפארין ב direct thrombin inhibitors -ובשלב מאוחר יותר נותנים קומדין. מניעה -מעקב אחר ספירת הטסיות בחולה המקבל הפארין ,ה HIT -לרוב מתפתח בשבועיים הראשונים לטיפול. מנגנון שאינו אימוני: ישנם שלושה סינדרומים שהשם הכללי שלהם הוא -thrombotic microangiopathies- TMAסינדרומים קליניים המתאפיינים במיקרואנגיופתיה שהיא אנמיה המוליטית מכאנית הנובעת מקושי של כדוריות הדם לעבור דרך כלי הדם שיש בהם קרישים ,כתוצאה מכך מופיעים טרומבוציטופניה וקרישים מיקרו -ווסקולאריים .הסינדרום הראשון הוא HUSשאופייני לילדים ,השני הוא TTPוהשלישי הוא ) DICבו כבר עסקנו בהרחבה בשיעור הקודם(. :Thrombotic thrombocytopenic purpura- TTP מדובר במחלה אידיופטית או נרכשת ,היא גם יכולה להיות מורשת באופן נדיר ואיננה שכיחה ,יותר בנשים בעשור הרביעי לחייהן ,ישנה 100%תמותה ללא טיפול ועל כן זאת אחת האבחנות החשובות ברפואה. המטולוגיה2012 - מור אובר ההתסמנות -פנטדה קלאסית כאשר הסימפטום הראשון הינו אנמיה המוליטית מיקרואנגיופתית ,הכדוריות האדומות נשברות במיקרוסירקולציה ,במשטח ההיקפי נראה שכיסטיוציטים ותאים אדומים מגורענים שהם ביטוי להמוליזה .ה LDH -יהיה מוגבר משתי סיבות -ההמוליזה והנזק האיסכמי לרקמות ,ה) Coombs -במידה ומישהו יטרח לבדוק( יהיה שלילי. ההסתמנות השנייה הינה טרומבוציטופניה עם נטייה לדמם ,אך בניגוד ל ,DIC -תפקודי הקרישה יהיו תקינים. ההסתמנות השלישית היא נוירולוגית -מכאבי ראש ,בלבול וישנוניות ועד כדי פרכוסים וקומה .ייתכנו איזורים של דימום ושל אוטם .ההסתמנות הרביעית היא כלייתית -המטוריה עד אי -ספיקת כליות וההסתמנות החמישית היא חום .לא כל החולים יראו את כל הפנטדה )רק ,(40%התסמינים היחידים שתמיד יופיעו הם טרומבוציטופניה ואנמיה המוליטית מיקרואנגיופתית. הפתוגנזה VWF -הוא בעל וויסות על האגרגציה של טסיות ,הוא בנוי ממולטימר שככל שהוא גדול יותר כך הטסיות הן יותר יציבות ,ישנה פרוטאזה בשם ADAMTS13שאמורה לחתוך את המולטימר הזה .ב TTP -האידיופטי יש חסר ב ADAMTS13 -עקב קיומם של נוגדנים אשר מבטלים את הפעילות שלה ואילו בחסר המורש מדובר במוטציה בכרומוזום 9שעליו יושב הגן עבורה .לכן ישנם מולטימרים מאד מאד גדולים של VWFשבגינם יצירת הקרישים איננה מבוקרת .זוהי הסיבה לסתימה של כלי הדם ,והכדוריות שמנסות לעבור בהם נשברות. הטיפול הוא החלפת פלסמה -מחברים את החולה למכונה אשר מוציאה את הפלסמה שלו ומכניסה פלסמה חדשה .כך אנו מסלקים את הנוגדן המעכב ומחדשים את כמות האנזים ,שנמצא בפלסמה החדשה .אם לא ניתן לעשות זאת ,אפשר לפחות לתת לחולה פלסמה במטרה לספק לו אנזים .עושים זאת לאורך כמה ימים רצופים עד שמופיע שיפור -תחילה נוירולוגי ואז מעבדתי ,הכליות הן האחרונות להשתפר .ממשיכים עד שהחולים מפסיקים להיות תלויים בטיפול. בשום פנים ואופן לא נתנים טסיות ב ,TTP -זה רק יוסיף שמן למדורה .רק במקרים מאד מאד דרמאטיים שבהם יש דימום קשה .ההחלמה היא 90%תוך 3שבועות ,מכאן החשיבות של ביצוע האבחנה. המטולוגיה2012 - מור אובר יש אחוז קטן של חולים שנכנסים למצב כרוני עם הישנויות. כמו בכל המוליזה ,עלינו לתת לחולים חומצה פולית על מנת לסייע לרטיקולוציטוזיס ,כאשר הטסיות עולות מתחילים לתת נוגדי טסיות כיוון שהן גורמות נזק לרקמות ,נמנעים מלתת סטרואידים ולעיתים מגיעים לכריתת טחול. :Hemolytic uremic syndrome- HUS בן -הדוד של ,TTPמחלת ילדים המושרית על ידי זיהום ב E. coli -שמפריש טוקסין ,ישנה גם מחלה כרונית גנטית שהיא מאד לא טיפוסית .הילדים הללו מראים תסמין של שלשול ,כא מור ה E. coli -מפריש verotoxinהגורם לנזק אנדותליאלי ,שפעול של טסיות וקרישה בכלי דם קטנים )בעיקר בגלומרולי( .עיקר התסמינים הם במעיים ובכליות, מרכז התמונה היא אי -ספיקת כליות לעיתים עד כדי דיאליזה .מבחינת האנמיה ההמוליטית זה פחות חמור מ- TTPוסימפטומים נוירולוגיים הם נדירים .הטיפול -תמיכתי ,המחלה היא self- limitedוהתמותה ממנה היא מאד נמוכה. זוהי הסיבה שבגינה רופאים מתנגדים למתן anti- motility agentsלילדים )אימודיום וכו' ,עוצרים שלשולים( ,כיוון שהם מעכבים את פינוי החיידק ומגבירים את הסיכון ל.HUS - מה עושים כאשר מגיע חולה עם טרומבוציטופניה? דבר ראשון נשאל האם זה אמיתי? לשם כך נבדוק נטייה לדמם ומשטח היקפי .אם גילינו כי יש לו טרומבוציטופניה מעבדתית מיידעים אותו כדי שידע להבא. במשטח -נבדוק האם יש או אין שברי תאים על מנת לשלול ,TTPאצל החולים שיש להם שברי תאים נרצה לדעת האם תפקודי הקרישה תקינים או לא ,אם הם תקינים האבחנה שבאה בחשבון היא TTPאו ,HUSאם הם מופרעים נחשוב על ) DICשהוא לרוב משני למשהו נוסף( .אם אין שברי תאים והספירה הלבנה וההמוגלובין תקינים ,הבדיקה הפיזיקאלית תקינה והטסיות הן גדולות נחשוד ב .ITP -במבוגרים ,עקב האפשרות לקיומה של מחלה אחרת כמו MDSאו אנמיה אפלסטית נשקול בדיקת מוח עצם ,אך ברוב החולים לא עושים אותה. אם לחולה יש לויקופניה ,אנמיה MCV ,גבוה וכו' נחשוד ב MDS -במבוגרים .אם החולה מראה היפרספלניזם יש לחשוב על הסיבה לכך וללכת לכיוון הזה .אפשרות נוספת היא שיש לו לויקמיה ויש לחפש זאת במשטח ולהתרשם מהקליניקה. באופן כללי ,בכל מקרה של חולה עם ציטופניה נבקש לראות משטח במסגרת קביעת האבחנה. המטולוגיה2012 - מור אובר ד"ר קליש. מחלות דמם תורשתיות: אתמול ציינו כי מערכת הקרישה מתחלקת סכמתית להמוסטאזיס ראשוני המבוסס על פעילות הטסיות ולהמוסטאזיס שניוני המבוסס על קסקדת הקרישה. הפרעות בהמוסטאזיס הראשוני: נראה סכימה של טסית ,לעת עתה נעסוק ב -VWF -החלבון המקשר בין דופן סאב -האנדותל הפגוע לבין טסית דרך הרצפטור האינטרגריני ,GP Ib- 9- 5כל חסר בו יוביל למחלת דמם שנקראת .von Willebrand disease סימפטומים מקבילים יופיעו גם במקרים של חסר ברצפטור ,המחלה נקראת .Bernard Soulier syndromeאלה הן שתי המחלות הקלאסיות של חסר הקשורות במנגנון האדהזיה -הצימוד לדופן האנדותל הפגוע עליו דיברנו אתמול. הפרעות באגרגציה -הצימוד של שתי טסיות האחת אל השנייה ,תהליך זה קשור בגליקופרוטאין ,IIb\ IIIaשהוא הרצפטור הכי נפוץ על גבי הטסית )נמצא ב 80,000 -עותקים( ,הוא אינו פעיל ובעל צורך באקטיבציה וקושר פיברינוגן .שתי טסיות שבהן הוא מופעל יכולות לקשור ביניהן פיברינוגן וכך להיקשר ולעבור אגרגציה. גם כאן ,בהיעדרו של אותו הרצפטור ,נראה מחלת דמם שנקראת .Glanzmann’s thrombastheniaרצפטור זה מהווה מטרה לעיכוב תרופתי על ידי תרופה חשובה ביותר בקרדיולוגיה אשר ניתנת סביב צנתורים ונקראת (ReoPro) Abciximabשהיא למעשה אנטגוניסט לרצפטור ,היא ניתנת לאנשים עם .acute coronary syndrome חוסר בפיברינוגן או בעיה בתפקודו -אף הם יובילו לפגיעה שקשורה באגרגציה ,בנוסף לפגיעה שנובעת מהיעדר הפיברין בקסקדת הקרישה. השלבים המרכזיים בהפעלת הטסיות הם אדהזיה ,אגרגציה ו -secretion -הפרשת הגרנולות של הטסית ,הן פורקות את תוכנן לסביבה החיצונית. חסר של הרצפטורים ל ADP -או לאפינפרין או בעיה בשחרור הגרנולות יובילו אף הם לידי מחלה ,מחלות אלה הן יחסית נדירות .כנ"ל לגבי חסרים ברצפטורים לקולגן או לטרומבין ,כולם נדירים ביותר. כל אלה מובילים לתסמינים של דמם עורי או לדמם בריריות. :Von Willebrand disease כאמור ,מחלה זו פוגעת באדהזיה VWF ,מקשר בין הטסית לבין האנדותל על ידי הרצפטור .GP Ib- 9- 5המחלה התגלתה בשנות ה 70 -על ידי פון -ווילברנד ,הוא מצא משפחה בה היו נישואי קרובים שבני המשפחה שלה סבלו ממחלת דמם משמעותית שהזכירה לו המופיליה -ההסתמנות הייתה דמם במפרקים וברקמות עמוקות ומוות בגיל צעיר. פגם ב VWF -הוא סה"כ לא נדיר ואף מהווה את ההפרעה הקונגניטלית הנפוצה ביותר ,בכ 1% -מהאוכלוסייה ,אם נבדוק נמצא פגיעה ברמות של VWFאך רק 1ל 100,000 -יראה מחלה קלינית .מדובר במחלה ,ADהגן נמצא על כרומוזום ,12אצל הרבה חולים הדימום הוא מוקוקוטנ אי אך זה משתנה בין משפחות ובין הפציינטים. ל VWF -יש שני תפקידים מרכזיים -הראשון הוא תפקיד באדהזיה -קישור בין תת -האנדותל לטסית ,תפקיד נוסף שלו הוא להיות נשא של פקטור -VIIIהקופקטור החיוני למנגנון הקרישה המהווה חלק מה tenase -המפרק פקטור .Xבהיעדר VWFרמותיו של פקטור VIIIיצנחו משמעותית ולכן חלק מהביטוי של VWDיהיה עקב היעדר של המטולוגיה2012 - מור אובר פקטור .VIIIכלומר -לא רק דימום בעור ובריריות עקב הבעיה באדהזיה ,אלא ,בנוסף דמם עמוק לתוך רקמות ומפרקים עקב היעדרו של פקטור .VIII מבנה הגן -הוא בעל מספר אתרי קישור -ביניהם -A1 ,אתר קישור ל -A3 ,GP Ib- 5- 9 -אתר קישור לקולגן ואתר בו ה VWF -עובר פירוק וחיתוך על ידי אנזים ספציפי שזהו תפקידו ונקרא ) ADAMTS13נקשר למחלת ה.(TTP - ה VWF -מייוצר בדרך כלל ב ER -באנדותל ,הוא נארז בגולג'י ובהמשך עובר מודיפיקציה ונארז בגופיפים בשם weibel paladeבאנדותל ,הדימרים שלו שנוצרים בהמשך עוברים ארגון למולטימרים ענקיים של מאות ואלפי דלתונים ,הם בעלי חשיבות רבה מכיוון שאלה הם המולטימרים האקטיביים ביותר. סיווג של -type 1 -VWDהכי שכיח 75% -מכלל החולים במחלה ,נובע מחסר קל וחלקי בייצור VWFעקב מוטציות חלקיות ,לרוב מדובר במצבים הטרוזיגוטיים -type 3 ,חסר מלא של VWFוהיעדר ייצור מלא שלו עקב מוטציה, נראה פגיעה עורית וגם מחלת דמם קשה הדומה להמופיליה ונובעת מהיעדר נשא לפקטור -Type 2 .VIIIלרוב קשור לפגיעה תפקודית ב ,VWF -רמותיו הן תקינות )בניגוד לסוגים האחרים( ,מחולק ל 4 -קבוצות type 2A -תת- הסוג השכיח ביותר לאחר 15%) type 1מהחולים( ,נובע מחסר במולטימרים המאד גדולים של .VWFנראה western blottingשל המולטימרים -הגדולים ביותר נמצאים בחלק העליון ,הם משתחררים מגופיפי האגירה, דביקים ביותר ומיד לאחר שחרורם אמורים להיות מפורקים על ידי ה .ADAMTS13 -כאשר הוא לא קיים הם יצטברו ותחול קרישת יתר -במחלת ה.TTP - ב VWD type 2A -לא נראה את המולטימרים הללו או עקב פעילות מוגברת של ADAMTS13או עקב איזושהי בעיה בהתארגנות שלהם בין ה ER -לגולג'י שבמסגרתה הם נארזים כמולטימרים יותר קטנים .המחלה היא קלה יחסית ולרוב תתבטא בצורה של דימום מוקוקוטנאי. -Type 2Bהשלישי בשכיחותו 5% ,מהחולים .איך שום חסר אך יש אפיניות מוגברת אל הרצפטור לטסיות ,במקרה כזה ה VWF -קושר את הטסית גם ללא כל פגיעה באנדותל והמהלך הטבעי של הדבקת הטסיות .בהמשך הן יתפנו באופן מהיר מהדם על ידי המערכת הרטיקולואנדותליאלית ,יהרסו בטחול והמטופלים יראו טרומבוציטופניה שהיא הסיבה לדמם. -Type 2Mמצב הפוך ,יש פחות קישור בין VWFלטסיות ולכן ישנה פגיעה באדהזיה ,המולטימרים הם תקינים אך הם לא קושרים היטב את הטסיות ולכן החולים יראו דמם .מדובר במחלה סופר -נדירה -Type 2N .גם סופר- נדירה ,תוארה לראשונה בנורמנדי .האפיניות הנמוכה היא לפקטור -VIIIה VWF -לא נושא אותו היטב ,רמותיו יהיו ,לכן ,נמוכות .התמונה תהיה דמויית המופיליה כאשר הסימפטומים הם עקב חסר של פקטור .VIII תוצאות ה western blot -של כל אחת מהמחלות הללו -ב type 1 -נראה ייצוג של כל המולטימרים אך בכמות פחותה מהתקין ,ב -type 2A -נראה היעדר של המולטימרים הגדולים ואולי גם הבינוניים ,ב -type 2B -נראה ייצוג מלא של כל המולטימרים ואולי מעט פחות מהמולטימרים הגדולים )ייתכן כי הם מתפנים יחד עם הטסיות( ,ב- -type 3לא רואים בכלל מולטימרים עקב ההיעדר המלא של .VWF המטולוגיה2012 - מור אובר בדיקות נוספות המסייעות לזיהוי המחלה -בדיקה המבוססת על שימוש ב -Ristocetin -לוקחים את הפלסמה המכילה טסיות ומכניסים אגוניסט לפלסמה ,יש מדד של מעבר עוצמת אור באמצעות קרן אור שעוברת דרכן. האגוניסט מוביל לאגרגצית טסיות ואז הקרן תוכל לעבור בצורה טובה יותר כי האגרגטים הללו שוקעים. Ristocetinהינה למעשה אנטיביוטיקה שכבר לא משתמשים בה בקליניקה והיא יודעת לאקטב .VWFכזכורVWF , יאוקטב רק באיזור שבו חלה פגיעה באנדותל ,פצע שבו יש זרימה מופרעת עם כוחות גזירה מאד מאד גבוהים, במעבדה ניתן להפעילו על ידי התוספת של ristocetinשהוא אגוניסט לפעולת ה VWF -על הטסיות שבפלסמה. אם כן ,ה ristocetin -מפעיל את ה VWF -בפלסמה ואז לאחר כמה שניות -דקות רואים תגובה הנובעת מאגרגצית טסיות ,שקיעתן ועלייה במעבר האור .ב type 2A -רואים כי גם במינונים קטנים\ גבוהים יותר לא ניתן לגרום לעלייה באגרגצית הטסיות בתגובה ל ristocetin -כי אין מספיק VWFמתפקד בפלסמה. -Type 2Bמחלה בה האפיניות לטסיות היא מוגברת ,כאן נראה כי לאחר מתן של ristocetinהתגובה תהיה גבוהה מן התקין ,ואפילו במחצית מהמינון שלא יוצר במצב תקין שום תגובה .התגובה אם כן ,תהיה מוגזמת .זה מוביל לטרומבוציטופניה אשר תוביל לדמם. נראה טבלה המסכמת את הסוגים השונים של -Type 1 .VWDמועבר בצורה ,ADנראה תגובה נמוכה ל- ) ristocetinהבדיקה נקראת ,(RIPAכל המולטימרים יהיו נוכחים ,פקטור VIIIתקין או מעט ירוד,AD -type 2A , קיים חסר של המולטימרים הגדולים ,ישנה ירידה בתגובה ל ,ristocetin -פקטור VIIIתקין -type 2B .קישור מוגבר לטסיות ,AD ,ירידה בפעילות של ,VWFפקטור VIIIתקין ,ירידה במולטימרים הגדולים -type 2M ,אפיניות ירודה לטסיות ,תגובה נמוכה ל ristocetin -אף על פי שכל המולטימרים קיימים ,התפקיד של VWFכנשא לפקטור VIII לא נפגע כלל -type 2N ,ה VWF -אינו נשא של פקטור ,VIIIנראה נטייה לדמם שהיא דומה להמופיליה-Type 3 . ,ARחסר ב ,VWF -אין מולטימרים ,אין תגובה ל ,ristocetin -נמצא רמה נמוכה של פקטור .VIII על מנת לסבך את הסיפור ,ישנה וריאבליות גבוהה ברמות ה VWF -גם באוכלוסייה הבריאה ,בעבודה שנעשתה ובדקה כמה אלפים של סטודנטים בריאים ובני משפחות שלהם נמצאו שינויים של פי 3 -2ברמות ה VWF -ללא המטולוגיה2012 - מור אובר קשר ל .VWD -ככל הנראה הסיבה לכך הוא קיומם של modifiers genesהמשפיעים על הביטוי שלו כאשר החשוב ביותר הוא סוג הדם ,באנשים עם סוג דם Oנראה רמות נמוכות של VWFעם חפיפה ל type 1 -קל .על כן קשה לזהות את מחלה זו כי בחלק מהחולים ישנה חפיפה בינה לבין הרמות התקינות שנובעות בראש ובראשונה מסוגי הדם השונים .לאנשים עם סוג דם Oכמובן אין נטייה גבוהה יותר לדמם מאשר ליתר האוכלוסייה ולא יראו כל ביטוי קליני. תסמינים -דימום מהאף ) ,(epistaxisאכימוזות ,דימומים ווסתיים מאסיביים ,דימומים לאחר עקירת שיניים, דימומים מהחניכיים ,דימומים לאחר חתכים קלים ולאחר ניתוח .החולים לא סובלים מדימומים ספונטאניים ברקמות העמוקות והמפרקים ברובם המכריע ) 75%מתוכם הרי סובלים מ -Type 2N .(type 1 -במקרה כזה הדימום יתבטא כדימום אל תוך רקמות עמוקות ולמפרקים -type 3 ,ישנה בעיה בתפקוד של VWFכרגולטור מרכזי של האדהזיה וגם חוסר נשא לפקטור .VIII הטיפולים -מתן של Desmopressinשהוא אנלוג סינטטי ל ,ADH -המנגנון הוא דרך שפעול הweibel- palade - bodiesאשר מגיבים לאותו סטרס אותו הוא יוצר שגורם לואזוקונסטריקציה ומשחררים יותר מולטימרים .ראשית משתחררים המולטימרים הגדולים מה שמגביר את תפקוד הקרישה ,זה יעיל לאותם חולים עם רמות נמוכות של type 1 -VWFלמשל .אסור לתת את התרופה הזו ב -type 2B -זאת מכיוון שהיא תגביר את הטרומבוציטופניה, VWFשישוחרר ייקשר לטסיות רבות יותר ויפיל את מספרן באופן ניכר משמעותית. בחולים עם סוגים אחרים ובעיקר type 2N & type 3ניתן תכשירים המכילים פקטור VIIIו VWF -שנדבר עליהם בהקשר של המופיליה .ישנם תכשירים המכילים את שניהם יחד. אתמול ציינו את ה alpha 2 antiplasmin -המעכב הישיר של פלסמין ושל הפיברינוליזה כולה ,ישנם תכשירים סינטטיים שיכולים להינתן ) tranaxemic acidאו (aminocaproic acidהמגבירים את מערכת הקרישה על ידי מניעת פיברינוליזה .ניתן לתת אותם לחולים סביב אירועים של דמם )למשל במחזור הווסת(. אנו גם מכירים מצב שבו VWDמופיעה לא כמחלה גנטית ,אלא ,נרכשת עקב יצירת נוגדנים נגד -VWFהיא תופיע בשלב מאוחר יותר בחיים כאשר ישנה היסטוריה דמם תקינה ,אך פתאום מוצאים VWFנמוך .היעדר היסטוריה משפחתית )המחלה היא ,כזכור (AD ,גם כן מרמזת על כך. ניתן להוכיח נוכחות של נוגדנים במעבדה על ידי שימוש בפלסמה תקינה -על מנת להפעיל את מערכת הקרישה כך שבדיקות הקרישה יהיו תקינות יש צורך ב 50% -מפקטור מסויים בדם .לכן אם ניקח חולה המופיליה שיש לו 0 פקטור VIIIו PTT -מאד מאד מוארך ונערבב את הפלסמה שלו ביחס של 1:1עם פלסמה בריאה ,ה PTT -יתוקן ב- 100%אחוזים כי 50%מהפקטור מספיקים ,זוהי הבדיקה אותה אנו עושים על מנת לזהות חסר מולד\ יצירה של נוגדנים .ערבוב של פלסמה תקינה יבטל כל חסר מולד )או נרכש ,כמו למשל באי -ספיקת כבד( ,אך אם מדובר בנוגדנים זה לא יתוקן .הנוגדנים ינטרלו גם את הפקטור התקין במצב של .1:1 פלסמה= הפרקציה בדם שאיננה כוללת את תאי הדם האדומים והלבנים ,החלק המימי המכיל גם את פקטורי הקרישה. כאשר ניתן לחולים תרופות המכילות פקטור VIIIו VWF -זמן מחצית החיים שלהם יהיה קצר יותר עקב הנוגדנים. המחלה הנרכשת יכולה להופיע לעיתים באופן משני למחלות לימפופרוליפרטיביות ,ל MM ,SLE -וכו'. -Aortic stenosisהיצרות קשה של המסתם האאורטלי .אמרנו כי ה VWF -יכול להיות משופעל עקב חשיפת האנדותל או כתוצאה מזרימה מוגברת עם כוחות גזירה מאד מאד גבוהים .מצב של זרימה מוגברת יכול להתרחש במקרה של היצרות של מסתם ,בו הדם זורם בצורה מערבולתית ולא תקינה .במצב כזה אותה הפעלה שלו תוביל לסילוק של המולטימרים שהופעלו ,גם זה עשוי להוביל לירידה ב VWF -שלא עקב נוגדנים. המטולוגיה2012 - מור אובר :Glanzmann’s thrombasthenia פגיעה ברצפטור GP IIb\ IIIaאשר מובילה לפגיעה באגרגציה .המחלה מועברת בתורשה ,ARהפגם הוא על כרומוזום ,17הנשאים הם אסימפטומטים ,רואים אותה בדרך כלל בעדות בהן יש נישואי קרובים. ניתן לחלקה לסוגים שונים -type 1 -הרצפטור לא מבוטא על פני הטסיות -type 2 ,הרצפטור מבוטא אך אינו פעיל. בישראל יש כמה משפחות של יהודים ממוצא עיראקי או ערבים עם המחלה .בעולם היא יותר שכיחה באנשים ממזרח אסיה. המחלה מתבטאת בדימומים מוקוקוטנאים ובדימומים מסכני חיים שיכולים להופיע לאחר ניתוחים ,לידות .ישנו קושי במתן טיפולים לאותם החולים והטיפול הוא למעשה מתן של טסיות ,אך לאנשים אלה ,שיש להם נטייה לדמם לכל אורך חייהם ,מתן טסיות יגרום להופעת נוגדנים נגדן ולכן יש להשתמש בהן באופן זהיר. מבחינת הבדיקות לתפקודי הטסיות -ניתן לראות את התגובה הנורמאלית מלמעלה לכלל האגוניסטים השונים, בתגובה ל ADP -ולאפינפרין רואים מעין "ברך" שלא רואים אצל כל היתר ,זאת מכיוון שאותם חומרים יוצאים מהרצפטורים של הטסיות המשופעלות .הגל הראשון נובע מזה שהטסיות עוברות אגרגציה ,הגל השני נובע מכך שישנה הפעלה של הטסיות ושחרור של הגרנולות שמשחררות ADPואפינפרין. בחולים עם VWFאו המחלה המקבילה על פני הטסיות )היעדר של הרצפטור (GP Ib- 9- 5נראה תגובה תקינה עבור כל האגוניסטים ותגובה גרועה ל ristocetin -שהוא המפעיל של .VWFבאנשים עם בעיה בשחרור הגרנולות נראה רק את הגל הראשון ולא את ההמשך .ב -Glanzmann’s -בהיעדר הרצפטור האחראי על האגרגציה ,הטסיות אינן מסוגלו להיצמד זו לזו ולכן נראה היעדר תגובה עבור כל האגוניסטים השונים ,אך התגובה לristocetin - תהיה תקינה. ישנו מספר מוטציות שונות המובילות למחלה. הסימפטומים -נראה נטייה לדימום בעור ובריריות ,דימום ניכר במחזור הווסת ,אפיסטקסיס )דימום מהאף(, מהחניכיים ,מדרכי השתן .סה"כ דימומים מוחיים ,לאיברים פנימיים ולמפרקים הם נדירים יחסית. במעבדה -בדיקת הטסיות -תקינה ,בדיקת זמן הדמם ארוכה למדי ,הטסיות לא מגיבות לאגוניסטים השונים אך כן ל ristocetin -אשר מפעיל ישירות .VWF אמרנו שהרצפטורים של GP IIb\ IIIaיכולים לקשור פיברין ועוברים אגרגציה אבל גם מבצעים signalingלתוך התא שגורם לארגון של הציטוסקלטון ולכיווץ של הטסית ושל הקריש כולו ,לכן באותם חולים נראה ירידה בכיווץ הקריש. נראה ביטוי מופחת\ חסר של הרצפטור במחלה ,ייתכנו מקרים שבהם מדובר ברצפטור שאינו מתפקד. המטולוגיה2012 - מור אובר טיפול -שימוש זהיר ושמרני בטסיות ,סקירה לנוכחות נוגדנים )למשל בחולה שסובל מהמחלה ,קיבל טסיות בעבר וכעת הוא הולך לפרוצדורה חודרנית( ,שמירה על היגיינת השיניים ,במקרה של אובדן דם נצטרך אולי להחזיר ברזל או דם ,שימוש באנטי -פיברינוליטיים ,tranaxemic acid -תכשירים מקומיים -הזרקת טרומבין משופעל + פיברינוגן באיזור הפצע שייצרו קריש מקומי ,זה לעיתים משמש לניתוחים ונקרא דבק ביולוגי ,fibrin glue -שימוש בפקטור VIIaרקומביננטי שניתן במצבי דמם קשים )נפרט אודותיו בעת עיסוקינו במחלת ההמופיליה(. ישנה אפשרות גם לפגיעה תפקודית בטסיות למשל במצבים של אי -ספיקת כליות ) (uremiaאו בעת שימוש בנוגדנים נגד הטסיות ) (ReoPro- abciximabאו אם מופיעים נגדן נוגדנים טבעיים ,למשל אצל אנשים שקיבלו הרבה טסיות .אנשים שעוברים ניתוח מעקפים או עולים על מכונת לב ריאה נחשפים להפארין והטסיות עוברות דרך כלים שאינם כלי דם ,לכן ייתכן כי הן יופעלו ,מה שיפגע בתפקודן .פגיעה בתפקודן עשוייה להתרחש גם במחלות כבד ,ב DIC -ובמחלות המטולוגיות ממאירות -לעיתים עקב VWDנרכשת ויצירה של נוגדנים נגד .VWF תרופות המשפיעות על הטסיות -נעסוק בהרחבה בהמשך ,הנפוצות ביותר הן Aspirinאו ה NSAIDs -המעכבים את ,COX1\ COX1 & 2מעכבי cAMPהמשחק תפקיד באקטוב הטסיות ,עיכוב הרצפטור לPlavix -ADP - ) -(Clopidogrelניתן לחולים ששמים להם סטנט ,יש צורך בשילוב עם אספירין -abciximab ,אנטגוניסט לרצפטור IIb\ IIIaועוד. הפרעות בהמוסטאזיס השניוני: נובעות מחסרים בקסקדת הקרישה .המחלות -כבר דיברנו על ,VWD type 3חסר בפקטור -XIIייתכן ,אך כיוון שפקטור זה הוא חסר תפקיד בקרישה in- vivoהוא יאריך את ה PTT -אך יהיה מחוסר קליניקה ,חסר של פקטור -XIמחלה שכיחה בקרב אשכנזים -Hemophilia A & B .חסר של פקטור VIIIאו IXבהתאמה ,חסר של פיברינוגן, חסר של פקטור -VIIגורם למחלה קלה יחסית ,ביהודים ממוצא מרוקאי ,חסר של פקטור -XIIIנדירה ,מתאפיינת בנטייה לדמם מאוחר ,למשל מספר ימים לאחר ניתוח. :Hemophilia A & B -Hemophilia Aחסר בפקטור -(Christmas disease) Hemophilia B ,VIIIחסר בפקטור ,IXהתורשה היא X- 30%) linkedמהמקרים הם ספוראדיים( ,לכן מדובר במחלה מאד מאד נדירה בנשים )היא בכל זאת תתבטא במידה והאישה היא הומוזיגוטית ,סובלת מתסמונת טרנר או שחלה .(extreme lyonizationזוהי המחלה הגנטית הראשונה שתוארה אי פעם בעולם ,התיעוד הספרותי הראשוני מופיע בתלמוד במסכת יבמות שם מדובר על אישה ששני ילדיה הראשונים דיממו בברית המילה ואז חל איסור למול את הבן השלישי ,יש התייחסות למחלת דמם בתאחיזה ל .X -זוהי גם מחלת בית האצולה באירופה )שבה ככל הנראה היה מדובר על .(Hemophilia B השכיחות של hemophilia Aהיא 1ל 10,000 -5,000 -לידות זכרים ושל 1 hemophilia Bל.30,000 -25,000 - בארץ יש כ 500 -חולים ,הם מטופלים במרכז הארצי להמופיליה בתל -השומר. המחלה מאופיינת ב -hemarthrosis -דימומים לתוך מפרקים )המהווים 80%מכלל הדימומים( ,דימומים לתוך איברים פנימיים )שרירים ו ,(CNS -אין דימומים עוריים .הדימום השכיח ביותר בגיל הינקות הוא ל ,CNS -בעיקר בעת המעבר בתעלת הלידה ולכן יש לבדוק זאת באבחון טרום -לידתי ולהיערך בהתאם .מחלה קשה מוגדרת כהימצאות של פחות מ 1% -מהפקטור ,בין 5% -1%מהפקטור -מחלה בינונית ,מעל 5%המחלה היא קלה ומעל 20%זו כבר לא מחלה .המשמעות היא שיש צורך במעט מאד מהפקטור ,המשמש כקופקטור ל ,tenase -לצורך חיים תקינים. המטולוגיה2012 - מור אובר התורשה היא משותפת לחולים עם factor V leidenשבה פקטור Vהוא עמיד לפירוק על ידי ,activated protein C שתפקידו לעכב את מנגנון הקרישה על ידי עיכובם של הפקטורים .V & VIIIחולים שנושאים את פגם זה יחד עם המופיליה מראים משום מה פחות אפיזודות של דימום והופעה מאוחרת של המחלה. נראה את השושלת של משפחת האצולה הרוסית שבה המחלה הייתה נפוצה .כאמור המחלה המלכותית הייתה המופיליה .B בחולים עם המופיליה Aהפגיעה בפקטור VIIIבדרך כלל נובעת מ inversion -באינטרון 22המובילה לפגיעה קשה ומחיקה גדולה עם חסר ייצור .ישנם כמה סוגים של המחלה שלא צריך לדעת אותם .ה inversion -באינטרון 22 הוא קו הזיהוי הראשוני במשפחות עם מחלה קשה וזה מה שבודקים באבחון טרום לידתי ,ישנן מוטציות נוספות כאשר בהמופיליה קלה זה בעיקר מוטצית .missense כאמור ,במבוגרים הסימפטום השכיח ביותר הוא דימום למפרקים .נראה MRIשל מפרק בריא ושל מפרק לאחר דימומים חוזרים .הדימום נובע מכלי דם סינוביאליים והוא לתוך קפלסולת המפרק ,מה שמוביל לשינויים דלקתיים בו ,להצטלקותו ולניוונו עד כדי נכות מלאה .נראה דוגמאות לכך .לעיתים יש צורך ממש בהחלפת המפרק ,זה לא הרפתקה נעימה במקרה של חולה עם נטייה לדמם. ייתכנו גם דימומים למוח ,הם יותר שכיחים בתינוקות ובעיקר בזמן המעבר בתעלת הלידה .רואים דימום תוך- בטני גדול. טיפול -המטרה היא מניעת סיבוכים מוקדמים ומאוחרים על ידי שימוש בתחליף של פקטור ,VIIIעלינו להיות "עם אצבע קלה מאד על ההדק" -כל כאב קל במפרק הינו למעשה מצב חירום .החולים מזריקים לעצמם בבית את הפקטור במטרה לעצור את הדימום כמה שיותר מהר כדי שלא יתפתח דימום משמעותי. אם כן ,לחולים יש את התרופה בבית והם לומדים להזריק לעצמם ,או שיש להם portשדרכו הם יכולים לעשות זאת. -On demand vs. prophylactic therapyמאמינים שלמרות מחירו העצום של הפקטור הזה ,ברור לנו שעל מנת שילדים חולים יוכלו להתפתח בצורה תקינה עליהם לקבלו .לכן נותנים להם את התרופה פעמיים -שלוש בשבוע, יש לה t0.5של 12שעות והיא בעלת זנב לאורך יומיים .לעומת זאת ,במבוגרים ,גם בעבר וגם כיום הטיפול הוא לפי הצורך ,כלומר ,כאשר הם מרגישים שהם מתחילים לדמם .המטרה היא להעלות את רמת הפקטור ל50% -30% - או ל 50% -כאשר האדם חש שהוא מדמם או נמצא לפני פרוצדורה. טיפולים נוספים -טיפול משלים אנטי -פיברינוליטי ,שימוש בדבק ביולוגי ,פיזיותרפיה למפרקים ,החלפת מפרקים, ריכוז החולים במרכזי המופיליה ששם הם מטופלים בהם על ידי צוות מולטי -דיסיפלינארי הכולל מגוון שלם של רופאים -אורתופדיים ,כירורגים ,רופאים למחלות זיהומיות וכן הלאה. המטולוגיה2012 - מור אובר רוב החולים הם מתפקדים ונמצאים תחת טיפול פרופילקטי או on- demandאשר הצליחו ,באמצעות התמיכה של המרכז להמופיליה ,להגיע לבריאות סבירה ,להקים משפחות ,ללמוד ולעבוד. התכשירים הקיימים של פקטור -VIIIבעבר כל התכשירים היו מופקים מפלסמה ,היום חלקם מופקים ממנה וחלקם רקומביננטיים .הבעיה בתכשיר המופק ממאות או מאלפי תורמי פלסמה היא הסכנה לזיהומים -בשנות ה 70 -חלק דרמאטי מחולי ההמופיליה שקיבלו דם נדבקו ב AIDS -ואוכלוסייתם ירדה במשהו כמו .90% -80%לצערנו, הבדיקה ל HCV -במנות דם התחילה רק באמצע שנות ה 90 -ורוב האנשים שקיבלו מנות דם לפני כן הם נשאים של הוירוס ,חלקם גם פיתחו הפטיטיס .היום הטיפול לרוב יינתן כתכשיר רקומביננטי ,שהוא הרבה יותר יקר, לחולים הותיקים נותנים תוצרי פלסמה שכיום עוברים בדיקות מתאימות בבנקי הדם ,פסטור ,סינון וטיפול מיוחד המפחית את הסיכון לזיהומים. סיבוכי הטיפול -תגובה אלרגית -נדירה יחסית 30% -15% ,מהחולים יפתחו נוגדנים נגד הפקטור -זוהי בעיה רצינית ,עלות גבוהה מאד של עד מאות אלפי דולרים בשנה ,זיהומים -פריונים parvovirus B19 ,ואחרים .סה"כ השימוש בתכשירים אלה הוא די בטוח. כאמור ,אחוז מסויים של החולים יפתחו נוגדנים נגד פקטור .VIIIנראה זאת בשכיחות יותר גבוהה אצל חולים עם מחלה קשה ,היסטוריה משפחתית לפיתוח נוגדנים ,אינברסיה באינטרון HLA ,22ספציפיים ,שיטת סינון מסויימת של התכשיר .הטיפול הוא שימוש במינונים גבוהים ,בפקטור ממקור של חזיר ובפקטור VIIaרקומביננטי. פקטור VIIaפותח את מערכת הקרישה האקסטרינזית ,פותחה תרופה המבוססת על מתן כמות אדירה של פקטור זה שהיא סופרא -פיזיולוגית ,היא תפעיל בכוח את ריאקצית הקרישה של האינישיאציה )כאן אין צורך ב TF -כי הפקטור הוא כבר משופעל( זה יעקוף את שלב הפרופגציה בו פקטור VIIIהוא משמעותי .ניתן לתת אותה במצבים של דמם קשה בטראומה ובראש ובראשונה כטיפול לחולי המופיליה ולסובלים מחסרים אחרים )כמו בחוסר של פקטור .(VIIניתן גם לתת טיפולים אימונו -סופרסיביים שונים לחולים שפיתחו נוגדנים נגד פקטור .VIII צריך רק מעט יותר מ 5% -מהפקטור על מנת שתהיה מחלה קלה ומתחת ל 1% -למחלה קשה ,זה דוחף אותנו לחשוב על טיפול ב -gene therapy -אם נחדיר גורם שייצר אפילו כמות קטנה של פקטור החולה יוכל להפוך מחולה קשה לקל .הניסיונות נעשו בהמופיליה Bשבה הגן הוא יותר קטן ,ישנן עבודות המצביעות על יעילות אך זה עדיין מוקדם לקבוע. אבחנה מוקדמת CVS -בשבוע 12ו ,PCR -בדיקת מי שפיר בשבוע 16ובדיקות מאוחרות יותר .עושים זאת במשפחות ידועות אך חלק מהמקרים יפוספס כיוון ש 20% -15% -מהמקרים הם ספורדיים. המופיליה נרכשת -במחלות אוטואימוניות ,לאחר לידה ,בחולי סרטן או באופן משני לתרופות ,הנטייה לדמם, בשונה מהמופיליה ,היא פחות למפרקים ויותר לשרירים ולרקמות העמוקות .אבחנה PTT -מוארך ,רמות נמוכות של פקטור ,VIIIבדיקת ערבוב פלסמות ללא תיקון של רמות ה PTT -כיוון שמדובר בנוגדנים. הטיפול -קודם כל נפנה לטפל במחלה המקורית ,הפסקת התרופה שעשוייה לגרום לכך ,סטרואידים וציקלופוספמיד או IVIGשכנראה פחות יעילים. ניתן לשלוט על הדמם על ידי מתן רמות גבוהות של פקטור ,VIIIמתן פקטור VIIIממקור של חזיר או מתן של פקטור VIIaרקומביננטי. המטולוגיה2012 - מור אובר :Factor XI deficiency מחלה נדירה 1 -למיליון ,AR ,הגן נמצא על כרומוזום .12אצלנו היא שכיחה יותר ו 10% -5% -מהיהודים האשכנזים נושאים אותה ,עד 0.5%מהם חולים ,הדימום לא יופיע אצל הנשאים אלא אצל אנשים עם 2% מהפקטור ומטה .הפקטור לא חשוב לקרישה ,שייך למסלול האינטרינזי ומשופעל על ידי הטרומבין בתהליך הפרופגציה .כאן לא נראה דימומים ספונטאניים כמו בחסר בפקטור VIIIשהוא יותר תחתון מבחינת המערכת, אלא ,הדימומים לרוב יופיעו לאחר ניתוחים. מוכרות שתי מוטציות type 2 -קשה יותר ומופיעה אצל אשכנזים ואצל עיראקים )ככל הנראה קיים קשר גנטי בין יהודי אשכנז לבין יהודי עיראק( ,הנטייה לדמם היא יותר גבוהה -type 3 .רק באשכנזים ,ישנה נטייה קלה לדמם. הדימום הוא ,כאמור ,בדרך כלל לאחר טראומה ,זוהי אחת הסיבות ל screening -של PTו PTT -לפני ניתוח. הטיפול -על ידי מתן של פלסמה קפואה ,זמן מחצית החיים של הפקטור הוא עד 96שעות ולכן מספיק מתן כמות נמוכה שלו סביב הניתוח. בחולה שקיבל בעבר FFPלפני פרוצדורה ראשית עלינו לבדוק נוגדנים נגד פקטור ,XIזאת מכיוון שאנשים אלה עשויים לפתח נוגדנים לאחר חשיפה ל XI -בפלסמה ואיתם נטייה קשה יותר לדמם בפרוצדורה הבאה. המטולוגיה2012 - מור אובר ד"ר גליה ספקטר. :Thrombophilia מדובר על קבוצת מחלות אשר גורמת לנטייה לקרישה במערכת הורידית של הגוף ,נבדיל זאת מנטייה לקרישה עורקית כמו ב MI -או ב CVA -שגורמי הסיכון עבורה הם שונים .רק חלק קטן מגורמי הסיכון עליהם נדבר יכולים לקרות לקרישיות יתר בשתי המערכות. -Virchowהיה הראשון שהבין מהם גורמי הסיכון לפתח קרישים במערכת הורידית .הראשון הוא סטאזיס -כאשר הדם לא נע ,השני הוא נזק לכלי הדם -כל הפקטורים עליהם אנו מדברים מתחילים לעבוד כאשר ישנה פגיעה בשלמות האנדותל ,השלישי היא נטייה לקרישיות -יתר. :Deep vein thrombosis- DVT ההסתמנות השכיחה ביותר של קרישים במערכת הורידית .ישנה מערכת ורידית שטחית ועמוקה ,אם יש חסימה במערכת הורידית העמוקה זה נקרא ,DVTתופעה זו הינה שכיחה בגפיים התחתונות .החולה יתלונן על כאב ברגל ,נפיחות ,אודם ,בצקת ,חום. נבדיל בין שני סוגים של DVTברגל -פרוקסימאלי ודיסטאלי כאשר הגבול הוא ה popliteal vein -מאחורי הברך שנחשב פרוקסימאלי DVT .דיסטאלי לא אמור לשלוח תסחיפים לריאה וככל שהולכים יותר פרוקסימאלית הסיכון הוא יותר גבוה .בעבר גם לא היו כל כך מטפלים ב DVT -דיסטאלי אך כיום כן עושים זאת גם כי הוא עלול להפוך ל DVT -פרוקסימאלי וגם לצורכי הקלה על סבל החולה. נראה חולה עם DVTברגל ימין וחולה נוסף עם DVTביד ימין -הוא יושב בכיסא גלגלים ויכול להיות שהוא משותק בידיו ,הוא מאד מאד רזה וייתכן שיש לו ממאירות שאף היא גורם סיכון משמעותי לקרישים במערכת הורידית ,יש לו צנתר מרכזי המהווה גוף זר ועשוי לגרום לאקטיבציה של מנגנון הקרישה ,הוא גם מצר את קוטר הוריד .כאשר יש חסימה בורידים במערכת המרכזית תיתכן התפתחות של קולטראליים על פני העור. מצב קיצוני DVT -פרוקסימאלי וגדול שלחץ גם על המערכת העורקית ובעקבותיו הרגל עברה איסכמיה ,היא תהיה קרה וכואבת ביותר כתוצאה מכך .מצב זה נקרא .Phlegmasia Cerulea Dolens המטולוגיה2012 - מור אובר :Superficial vein thrombosis- SVT מצב שבו מתרחשת יצירת קרישים במערכת השטחית .נראה חולה הסובל מקריש שנמצא לכל אורך ה- ,saphenous veinזהו הוריד העיקרי שבו נוצרים הקרישים ,הוא חום כיוון שהוא בשלב של החלמה .אנו יכולים לראות ולממש את הקריש ,החולה יחוש כאב .אבחנה מבדלת של DVTהרבה פעמים היא זיהום ,כנ"ל לגבי SVT ולכן עולה השאלה האם יש בקריש מרכיב של זיהום. כמו שאמרנו ,איסכמיה עורקית גורמת לכאבים מאד חזקים ולרגל שהיא כחולה וקרה ,לעומתה חסימה ורידית גורמת לסטאזיס של דם ,להיפראמיה ולחום. אבחנה -נתחיל מחשד קליני אותו נאשר בצורה כלשהי של הדמייה כאשר ה gold standard -היא -venography הזרקת חומר ניגוד לוריד ,אם הוא לא עובר הרי שיש בו קריש .בדיקה זו לא נעשית באופן רוטיני בקליניקה כיוון שהיא כואבת ,אלא ,יותר למחקרים ולפיתוח תרופות אנטי -קואגולנטיות חדשות )לזיהוי DVTאסימפטומטי(. -Doplerהבדיקה המשמשת ביום -יום CT ,ו MRI -פחות יעילים. בבדיקת Doplerהרנטגנולוג עובר עם מתמר לאורך הורידים ומחפש שני דברים -אם יש זרימה )הדופלר הוא אפקט צבע( ובאיזור בו הוא חושד שאין זרימה הוא מבצע שלב נוסף שנקרא -compressionהוא לוחץ על הוריד, שאם הוא נקי מקרישים הוא אמור לעבור collapseבלחיצה ,אך אם יש בו קריש זה לא יקרה .שתי בדיקות אלה מסייעות לנו לזהות אם יש או אין קריש. ב -CT -רואים קריש ,לרוב לא נשתמש בו לאבחון DVTשל הגפיים התחתונות ,אלא ,כדי לחפש אותו במקומות אחרים. אבחון של תסחיף לריאות -קליניקה -החולה יגיע עם קוצר נשימה ,כאבים בחזה ,טכיקרדיה ,היפוקסיה ,לחץ דם נמוך במצבים קשים .נבקש CTמיוחד שנקרא CT PEבו מזריקים חומר ניגוד -ניתן לראות מקומות בהם יש קריש )שחור( ואין חומר ניגוד )לבן( .זוהי האפשרות היותר זמינה ושכיחה בביה"ח. האפשרות השנייה היא ברפואה גרעינית ,מבקשים -V\ P scanבשלב הראשון מזריקים חומר למערכת הורידית ובשלב השני בודקים את הוונטילציה ,בחולה עם PEהוונטילציה היא תקינה אך רואים איזור בריאה שאינו מקבל פרפוזיה ,כך ניתן להראות כי ישנה חוסר התאמה בין הוונטילציה לפרפוזיה .התשובה היא ההסתברות לקיומו של תסחיף ריאתי כיוון שלא רואים אותו ממש .נשתמש במבחן זה עבור אנשים שאנו לא רוצים לעשות להם CT באמצעות חומר ניגוד -למשל בחולי אי -ספיקת כליות שעבורם הוא מסוכן. קרישים במערכת הורידית יכולים להימצא גם בורידים אחרים בגוף -ב ,portal vein -ב SMA -וכו' .וכן גם במערכת הורידים של המוח -בסינוסים למשל ,במצגת רואים קריש ב superior longitudinal sinus -וב.transverse sinus - המטולוגיה2012 - מור אובר נראה את רשימת גורמי הסיכון לטרומבופיליה -היא מאד מאד גדולה .ישנן אופציות מולדות והמוני גורמים נרכשים ,ביניהם -גיל ,השמנה ,אימוביליזציה ,זיהומים ,קטטרים ,מחלות המטולוגיותanti- phospholipid , ,syndromeהיריון ,גלולות ,ממאירות ,ניתוחים ,טיסות וכן הלאה. סיבות מורשות לטרומבופיליה: נאמר כמה מילים על חסרים בשלושת האנטי -קואגולנטים הטבעיים של הגוףantithrombin, protein C & - -protein Sהם לא שכיחים אך כאשר הם קיימים הם משמעותיים כיוון שהסיכון לאירוע הוא גבוה ,מועברים בצורה .ADסיבות מורשות נוספות הינן מוטציה בפקטור ,Vב hyperhomocysteinemia ,prothrombin -וכו'. נראה טבלה המפרטת את גורמי הסיכון ליצירת קרישים במערכת הורידית ,העורקית או בשניהם -במערכת העורקית מדובר באטרוסקלרוזיס ,יתר לחץ דם ,סכרת ,פרפור פרוזדורים והיפרליפידמיה .עישון מעלה את הסיכון ליצירת קרישים בשתי המערכות. :Antithrombin deficiency חסר באנטי -טרומבין הוא יחסית דבר נדיר ,מבין החולים שיש להם קרישתיות יתר רק 0.3% -0.1%נושאים את ההפרעה .היא משמעותית כיוון שלחולים יש 70%לטרומבוזיס במהלך חייהם ועל כן נרצה לבדוק את בני המשפחה ולתת להם טיפול מונע במצבי סיכון יתר. :protein C deficiency מעט יותר שכיח לעומת חסר באנטיטרומבין אך בכל זאת לא מאד שכיח ,חולים שהם הטרוזיגוטיים הם בעלי סיכון מוגבר לפתח אירוע -מעל 50%כבר בגיל 60% ,40מהם יפתחו אירועים חוזרים עם הפסקת הטיפול .לכן יש לשקול מה יותר מסוכן -להמשיך או להפסיק את הטיפול )אשר עשוי לגרום לנטייה לדימומים(. בחולים המוזיגוטיים תיתכן תסמונת שנקראת .neonatal purpura fulminans לחולים ההטרוזיגוטים יש בנוסף סיכון ל) warfarin- induced skin necrosis -משמאל( warfarin .מעכב את ארבעת הפקטורים II, VII, IX & Xואת ) proteins C & Sדבר ראשון( ,לכן בתחילת הטיפול הוא פרו -קואגולנטי עקב ה t0.5 -הנמוך של שני החלבונים הללו .אנשים עם חסר שלהם עלולים ,אם לא ניתן תרופה נוספת המדללת דם, להוריד מאד את רמות חלבון ה C -ואז לפתח נמק של העור עקב חוסר אספקת דם לכלי הדם שבו .זה אופייני באיזורים של שומן וסה"כ די נדיר .זוהי הסיבה שבגינה מבצעים חפיפה של לפחות 5 -4ימים בין הפארין לקומדין. ) -Neonatal purpura fulminansמימין( מאפיינת ילדים עם חסר מוחלט של חלבון ,Cהם מפתחים זאת כבר בימים הראשונים לחיים. המטולוגיה2012 - מור אובר :protein S deficiency לא שכיח ,גם במקרה של תסמונת זו קיים סיכון גבוה להתפתחותו של אירוע ולהישנות ,תיתכן neonatal purpura fulminansבהומוזיגוטים. ייתכן חסר נרכש של חלבון Sבהיריון נורמאלי ,שבו רמותיו יורדות ,לכן כאשר לאישה יש DVTבהיריון רוב הסיכויים שהיא סובלת מהחסר המורש ,כדאי לגלות זאת לפני .כנ"ל לגבי אישה שנוטלת גלולות. :Factor V leiden מוטציה נקודתית יחסית שכיחה באוכלוסייה והטרומבופיליה המולדת השכיחה ביותר .היא נמצאת באיזור ה- APCRומשפיעה על פקטור Vבדיוק באיזור בו protein Cנקשר אליו ומעכב אותו .בארץ היא קיימת ב5% - מהאוכלוסייה ,בסקנדינביה מדובר ב 15% -מהאוכלוסייה .רוב האנשים בכלל לא מודעים לכך .זהו גורם סיכון לקרישתיות יתר שהוא יחסית מתון אך מאד שכיח למצוא אותו בבירור אצל חולים שכבר היה להם אירוע. הפגם הזה גורם לכך שה t0.5 -של פקטור Vaיהיה יותר ארוך ,יש יותר ממנו ולכן ישנה נטייה לקרישתיות יתר. האבחנה היא על פי הגנטיקה אך ראשית עושים בדיקת סקר שנקראת APC resistanceואם היא לא תקינה בודקים את ה .DNA -במסגרת בדיקה זו ,עושים את מבחן ה PTT -ומוסיפים לו protein Cשאמור לעכב את הריאקציה ,אצל אדם רגיל נראה הארכה של ה .PTT -אצל הנשאים זה לא יקרה כיוון שיש עודף של פקטור .Vזוהי למעשה הסיבה השכיחה ביותר ל.(95% -90%) APC resistance - כיוון שזה כה שכיח ניתן למצוא הומוזיגוטים והרבה פעמים נמצא אותה בשילוב עם עוד טרומבופיליה. סיבות נוספות ל -APC resistance -סיבות מורשות אחרות ,היריון ,גלולות ,בעיה בפקטור anti- phospholipid ,VIII .syndrome המוטציה השנייה השכיחה הגורמת ל APC resistance -היא ב ,prothrombin -היא נקודתית ונקראת ,20210 נמצא אותה ב 6% -מהאוכלוסייה בארץ .המוטציה גורמת לעלייה בפעילותו של הפרוטרומבין ומהווה סיבה שכיחה לעלייה בסיכון לטרומבוזיס שהיא יחסית מתונה. :Hyperhomocysteinemia פחות אקטואלית בשנים האחרונות .הסיפור התחיל מילדים עם מחלה גנטית ARבשם ,homocystinuria המתאפיינת ברמות גבוהות מאד של הומוציסטאין בדם שבנוסף על כל התסמין שלה ישנה גם נטייה לקרישיות יתר במערכות הורידית והעורקית .בדקו את העניין וגילו כי גם אצל מבוגרים עלייה בהומוציסטאין מהווה גורם סיכון לקרישיות יתר. המטולוגיה2012 - מור אובר הסיבות להומוציסטאין גבוה יכולות להיות חסר בויטמין -מדובר בחומצה אמינית שהיא בין מתיונין לציסטאין ובמטבוליזם שלה יש שימוש בכל מיני ויטמינים כקופקטורים לאנזימים .סיבה נוספת היא חסר באנזים שנקרא -MTHFRכ 10% -מהאוכלוסייה הם הומוזיגוטים אליו ובעלי נטייה לעלייה ברמות של הומוציסטאין. יש אפשרות קלה להוריד את רמות ההומוציסטאין על ידי מתן ויטמינים ,אך אף מחקר עדיין לא הראה על ירידה בסיכון לקרישיות יתר .זהו כנראה גורם סיכון אבל לא ברור כיצד הוא פועל ,יש כאן משהו שעדיין לא הבנו. החסר ב MTHFR -אינו גורם סיכון כלל אם רמות ההומוציסטאין תקינות )כמו בהטרוזיגוטים( ,בהומוזיגוטים הוא יכול לגרום לקרישיות יתר במערכת העורקית. בדקו האם גם רמות גבוהות של פקטור עשויות לגרום לנטייה לקרישיות יתר ומצאו כי עלייה ברמות הפקטורים VIII, IX & XIמהווה גורם סיכון לקרישתיות יתר ובעיקר עלייה בפקטור .VIII סה"כ הגורמים הללו הם מאד מאד שכיחים ,נראה שקופית ש"שמה את הדברים בפרופורציות" -השכיחות של אירועים טרומבוטיים באוכלוסייה היא 1ל 12,000 -10,000 -לשנה ,זה עולה עם הגיל .בנשאים לfactor V - leidenהסיכון לאירועים טרומבוטיים גבוה פי 7לעומת זה שבאוכלוסייה הכללית ,אך עלינו לזכור כי הסיכון האבסולוטי הוא סה"כ לא גבוה ולכן יוצא ש 1 -ל 2,000 -1,700 -נשאים לשנה ו 1 -ל 200 -100 -הומוזיגוטים לשנה יפתחו אירוע. בנשים שלוקחות גלולות הסיכון הוא 1ל ,3,000 -אם אישה לוקחת גלולות והיא גם נשאית ל-factor V leiden - הסיכון עולה פי 5ועומד על 1ל .350 -300 -לכן אישה עם החסר תקבל הסבר על כך בעת מתן הגלולות. אסטרוגן הוא יותר טרומבוגני לעומת פרוגסטרון ,בגלולות מהדור החדש יש פחות אסטרוגן ויותר פרוגסטרון ולכן יש פחות קרישתיות יתר ,ישנה חשיבות גם לסוג הפרוגסטרון שנמצא בגלולות .יש לבחור את הגלולות הכי פחות טרומבוגניות אבל סה"כ מותר לבחורה ליטול אותן. במקרה שבו היה במשפחה סיפור של DVTלאחר נטילת גלולות לא נמליץ לה על גלולות כיוון שישנו משקל לסיפור המשפחתי. מכיוון שמדובר בתופעות שהן כה -שכיחות באוכלוסייה משתדלים לא לבדוק אותן "סתם" ללא סיבה ,זאת מכיוון שרוב האנשים בכלל לא ידעו על כך לכל אורך חייהם וגם לידע יש מחיר .הצורך לביצוע בירור יופיע אצל אדם שעבר אירוע ,במקרה כזה מנסים להבין גם מהם גורמי הסיכון ,בעיקר באנשים צעירים ,הרבה פעמים גם בודקים את בני המשפחה של החולים אבל רק את מה שמצאנו אצלם ולא שום הפרעה אחרת .נבדוק גם אם מישהו ממש מבקש. סיבות נרכשות לטרומבופיליה: יותר שכיחות ,יש לא מעט גורמי הסיכון. גיל: ככל שאנו עולים בגיל השכיחות של אירועים טרומבוטיים עולה ,בגיל הצעיר התופעה נפוצה יותר בנשים ובגיל המאוחר חל היפוך .כמעט 50%מהאנשים עם קרישים הם מעל גיל ,60עוד 25%מעל גיל ,80לצעירים יש סה"כ נתח קטן. המודל כיום -נניח כי הגיעה אלינו אישה עם ,factor V leidenהיו לה כל מיני טריגרים במהלך החיים לפתח אירוע טרומבוטי -נטילת גלולות ,שבירת רגל -hormone replacement therapy ,כל אלה העלו מעט את הסיכון אך לא המטולוגיה2012 - מור אובר גרמו לדבר .תוך כדי הטיפול ב HRT -האישה שברה שוב את הרגל והזדקקה לניתוח ,כאן היא כבר פיתחה .DVT המסקנה -הסיכון עולה עם הגיל ויש לנו טריגרים ,האירוע עצמו מבטא שילוב של מספר גורמי סיכון ולא רק אחד. ):Anti- phospholipid syndrome (APLA הסיבה השכיחה ביותר להופעת PTTמוארך ,שכיחות הנוגדנים באוכלוסייה הכללית היא עד .5%זה יכול להופיע לפעמים תוך כדי מחלת ה -SLE -ל 30% -מהחולים יש נוגדנים לפוספוליפידים ,אך יש יותר אנשים שנושאים נוגדנים ואין להם .SLEהנוגדנים הללו לעיתים באים והולכים -למשל במצבים של זיהומים שונים ,המשמעות היא שעל מנת לעשות אבחנה של נוגדנים אמיתיים תמיד עלינו לחזור שוב על הבדיקה לאחר 3חודשים ולראות אם הם מתמידים .אצל אדם עם התסמונת הנוגדנים יהיו קבועים ויישארו. ישנם 3סוגי נוגדנים אותם בודקים במעבדה -הראשון הוא -lupus anticoagulantהמפריע לריאקציה של הPTT - ועלול להאריך אותה PTT ,תקין לא שולל את נוכחותו של הנוגדן .הבדיקה הזאת מבוצעת במעבדה בשתי שיטות שונות שנותנות 2תשובות -האחת קשורה ל PTT -והשנייה עם ריאגנט מסויים אחר ,אחת מהן יכולה להיות חיובית והשנייה שלילית ,שתיהן שליליות וכו'. בנוסף ,מבצעים בדיקות אימונולוגיות לנוכחותם של שני סוגי נוגדנים -הראשון הוא anticardiolipin antibodies ,IgG & IgMכאשר הנוגדן מסוג IgGנקשר יותר לאירועים טרומבוטיים .השני הוא סוג נוסף של נוגדנים לפוספוליפידים ,phospholipid- binding protein β2 glycoprotein I -ייתכן כי לאדם יהיו מספר סוגים של נוגדנים. כאמור ,אם הנוגדנים חוזרים חיוביים באדם שהיה לו אירוע עדיין לא ניתן לקבוע שהוא סובל מהתסמונת ויש לחזור על הבדיקות לאחר 3חודשים. התסמונת כוללת למעשה הימצאות של נוגדנים +קליניקה -לרוב האנשים לא בהכרח יהיה אירוע טרומבוטי. הקליניקה יכולה להיות קרישים במערכת הורידית ,זוהי המחלה הראשונה שיכולה לגרום לקרישים גם במערכת העורקית -למשל אנשים צעירים שמגיעים פתאום עם אוטם בשריר הלב כאשר העורקים נקיים ויש להם פשוט קרישים בתוכם ,או עם אירוע מוחי שיכול להיגרם או עקב קרישי דם שנוצרים בתוך המוח או על המסתמים של הלב ושולחים תסחיפים .זוהי מחלה שהחולים בה יכולים להיות מאד מאד קשים. אנו יודעים גם כי הנוגדנים הללו עשויים לגרום בעיות לנשים בהיריון -נראה הפלות חוזרות ,מוות של עובר ברחם כולל בשלבי ההיריון המאוחרים ,הפרעה בזרימת הדם בשלייה ,אוטמים ,היפרדות שלייה ולידה מוקדמת ,רעלת היריון קשה .גם ההיריון עצמו הוא מצב של קרישיות יתר והוא מוסיף לתסמונת. קליניקה של -non- bacterial vulvular vegetationיצירת קרישים על המסתמים של הלב ,זה לא זיהומי אלא סתם קריש. המטולוגיה2012 - מור אובר בעיה נוספת שעשוייה להופיע אצל נשים הרות היא -Thrombotic microangiopathyקרישה מפושטת עם שברי תאים במשטח ,אי -ספיקת כליות וכו' אשר מזכירה DICבמצבים הקשים -Livedo reticularis .מעין מראה של שיש שמופיע על העור .תיתכן גם טרומבוציטופניה במנגנון אימוני -בדומה ל.ITP - הבעיה עם התסמונת הזו היא שהשכיחות להישנות של אירועים היא מאד מאד גבוהה ,לכן אנו משתדלים מאד להתמיד עם הטיפול ,בתלות בנסיבות -אם היה אירוע בהיריון ומאז לא קרה דבר אולי כן נשקול להפסיק את הטיפול ובהמשך לתת טיפול מונע במצבי סיכון יתר. היריון: מצב פיזיולוגי של קרישתיות יתר ,ככל שההיריון מתקדם הגוף מכין את עצמו ללידה שבה יש דימום מאסיבי ,לכן מופיעה עלייה ברמות של פקטורי קרישה ,ירידה בפעילות של אנטי -קואגולנטים וירידה בפיברינוליזה .השכיחות הגבוהה ביותר של אירועים טרומבוטיים תופיע בתקופה של משכב הלידה ולכן זוהי התקופה הכי מסוכנת לאישה מבחינה קרישתית .זוהי הסיבה שבתקופה זו ניתן טיפול מונע ,למשל לאישה שיש לה .factor V leiden גורמי הסיכון לקרישתיות יתר -גיל ,היסטוריה אישית או משפחתית ,ניתוח קיסרי ,השמנה ,ריבוי לידות ,מחלות נוספות ,טרומבופיליה ברקע. תסחיף ריאתי הוא עדיין סיבת המוות הכי שכיחה בנשים בעולם המערבי שקשורה להיריון ,האיזור היותר שכיח לקרישה בהיריון הוא האיזור האיליאו -פמוראלי בגלל הלחץ של הרחם עליו תוך כדי גדילתו. אבחנה -לא תמיד פשוטה -הרבה פעמים לא רוצים לחשוף את האישה לחומר ניגוד ,בעיקר בטרימסטר הראשון, -D- dimerטובה לשלילת אירוע טרומבוטי אך איננה יעילה במקרה זה כיוון שה D- dimers -הוא גבוה בהיריון באופן רגיל .בנוסף ,לעיתים יש לחץ של הבטן על הורידים מה שמקשה על האבחנה. השינויים שחלים בהיריון דומים למה שקורה כאשר לוקחים גלולות או .HRTאנו יודעים כי בנשים שהיו להן הפלות חוזרות או היריונות שלא צלחו ויש להן טרומבופיליה )בעיקר (APLAטיפול ב) Clexane -שהוא (LMWHמשפר את הפרוגנוזה שלהן ,ראוי לציין כי בנשים שחוו אירועים דומים ללא טרומבופיליה LMWHאינו משפר את הפרוגנוזה באופן ברור ,אך בכל זאת ישנם רופאים שכן מנסים לטפל באמצעותו. סרטן: אחד מגורמי הסיכון היותר חשובים ושכיחים לאירועים טרומבוטייםmigratory -Trousseau’s syndrome , ,thrombophlebitisחולים שמראים טרומבופלביטיס בורידים שטחיים שמופיע במקום אחד ,חולף ועובר למקום אחר ,לרבים מהם לבסוף מאבחנים סרטן. אם כן ,סרטן הוא גורם מאד משמעותי 20% -15% ,מהאירועים הטרומבוטיים מופיעים בחולי סרטן ,ככל שהסרטן יותר מפושט יש טרומבוזיס גדול יותר ,יכול להיגרם גם .DICהפרוגנוזה תהיה גרועה יותר )אולי כי זה מעיד על סרטן יותר מתקדם( .לעיתים טרומבוזיס הוא הביטוי הראשון לממאירות שתתגלה בהמשך ,אין זה אומר שכל מי המטולוגיה2012 - מור אובר שיש לו אירוע טרומבוטי ישר נלך לחפש לו סרטן וודאי לא במקרה של חולים צעירים .בכל זאת נבצע את הבירור הרגיל המומלץ -קולונוסקופיה מעל גיל 50כל 5שנים ,ממוגרפיה ,בדיקה גניקולוגית ,צילום חזה וכו'. ישנם סוגי סרטן המראים שכיחות גבוהה יותר של טרומבוזיס כמו סרטן הלבלב .ממאירויות במוח -קשורות לקרישת יתר .ישנם גם גורמי סיכון נוספים המאפיינים חולים בסרטן -הטיפול הכימותרפי לכשעצמו ,טיפולים הורמונאליים ,ניתוחים ,קטטרים ,סטאזיס ,לחץ ישיר של הגידול ,הפרשה של פרו -קואגולנטים מהגידול עצמו, הפרעה לשלמות כלי הדם וכו'. נראה איש עם אדנוקרצינומה של הריאה המפרישה חומרים פרו -קואגולנטים וגורמת לאיסכמיה עורקית. מחלות מיילופרוליפרטיביות: קבוצה הכוללת )בין היתר( שתי מחלות ,polycythemia vera & essential thrombosis -בשתיהן מוח העצם מייצר המון כדוריות דם וגם הטסיות גבוהות .הסיבוך העיקרי שלהן היא קרישתיות יתר במערכת העורקית או הורידית ואפילו יותר במערכת העורקית .החולים המאובחנים יקבלו אספירין באופן מיידי וגם מורידים להם את נפח הכדוריות האדומות .ישנו קשר למוטציה ב.JAK2 - ני תוחים: בתלות בסוג הניתוח ,גיל החולה ,מספר גורמי הסיכון שיש לו )אירוע קודם ,ממאירות ,טרומבופיליה ידועה( .ישנם ניתוחים עם סיכון של 80% -40%לאירוע טרומבוטי -למשל החלפת מפרקי ירך עקב הפגיעה בעצם והפרשה מאסיבית של .TFהמנותחים מקבלים טיפול מניעתי למשך חודש ועדיין רואים אצלם אירועים .יש תלות גם באימוביליזציה לאחר הניתוח. טיסות: נראה מאמר מה new England -אשר בדק מהי השכיחות של תסמינים ריאתיים בחולים שטסו מרחקים שונים, ניתן לראות כי ככל שמרחק הטיסה הוא יותר ארוך הסיכון הוא יותר גבוה .הסיבה היא הישיבה הצפופה וחוסר תזוזה של הרגליים במשך הטיסה .זה לא רק מטוסים ועשוי לקרות גם אצל אנשים שיושבים למשך שעות ארוכות. נשאל את כל זה באנמנזה כיוון שחשוב לנו מאד להבדיל בין אירוע קרישתי שהוא provokedלבין כזה שהוא un- .provoked גם שכיבה ממושכת מעל 3ימים במיטה מהווה גורם סיכון. סיבוכים ארוכי טווח של -DVTהסיבוכים המיידיים הם כאבים ותסחיף לריאות ,לאורך טווח ייתכן סיבוך של הישנות או תסמונת שנקראת -post- thrombotic syndromeעל מנת להימנע ממנה נותנים טיפול טרומבוליטי. ההישנות -בעייתי ,נותנים טיפול אנטי -קואגולנטי למשך זמן מסויים ,ישנו ריפוי ומפסיקים את הטיפול10% , מהחולים יחזרו עם אירוע טרומבוטי חדש ,שרוב הסיכויים שהוא יופיע באותו האיזור שהוא מועד לפורענות10% . נוספים יחזרו עם אירוע נוסף בשנה השנייה -סה"כ 20%מהחולים תוך שנתיים .תוך 10שנים אחוזי ההישנות מגיעים כבר ל .30% -ישנם גורמי סיכון לחזרה של אירוע -יותר בגברים ,יותר כאשר גורם הסיכון לא עבר )למשל מישהו שעדיין סובל מממאירות פעילה -APLA ,כי הנוגדנים לא נעלמים( .ישנם כל מיני שיקולים הקובעים את זמן הטיפול. -Post- thrombotic syndromeרוב החולים מקבלים מדלל דם שאינו מפרק את הקריש והמשמעות היא שאנו סומכים על המערכת הפיברינוליטית שתפרק את הקריש הקיים .הבעיה היא שהיא לא תמיד עושה זאת בצורה טובה ,יכולה להישאר היצרות בכלי הדם ותיתכן פגיעה בשסתומים הורידיים .לשרירים יש תפקיד חשוב -הם המטולוגיה2012 - מור אובר דוחפים את הדם כלפי מעלה .גם אם הקריש עבר יכול להיות שהוא נותר באיזור השסתומים ואז תיגרם אי- ספיקה ורידית -הדם יחזור למטה .היא יכולה להיות משנית ל DVT -או חסרת כל קשר. במקרה הקל החולה יקום בבוקר וירגיש טוב אך כאשר יעמוד לאורך זמן על הרגליים הם יתחילו לכאוב ,להתנפח, יהיה סטאזיס ,היפרפיגמנטציה ,גרד ,זיהומים וכו' .במקרים הקשים יותר ייווצרו כיבים באיזורים אלה .השכיחות היא לא כל כך נמוכה 30% -20% -מהחולים ב.DVT - מניעה -שימוש בגרב אלסטית -חשוב להמליץ לכל החולים עם ,DVTהיא נותנת חיזוק המעלה את הדם למעלה בדומה לשרירים .האפשרות השנייה היא טיפול טרומבוליטי ,נותנים אותו לאנשים עם קרישי דם גדולים או לצעירים שאותם הוא לא מאד מסכן. טיפול באירוע טרומבוטי -לא ניתן להתחיל עם קומדין באופן מיידי ,לכן מתחילים עם הפארין או יותר נכון עם קלקסן ועושים חפיפה עם קומדין ,שניתן להתחיל אותו מייד או לחכות ראשית שהחולה ישתפר .החפיפה בין השניים צריכה להיות של 5ימים לפחות ,אז ניתן להפסיק את הקלקסן .נשאף שה INR -יהיה בין .3 -2 מסנן ל IVC -אינו טיפול שגרתי ל DVT -אך הוא בהחלט יכול לשמש כטיפול עבור אנשים שאסור לנו לתת להם טיפול אנטי -קואגולנטי -למשל לאנשים עם דימום מוחי או עם גידול מוחי שעשוי לדמם .גם לאנשים שעושים תסחיפים חוזרים תוך כדי הטיפול ,בעיקר אנשים עם .APLA משך הטיפול -ישנה בעיה אותה ציינו כבר והיא שחלק מהחולים הם בסיכון מוגבר לאירוע חוזר תוך שנתיים, ההנחיות לטיפול באירוע חריף הם לפחות 3חודשים ,רוב החולים מקבלים קצת יותר מכך .הכלל הראשון זה שאם היה אירוע ראשון השאיפה היא להפסיק את הטיפול ,אם מישהו חוזר עם ועוד אירועים הסיכון הוא גבוה יותר ואז אולי נמשיך טיפול .יש להבין עבור כל חולה מהו הסיכון לדמם לעומת הסיכון לפיתוח אירוע טרומבוטי נוסף. חשוב לברר האם האירוע היה -provoked -provoked\ un- provokedניתוח ,סרטן ,טיסה ,היריון וכו' .כאשר יש אירוע שהוא provokedוגורם הסיכון חלף יותר קל להפסיק את הטיפול .אם אדם הגיע עם אירוע un- provoked זה יותר בעייתי ואנו מעט יותר חוששים מהפסקת הטיפול. במקרה של אנשים עם אירוע provokedשאצלם הפסקנו את הטיפול עלינו לזכור שהם נמצאים בסיכון ולהגן עליהם במקרים של סיכון יתר. נקודות להתייחסות -עלינו לברר כי גורם הסיכון חלף ,להרבה מהאנשים שעוברים אירוע טרומבוטי ,בעיקר הצעירים מביניהם ,נבדוק האם יש טרומבופיליה מולדת\ ,APLAחשוב גם לראות האם היו סיבוכי דמם במהלך הטיפול -ככל שאנשים הם יותר מבוגרים יש להם יותר אירועי קרישיות יתר אבל הם גם יותר מסתבכים מהטיפולים ,אם אדם הראה דימום מסכן חיים כלשהו נעדיף אולי לא להמשיך לו את הטיפול. המטולוגיה2012 - מור אובר ד"ר בתיה רוט -ילינק. תרופות במערכת הקרישה: נדבר על קבוצה של תרופות המשמשות אותנו לטיפול בהרבה הרבה מעבר למחלות המטולוגיות ואין כמעט תחום ברפואה שבו לא נוגעים בהן -כירורגיה לסוגיה ,אור תופדיה )בה יש שיעור גבוה של אירועים טרומבואמבוליים(, מצבים מיילדותיים שונים ,קרדיולוגיה ,בחולים המאושפזים במחלקות פנימיות בנסיבות כאלה ואחרות או רתוקים למיטה מעל 3ימים ,בחולים עם ממאירויות ובמצבים שונים לצורך מניעה שניונית )לחולים שכבר היה להם אירוע בעבר(. הפן השני הוא טיפול באירועים טרומבואמבוליים חדים ,DVT -קרדיולוגיה -צנתור\ ללא צנתור ,שבץ מוחי .בכל אלה אנו מטפלים בנוגדי קרישה ,הייעוץ ההמטולוגי חשוב בדיוק כמו כל טיפול אחר. נעסוק בסוגים השונים של תכשירים המעכבים את פקטורי הקרישה -הסוגים השונים של ההפארינים ,נוגדי ויטמין ,Kנדבר מעט מאד על נוגדי טרומבין ,מעט יותר על נוגדי הקרישה החדשים -אנו בתחילת עידן חדש מבחינת התרופות למניעת קרישה ,תכשירים פיברינוליטיים -היחידים שקיימים כיום ומפרקים קריש ,נוגדי טסיות ונאמר כמה מילים על הטיפול בדמם. תכשירים המעכבים פקטורי קרישה: :Heparin קבוצה שלמה של תכשירים ,ביניהם -unfractionated heparin -תערובת של מולקולה שמוצאה מרקמות חיות ,יש לנו הפארינים טבעיים על גבי האנדותל heparan sulafate -אשר עובד באותה הצורה .המולקולה של ההפארין היא בעלת אתר קישור הנקשר ל anti- thrombin -שהוא אחד מהאנטי -קואגולנטים הטבעיים שלנו .הוא נקשר ולוכד מולקולת טרומבין ,נוצר קומפלקס של טרומבין -אנטיטרומבין ,ההפארין ניתק מהקומפלקס ויכול לקשור מולקולת אנטיטרומבין נוספת ,הטרומבין מסולק מן המערכת ויש לנו אפקט אנטי קואגולנטי שבו האנטיטרומבין עובר פסיליטציה -האפקט שלו גדול משמעותית בנוכחות הפארין מאשר ללא הפארין .בצורה דומה האנטיטרומבין מסוגל ללכוד פקטורי .IX, X, XI יש לנו שתי קבוצות גדולות של הפארין -unfractionated heparin -חומר המופק מרקמות חיות עם משקלים מולקולאריים של 30,000 -3דלתון ו -low molecular weight heparin- LMWH -מיצוי של אותן מולקולות ,בעל משקל מולקולארי משמעותית יותר נמוך ,לרוב בסביבות ה 5,000 -דלתון .ההבדל הגדול בין שניהם הוא בביולוגיה שלהם -ה unfractionated heparin -מורכב ממספר מולקולות שלחלק קטן מהן אין אפקט ביולוגי של נוגד קרישה, למעשה חלק די גדול של אותן מולקולות נספחות על ידי תאים שונים ,האנדותל ,מונוציטים ואינן מתפקדות. המטולוגיה2012 - מור אובר בנוסף לכך ,מה שקורה זה שלצורך לכידה של פקטור Xדרושה שרשרת יחסית קצרה של אותו גליקוסכריד עליו אנו מדברים -ההפארין ,יש לו אתר קישור פעיל .כלומר ,על מנת לסלק פקטור Xaיש צורך במולקולה יחסית קטנה שלוקחת אנטיטרומבין ,סופחת את ה Xa -ומסלקת אותו. בניגוד לכך ,על מנת לסלק טרומבין יש צורך בשרשרת הרבה יותר ארוכה ולכן אחד ההבדלים הבולטים בין ה- unfractioned heparinלבין ה LMWH -הוא שב unfractioned heparin -היחס בין סילוק הטרומבין לבין הסילוק פקטור Xaהוא 1:1אך הוא הרבה יותר גבוה ב LMWH -לטובת פקטור .Xכלומר ,ה LMWH -ממוקד הרבה יותר לפעולה נגד פקטור Xaשהוא אחד הצירים המאד מאד חשובים בעיכוב מערכת הקרישה. הספיחה של המולקולות של ה unfractioned heparin -על ידי חלבונים שונים בפלסמה מתבטאת בזמינות הביולוגית -היא עומדת על בסביבות 90%עבור LMWHואילו עבור ה unfractioned heparin -זה תלוי באיזה הפארין לקחנו מהמדף ,היא מאד משתנה ויכולה להגיע לכדי .30% הפינוי של ה LMWH -הוא בעיקר כלייתי ולכן חולים עם אי -ספיקת כליות צריכים מינונים יותר קטנים שלו. בגלל הזמינות הביולוגית המאד רחבה ה unfractioned heparin -צורך ניטור על מנת שנדע כמה ממנו יש לתת בכדי לקבל אפקט אנטי -קואגולנטי שמשמעו PTT 2- 2.5מה baseline -של אותו החולה .ב LMWH -אין צורך בניטור אלא אם מדובר במקרי קיצון והמינון שניתן הוא טיפולי. כאשר צריך ניטור ,הוא מתבצע בעזרת בדיקה של כמה פקטור Xaיש לנו במערכת .בודקים זאת באמצעות עקומת כיול לתכשיר בו אנו משתמשים .למעשה גם ל unfractioned heparin -וגם ל LMWH -יש תופעת לוואי שנקראת heparin induced thrombocytopenia- HITוהיא יותר שכיחה ב.unfractioned heparin - המטולוגיה2012 - מור אובר מטבע הדברים ,ברגע שעצרנו את מערכת הקרישה בצורה אפקטיבית מספיק על מנת שיהיה אפקט טיפולי אנו חושפים את החולה לנטייה לדמם .נרצה לתת טיפול לחולה שמצד אחד יעצור את הקרישה אך לא ברמה בה הוא יהיה בסיכון מאד מוגבר לדמם ,הקו נמצא בדיוק בנקודה לגביה אנו מתלבטים מידי יום .בגדול ,אין כמעט נוגד קרישה או טסיות שאינו גורם לנטייה כלשהי לדמם השאלה היא עד כמה אנו מסכנים את החולה .למעשה ,כאשר אנו מדברים על הפארינים כמעט ברוב המקרים מדובר ב LMWH -כיוון שה unfractioned heparin -על כל חסרונותיו כבר פחות משמש. הוא בכל זאת ניתן במקרים מאד מאד מיוחדים -בחולים לפני ניתוח או פרוצדורה ובמקרים ספציפיים אחרים .אנו נדבר רק על .LMWH נראה כי שכיחות הדימומים אצל המשתמשים בו היא לא נורא גבוהה -ברוב רובם של המקרים אירועי דמם יתבטאו כהמטומה במקום ההזרקה .כן ייתכנו דימומים יותר מאיימים ואף מסכני חיים .דמם יכול להיות למעשה בכל מערכת ,ברור כי מי שיש לו איזושהי בעיה במערכת העיכול )כיב ,למשל( הוא בעל סיכון מוגבר לדמם מאותו המקום .רמת הסיכון לדמם תלויה בסוג ההפארין ,במינון ,במשך הטיפול -הסיכון הוא מצטבר לאורך זמן .יש גורמי סיכון הקשורים למטופל עצמו. הסיכון לטרומבוזיס אף הוא עולה עם הגיל ,הסיכון לחולה מעל גיל 80לעשות אירוע טרומבוטי\ דימום הוא כמעט פי שלוש יותר גבוה לעומת או תו חולה כאשר הוא מתחת לגיל .60כלומר ,יש סיכון יותר גבוה לדמם ולטרומבוזיס תוך כדי טיפול בנוגדי קרישה. כמובן שמי שיש לו מלכתחילה מחלת דמם או מחלת טסיות ומקבל טיפול בנוגד קרישה הוא בעל סיכון יותר גבוה לדמם .בהחלט ישנם מצבים בהם נשקול סיכון מול סיכון ולמרות שהחולה הוא טרומבוציטופני ניתן טיפול נוגד קרישה כי אין זה אומר שהטרומבוציטופניה מגינה עליו בפני אירוע טרומבוטי. למשל -במקרה של חולה עם acute coronary syndromeשצורך טיפול אנטי -קואגולנטי וגם בעל מספר מועט של טסיות נצטרך לחשוב היטב האם נותנים לו טיפול או לא ובאיזה מינון .גם התזמון במתן לפני ניתוח הוא קריטי. ברור כי מי שיש לו מצבור של גורמי סיכון לדימום הוא בעל סיכון יותר גבוה .למזלנו הרב ,לרוב רובם של החולים יש פחות מ 7 -גורמי סיכון והסיכון שלהם לדימום ובעיקר ל major bleeding -שהוא מסכן חיים\ איבר הוא מאד מאד נמוך .לעומת זאת ,אותם חולים זקנים במחלקה פנימית שאנו רוצים לתת להם טיפול נוגד קרישה ,אם יש להם מעל 7גורמי סיכון הסיכון שלהם לדמם עולה באופן מאד מאד משמעותי .כלומר ,עלינו להסתכל על המכלול- ההתוויה לטיפול וגורמי הסיכון הספציפיים של החולה וכך לקבוע את סוג נוגד הקרישה ,העיתוי והמינון. תופעת לוואי שנייה של הפארינים למיניהם היא .heparin induced thrombocytopenia- HITזוהי למעשה תופעה אימונית שבה נוכחות של סוג כלשהו של הפארין גורמת ליצירת נוגדנים כנגד הקומפלקס של platelet factor 4- .heparinהם נספחים על גבי טסיות וגורמים לשרשרת אירועים שבגללם בסופו של דבר חל שפעול של טסיות וטרומבוזיס שהוא פרדוקסאלי כיוון שהחולים המקבלים הפארין אמורים לקבל תרופה אנטי -טרומבוטית. השכיחות היא נמוכה ,בעיקר בעת השימוש ב ,LMWH -אך כאשר התופעה מתרחשת היא בעייתית .הנוגדנים לא רק גורמים לשפעול של הטסיות עצמן ולשחרור מוגבר של platelet factor 4ה"קורא" לקומפלקסים נוספים למערכת ,אלא ,משפעלים בנוסף תאי האנדותל וגורמים להם לשינויים שמובילים למצב של קרישיות יתר )ביטוי מקומי של פרו -ואנטי -קואגולנטים אשר מקורם באנדותל( .כתוצאה משפעול זה של הטסיות הן יכולות להפעיל מיקרו -חלקיקים המשפעלים טסיות נוספות וחל תהליך אימוני שמקורו בתגובה חיסונית ספציפית שגורם למעין קסקדה המחמירה את עצמה ודורשת טיפול. המטולוגיה2012 - מור אובר בחלק מן המקרים ,הביטוי היחיד של כל זה היא בדיקת מעבדה לא תקינה .למעשה ,חלק לא קטן מהחולים שמקבלים טיפול נוגד קרישה באיזשהו סוג של הפארין הם בעלי HITמעבדתי .זה לא מספיק ויש צורך בצירוף של נסיבות -טרומבוציטופניה שתופיע בקשר זמנים מאד מאד ברור להתחלת טיפול באיזשהו סוג של הפארין ) 14 -5 יום לאחר תחילת המתן שלו( ,שפעול ויצירת אגרגטים של טסיות ,קיומו של אירוע טרומבוטי והיעדר סיבה אחרת ניכרת לעין של טרומבוציטופניה -ה ,4 T score -צריך לפחות חלק מהגורמים הללו על מנת לבצע אבחנה של ,HIT בדיקת מעבדה לכשעצמה אינה מספיקה. ככל שיש יותר גורמים ,הסיכוי שמדובר ב HIT -אמיתי הוא יותר גבוה וניתן לעשות אימות של האבחנה הקלינית באמצעים מעבדתיים. HITיכול להתבטא באירועים טרומבוטיים מסוגים שונים ,מהבנת המנגנון ברור לנו כי אנו צריכים באופן פרדוקסאלי דווקא להמשיך בטיפול בנוגדי הקרישה .מכיוון שמדובר בתגובה אימונית נגד ההפארין עצמו עלינו להשתמש בתכשירים שאינם מקבוצת ההפארין )פרט ל heparin pentasaccharide -ששייך לקבוצה אך הוא מאד מאד קטן ולכן פחות אימונוגני( ביניהם direct thrombin inhibitorsאו קומדין -שניתן לתת אותו רק לאחר שמספר הטסיות עלה לתחום הנורמה )השאלה האם לתת נוגדי קרישה חדשים עדיין פתוחה(. תופעות לוואי אחרות -במערכת העיכול -שלשול ,בחילה ,עלייה באנזימי כבד )שתמיד שוכחים אותה ,אם היא מופיעה עלינו להפסיק את הטיפול( ,חום ,תגובה במקום ההזרקה )שלעיתים מהווה מטרד לא קטן( ,תגובה אלרגית סיסטמית )כמו בכל תרופה אחרת(. -Pentasaccharidesהפנטרסכריד שקיים כיום בשוק הוא .(Arixtra) Fondaparinuxזהו למעשה תכשיר מהונדס המחקה את אתר הקישור הספציפי של ההפארין לאנטיטרומבין .זוהי הסיבה שבגינה הוא פחות אימונוגני ,מנגנון הפעולה הוא מאד מאד דומה .הוא נקשר לאיזור באנטיטרומבין וכך גורם לשינוי בקונפורמציה שלו שגורם לו ללכוד ולעכב את פקטור Xaשכעת אינו מסוגל לעבוד על פקטור ,IIכתוצאה מכך שניהם מסולקים מהמערכת והפונדפרינקס פנוי ללכוד אנטיטרומבין חדש. המטולוגיה2012 - מור אובר היעילות של הפונדפרינקס לעומת התכשירים הקודמים היא לא פחות טובה ואף יותר טובה בחלק מהעבודות. בהשוואה ל (Enoxaparin- LMWH) Clexane -רואים כי הפונדפרינקס גורמת לפחות סיכון לדמם .ניתן לראות כי כל מיני סוגים של הפארינים הם יעילים ביותר במניעת טרומבוזיס בחולים המקבלים טיפול מונע במחלקות הפנימיות )למשל חולים קשישים שמאושפזים ויכולים להפיק תועלת מטיפול אנטי -קואגולנטי(. נוגדי ויטמין :K נדבר בעיקר על ה -Coumadin -ה ,Warfarin -זאת מטעמי נוחות בלבד. הסיפור התחיל בשנות המשבר הכלכלי של ארה"ב עם הופעתה של תסמונת דמם קשה שתקפה עדרי בקר וגרמה למותם מדימום .זו הייתה בעיה כלכלית מאד קשה והתחיל מחקר על מנת לזהות מדוע דם הפרות הללו אינו נקרש .יום אחד הגיע איכר צעיר למכון המחקר של ויסקונסין עם כד מלא בדם של הפרות שלו שמתו ונתן אותו לחוקר בשם .Karl Paul Linkהוא הסתכל על הדם והבין שהפרות אכלו איזשהו סוג של עובש שגורם להם לדמם למוות וכל שצריך הוא רק צריך להחליף להן את האוכל. בכל זאת ,הוא לא הסתפק בכך ורצה לבדוק מה בעצם קרה לדם ,לקח לו יותר מ 6 -שנים לזהות את החומר שנקרא Coumarinוהוא פיתח אותו לשימוש התחלתי כרעל עכברים. במחלמת העולם השנייה היכתה ההבנה שיש צורך בחומר שכזה גם בקליניקה .במלחמה ,פצועים עם פציעות קשות לקחו את אותו רעל עכברים וזה מנע אובדן גפיים. הקומדין למעשה עושה פעולה מאד מאד עקיפה על מערכת הקרישה .הוא מונע קרבוקסילציה של פקטורי קרישה ) (II, VII, IX, Xבכבד וכך מונע היווצרות של פקטורים פעילים .המשמעות היא למעשה שהוורפרין אינו מונע פעולה של פקטורים קיימים ,אלא ,יצירה של חדשים .הוא עובד בדרך שבה לוקח מספר ימים עד שהאפקט שלו מושג- זאת כיוון שזמן מחצית החיים של פקטורי הקרישה היותר ארוכים הוא מעל 48שעות .לכן ,על מנת לסלק את פקטור Xשהוא בעל זמן מחצית החיים הארוך ביותר יש לחכות 4 -3ימים עד שיופיע פקטור Xהמושפע מהוורפרין. בגלל כל זה וצורת הפעולה של הקומדין הוא בעל המוני אינטראקציות עם חומרי מזון .הוא עובד נגד ויטמין K המהווה גורם חשוב בקרבוקסילציה .לכן כל מה שישפיע על ויטמין ,Kתכולתו ,ספיגתו ,המטבוליזם שלו בכבד וכן הלאה ,ישפיע על מידת הפעילות של קומדין ,מדובר בלא מעט גורמים .המטבוליזם של קומדין הוא דרך CYP450 שהוא בעל חלק מרכזי במטבוליזם של המוני תרופות )שאין צורך לדעת אותן בע"פ!( הן כולן יכולות להשפיע על יעילותו הוורפרין. יותר מכך -יש לנו כל מיני תכשירים טבעיים ,תוספי מזון כאלה ואחרים )מרווה אדומה ,תה ירוק ,חרדל וכו'( שיכולים להשפיע על האם קומדין יעבוד או לא יעבוד .מוצרי מזון העשירים בויטמין -Kאף הם. בגלל כל הדברים הללו ,למעשה לקומדין אין מינון וכל חולה צריך כמות אחרת .בכדי להשיג אפקט תרפוייטי של קומדין אנו צריכים INRשיהיה בדרך כלל בטווח שבין 3.5 -2וברוב המקרים בין 3 -2כאשר ה INRs -היותר גבוהים מיועדים לחולים עם שסתומים תותבים או המצויים בסיכון מאד גבוה לטרומבוזיס .כאשר ה INR -נמוך מהתחום התרפוייטי הסיכון לטרומבוזיס עולה וכאשר הוא גבוה ממנו הסיכון לדימום עולה. לכן התרופה היא יעילה אך בעייתית כיוון שהיא דורשת ניטור מתמיד ולא יודעים כמה כל חולה צריך לקבל, השונות היא מאד מאד גדולה. בגלל הבעייתיות של התרופה ,כאשר מסתכלים לאורך שורה ארוכה מאד של מחקרים מבוקרים ניתן לראות כי ברוב המקרים ניתן להשיג ניטור מספיק טוב רק ב 60% -מהמזמן )וזאת תחת מחקר קליני ,משמע בתנאים המטולוגיה2012 - מור אובר אידיאליים( .בחיים האמיתיים ,בקליניקה היום -יומית של כולנו ,רוב החולים ימצאו בטווח התרפוייטי רק ב50% - מהמזמן. לכן כ 50% -מהחולים שצריכים טיפול בקומדין לא מקבלים טיפול כיוון שיש כל מיני בעיות בניטור שלא מסתדר עם התרופה. כאשר ה INRs -נמוכים מידי יש סיכון לטרומבוזיס ומעל הסיכון לדימום עולה בצורה מאד מאד משמעותית .מעבר ל 4 INR -הסיכון לדמם מוכפל עם כל עלייה של יחידה. תופעות הלוואי של התרופה -Skin necrosis -מתרחשת כיוון שרמתו של פקטור ,VIIשזמן מחצית החיים שלו הוא הנמוך ביותר יורד ראשון ולעומת זאת רמתם של פקטורים IX, X, IIיורדת רק לאחר 3ימים לערך .הרמות של פקטור VIIו protein C -יורדות ראשונות ונוצר אפקט היפר -קואגולבילי ,לכן יש צורך בחפיפה עם גורם קרישה אחר בתחילת הטיפול ,לרוב עם .LMWH אין לתת קומדין בהיריון ,הוא טרטוגני ומוביל למומים מולדים ) (Coumadin embryopathyולתמותת עוברים. זוהי אחת התרופות שבגללה הכי הרבה מטופלים מגיעים לחדרי מיון או לאשפוזים ,בגלל הבעייתיות של הניטור. עקב כל האמור לעיל כל המחקר של חברות התרופות התרכז במציאת תכשירים שלא יהיה להם את כל הבעייתיות הגדולה הזאת -LMWH .ניתן בצורה פאראנטרלית בלבד ולכן גם לו יש מגבלות .נעשה חיפוש אחר תרופות חדשות. :New oral anticoagulants מגוון תכשירים ,רובם פומיים )זהו היתרון שלהם לעומת ,(LMWHשמתפקדים כמעכבים ישירים של פקטור Xאו של טרומבין ,הם סינטטיים .כרגע מצויים בתהליכי פיתוח תכשירים נגד הפקטורים האחרים .נעסוק ב 3 -תכשירים שכבר יצאו לשוק. נעסוק ב Rivaroxaban & Apixaban -שהם מעכבים של פקטור ,Xבדומה להפארין וב-Dabigatran etexilate - שהוא מעכב ישיר של טרומבין. כאמור ,היתרון הגדול ביותר שלהם לעומת ה LMWH -היא היכולת למתן הפומי ,היתרון השני הוא המינון הקבוע שלהם ,שהוא אפילו לא תלוי משקל\ גיל וניתן לפי ההתוויה ,כאשר במצבים מסויימים נתאים אותו לחולים מאד קשישים או בעלי נסיבות מיוחדות .באופן עקרוני מדובר בתכשירים שלא דורשים ניטור באופן קבוע. תחילת הפעילות של תכשירים אלה היא תוך שעות ולכן הם בעלי אפקט אנטי -קואגולנטי מאד מהיר כמו ה- LMWHובניגוד מוחלט לוורפרין .אין צורך בגישור במקרים בהם אנו מעוניינים באפקט עכשיו ומייד .זמן מחצית החיים הוא יחסית קצר ולכן במקרה של דמם ניתן להפסיק את הטיפול והאפקט יעבור תוך זמן לא ניכר. Dabigatranמפונה בעיקר כלייתית ולכן צריך להיזהר איתו בחולים עם אי ספיקת כליות .עקרונית ,גם הפינוי של ה LMWH -וגם של שני התכשירים הללו הוא כלייתי ,אך זה יותר בולט במקרה שלהם ולכן Dabigatranהוא לא תכשיר שנבחר בו עבור חולים עם אי -ספיקת כליות קשה. מטבוליזם ופינוי -חשוב מכיוון שכמו שראינו לגבי הקומדין ,עצם העובדה שיש צורך במטבוליזם בכבד גורמת לכך שתהיה לתרופה אינטראקציה עם תכשירים נוספים שעוברים מטבוליזם על ידי אותו ציטוכרום -P- GP .מעביר כל מיני תכשירים דרך ממברנות תאיות )למשל הלומן של המעי( ,המשמעות היא שתכשירים שעוברים את לומן מערכת העיכול דרכו יהיו תלויים במעכבים\ משפעלים שלו .למשל -ה Verapamil -מעכב אותו Dabigatran ,עובר effluxבאמצעותו החוצה וכך verapamilמעלה את ה bioavliability -של התכשיר -Ketoconazole .ישנה עלייה המטולוגיה2012 - מור אובר של 150%ב AUC -ולכן נעדיף שלא לתת לחולים המטופלים באמצעותו תכשיר שעובר את אותו אפלוקס מכניזמי. -Amiodaroneגם הוא מעלה את ה AUC -אך רק ב ,58% -ניתן לתת אותו אך עלינו לזכור כי ניתן לקבל אפקט מוגבר ,זוהי הסיבה שנפחית את המינון של Dabigatranעבור אותו החולה. מתי אנו משתמשים כיום בתכשירים החדשים? זוהי רק ההתחלה ,יש לנו ארסנל גדול מאד של תכשירים דומים שכנראה ייכנסו לשימוש בשנים הקרובות .לעת עתה נמצא אותם באור תופדיה ,בניתוחים אלקטיביים ,בעולם המערבי הם משמשים לא רק בהתוויה זו אלא גם לניתוחים אחרים כמו לשברים בצוואר הירך .בנוסף ,הם משמשים בקרדיולוגיה למניעת שבץ מוחי בחולים עם פרפור פרוזדורים ללא מחלה מסתמית ,בטיפול באוטם שריר הלב ובתסמונות כליליות חדות -עדיין בניסיון ולא בהתוויה ,בפקקת ורידים חדה )כולל תסחיף ריאתי( או בשימוש ממושך למניעה של אירועים טרומבוטיים בחולים פנימיים. היעילות לעומת הקומדין -נראה עבודות שנעשו על חולים עם ,AFניתן לראות כי התרופות החדשות כולן נראות יותר יעילות לעומת הוורפרין .מניעת שבץ -אחד הדברים שהנוירולוגים הכי חוששים ממנו ,ניכר יתרון לתכשירים החדשים מבחינת היעילות. מבחינת הבטיחות -מניעת דמם מאג'ורי -התכשירים החדשים לפחות לא ירודים לעומת הישנים ,דמם תוך- גלגלתי -התכשירים החדשים הם בעלי יתרון משמעותי ,אך הם גורמים למעט יותר דימומים ממערכת העיכול. בשורה התחתונה ,התכשירים החדשים נראים בטוחים לפחות כמו הוורפרין וגורמים לפחות תופעות לוואי מפחידות ביותר כמו דמם תת -גלגלתי ואולי למעט יותר דמם ממערכת העיכול. ביחס לגיל -ניתן לראות כי גם בגילאים המבוגרים שהם הבעייתיים ביותר מבחינתנו ישנו יתרון לתכשירים החדשים. לסיכום ,ב \net clinical effect -תמותה -ניתן לראות שהתכשירים החדשים טובים לפחות כמו הוורפרין אם לא יותר .בהמשך נרצה להשתמש בהם יותר מאשר בוורפרין בגלל הנוחות והבטיחות שלהם. נסתכל על עבודה שנעשתה לגבי ניתוחים אורטופדיים Dabigatran -הראה יעילות זהה ל LMWH -במינונים מניעתיים ,ה Rivaroxaban -כנראה יותר טוב .מבחינת הבטיחות -היא סה"כ מאד דומה ,אולי מעט יותר דימומים עם ה ,Rivaroxaban -אך הסיכון הוא מינורי. אם הם כל כך טובים אז למה הם לא נכנסו? זה יבוא .ישנם עוד שני דברים שעלינו ללמוד -בכל זאת ,למרות שתכשירים אלה אינם דורשים ניטור גבוה ,ישנם מצבים בטיפול בנוגד קרישה שתמיד תמיד יחייבו ניטור .לא ניתן לתת למישהו נוגד קרישה בשיטת "שגר ושכח" ,החולה תמיד יהיה בסיכון מוגבר לדמם ולכן תמיד יימצא במעקב. למשל -חולה המקבל את אחד מנוגדי הקרישה ,מגיע עם כאבי בטן ,אנו חושבים שהוא צריך להיות מנותח לטיפול ב acute appendicitis -ועלינו לדעת מהם ערכי הקרישה שלו .הניטור עם נוגדי הקרישה החדשים היא סאגה שעדיין לא נסגרה לגמרי .בספרות ,כרגע ,לא רק שאין קונצנזוס ,אלא ,שאנו בשלב בו אנו מתלבטים איזו בדיקת מעבדה לעשות למי ומתי. המטולוגיה2012 - מור אובר העניין השני שלא סגור הוא עניין ה -antidote -בחולה שמטופל בנוגדי ויטמין Kנותנים ויטמין Kאו .FFPכאן הסיפור הוא מעט יותר מסובך .ה Dabigatran -קשור מעט לחלבוני פלסמה ויוצא בדיאליזה ,אחרים לא .בבדיקות מעבדה ובמתנדבים חיים אנו יודעים כי תרכיזים של פקטורי קרישה ) -PCCקומפלקס של פקטורי קרישה מרוכזים, המכילים 4פקטורים ביניהם VII, II, IX, X -או 3פקטורים עם פחות פקטור (VIIהם יעילים בחלק מהבדיקות שנעשו ,אך זה לא היה בעבודות מבוקרות על חולים. עלות -המחירים כיום הם כבר לא בשמיים ויכולים להגיע ל 300 -ש"ח לחודש. הקריודיולוגים משתמשים במעכבים ישירים אחרים של טרומבין ב set- up -של צנתורים .אותנו מעניין בעיקר הנושא של ) Bivalirudin (Hirulogשהוא מעכב טרומבין ישיר וניתן הרבה פעמים לחולים שפיתחו .HIT ההמטולוגים פחות מתעסקים איתו. תכשירים פיברינוליטיים: כאמור ,אף אחד מהתכשירים עליהם דיברנו עד כה אינו מפרק קריש קיים ,היחידים שעושים זאת הם התכשירים הפיברינוליטיים .המערכת הפיברינוליטית היא שמפרקת את הקריש באופן טבעי .היא מופעלת ברגע שיש לנו טרומבין ומביאה להפיכת פלסמינוגן לפלסמין .היא יכולה לעשות זאת באופן חלקי או שלם והיא נעזרת מעט בנוגדי הקרישה אותם אנו נותנים. יש לנו תכשירים המבוססים על המערכת הפיברינוליטית שהם מיצוי של חלק ממרכיביה או חומרים סינטטיים שבהם אנו משתמשים כאשר ברצוננו לפרק מהר קריש קיים .למשל -כאשר מישהו מגיע עם AMIאו כאשר מישהו מגיע עם אוטם מוחי במטרה למזער נזקים )מדובר בחלון מאד צר של שעות לאחר האירוע( .ניתן להשתמש בהם גם כאשר יש תסחיף ריאתי מאסיבי ומסכן חיים וכן במקרה של קריש גדול בורידים פרוקסימאליים המסכן גפה. נוגדי טסיות: מערכת הקרישה מורכבת מפקטורי קרישה וגם מטסיות שהן חלק לא פשוט ממנה. נמנה מספר תרופות המשתייכות לקבוצה זו -Aspirin -מעכב את ההפיכה של חומצה ארכידונית לכדי Thromboxane A2על ידי חסימה של האנזים -ADP ,COX1משוחרר מטסיות ומעורר טסיות נוספות ,ישנה שורה שלמה של תכשירים המעכבים אותו חלקם באופן לא הפיך ואחרים )החדשים( בצורה הפיכה -GP IIb\ IIIa ,ישנם תכשירים המעכבים גם אותו ,רובם משמשים בשדה הקרדיולוגי. :Aspirin ישנה ספרות מאד מאד עשירה התומכת במתן אספירין לפחות למניעה שניונית של תחלואה קרדיווסקולארית )הויכוח על מניעה ראשונית ניטש עד היום( .התרופה מעכבת יצירה של חומצה ארכידונית בצורה שאינה הפיכה, המשמעות היא שטסית שראתה אספירין מעוכבת לכל חייה )שהם 10 -7ימים( .זה חשוב במקרה של חולה שצריך ללכת לניתוח מאג'ורי שעלינו יהיה להפסיק לו את הטיפול שבוע לפני. :Clopidogrel\ Prasugrel מעכבי ) ADPשעובד על הרצפטור ,(P2Y12גם כאן ניתן לראות שהעיכוב הוא בהחלט משמעותי ,רוב החולים עם תחלואה קרדיווסקולארית יקבלו או אספירין או Clopidogrelאו משלב כלשהו שלהם בין אם לפני טיפול ובטח לאחר צנתור והכנסת .stentהבחירה תעשה על ידי הקרדיולוגים. המטולוגיה2012 - מור אובר -Ticagrelorהיתרון הגדול שלו הוא עניין ההפיכות ,שהוא מאד מאד משמעותי כיוון שבדומה לאספירין גם ה- (Clopidogrel) Plavixהוא אינו הפיך ויש צורך לחכות לפחות 5ימים עד שהשפעתו תחלוף Ticagrelor .מתחיל לפעול יחסית מהר ומתפנה מהר והפעילות והבטיחות שלו דומים לאלה של .Plavix קיים גם תכשיר שניתן IVוניתן לתת אותו ממש לפני פעולה. דור חדש של מעכבי טסיות הן מעכבי PAR1שהוא הרצפטור העיקרי לשפעול טסיות באמצעות טרומבין .הם עדיין לא נמצאים בשימוש קליני. לאן פנינו מועדות? עלינו כל הזמן לזכור שהצד השני של הטיפול בנוגד קרישה הוא הסיכון לדמם .מדובר במעין "מאזן אימה" -במה אנו מסכנים את החולה יותר? לא נדיר למצוא חולים שמקבלים טיפול בוורפרין ובנוגד טסיות גם יחד )למשל חולי פרפור פרוזדורים( המצויים בסיכון יותר גבוה לדימומים )הם גם לרוב קשישים ובעלי סיכון מוגבר לדמם מלכתחילה( .נרצה לדעת האם ניתן לפרק את המשוואה הזאת -למצוא תכשירים שהם מצד אחד יעילים -מונעים טרומבוזיס ומצד שני בטוחים -אינם גורמים לסיכון מוגבר לדמם .עוד לא הגענו לשם. הטיפול בסיבוכי דמם: כאשר חולה שמטופל באחד מנוגדי הקרישה מופיע עם איזשהו דימום משמעותי או שעליו לעבור פעולה כירורגית דחופה אנו נמצאים בבעיה ,זאת מכיוון שראשית עלינו לראות אם היפוך הטיפול אותו אנו נותנים לא מסכן אותו יותר מידי באירוע טרומבוטי .מאזן האימה הזה צריך להיות מאד ספציפי לחולה המסויים שלנו. במקרה של חולה המטופל בקומדין זה יחסית קל -פשוט נותנים ויטמין Kדרך הפה\ או הוריד )דרך הוריד יש סיכון מוגבר יותר לאנפילקסיס( .ניתן אותו במקרה של דמם מסכן חיים או כהכנה לניתוח דחוף .אפשר לתת פלסמה עם כל הפקטורים הדרושים ומעוכבים על ידי קומדין ,זה המון נוזלים ובעייתי בחולים קשישים -Cryopercipitate .מכיל מעט פיברינוגן והרבה VWFויכול לעצור דימום אקוטי. הפארין -ניתן להפוך את פעולתו על ידי ,protamine- sulfateעושים זאת בחולים המחוברים למכונת לב -ריאה בסוף הניתוח .הוא פחות יעיל ,בעיקר בעת הדיבור על .LMWH בהקשר של התכשירים החדשים לא כל כך יודעים מה לעשות Dabigatran ,יוצא בדיאליזה PCC ,יכול לעזור אך לא יודעים זאת מעבודות מבוקרות. נוגדי טסיות -במקרה של התכשירים הבלתי -הפיכים הדרך היחידה לטפל היא באמצעות מתן טרומבוציטים. המטולוגיה2012 - מור אובר תכשירים אנטי -פיברינוליטיים Hexakapron -יכול לעזור במקרים של דימום ,הוא לרוב לא עובד לבד אך הוא מסייע .פקטור VIIaרקומביננטי -תכשיר שעוקף את מערכת הקרישה על ידי חיקוי השפעול שלה ,הוא פוטנטי מאד ולכן גורם לסיכון מוגבר לטרומבוזיס. אמצעים מכאניים וכירורגיים -למשל צריבה באמצעות גסטרוסקופ אם מישהו מדמם ממערכת העיכול וכן הלאה. ניתן גם להשתמש בתכשירים טופיקאליים ששמים על מקום הדימום ומשמשים כדבק ביולוגי ,זה מאד עוזר ובהחלט יכול לגרום לשינוי מאד משמעותי )למשל בחולה המופיליה שעובר ניתוח אורתופדי וגם כאשר רוצים לעצור דימום מקומי בחולה המקבל נוגד קרישה ללא צורך בהפסקת הטיפול(. עלינו לזכור את המאזן העדין בין טרומבוזיס לדימום. לסיכום ,הוורפרין ,כבודו במקומו מונח ,אך הוא יהיה בעתיד רק חלק קטן מארסנל די גדול של תרופות ויהיה עלינו לבחור בצורה מושכלת ,להכיר את התרופות ,את מערכת הקרישה ואת מגבלות החולה על מנת להתאים לו בצורה אופטימאלית את התכשיר שמתאים לו .כנ"ל לגבי נוגדי טסיות. המטולוגיה2012 - מור אובר ד"ר אלכס גורל. :Transfusion medicine תוצרי דם היא תרופה וכמו כל תרופה אחרת הם בעלי התוויה ,מינון ותופעות לוואי .למרות שתופעות הלוואי יכולות להיות קשות יותר מאלה כל תרופה אחרת ,קיימת זילות בכל הקשור להקפדה על נהלים בנוגע למתן תוצרי דם. :Separation and storage מוצרי הדם כוללים מרכיבים תאיים ומרכיבי פלסמה .המרכיבים התאיים הם התאים האדומים ,הטסיות, הגרנולוציטים ורכיבי הפלסמה כוללים את ה FFP -וה.cryoprecipitate - השלב הראשון בהתאמת תוצר דם לחולה הוא הנכונות של התורם לבוא בכלל ולתרום דם ,עלינו לזכור כי מוצרי דם באים מתורמים ,הם לא מלאכותיים .אנו תלויים לחלוטין בטוב ליבם של זרים .מצבינו בארץ מבחינת מאגרי הדם הולך ומחמיר משנה לשנה .לפני כ 20 -15 -שנה איש לא היה מעלה על הדעת שיהיה מחסור בתוצרי דם, אך היום ההתלהבות הולכת ופוחתת והרבה פעמים יש מחסור ,בעיקר במוצרים בעייתיים יותר מבחינת השכיחות באוכלוסייה -דם מסוג O-וטרומבוציטים. יצא כבר לבטל ניתוחים או לתת תוצרים שלא לחלוטין מתאימים .זה ילך להחמיר וישנן מדינות שבהן הדם נתרם רק תרומת כסף ,בעולם המערבי תרומות עבור כסף אסורות וגם בארץ. כאשר מגיע תורם פוטנציאלי הוא קודם כל ממלא שאלון שתפקידו מניעת נזק לתורם עצמו מחד -גיסא וכן גם נזק למקבל הפוטנציאלי של הדם .ישנן שאלות על חשיפה למחלות זיהומיות ונוספות .השאלון הוא תורה לכשעצמה, לכל בית חולים יש שאלון משלו ,נעשה מאמץ עילאי על מנת למנוע מבוכה ואי -נעימות מאנשים שבאים בסה"כ מיוזמתם לתרום דם .לכן לא מבקשים ,למשל ,לענות על השאלה "האם קיימת יחסי מין תרומת תשלום?" שהיא קריטית עבורנו .על מנת לפתור את הסיטואציה הזאת השאלון בהדסה בנוי בצורה שבה בסעיף הראשון ישנם 14 היגדים שבאים לזהות הרגלי מין של התורם הפוטנציאלי אשר עלולים לחשוף אותו למחלות זיהומיות .ההנחיה היא שאם אחד הסעיפים מתייחס לתורם ,שלא יתרום. ישנם מצבים בהם אנשים באים ממקום העבודה לתרום עבור קולגה שחלה .לעיתים יש מישהו שמבין שאינו יכול לתרום מאחת הסיבות הנקובות בשאלון .הוא לא רוצה שזה ייוודע ברבים .המענה לכך הוא מקום מיוחד בשאלון בו רשום שהתרומה לא תהיה בשימוש -היא תזרק מייד עם נטילתה. ישנם דברים בהם מחמירים -למשל אדם שנוסע לאיזור אנדמי למלריה ,לא משנה להיכן הוא נסע )לעיר\ לאיזורים נידחים( לא ניקח ממנו תרומת דם. בסופו של דבר ,אם הכל בסדר והמראיין החליט שהתורם יכול לתרום ,הוא תורם את הדם .הדם שיוצא מהוריד של התורם הוא דם מלא ,היום אין לו שי מוש בפרקטיקה הרפואית )אולי בשדה הקרב וגם זה בקושי( .הדם מייד עובר הפרדה ,שנעשית בשיטות מאד פרימיטיביות וישנות אך עדיין יעילות .לוקחים את השקית שמופיעה כסט של ארבע שקיות המחוברות זו לזו באופן סטרילי )במטרה למנוע חשיפה של הדם לאוויר( -הדם נכנס לשקית ראשונה ,עובר סרכוז ויש שקיעה של הכדוריות האדומות .בתוכה יש חומר משמר שאיכותו השתפרה במרוצת השנים והיא מאפשרת אחסון ממושך של הכדוריות ,לכן משך האחסון הלך ועלה עם שיפור החומר המשמר. מעליהן נמצאת הפלסמה עם כל יתר מרכיביה. את שקית זו אנו מכניסים למלחציים ,פותחים שקית שנייה ומפרידים את הפלסמה לשקית אחרת ,הכדוריות האדומות נותרות בזו הראשונה .ברור שבשיטה זו לא ניתן להעביר את כל הפלסמה מהשקית הראשונה לשנייה. המטולוגיה2012 - מור אובר ברור גם כי בשקית עם הפלסמה ישנם מרכיבים שונים שיש קושי לעשות ביניהם הפרדה נקייה .אין שיטה שמאפשרת הפרדה מלאה בין סוגים שונים של מרכיבים בשלב זה. את השקית עם הפלסמה -שנקראת platelet rich plasmaמסרכזים שוב ,כעת מה ששקע בתחתיתה הם הטרומבוציטים .הם לא מסוגלים להתקיים לבדם וחייבים לשהות בפלסמה ,לכן הם תמיד יימצאו בשקית השנייה עם חלק מהפלסמה .מעליהם נמצאת כל הפלסמה הנותרת .באותה השיטה ,מעבירים את הפלסמה הזאת לשתי שקיות נפרדות -פלסמה וטרומבוציטים ופלסמה. את השקית השנייה platelet poor plasma -מקפיאים ,מה שצריך להיעשות עד 8שעות מרגע התרומה .אז היא תקרא .fresh frozen plasma- FFP -היא יכולה להישאר בשקית כפלסמה וזהו או שנפשיר אותה לטמפ' של 4 מעלות ונסרכז ,מה שישקע לאחר הסרכוז הזה הוא ה) cryoprecipitate -או משקע הקור( אלה הם למעשה החלבונים הגדולים של הפלסמה .בסופו של דבר נישאר עם 4מרכיבים מופרדים -כדוריות אדומות ,טרומבוציטים בפלסמה ,פלסמה ללא חלבונים ו .cryopercipitate -הכדוריות הלבנות -מתפזרות בכל המרכיבים אותם הזכרנו, מה שגורם לבעיה משמעותית. ניתן לשלוח את הפלסמה לבית חרושת שיפריד ממנה את החלבונים המרכיבים אותה -אלבומין ואימונוגלובולינים ) .(cryo- poor plasmaזהו תהליך מורכב שעולה כסף .המרכיבים המתקבלים משמשים אותנו לטיפול בחולים )למשל אלבומין לחולים עם שחמת הכבד(. כדוריות אדומות: הכדוריות אותן אנו מצליחים להפיק מתורם אחד הן מנה טיפולית שלמה .תורם אחד -מנה אחת -מטופל אחד ,זה שונה לעומת המרכיבים האחרים .נפח המנה הוא 250מ"ל ,אנו מאכסנים את הכדוריות בטמפ' של 40Cבמקרר עם בקרה מתמדת על הטמפ' ,היום אנו מסוגלים לשמר כדוריות אדומות עד 42יום בזכות חומרים משמרים חדישים שפותחו במהלך השנים. ישנם מצבים בודדים בלבד בהם ישנה עדיפות למתן דם טרי יותר -בפגים ,אולי בניתוחי לב -חזה ,בחולי תלסמיה שאוהבים לקבל דם טרי )למרות שאין לכך הצדקה מוכחת בעבודות( ,הגבול של 42יום נקבע שרירותית. הכדוריות שחוזרות למחזור הדם חיות בממוצע כ 60 -יום .מנה אחת של כדוריות אדומות מכילה גר' 1של המוגלובין וזאת העלייה שלה נצפה בחולים ,זה לא תמיד קורה .בכל מנת דם יש כ 100 -מ"ג ברזל -זה המון ומתקשר לעודף הברזל בחולי תלסמיה שמקבלים עירויים .אם מדובר בדם נדיר ,ניתן להקפיא אותו בטמפ' של -800Cמעלות ולשמור אותו ל 10 -שנים )אבל גם אחרי זה לא זורקים אותו(. במהלך האחסון ,למרות שהחומרים המשמרים הם טובים ויעילים ,הכדוריות עוברות כל מיני תהליכי פירוק- storage lesionשמתרחש עקב ירידה ב ,pH -בריכוז הגלוקוז ,בטמפ' ,ב 2,3- DPG -וב ATP -בתוך התאים ולכן שרידותן יורדת. המטולוגיה2012 - מור אובר כאשר ריכוז ה ATP -יורד ,התאים מתים וריכוז האשלגן בנוזל האחסון עולה ,ה Hb -החופשי עולה ויכולת מסירת החמצן לרקמות יורדת עקב הירידה ב .2,3- DPG -על מנת לסוור את העין -אם ביום 0לאחסון ה pH -הוא ,7.55 ביום 35רמות האשלגן עולות וה pH -יורד ל .6.73 -אם כן ,למרות שניתן לאחסן כדוריות אדומות ל 42 -יום ולהשתמש בהן ,חלים כל הזמן תהליכי פירוק ויש המון מחקר כיצד לשפר את תנאי השימור ,להחיות תאים שכבר נפגעו וכן הלאה .אבל אין תוצאות. טרומבוציטים: כמות הטרומבוציטים אותם ניתן להפיק מתרומה אחת של דם מלא היא למעשה 1\6מבחינת הצריכה של החולה. הוא לרוב זקוק ל 6 -מנות טרומבוציטים -כלומר 6 ,תורמים עבור מקבל יחיד .זוהי הסיבה הראשונה לכך שטרומבוציטים הם אחד ממרכיבי הדם הבעייתיים ביותר מבחינת הזמינות .עקב כך נעשתה מהפכה שלמה שבה הורידו את המינון מ 6 -ל 5 -מנות .הנפח של כל מנה הוא 50מ"ל. פותחו שיטות נוספות לאיסוף טרומבוציטים כאשר השיטה היעילה ביותר היא באמצעות -apheresisהתורם מתחבר למכונת אפרזיס דרך הוריד ביד אחת ,הדם נשאב לתוך המכונה ,עובר הפרדה ,הטרומבוציטים נאגרים וכל יתר מרכיבי הדם חוזרים אל התורם .בשיטה כזו ניתן להפיק מתורם אחד בתהליך אחד כמות מספקת למטופל ולפעמים אפילו לשניים ,זאת כיוון שהיא מאפשרת מיצוי של פי 6 -5יותר טסיות מאשר בתרומה רגילה .בארה"ב עושים זאת רק בשיטה זו ,בישראל עושים זאת עד כמה שניתן ,בעיקר בחולים הדורשים תרומת מוח עצם ומביאים תורמים משל עצמם. קיימת עמותה שלמה ועוד אחת בהתהוות שכוללת תורמים של טרומבוציטים בשיטה של אפרזיס ,הם מוכנים לבוא ולתרום מתי שצריך אותם .כדוריות אדומות ניתן לתרום אחת לשלושה חודשים ואילו כאן אין בעיה כזאת, ניתן לתרום לפחות פעם בשבוע .אנשים אלה נקראים לפחות אחת לחודש ,בעיקר כאלה עם סוג דם .O- משך החיים של הטרומבוציטים על המדף הוא 5ימים וזוהי סיבה נוספת לכך שזהו מצרך כה יקר .ביום התרומה לא משתמשים בהם ,אלא ,שולחים תרביות על מנת לוודא שאין זיהום ,ראוי לציין כי כמעט ולא קורה מצב היום שטרומבוציטים מגיעים לפג תוקף ואם כן ממש כואב הלב כי לא פעם קורה שאין טרומבוציטים .לעיתים ממש יש צורך לקבוע סדר עדיפויות למתן טרומבוציטים בין החולים. כפי שציינו ,מוצרי דם היא תרופה וכמו לכל תרופה אחרת יש להם מינון שצריך להכיר אותו .עלינו לזכור כי מדובר בתאים ,שלא ניתן למדוד את הפעילות שלהם בצורה מדוייקת. הטרומבוציטים צריכים להישמר כל הזמן בתנועה ,על מדפים שזזים על מנת לשפר את זרימת החמצן .השקית היא מיוחדת ומאפשרת דיפוזיה של חמצן .האחסון נעשה בטמפ' החדר ) (20- 240Cוזה מעולה לחיידקים .לכן טרומבוציטים הם מקור נפלא לזיהום .כל מנה טיפולית של טרומבוציטים )מנה אחת בפלסמפרזיס או 6 -5מנות מדם מלא( אמורה להעלות את ספירת הטרומבוציטים בדם ב -50,000 -30,000 -זה נקרא .incrementישנה חשיבות בהגעה\ אי -הגעה ל increment -עבור חולה מסויים. ההגעה ל increment -תלויה בסיבה לטרומבוציטופניה .במצב רגיל ,כאשר החולה אמור להגיב לטרמבוציטים, במשך 24שעות נראה את העלייה הזאת והיא תישמר ,כאשר מדובר בהרס טרומבוציטים שלא במנגנון אימוני נראה עלייה וירידה מהירה תוך מספר שעות .במקרה של הרס אימוני לא נראה בכלל -incrementלכן מתן של טרומבוציטים אינו טיפול יעיל ב ,ITP -וניתן רק ממש ממש במקרה חירום .בחולים בספסיס למשל ניתן ונראה עלייה וירידה מהירה. המטולוגיה2012 - מור אובר לכן יש לבדוק ראשית האם מתן הטסיות בכלל מעלה לחולה מסויים את הספירה לפני שנותנים לו את המנה כולה כיוון שאם הוא לא מעלה טרומבוציטים לא משנה כמה מנות ניתן לו וחבל על כל מנה. גרנולוציטים: אין מפיקים אותם מדם מלא אך כן באפרזיס .על מנת להפיק את הגרנולוציטים רצוי שהתורם יקבל זריקה של G- CSFאשר מאיץ יצירה של נויטרופילים ב מוח העצם כיוון שרק אז נוכל להפיק מהתרומה שלו כמות מספקת של גרנולוציטים ,אחרת הטיפול הוא פשוט לא יעיל .זוהי הסיבה שלאורך שנים לא השתמשו בהם כלל כי חשבו שהם לא יעילים. גם הטיפול הזה יעיל רק באינדיקציה וב מינון מתאימים .הגרנולוציטים יכולים להיות מאוחסנים לעד 24שעות אך כל שעה שעוברת מפחיתה משמעותית מהיעילות שלהם .אם ניתן אותם מייד הם יסייעו לחולה .האינדיקציה- חולה עם נויטרופניה וחום ,עם זיהום חיידקי\ פטרייתי ברור שלא מגיב לאנטיביוטיקה .טיפול זה יכול להיות יעיל רק כגשר עד להתאוששות מוח העצם .החולה לא יוחזק כל חייו על גרנולוציטים )למשל במקרה של aplastic .(anemiaהאינדיקציה הקלאסית היא חולה עם נויטרופניה עקב ספסיס ,ניתן לו גרנולוציטים רק כדי להעביר אותו את התקופה הבעייתית ,עד שמוח העצם שלו יתאושש. פלסמה: מופקת מדם מלא אך ניתנת להפקה גם באפרזיס .ניתן אותה לחולים עם חסר בפקטורי קרישה כשתי מנות של FFPכמנה טיפולית יחידה .ישנן אינדיקציות אחרות בהן ניתן מנה של פלסמה אך לרוב ניתן 2או יותר .יש להקפיאה עד 8שעות מרגע ההפקה וניתן לשמור אותה בצורה קפואה לטמפ' של -200Cלמשך שנה. האינדיקציות למתן פלסמה -חסרים בפקטורי קרישה -חסר בויטמין ,Kמינון יתר של קומדין ,מחלת כבד ,DIC ,חסר קונגניטלי ובאפרזיס לטיפול ב.TTP - :Cryopercipitate מופק מהפלסמה בטמפ' של .40Cאל תוך השקית שלו שוקעים החלבונים הכבדים ביותר של הפלסמה -פקטור VIII ופיברינוגן בראשם .בעבר ,כאשר לא היו תרכיזים של פקטור VIIIזהו היה המקור הבלעדי עבורו .כיום ישנם תכשירים אחרים המכילים פקטור VIIIרקומביננטי ולכן הקריופרסיפיטאט פחות משמש .מבחינתנו כיום הוא המקור הראשון לפיברינוגן ומהווה חלק בלתי נפרד מהטיפול ב DIC -או בכל תהליך של consumptionשל פקטורי הקרישה .הוא חייב להינתן יחד עם פלסמה ,שאינה מכילה מספיק מהחלבונים הללו .זה תקף גם לגבי פלסמה שלא הופק ממנה קריופרסיפיטאט. המטולוגיה2012 - מור אובר על מנת לבנות מנה טיפולית יחידה של קריופרסיפיטאט יש לקחת 10מנות של דם מלא )!( .כמובן שגם VWF נמצא בתוכו כיוון שהוא נשא של פקטור VIIIונמצא קשור אליו .זה נכון גם לגבי התרכיזים של פקטור VIII המשמשים לטיפול במחלת ) VWDבנוסף לטיפול ב.(Desmopressin - :Blood groups מדובר בקבוצה של אנטיגנים המצויים על פני הכדורית האדומה ,זהו המקום לציין כי קיימים מאות סוגים של אנטיגנים שכאלה למרות שהכדורית האדומה היא למעשה התא הכי פשוט בגוף .כיצד קובעים איזה אנטיגן שייך לקבוצות הדם ואיזה לא? ההגדרה היא על פי נוגדנים -אנטיגן שבחשיפה אליו גורם להיווצרותו של נוגדן ) allo- (antibodyשיודע להיקשר לכדורית אדומה הוא אנטיגן של קבוצת דם מבחינתנו. הם מצויים לא רק על פני הכדוריות האדומות או על תאים המטופוייטיים בלבד ,אלא גם יכולים להימצא על פני הרבה מאד רקמות .מדובר בחלבונים\ שומנים בתוספת של סוכר שלכל אחד מאיתנו או שיש או שאין. את הנוגדנים ניתן לחלק לשני סוגים -האחד הוא -naturally occurringנוגדנים שהתפתחו ללא חשיפה למרכיבי דם ,ביולוגית אין נוגדן שמתפתח ללא חשיפה ,אך בגדול כך הם מוגדרים .ברובם הם מסוג .IgMלעומתם ישנם נוגדנים )הרוב( המתפתחים בעקבות חשיפה למרכיבי דם )למשל בעת קבלת דם\ היריון( .post- exposure -הם מסוג ,IgGהתפתחותם עשוייה לגרום להמוליזה קלה או להמוליזה קשה ואף קטלנית .נוגדים מסוג IgGחוצים שלייה באמצעות טרנספורטר מיוחד שקיים עבורם ,הם עשויים לגרום לאנמיה המוליטית בעובר או ביילוד. האנטיגנים הם חלבונים\ שומנים לרוב עם תוספת של סוכר בגדלים משתנים ,הנוגדנים יכולים להיות מכוונים לכל חלק באנטיגן .התפקיד שלהם אינו ידוע ,נראה רשימה של אופציות ,אנו יודעים כי חלק מהאנטיגנים משתתפים במבנה הציטוסקלטון ) (glycoporin A & Bומשתייכים לקבוצת דם מסויימת .נכון להיום ,הגדרנו 285אנטיגנים וחילקנו 245מהם לקבוצות ,יש 29קבוצות שונות וכל היתר לא שייכים לקבוצות הדם. הקבוצות החשובות קלינית .ABO, MNS, Rh, Kidd, Kell, I\i, Duffy, Lewis -קבוצת הדם החשובה ביותר היא .ABO ההבדל בין קבוצה לבין סוג דם -סוג דם הוא ההרכב האנטיגני המלא של הכדורית האדומה על פי כל אחת ואחת מקבוצות הדם .לכן יש להתייחס לנוכחותם או היעדרם של כל אחד מ 285 -האנטיגנים השייכים לקבוצות הדם. ביום יום "סוג דם" בא לציין סה"כ 3אנטיגנים .D ,B ,A -קבוצת דם היא מספר אנטיגנים שהניחו שיש ביניהם דמיון ושייכו אותם לקבוצה אחת. קבוצת הדם :ABH סוג הדם יכול להיות B ,Aאו .Oהקבוצה תוארה לראשונה על ידי קארל לנדשטיינר ,הוא היה פיזיולוג יהודי בוינה ונחשב כאבי האימונוהמטולוגיה ,הוא זכה בפרס נובל על תרומתו. הקבוצה מוגדרת בעיקר על ידי אנטיגנים B ,Aו .H -אלה הם אוליגוסוכרים ולכן אינם מקודדים על ידי גנים ,מה שמקודד הוא האנזים שמוסיף את הסוכר הספציפי למבנה בסיסי שנמצא מתחתיו H .הוא האנטיגן הבסיסי יותר, כאשר המבנה שמגדיר Aאו Bמתחיל להיבנות הוא עושה זאת על פני מבנה בסיסי שנמצא על קרום התא האדום ואז מגיע אנזים בשם fucosyltransferaseומוסיף לו .fucosללא Hאין Aאו Bכיוון שניתן להוסיפם רק על פני ה- המבנה הראשוני של .H נראה את המבנה הבסיסי על פני הכדורית -תוספת של N- acetylgalactosamineנותנת לנו את אנטיגן Aואילו תוספת של D- galactoseנותנת לנו את אנטיגן ה.B - המטולוגיה2012 - מור אובר מבחינת סוג הדם אנו מדברים על B ,Aאו Oכאשר Oהוא פשוט שם להיעדר Aאו .Bאין אנו מחפשים Hבשיטות הבסיסיות בהן אנו משתמשים לקביעת סוג הדם .מבחינת ההגדרה האנטיגנית Oהוא Hללא תוספת Aאו .B הפולימורפיזם Aאו Bהוא ישן ומניחים שהוא בן כ 13 -מיליון שנים כאשר Aהיה האנטיגן הראשון ו B -התפתח ממנו .מבחינה קלינית אין ספק ש A -ו B -הם האנטיגנים החשובים ביותר של קבוצות הדם .האם מבחינת הטבע הם חשובים? לא ניתן לענות על כך באופן חד -משמעי .אנו יודעים שמבנים דמויי Aו B -נמצאים מתוך ומחוץ לגוף ,לכן הם מהווים דוגמא לנוגדנים naturally occurringהמתפתחים עקב חשיפה לחומרים טבעיים המצויים בסביבה .סוג דם Oהיא מוטציה מאוחרת שהלכה והתפשטה באוכלוסייה וכיום 50%מאוכלוסיית העולם היא -O זה כנראה מהווה איזשהו יתרון אבולוציוני לא ברור. ישנם הבדלים מאד עדינים בין אנשים בעלי סוגי הדם השונים מבחינת שכיחות של מחלות מסויימות ,אך הם אינם מסבירים את היתרון ההתפתחותי שהיה ל.O - כאמור ,נוגדנים anti- A & anti- Bהם naturally occurringונמצאים אצל כולנו ,הם ברובם מסוג IgMאך לא רק- אנשים שסוג דמם Oבעלי נוגדנים מסוג IgGשהם משותפים נגד Aו ,B -הם מסוגלים לחצות שלייה .הנוגדנים הללו ,בהיותם נוגדני IgMיכולים לגרום להמוליזה אינטרא -ווסקולארית ולהפעיל משלים .זהו פנטמר גדול שבזכות גודלו מסוגל לגרום לאגלוטינציה -קשירה של כדוריות אדומות זו לזו ללא הפעלה של מערכת הקרישה. האגלוטינציה הינה הבסיס לכל ההבנה של האימונוהמוטולוגיה. אנשים שסוג דמם Aבשני אללים או באחד בלבד ,AA\ AOמכילים בסרום שלהם נוגדנים ,anti- Bאנשים שיש להם Bעל פני הכדוריות מבחינה פנוטיפית הם בעלי נוגדנים מסוג ,anti- Aאנשים עם ABהם חסרי נוגדנים ואנשים עם Oבעלי נוגדנים גם ,anti- Aגם anti- Bוכן גם נגד אפיטופ משותף שנקרא anti- ABשהוא מסוג .IgG כאשר מפרידים תצרי דם ,מנה של כדוריות אדומות נושאת אנטיגנים אך לא נוגדנים )אולי מעט בפלסמה( ,מנה של פלסמה נושאת נוגדנים אך לא אנטיגנים .מתן דם ללא התאמה לפי A, B, Oעשוייה לגרום לתגובה המוליטית חריפה. נראה מה יכול לקבל כל נתרם מבחינת סוג הדם והפלסמה )דם מסוג -Oאפשר לתת לכולם ,פלסמה מסוג -AB כנ"ל(. המטולוגיה2012 - מור אובר -H antigenמדובר באנטיגן שנבנה על ידי אנזים מיוחד שנקרא fucosyltransferaseשיש שני סוגים שלו-FUT1 - מקודד אנזים שבונה Hברקמות שאינן המטופוייטיות -FUT2 ,בונה Hברקמות המטופוייטיות .אצל רובם המכריע של האנשים האנטיגנים מופרשים לפלסמה על ידי התאים הלא המטופוייטיים הנושאים אותם -אז הם מוגדרים .secretorsכאשר קיימת מוטציה ב FUT1 -ואין Hעל פני התאים שאינם המטופוייטיים גם אין Aו B -עליהם ואין נשירה -האנשים הללו הם ,non- secretorsיש להם אנטיגנים על פני התאים האדומים כיוון ש FUT2 -קיים .יש קבוצה קטנטנה של אנשים שחסרים להם שני האנזימים ולכן אין להם ,Hוכמובן שגם לא Aו H antigen .B -הוא מאד אימונוגני ולכן אנשים אלה מפתחים נוגדן נגד -Hזה נקרא ) Bombay phenotypeכי הפנוטיפ זוהה בבומביי(, הם יכולים לקבל דם רק מסוג .Bombayזה נקרא דם נדיר. -Rh groupתוארה אף היא לראשונה על ידי קארל לנדשטיינר ,יש לה הרבה אנטיגנים שמתוכם 46הם אנטיגנים משתנים -או שיש או שאין ,כל האנטיגנים האחרים הם קבועים .מתוך 46האנטיגנים האלה 5הם החשובים והמוכרים D -D, C\ c, E\ e -יכול להיות או להיות להיות קיים ולגבי האחרים ייתכן שנמצא או את האחד או את השני על גבי הכרומוזום )כלומר -או E\ Cאו D .(e\ cהוא ה Rh -המשמש אותנו ביום -יום -המשמעות של Rh+\- היא אם יש או אין .Dרוב האוכלוסייה בעולם היא ,D+במזרח עד ,100%במערב כ.80% - מולקולת ה Rh -נושאת שלושה מרכיבים -מרכיב שנושא (RHD) ,Dמרכיב שנושא את ה (RHCE) C\ E -ועוד מרכיב שנקרא .(RHAG) Rh associated globulinכל המולקולה היא למעשה טטרמר )המרכיב RHAGחוזר (X2ענק שכל אחד מהחלקים שלו חוצה את הממברנה 12פעמים -זוהי אחת המולקולות הגדולות ביותר שאנו מכירים על פני התא .האנטיגנים הם חלבונים ללא סוכרים. הנוגדנים מתפתחים בעקבות חשיפה למרכיבי דם ,הם מסוג IgGויכולים להפעיל את מערכת המשלים בצורה לא מאד יעילה )בעיקר לעומת (IgMלכן ההמוליזה לא תהיה לרוב אינטרא -ווסקולארית )ותקרא delayed hemolytic .(reactionהנוגדן מסתובב לבד ולא כפנטמר ,יש לו חלק Fcהמזוהה על ידי רצפטור של מאקרופגים והנוגדנים הללו לרוב לא גורמים לאגלוטינציה. אם אנו בכל זאת רוצים לגרום לאגלוטינציה של כדוריות אדומות המכוסות ב IgG -עלינו להוסיף נוגדן משני שנקרא ,Coombs reagentבדיקה זו היא בדיקה שבה אנו לוקחים נוגדן המכוון נגד החלק ה Fc -של נוגדן אחר ובאמצעותו מנסים ליצור אגלוטינציה של כדוריות אדומות. החשיבות העיקרית של Dהיא בהיריון .אבל לא רק -אי -התאמה עבורו במתן תוצרי דם עשוייה להיות מאד בעייתית ,זהו האנטיגן הכי אימונוגני אחרי אנטיגנים ,A, B, Hוהנוגדנים נגדו הם בעלי משמעות קלינית גבוהה כיוון שהם עשויים לגרום להמוליזה קשה כולל המוליזה אינטרא -ווסקולארית עקב הפעלת המשלים. כאשר האם היא D-והעובר הוא ,D+האם נחשפת לכדוריות הדם של העובר .בהיריון הראשון נגרמת תגובה ראשונית כולל התפתחות תאי זיכרון ,ההיריון יעבור בשלום .בהיריון הבא אם העובר הוא שוב D+הנוגדנים יחצו את השלייה ויגרמו להמוליזה עד כדי מוות .לעיתים נותנים עירוי לתוך וריד הטבור. המטולוגיה2012 - מור אובר על מנת למנוע את תופעה זו ,כל אישה שסוג דמה D-מקבלת זריקה של אנטי D -במהלך ההיריון )בשבוע (28 ומייד לאחר הלידה .זהו פשוט נוגדן שמסתובב בדמה של האישה שברגע שנכנסות כדוריות אדומות של העובר הוא מזהה אותן ,מתיישב עליהן והן מזוהות על ידי מאקרופגים עוד לפני שמערכת החיסון מזהה אותן .אם לא הצלחנו לעשות זאת והאם נחשפה ל D -היא תפתח נוגדנים ולא יעיל לתת anti- Dיותר ,אז לא ניתן לה זריקה ונעקוב אחרי העובר בלבד ,הוא לא תמיד ייפגע. לפעמים ,הביטוי של Dעל פני הכדורית האדומה הוא חלש -או כי כמות האנטיגן נמוכה ) (weak Dאו שמדובר בירידה בביטוי שאינה כמותית ,אלא ,עקב שינוי במבנה האנטיגן -נוכחות partial Dשהוא למעשה אנטיגן אחר. לכן אם בן אדם שנושא את ה partial D -על פני הכדוריות שלו ונחשף ל D -מלא הוא יפתח נוגדנים על כל ההשלכות שלהם .אם לא הצלחנו להבדיל בין השניים בבדיקות הרי שעלינו להתייחס ל D weak -כ.partial D - ניתן לראות כי מרבית אוכלוסיית העולם היא ,Oהרוב כמובן ,D+לאחר מכן B ,Aו -AB -סוג דם נדיר ,כאשר AB- הוא נדיר ביותר. ישנם גם אנטיגנים שנקראים -high frequency antigensהם מופיעים על פני הכדוריות של 99.99%מאוכלוסיית העולם .ייתכנו כמובן אנשים שכתוצאה ממוטציה חסר להם אנטיגן מקבוצה זו ולכן חשיפה לכל מוצר דם חושפת אותם לאותו אנטיגן והם יפתחו נגדו נוגדן .הם יכולים לפתח המוליזה כתגובה כמעט לכל מנת דם שניתן להם .זהו עוד סוג של דם נדיר .אם מצאנו מישהו שיש לו דם כזה נבקש שיקפיא דם עבור עצמו. :Blood typing and matching לא נדבר על הטכניקה המדוייקת אך עלינו להכיר ולהבין את העקרונות הבסיסיים .כאשר שולחים דגימת דם לבנק הדם ,דבר ראשון ובסיסי נעשות שתי בדיקות לכל מבחנה -קביעת סוג ) (A, B, O, Dוסקר נוגדנים .בהתאם לתוצאת סקר הנוגדנים מבצעים בדיקות נוספות. כאמור ,כל העבודה בבנק הדם נכון להיום מבוססת על אגלוטינציה .לוקחים כדוריות אדומות עם אנטיגן מסויים, מוסיפים נוגדנים מסוג IgMנגדו ויש אגלוטינציה שהיא ממש נראית לעין -הופעה של כמו מעין גרגירים הדבוקים זה לזה )לא קריש!( .כאשר נוצר אגלוטינט יודעים שהנוגדן קשר את האנטיגן .היום עושים זאת בג'ל שבא מוכן ובנוי מחומר המאפשר מעבר דרכו רק לתאים בודדים ,מוסיפים אליו כדוריות אדומות ונוגדן ,אם הכדוריות האדומות נקשרו על ידי הנוגדן ויש אגלוטינציה הן לא מסוגלות לעבור דרך הג'ל ונותרות למעלה ,4+ -אם חלקן שקעו נמוך יותר ,3+ -וכן הלאה עד 0שבו לא הייתה אגלוטינציה כלל. המטולוגיה2012 - מור אובר קביעת הסוג נעשית בשתי צורות -ישירה והפוכה ,ההסתכלות היא גם על האנטיגנים וגם על הנוגדנים .לוקחים כדוריות של הנבדק ומוספים את כל אחד מהנוגדנים בנפרד .anti- A\ anti- B -בשיטה ההפוכה לוקחים את סרום הנבדק ומוסיפים אותו בנפרד לכדוריות מסחריות שקנינו ,מוסיפים למעשה את הנוגדן מהסרום הנבדק. בסופו של דבר ,הבדיקות בשיטה הישירה וההפוכה חייבות לתת את אותה התוצאה ,לא ייתכן מצב שבו התוצאות יהיו שונות! -D typingנעשית רק בשיטה הישירה ,לוקחים ,anti- Dמוסיפים לכדוריות ובודקים האם יש או אין אגלוטינציה .לא ניתן לעשות זאת בשיטה ההפוכה כיוון שלא בהכרח יש נוגדנים -לא כל מי שאין לו Dבהכרח יהיה בעל ,anti- D בייחוד אם הוא לא נחשף לתוצרי דם .סיבה נוספת לעניין זה היא כיוון שבדם אם יש anti- Dהוא מסוג IgGואנו בודקים רק ,IgMאחרת לא נראה אגלוטינציה. הסיבוך של ה) D weak -שלא ברור האם הוא -(D weak\ partialאם האגלוטינציה היא חלשה עלינו לשלול D weakבשיטות נוספות .אם הוכחנו כי אכן זהו המצב ,אדם שתורם דם יוגדר כ D+ -ואילו מקבל דם יוגדר כ.D- - אישה שהיא D weakצריכה לקבל anti- Dבעקבות לידה ואם היא D+יהיה לה קצת המוליזה )אבל ממש מינימאלית(. נניח שאדם תורם דם לעצמו )למשל לפני ניתוח אורתופדי( והוא ,D weakהוא יוכנס למחשב כ D+ -והוא למעשה ) Dאנחנו מבינים את הבעיה אבל המחשב לא( ,יוצא שהחולה לא יכול לקבל דם מעצמו.כפי שציינו ,חשוב מאד לוודא שהתוצאה של קביעת הסוג הישירה תהיה זהה לזו ההפוכה ,אין זה תמיד כך. לדוגמא -עושים בדיקת משקע ואין אגלוטינציה -המשמעות היא שאין אף אנטיגן על פני הכדוריות האדומות-A\ B - מתאים לסוג דם ,Oבבדיקה ההפוכה נמצא -anti- Bמתאים לסוג דם .Aבמקרה זה אנו יודעים כי קיים מצב שבו אנטיגן Aנמצא בכמות קטנה על פני הכדורית .weak Aהוא מספיק חזק על מנת שמערכת החיסון תזהה Aכself - ולא תייצר נגדו נוגדנים אך חלש מכדי שנזהה אותו במעבדה. דוגמא נוספת -מוצאים Aבבדיקה ישירה ,בבדיקה הפוכה מוצאים נוגדנים -anti- A & anti- Bמצב של .Oמצב זה מופיע ב 15% -מהאנשים שיש להם Aעל פני הכדוריות האדומות .ישנם שני סוגים של A1 & 2 -Aכאשר A2הוא מוטציה .אנשים שהם בעלי A2נושאים מבנה אנטיגני מספיק שונה מ A1 -עד שהם מייצרים נוגדנים נגדו ,אסור לפספס אותם ולתת להם דם של ,A1אשר יגרום להמוליזה מאסיבית. נניח שיש לנו מקרה של אם שהיא ,Bאב שהוא Oותינוק שהוא .Aכאשר המקרה הזה תואר חשבו שזו אברציה חד -פעמית ומסתבר שסה"כ מדובר בטרנסלוקציה בין כרומוזומים -האב תרם את ה O -והוא נותר כמות שהו, האם היא .BOמסתבר שהגן ל A -ול B -מורכב מ 7 -אקסונים ,המוטציה שגורמת להפיכה של Aל B -יושבת על אקסון .7זהו המקום לציין שרוב המקרים של Oהם מוטציה של ,Aהיא יושבת על אקסון .6האם היא Oויש לה מוטציה באקסון 6שהפכה את ה A -ל O -בעבר .בתא הביצית יש טרנסלוקציה -אקסון 6עבר כרומוזום ,כעת הגן שלה ל B -נושא גם את המוטציה ל B -על אקסון 7וגם את המוטציה ל O -על אקסון 6ומפסיק להתבטא .לעומת זאת ,האלל של Aשהיה חסום קודם על ידי המוטציה שהפכה אותו ל B -עבר כעת לאלל של ,Oושם הוא יכול להתבטא בתור -Aהמוטציה הישנה תוקנה למעשה .אם כן ,האלל כולו היה O1וכעת הוא A1על ידי ההפרדה של אקסון ) 6מוטציה ל (O -מאקסון ) 7מוטציה ל .(B -האם יכולה להעביר לתינוק שלה גם .A זוהי דוגמא יפה המדגימה את המורכבות של הנושא. המטולוגיה2012 - מור אובר כאמור ,השלב הראשון בהתאמה הוא קביעת סוג ואילו השני הוא סקר נוגדנים -חיפוש נוגדנים כנגד כל האנטיגנים שאינם Aאו Bכולל .Dהבדיקה היא בדיקת סקר והיא נותנת תשובה כללית ,היא נעשית בindirect Coombs - .test לוקחים 3סוגים של כדוריות דם אדומות מסוג Oשיודעים מראש את ההרכב האנטיגני שלהם והן מכסות אותנו מבחינת האנטיגנים החשובים ביותר ) (Rh, Kidd, Kell, Duffy & MNSומוסיפים להם את הסרום של הנבדק ואת ריאגנט -Coombsנוגדן משני נגד נוגדן ,מדגירים ובודקים האם יש אגלוטינציה .אם אין אגלוטינציה מבחינתנו אין נוגדנים .אם יש אגלוטינציה הרי שיש בסרום נוגדן נגד אחת מקבוצות האנטיגנים ויש לזהותו .זה נעשה באותה השיטה רק הפעם על ידי שימוש ב 11 -סוגים של תאים להם נוסיף את הסרום של החולה וריאגנט .Coombs נראה מקרה שבו כל התאים שיש עליהם Dעושים אגלוטינציה וכל אלה שללא Dלא עושים אגלוטינציה -כלומר קיים כאן נוגדן .anti- D לעיתים התמונה היא הרבה יותר מורכבת ולוקח לנו זמן לפתור את ה"תשבץ" הזה .לכן ישנם מקרים שבהם קשה מאד להתאים דם לחולה -עקב נוגדן שאנו לא מצליחים לזהות. ההבדל בין Coombsישיר ללא ישיר Coombs -ישיר מזהה נוגדנים על פני הכדורית האדומה ,ואילו הCoombs - הלא ישיר מזהה נוגדנים בסרום .מה שמשתנה זה היכן אנו מחפשים את הנוגדן .ב Coombs -ישיר לוקחים את הכדוריות ומוסיפים את הנוגדן המשני כיוון שאנו מניחים כי יש עליהן נוגדן ,בבדיקה הלא ישירה מדגירים את הכדוריות עם הסרום והנוגדן ורואים האם נוגדנים מהסרום התיישבו על פני הכדורית האדומה. לעיתים כל התאים יוצאים חיוביים -למשל אם לחולה יש נוגדן נגד ,high frequency antigenאו אם יש לו המון נוגדנים .הסיבה השכיחה והחשובה ביותר לפאנאגלוטינציה היא נוכחות של נוגדן עצמי המזהה אנטיגנים המשותפים לכל התאים האדומים של כל האנשים בעולם ,לרוב מולקולת .Rh אם אנו רואים פאנאגלוטינציה ונרצה להוכיח נוכחות של נוגדן עצמי נעשה בדיקת Coombsישיר ונוכיח את הימצאות הנוגדנים. נוכחות נוגדנים על פני הכדורית האדומה אינה זהה לנוכחותו של נוגדן עצמי .אם אדם קיבל כדוריות מבחוץ יכול להיות שנמצא נוגדן על הכדורית שהוא allo- antibodyנגד הכדורית מהתורם .כנ"ל במקרה של תינוק שעברו אליו נוגדנים anti- Dמאימו או לאחר מתן של נוגדנים .IV אם אין נוגדנים מתקדמים למה שנקרא הצלבה ) -(cross- matchingלוקחים מנה מהמקרר שהסוג שלה מתאים לסוג של החולה ,מוציאים ממנה כדוריות אותן מגיבים עם הסרום מהנבדק ובודקים האם יש אגלוטינציה או לא. המטולוגיה2012 - מור אובר אנו בודקים למעשה האם ישנם נוגדנים נגד Aו B -בלבד ,זאת כיוון שלא הוספנו ריאגנט -Coombsכל הרעיון הוא לוודא שלא טעינו מבחינת .A\ B Kidd -Anti- Kiddהוא אנטיגן חשוב ביותר שקשה לזהותו בבדיקות .אם החולה חסר אותו והוא נחשף לכדוריות שהן Kidd+הכייל של הנוגדנים יעלה באופן מאד מהיר והוא יכול להפעיל משלים -יש סיכוי עצום להמוליזה E .הוא מאד נדיר )כ (1% -ואילו eקטן הוא כמעט ) high frequencyכ ,(99% -אם צריך מנה עבור חולה שיש לו Eהרי שיש לקחת 100מנות כדי למצוא מנה שמתאימה. במקרה של סקירת נוגדנים חיובית נעשה הצלבה מלאה ורק אז נדע האם ההצלבה מתאימה או לא. :Transfusion reaction נחלק את תופעות הלוואי לאימוניות ולא אימוניות ובתוך האימוניות להמוליטיות וללא המוליטיות. התגובות האימוניות: התגובות ההמוליטיות: נובעות עקב אי -התאמה בין קבוצות הדם לבין כדוריות הדם האדומות .התגובות שאינן המוליטיות -קשורות למרכיבי הדם האחרים .התגובה יכולה להיות מיידית או מאוחרת. התגובה המיידית היא האירוע הסוער ,הקשה והקטלני ביותר בכל הקשור למתן תוצרי דם .זהו אחד המצבים הבעייתיים מבחינת מתן תרופות .בדרך כלל זה קורה עקב אי -התאמה ב A -או ב) B -הנוגדנים הם מסוג ,(IgM אבל גם anti- Dוגם ) anti- Kiddהנוגדנים הם מסוג (IgGעשויים לגרום לכך כיוון שיש לזה קשר להפעלה של מערכת המשלים. למרות כל הפרוצדורות שנעשות השכיחות היא עדיין 1ל 250,000 -מתנים )אחת לשנה( ,התמותה היא -40% 50%מסה"כ המקרים .זה יכול לגרום לכאב באיזור כניסת העירוי )אם החולה מתלונן על כך יש להקשיב לו ולהפסיק בדחיפות את המתן( ,חום ,צמרמורות ,בחילות ,כאבים בחזה ,קוצר נשימה ,ירידה בלחץ דם ,שוק ,נטייה לדמם ,מוות. יש להפסיק את העירוי מיידית ולתת טיפול תומך .כמו כן ,יש לשלוח את המנה לבנק הדם לבירור סוג דם. התגובה ההמוליטית המאוחרת -נובעת לרוב עקב נוכחותם של נוגדנים מסוג IgGאשר אינם מפעילים את המשלים אך כן מאפשרים למאקרופגים להרוס את הכדוריות בצורה אקסטרא -ווסקולארית .לרוב אי -ההתאמה היא מקבוצות הדם .Rh, kiddהתגובה מתפתחת 10 -5ימים לאחר מתן העירוי ומתבטאת בחום ,חולשה וצהבת. מה שנהרס זה המנה שהחולה קיבל -לא נעים אך לא נורא. המטולוגיה2012 - מור אובר תיתכן גם -hyper- hemolysisהחולה עשה המוליזה אל מתחת למה שהיה קודם .יש לשלוח את המנה לבנק הדם לצורך ביצוע בירור נוגדנים. התגובות שאינן -המוליטיות: קלות יותר ,תגובה שכיחה היא febrile non- hemolytic transfusion reaction- FNHTRשנגרמת כתוצאה מנוכחותן של כדוריות לבנות במנה שאין לנו כל דרך לסלק .הכדוריות הלבנות ובעיקר הגרנולוציטים הן מרכיב מאד אימונוגני ומכילות הרבה יותר אנטיגנים לעומת אלה שעל פני הכדורית האדומה ,לכן הן בעלות תפקיד מרכזי בכל הקשור לתגובות אימוניות. כאמור ,אחת מהתגובות האימוניות שנגרמות עקב הימצאות של כדוריות לבנות )בעיקר גרנלוציטים( בתוך המנה היא .FNHTRבמסגרת תגובה זו התאים מייצרים ציטוקינים לאחר שהם עוברים הפעלה ,מה שעשוי לגרום לחום. ייתכנו שני מנגנונים -הראשון ,הוא שברגע שאנחנו נותנים לחולה תרומת דם נוגדנים שלו יכולים לזהות את התאים הלבנים ,לשפעל אותם וכך להביא להפרשתם של כל מיני ציטוקינים ,IL- 1β, IL- 6, TNF -זה יגרום לעליית חום .אופציה אחרת היא שכבר במהלך תהליך האחסון של הכדוריות האדומות )או כל מרכיב אחר( הגרנולוציטים מייצרים ציטוקינים והחולה מקבל "מרק" מוכן של ציטוקינים הגורמים לו להעלות חום. התגובות אינן המוליטיות כי אין כאן נוגדן נגד הכדורית האדומה אלא רק חום וצמרמורות .התגובה יכולה להיות מפחידה ,בעיקר למקבל עצמו .כל שצריך לעשות הוא להפסיק את הצמרמורת בשיטות קיימות -סטרואידים ותרופות אנטי -היסטמיניות .זה לא גורם לנזק. אנו נתקלים בתופעות נוספות להן גורמות הכדוריות הלבנות גם בחולים המקבלים הרבה תוצרי דם או רגישים אליהם .התאים הלבנים יכולים לגרום לשפעול של מערכת החיסון כיוון שהם נושאים עליהם .HLAהטסיות לבדן לא יכולות להפעיל את מערכת החיסון כי הן נושאות רק ,HLA class 1במקרה של כדוריות לבנות יש גם HLA class 2ולכן תיתכן אלו -אימוניזציה ויצירת נוגדנים נגד הטסיות )הם כאילו מציגים אנטיגן למערכת החיסון במקבל( .לכן כל פעם שניתן לחולה טסיות מאותו מקבל הוא יתקוף אותן ,זוהי הסיבה השכיחה ביותר להרס שלהן .החשיפה הראשונית חייבת להיות לכדוריות הלבנות. הכדוריות הלבנות גם מעבירות CMVשהוא בעייתי עבור מושתלי מוח עצם. לכן הומצאה שיטה למזעור החשיפה לכדוריות לבנות -פילטרציה -חולים המטולוגיים הסובלים מהדיכוי הקשה ביותר של מערכת החיסון מקבלים את כל מוצרי הדם in- filterעל מנת למנוע חשיפה לכדוריות לבנות וכך למנוע את כל הבעיות להן הן גורמות .לפילטרים יש יכולת חסימה שונה של הכדוריות ,מספיק לרדת מעט מאד על מנת למנוע FNHTRוהרבה יותר על מנת למנוע תגובה אימונית לטסיות. התגובה השכיחה ביותר בעקבות מתן תוצרי דם היא תגובה אלרגית המתפתחת ב 1% -מכלל המקבלים .התגובה היא לחלבונים הנמצאים בפלסמה ,שבשיטות בהן אנו משתמשים לא ניתן להיפטר מהם לחלוטין .התגובה האלרגית כוללת בעיקר פריחה וגרד ורק לעיתים חום .היא אינה גורמת להמוליזה. באנשים ללא ) IgAנדיר( החשיפה השנייה תגרום לתגובה אלרגית קשה ביותר עד כדי שוק אנפילקטי ,זהו מצב חמור ומסוכן ביותר שיכול להופיע גם באנשים שמפתחים תגובות אלרגיות קשות לתוצרי דם .הפיתרון הוא שטיפה בסיילין וכך הרחקת שאריות פלסמה .ברור שלא ניתן לשטוף פלסמה או .cryopercipitateלכן עלינו לעשות מאמץ עילאי לא לתת אותם לחולה שמפתח תגובות אלרגיות קשות. התגובה השכיחה ביותר מבין התגובות הקשות שנחשבת כתגובה הקטלנית ביותר למוצרי דם נקראת .transfusion related acute lung injury- TRALIהיא נובעת מנוכחות של נוגדנים כנגד ה HLA -של החולה המטולוגיה2012 - מור אובר בפלסמה של התורם .הגרנולוציטים המכילים את ה HLA -עוברים שפעול ,מגיעים לריאות ,מפרישים ציטוקינים וגורמים לבצקת ריאות .ישנה אגלוטינציה של הכדוריות הלבנות של המקבל בכלי הדם הריאתיים .החולים יכולים להוריד לחץ דם ,להיכנס לשוק ,הריאות נראות מזעזע ,הטיפול הוא תומך -הנשמה מלאכותית ,החולים לא מגיבים לתרופות משתנות )מה שמבדיל את תגובה זו של בצקת ריאות מזו של עודף נוזלים( .תגובה זו תופיע 6 -3שעות לאחר מתן העירוי. אנו עדיין לא יודעים כיצד למנוע זאת .הדרך הראשית היא להימנע ככל שניתן ממתן תוצרי דם ,זהו כלל שאמור להנחות את כולנו ,עלינו לחשוב 10פעמים לפני שנותנים תוצרי דם ,שתופעות הלוואי שלהם יכולות להיות קשות וקטלניות .הקלות בהחלטה לתת תוצרי דם היא בלתי נסבלת ברוב המחלקות בבית החולים .ניתן אותם רק כאשר ישנה אינדיקציה חד -משמעית. היות ונוגדנים כנגד HLAמתפתחים עקב חשיפה ל HLA -מנסים לא לקחת פלסמה מנשים שהיו מספר פעמים בהיריון ,שהוא מצב של חשיפה ל HLA -של האב. -GVHDתגובה קשה ביותר ,כאשר לוקחים מערכת חיסון של תורם ומחדירים אותה לגוף של מקבל הלימפוציטים של התורם מזהים את הרקמות של המקבל ומתחילים להרוס אותן .זה בלתי נמנע ואף רצוי בהשתלות מוח עצם אך במקרים של מתן תוצרי דם זה מאד מסוכן .תמיד נמצאים לימפוציטים בתוצרי הדם שמייד תוקפים רקמות ,אך מערכת החיסון של המקבל היא תקינה ומחסלת אותם .חולים שמערכת החיסון שלהם היא חלשה )חולים המטולוגים ,מושתלי מוח עצם וכו'( אינם מסוגלים להיפטר מהלימפוציטים של התורם ואז הם עלולים לגרום לנזק בלתי הפיך עד כדי מוות. לעיתים זה קורה אצל אנשים בריאים לחלוטין אם הם מקבלים תוצרי דם מקרובי משפחה .אם התורם הוא הומוזיגוט ל HLA -מסויים ואילו המקבל הוא הטרוזיגוט ,האנטיגן הנוסף של המקבל הוא זר ללימפוציטים של התורם .לכן למרות שמערכת החיסון שלו היא תקינה לחלוטין הלימפוציטים של התורם יכולים לתקוף אותו מבלי שהוא יוכל להשיב מלחמה )הוא לא מזהה אותם כזרים כי הוא מכיר את האנטיגן שעל פניהם כ .(self -התמותה היא 100%תוך 3שבועות ,המוות הוא תוצאה של .aplastic anemiaזה מתחיל מפריחה וחום ומתקדם הלאה. הטיפול היחיד הוא מניעה -הקרנה של כל מוצרי הדם שניתנים לחולים המטולוגיים או כאשר יש לתת תרומת דם בין בני משפחה )כמו תרומת גרנולוציטים שהיא דחופה ואין זמן לחפש אחריה( .זה מונע כמעט באופן מוחלט אפשרות ל.GVHD - התגובות שאינן אימוניות: זיהומים -היו מאז ומעולם הפחד הגדול ביותר בכל הקשור למתן תוצרי דם .גם כיום אין מזלזלים בכך .הסיכון הגדול ביותר הוא לא העברת זיהום ויראלי ,אלא ,בקטריאלי 1 -ל 2,000 -אפשר להעביר זיהום הנובע מgram+ - .bacteriaמוצר הדם שהכי מועד לפורענות הם הטרומבוציטים אשר נשמרים בטמפ' החדר ויחד עם חמצן -זוהי למעשה שקית לתרבית חיידקים .החולה יפתח שוק ספטי על המקום. המטולוגיה2012 - מור אובר לגבי זיהומים ויראליים המצב הולך ומשתפר -הסיכוי להעביר HIV\ HCVהוא 1ל 3 -מיליון -זניח ,לעומת זאת, HBVמתחבא בתוך תאים ואין מגלים אותו בבדיקות ,על כן הסיכון הוא מעט גבוה יותר ) 1ל 200 -60 -אלף( .היום הסיכון להעברת זי הומים הוא קטן )אך אולי אמרו אותו הדבר גם בשנות ה 80 -כאשר טרם הכירו את ה.(..HIV - המטולוגיה2012 - מור אובר פרופ' דינה בן -יהודה. הגישה והטיפול בחולה עם לויקמיה חריפה: במחלה זו המטרה היא שלא יעברו יותר מ 48 -24 -שעות מרגע האבחון עד רגע הטיפול ,זהו אחד ממצבי החירום ברפואה. הגדרה -התרבות והצטברות של תאים בתוך מוח העצם בשלב אחד של התפתחותם ,הם למעשה לא עוברים התמיינות ואפופטוזיס ולכן מצטברים בתוך מוח העצם ומחליפים את תאיו הנורמאליים. מיפוי הלויקמיות החריפות -במקרה של המחלות המיילופרוליפרטיביות\ מיילודיספלאסטיות מדובר על תא אב רב- תכליתי במוח העצם שעבר התמרה ממארת .בלימפומות ,לעומת זאת ,מדובר על תאים ספציפיים )-lineage cells שייכים לשורה מסויימת( .ב AL -מדובר גם כן על מחלה של תאי גזע ,אך זהו תא גזע שהוא כבר committedלתא מסויים ,לכן בעת הסיווג נחלק את הלויקמיות על פי אותו התא שעבר התמרה ממארת. בגדול ,ישנן לויקמיות לימפואידיות ומיילואידיות )שנקראות גם ,(non- lymphatic leukemiasהסיווג נעשה על פי .FAB- French, American, Britishהלויקמיות הלימפואידיות יסווגו ללויקמיות מסוג B\ Tעל פי סוג הלימפוציט שעבר התמרה ,הן יכולות להיות .L1, 2, 3הלויקמיות המיילואידיות יקבלו סיווג כ.M0- 7 - הרבה פעמים לא נוכל להגיד כבר בתחילה מהו סוג הלויקמיה החריפה שממנה החולה סובל על פי ההסתכלות במורפולוגיה בלבד .לכן ישנן בדיקות עזר -בדיקת העזר הראשונה הן הצביעות ההיסטוכימיות ,ניתן להשתמש גם באפיון אימונולוגי ,בציטוגנטיקה ובאפיון מולקולארי. הצביעות ההיסטוכימיות -ביניהן -Myeloperoxidase & Sudan blackצובעות מיילובלאסטיםNon- specific , -esteraseצובעת מונוציטים -Acid phosphatase ,צובעת -Periodic Acid Schiff (PAS) ,lymphoblastsצובעת לימפובלאסטים ואריטרובלאסטים. בשיטות החדשות לסיווג אנו כמעט ולא משתמשים בצביעות ,לכן מה שחשוב לזכור ברמתנו זה שצביעת ה- Myeloperoxidaseמאפשרת לנו לעיתים לבצע אבחנה מיידית בין תא לימפטי למיילואידי )שיצבע(. אפיון אימונולוגי -על פני כל התאים בגוף ישנם קולטנים ,קיימת שיטה שבעזרתה מצמידים נוגדנים לתאים ועל פי הזהירה שלהם אנו יודעים אילו רצפטורים נמצאים על פניהם .זה מאד מסייע לנו באבחון סוג הלויקמיה -אולי אחת הבדיקות החשובות ביותר .באדום מסומנים המרקרים שיש לזכור -למשל ,לתאי גזע יש CD34על פני התא, לתאים המיילואידים ,CD33 -למיילואידים ולמונוציטים ,CD15 -למגה -קריוציטים ,factor VIII -לאריטרואידים- .glycoporinדווקא בתאים הלימפטיים יש לכך חשיבות עצומה -ניתן ממש לומר באיזה שלב הלימפוציט עבר את המטולוגיה2012 - מור אובר הטרנספורמציה הממארת מבחינת בשלות התא -בלימפוציטים מסוג Bנמצא ,CD19, CD10בשלב מאוחר יותר CD20ובלימפוציט Tמאוחר נמצא .CD4, CD8 ציטוגנטיקה -בלויקמיות מיילואידיות נראה בעיקר טרנסלוקציות ,חסרים וטריזומיות ,שהם שכיחות יותר במחלה שנקראת .MDSבלויקמיות לימפטיות יש יותר טרנסלוקציות ,היפרפלואידיות וסידור מחדש של הגן לT cell - receptorאו לאי מונוגלובולינים ,כל אחד נקשר לפרוגנוזה ולטיפול )בעיקר בנושא השתלת מוח עצם(. :Myeloid leukemias כפי שציינו ,הלויקמיות מסווגות מ.M0- 7 - :M0- Myeloblastic without differentiation בלויקמיה מסוג זה לא ממש ניתן לומר כי אכן מדובר בלויקמיה מיילואידית ולא לימפטית ,זאת כיוון שהתא הוא מאד מאד לא בשל .נראה תמונה של בלאסט )משמאל( -יש לו גרעין מאד מאד גדול יחסית לציטופלסמה ,שבתוכו ישנם חלקים יותר בהירים שהם הגרעינונים שהם כמעט ספציפיים לבלאסטים ומעט מאד תאים בוגרים מציגים אותם. אין כאן כל התמיינות ולכן קשה לומר שזה בכלל מיילואידי ,לויקמיה זו מהווה רק 3%מכלל הלויקמיות למזלנו .אין עבורה צביעות ספציפיות ויעזור לנו מציאתו של רצפטור ל -CD34 -שאומר שזהו התא הכי לא בשל שיש שהכי קרוב ל .stem cell -התאים גם מבטאים .CD33 :M1- Myeloblastic without maturation בלויקמיה מסוג זה אין מטורציה אך יש התמיינות ) מימין( .בציטופלסמה יש מעין גרגור והיא לא סתם לבנה וריקה. היא מהווה 20% -15%מכלל הלויקמיות ,לעיתים רואים גרנולות ,אין Auer rodsויש צביעה חיובית לפראוקסידאז. :M2- Myeloblastic with maturation נראה מטורציה )משמאל( 30% -25% ,מהלויקמיות ,תכונה שמאד מאפיינת אותה היא שאפשר לראות בתוך הציטופלסמה מעין מקלון שהוא ה .Auer rod -המקלונים הללו יכולים להיות בודדים או כמה ,מדובר במספר גרנולות שהתחברו ביחד .כאשר רואים משטח כזה אצל חולה ניתן לומר שיש לו ,M2שהרבה פעמים הולך יחד עם הגדלה של הטחול וכלורומות -גושים של לויקמיה .כלור= ירוק ,הגושים יכולים להופיע בכל מקום -בעור, באיברים פנימיים וכו' ,ממש רואים אותן .בבדיקת ESRרואים ממש ירוקת כיוון שישנם המון תאים לבנים ששוקעים. המטולוגיה2012 - מור אובר הטרנסלוקציה שמאפיינת את סוג זה של לויקמיה היא ) t(8,21שבה עבר גן בשם ETOבסמוך ל ETO ,AML1 -הוא signal transducerו AML1 -משתתף בהרבה גידולים המטולוגיים .הטרנסלוקציה מתיישבת עם פרוגנוזה טובה. התאים נצבעים ל.peroxidase & Sudan black - :M3- promyelocytic הלויקמיה שההמטולוגים הכי אוהבים ,מהווה 10% -5%מכלל הלויקמיות -APL .התא השולט בה הוא הפרומיילוציט ,הוא מכיל המוני Auer rodsבתוך הציטופלסמה )מימין( .היא מתאפיינת בספירה נמוכה והדבר שהכי בעייתי בה הוא שהגרנולות הללו משחררות חומרים שגורמים לדמם מכל מקום ,הטרנסלוקציה המאפיינת היא ) .t(15,17יש לה את הפרוגנוזה הטובה ביותר. :M5- monocytic 9% -2%מהלויקמיות ,הרבה מהחולים מגיעים מטיפול שיניים ,זאת כיוון שישנה היפרטרופיה של החניכיים שהיא מאד ברורה ,לעיתים כל החניכיים ממש יורדים על פני השן .היא נוראית ,הצביעה שלה היא Non- specific .esteraseהספירה היא מאד מאד גבוהה -מעל 100,000תאים בדם ,תיתכן מעורבות של המוח עם תאים לויקמיים המסננים את נוזל השדרה ,הטרנסלוקציה המאפיינת היא ) t(9,11שהיא איומה. התאים נראים כמו מונוציטים -הגרעין בצורת כליה ,הם גדולים יותר מהרגיל )משמאל( .אם רופא השיניים לא מכיר את המחלה ולכן לא שולח את החולה לספירת דם ,הוא יכול להגיע לאחר טיפול בחניכיים עם דמם שקשה מאד לעצור אותו ומהווה כר פתוח לזיהום. :M4- myelomonocytic leukemia שילוב של 30% -20% ,M2 + 5מהלויקמיות )מימין( ,היא נצבעת לSudan black, Peroxidase & Non- specific - ,esteraseהטרנסלוקציה המאפיינת אותה מערבת את כרומוזום .(11q23) 11יש לה סאב -סט שאנו יותר אוהבים -M4Eo -רואים בדם ובמוח העצם אאוזינופילים מוזרים ,ב 80% -מהמקרים חל שינוי של inversion בכרומוזום 16כך שכעת יש לו שתי זרועות ארוכות ,זה כרוך בפרוגנוזה טובה. המטולוגיה2012 - מור אובר :M6- erythroleukemia מאד נדירה ) 5% -3%מהמקרים( ומופיעה בגיל המבוגר ,לעיתים נמצאת באסוסיאציה למחלות אוטואימוניות, 50%מהתאים במוח העצם הם תאים אריטרואידים .לעיתים המחלה באה אחרי .MDSהציטופלסמה של התאים האריטרואידים היא הכי כהה ויש להם מעין "כובע" קטן ולבן בתוך הציטופלסמה )משמאל(. התאים אינם נצבעים ל.PAS, Peroxidase, Sudan black & Esterase - :M7- megakaryocytic אחת הלויקמיות הנדירות והקשות יותר ) מימין( 12% -3% ,מהמקרים ,היא בדרך כלל מראה צביעות שליליות למעט צביעה לפקטור .VIIIמה שמאפיין אותה זה שלמרות שמוח העצם מלא בתאים ,כאשר באים להוציא מוח עצם לבדיקות השונות לא ניתן לעשות זאת .הסיבה לכך ניכרת בפתולוגיה -מוח העצם מלא ברקמת צלקת .זה נגרם מכיוון שמגה -קריוציטים מפרישים חומר שנקרא PDGFומשמש GFשל תאי אפיתל ,לכן מוח העצם מתמלא בתאי אפיתל והוא נעשה פיברוטי. :Lymphatic leukemias מסווגות ל.L1- 3 - :L1 התאים המאפיינים אותה הם קטנים וניתן לראות שכמעט ואין להם ציטופלסמה -רק גרעין אחד גדול ,שיש בו המון גרעינונים )משמאל( .היא יכולה להיות מסוג B\ Tונצבעת ל .acid phosphatase -השינויים הכרומוזומאליים הם היפר -דיפלואידיות -זה טוב ,וכמה שיותר יותר טוב ,מבחינת הטרנסלוקציות -t(9,22) -כרומוזום פילדלפיה שהוא רע -t(4,11), t(1,19) ,אף הן לא טובות. :L2 מתאפיינת בתאים גדולים וארגולאריים בעלי הרבה גרעינונים שנראים כמו מראה ,“hand mirror cells” -הם לא ספציפיים ויופיעו גם בלויקמיות האחרות .השינויים הכרו מוזומאליים הם דומים ללויקמיה מסוג ) L1מימין(. המטולוגיה2012 - מור אובר :L3- Burkitt type ,5%תמיד מדובר בלימופומה של תאי ,Bהתאים הם גדולים ,כהים ,ישנן הרבה ואקואולות ולכן כאשר מסתכלים עליה במשטח זה נראה כמו ” .“starry skyזו יכולה להיות לויקמיה\ לימפומה ואף שתיהן ביחד ,הטרנסלוקציה תמיד תערב משהו שקשור לאימונוגלובולינים -או לזרוע הארוכה שלהם )המקודדת על כרומוזום (14או לזרועות הקצרות )המקודדות על כרומוזומים ,t(8,14), t(2,8), t(8,22) -(22 ,2האונקוגן המעורב במחלה הוא .MYCהיא מיוחדת בכך שאין לחולה זמן ונרצה לטפל בו מיידית -תוך מקסימום 24שעות. עם טיפול מהיר וטוב החולים הללו יכולים ,בעיקר בגיל הצעיר ,להינצל. נראה מספר דוגמאות לצביעות המיוחדות ,אנו לא כל כך משתמשים בכך אבל הפתולוגים כן. ציטוגנטיקה: :AML הזכרנו כבר את שלוש העדויות הציטוגנטיות הטובות בהקשר של לויקמיות מיילואידיותM2- t(8,21) ETO\ - .M4- Inv(16) CBFβ ,M3- t(15,17) PML\RARA ,AML1 ישנן לויקמיות עם פרוגנוזות לא טובות ,שבהן נמצא בעיקר חסרים בכרומוזומים -5 \7או של כל הכרומוזום או רק של הזרוע הארוכה -זה יופיע ב .M0, M6, M7 -הכרומוזום הגרוע ביותר שמעורב הוא 11q23הוא מכיל גן שנקרא MLLשכל פעם שהוא נדפק זו בשורה רעה לחולה ,נמצא מעורבות שלו בלויקמיות מסוג .M4, M5יש לו המון פרטנרים לטרנסלוקציה -ב M5 -למשל נמצא את הטרנסלוקציה האופיינית ) .t(9,11את כל הטרנסלוקציות ניתן לזהות ב ,PCR -האבחנה היא ממש מיידית. ישנה קבוצה של חולים שהם בעלי קריוטיפ תקין ,לא ברור מה זה אומר -מצד אחד אין להם טרנסלוקציות טובות אבל גם לא טרנסלוקציות רעות .חלקם בעלי פרוגנוזה טובה ואחרים בעלי פרוגנוזה רעה .לכן קריוטיפ תקין יוגדר כ.intermediate risk - היום נמצאו שני חלבונים המסייעים לנו להבין לעומק את הלויקמיות .הראשון הוא -FLT3מדובר בקולטן ממברנאלי שמפעיל העברת אותות ונקשר לחלוקת תאים ולדיכוי תמותת תאים ,הוא רע ושינויים בו הם השינויים הגנטיים השכיחים ביותר ב .AML -יש שני סוגי שינויים שייתכנו אשר מובילים לאותה תוצאה -דופליקציה של אקסון -14 internal tandem repeatsאו מוטציות באקסון .20שתיהן בעצם גורמות ל -gain of function -פעילות יתר של החלבון ולכן הרצפטור מסוגל לעבוד ללא הליגנד שלו ,זה נקשר לחוסר תגובה לטיפול ולפרוגנוזה גרועה. המטולוגיה2012 - מור אובר למזלנו יש כיום מספר תרופות שפעילות נגד ה ,FLT3 -ישנה תרופה אחת שלמרות שהיא טרם רשומה היא כבר משמשת ,היא נקראת Sorafenibשמכוונת במקור לטיפול ב) renal cell carcinoma -וגרמה בחולים לדיכוי של מוח העצם דרך ה .(FLT3 -היא כרגע במסגרת מחקרים קליניים. החלבון השני הוא טוב ונקרא -NPM1הוא עובד יחד עם P53ש"שומר" על הגנום ,משתתף בבקרת חלוקת התא ומשרה אפופטוזיס .בדומה ל P53 -הוא קשור בשמירת יציבות הגנום ותיקון ה .DNA -כאשר הוא מוטנט התוצר שלו עובר שינוי במיקומו בתא ,יש gain of functionהמובילה להגברת פעילותו ,מה שנקשר עם פרוגנוזה טובה. נרצה שיהיה לחולה שלנו FLT3שלילי ו NPM1 -חיובי .זה מאד חשוב כיוון שאלה המקרים הבודדים שבהם ,אפילו שהחולה שלנו הוא צעיר ובעל תורם מתאים ,לא נרוץ להשתלה. ב -ALL -להיפרדיפלואידיות יש פרוגנוזה טובה ,ל -MLL -11q23 -למשל טרנסלוקציה ) t(4,11ונוספות אשר מופיעות ב ,L1, 2 -לטרנסלוקציות ) t(8,14), t(2,8), t(8,22ולעירוב של MYCושל השרשרות הכבדות\ קלות של האימונוגלובולינים שמופיעים ב L3 -ולטרנסלוקציה ) BCR\ ABL, P190\ p210 -t(9,22המופיעה ב L1, 2 -יש פרוגנוזה גרועה. קליניקה: ניתן לחלק את ההסתמנות הקלינית של החולים עם ALלמספר קבוצות של בעיות. סיבוכים הקשורים בתפיסת מוח העצם על ידי הגידול -כוללים חולשה עקב אנמיה ,נטייה לדמם בגלל טרומבוציטופניה ,זיהומים בגלל נויטרופניה ,כאבי עצמות -כל אלה יובילו את החולה לרופא .יש עצבוב בפריאוסטאום וכאשר מתרחש במוח העצם תהליך תופס מקום חל גירוי שלו שהוא מאד מאד כואב. הטיפול -מתן דם )פלוס\ מינוס( -גם אם לחולה יש המוגלובין 7לא ניתן לו דם אוטומטית ,עירוי טסיות\ מרכיבי דם אחרים ,אם ספירת הנויטרופילים נמוכה מ 500 -ולחולה יש חום לוקחים תרביות )דם ,שתן ,משטח גרון( ומייד נותנים טיפול אנטיביוטי -נויטרופניה וחום= התחלת טיפול אנטיביוטי רחב טווח. ייתכנו גם סי בוכים הקשורים בנוכחות התאים הלויקמיים בדם ההיקפי -למשל בלויקמיה מונובלאסטית הספירות יכולות להיות מעל .100,000ישנה תסמונת שנקראת תסמונת הלויקוסטאזיס -היפרלויקוציטוזיס אשר נגרמת עקב חסימה של כלי דם קטנים על ידי התאים הלויקמיים .אם זה קורה במוח ייתכן טשטוש ראייה והרגשה לא טובה ,זה נגמר בקומה ,אם זה בריאות ייתכן קוצר נשימה עד כדי ,ARDSבכליות\ בכבד -אי -ספיקה של האיבר. בגברים ייתכן -priapismקשיון קבוע של איבר המין עקב חסימת כלי הדם הקטנים ,זה מאד מאד כואב. הטיפול המיידי במצב זה הוא ראשית כל המון נוזלים על מנת להביא לכך שהדם יהיה פחות צמיג .ישנה אפשרות ללויקופרזיס -בה אנו מחברים את החולה למכשיר בשני ורידים ,אוספים את הדם וכך מורידים מכאנית את מספר התאים הלבנים .טיפול נוסף הוא מתן כימותרפיה שפועלת מהר .יש להימנע ממתן דם כיוון שהדם גם ככה מאד מאד צמיג ,דווקא האנמיה לעיתים מצילה את החולה. התאים הממאירים יכולים לחדור לאיברים חיוניים -המונוציטים יכולים ללכת למוח ,לכבד או לכל מקום אחר ,גם אם הספירה אינה גבוהה. הקבוצה השלישית של סיבוכים בחולה הלויקמי קשורה בנוכחות התאים הלויקמיים בדם ובמוח העצם .התאים הממאירים רוכשים תכונות שהגנים עבורם כבר מזמן עברו מתילציה בתאים נורמאליים ולכן אינם מתפקדים יותר. הגידול הממאיר יכול לבטא כל מיני גנים שאינם שייכים לתא המסויים .למשל -במקרה של לויקמיה מונובלאסטית החולה יכול לסבול מירידה ברמת האשלגן בדם בגלל הפרשה של אנזים בשם muramidaseהגורם להפרשת אשלגן בשתן. המטולוגיה2012 - מור אובר דימום ב -APL -התאים הלויקמיים מפרישים גורמים פרו -קואגולנטיים .סה"כ ישנה קבוצה שלמה של חומרים בעלי פעילות ביולוגית שהפרשתם על ידי התאים הממאירים גורמת לתסמונות פארא -נאופלסטיות .למשל התסמינים של חום ,ירידה במשקל ,הרגשה נוראית ,חולשה נוראה ,כאבים קשים -נגרמים כולם כתוצאה משחרור של ILעל ידי תאי הגידול .אם התאים מפרישים TNFהחולה לא יכול לאכול כי אין לו תיאבון ,אם הם מפרישים PTHיש היפר -קלצמיה של ממאירות )בעיקר בלימפומות(. תסמונת פירוק הגידול -מאד חשובה ,היא יכולה להיות ספונטאנית -כיוון שיש כל הזמן turnoverשל תאי הגידול, עוד לפני שהתחלנו לטפל בכימותרפיה ,היא מסכנת חיים .אחד הסימפטומטים הוא שחרור של חומצה אורית מה- DNAושקיעה של גבישי urateבכליות עם אי -ספיקת כליות מלווה. באופן דומה ,אם נתנו כימותרפיה לחולה וברצוננו לדעת האם הוא מגיב לטיפול -נסתכל על רמות הphosphate - והסידן -אם הפוספאט גבוה והסידן נמוך הרי שהכימותרפיה עשתה את העבודה .זאת כיוון ש P -משתחרר מתאי הגידול ,יש משוואת שיווי משקל עם הסידן ,שרמותיו יורדות עקב היצירה של קלציום -פוספאט .זה "דופק" את הכליות .טיפ -כל החומרים בתסמונת פירוק הגידול עולים למעט הסידן ,שיורד. בתוך התא ,היחס בין נתרן ואשלגן הוא הפוך לעומת זה שבדם ,לכן כאשר תאים מתפרקים האשלגן שהיה בתוכם משתחרר לדם בכמות גדולה .כידוע ,מתן אשלגן לחולה ב push -יחיד גורם להפרעת קצב ומוות ,ייתכנו גם התכווצויות על רקע שינוי אלקטרוליטארי במוח .כמו כן ,חל שחרור של המוני רקמות לתוך הדם -יש הרבה TFולכן יופיע .DIC נרצה לדעת מהי כמות השתן שהחולה נתן על מנת לדעת כיצד הטיפול משפיע עליו -המטרה היא להיפטר מכל החומרים הללו על ידי השתנה ,אם נותנים לחולה הרבה משתנים הוא יתייבש ,לכן עלינו לא זן את כמות הנוזלים לכמות המשתנים.force diuresis - -Allopurinolתרופה המעכבת את האנזים xanthine oxidaseומונעת יצירה של חומצה אורית ,מאפשרת הגנה על הכליות של החולה .ניתן גם להבסיס את השתן -יותר קל להיפטר מכל החומרים בצורה זו ,כולל האשלגן. עקרונות הטיפול בלויקמיה חריפה: דבר ראשון וחשוב ביותר הוא מתן מענה מיידי לכל התופעות עליהן דיברנו -אם לחולה ,למשל ,יש סידן גבוה בדם ואנו עדיין מנסים להבין מהו סוג הלויקמיה שלו ,כדאי לנו בכל זאת לטפל קודם כל בהיפרקלצמיה כי היא תהרוג אותו קודם. בו -זמנית ,נרצה להתקדם כמה שיותר מהר ולצורך כך יש להבין מהו סוג הלויקמיה שלו .דבר ראשון נרצה לומר האם היא מיילואידית או לימפטית ,כיוון שהגישה אל השתיים היא שונה .כל המעבדות צריכות לדעת שמדובר במקרה של ALכדי שיהיה ברור שהמצב דחוף ,יש לרוץ ממעבדה למעבדה עד שיש תשובה במטרה להגיע להתחלת טיפול כימותרפי תוך מספר שעות מהאשפוז. כאשר מסתכלים על מוח העצם והוא כולו מסונן בתאי לויקמיה ,יש לזכור כי מאחוריהם מסתתרים גם תאי אב נורמאליים ,התאים הלויקמיים הם בעלי יתרון מבחינת פרוליפרציה וההימנעות מאפופטוזיס .הכימותרפיה שניתן תפגע בשתי אוכלוסייות התאים .התקווה היא שלתאי האב הנורמאליים יש יכולת התאוששות טובה יותר )זה בדרך כלל נכון( ,אבל עלינו להבטיח זאת על ידי מתן מינונים שלא יפגעו בהם באופן בלתי הפיך .הסיבה לכך היא בגלל שהם לא "מכורים" )עניין שנבין בהמשך(. זוהי בדיוק הסיבה שבגינה הטיפול הרגיל שאינו כולל השתלת מוח עצם הוא משולב ומורכב ממספר תרופות שניתנות בצורת פרוטוקול .זהו אחד העקרונות של טיפול במחלות ממאירות -פרוטוקול כימותרפי. המטולוגיה2012 - מור אובר הוא ניתן בשלבים -תחילה ניתן את המכה הכי חזקה על מנת להוריד בכמה שיותר לוגים את כמות התאים הממאירים -induction of remission -השראת הפוגה ,זהו רק קצה הקרחון ,יש עדיין תאים ממאירים והם יתרבו שוב עד מהרה .בשלב הבא ניתן טיפול למיצוק ההפוגה ,consolidation -ב ALL -ניתן גם טיפול אחזקה- .maintenanceבלויקמיות שיכולות לחדור לתוך מערכת העצבים ) (ALL, AML- M5ניתן טיפול מונע. הפרוטוקול -מעט כמו ספר בישול ,אין לטפל על סמך הזיכרון .הוא מכיל את שמות התרופות בהן אנו משתמשים, את המינון שלהן ,ואת התדירות בה יש לחזור על הטיפול .התרופות אינן אנטגוניסטיות אחת לשנייה ופועלות בשלבים שונים של חלוקת התא )"קצת כמו יציאת מצרים -מי שברח מהדבר יפגע בו השחין"( .השילוב מעלה ,אם כן ,את סיכויי התגובה וכן מפחית מינונים -אם ניתן מספר תרופות כימותרפיות ניתן להתרחק מהמינון המסכן את החולה עבור כל תרופה ,כך יש צמצום של תופעות הלוואי. עלינו לדעת כל כמה זמן יש לתת טיפול -ב Burkitt’s -הגידול מכפיל את עצמו 1ל 24 -שעות ולכן לא ממש יעזור לטפל כל 3שבועות .לעומת זאת ,בלימפומה עם דרגת ממאירות נמוכה זה בסדר גמור .הדבר שהכי הכי מטריד את החולים היא מדוע הם מקבלים את מספר הקורסים שהם מקבלים ,התשובה היא סטטיסטיקה .הטיפול התפור לחולה בעתיד צריך להיות כזה שבו אנו יכולים לדעת לכמה קורסים הוא זקוק. :Chemotherapuetic agents על מנת לפשט את העניין נחלק את התרופות הכימותרפיות למספר קבוצות. -Alkylating agentsהתרופה הכי מפורסמת מתוך משפחה זו היא ה cyclophosphamide -אשר גורמת לדלקת מדממת של כיס השתן ) .(hemorrhagic cystitisבכל זאת היא משמשת בכל מחלקות בית החולים כיוון שבין היתר זוהי תרופה נגד מחלות אוטואימוניות .היא מואשמת בעקרות וכן בלויקמיות\ ממאירויות המתפתחות באופן משני לטיפול הכימותרפי. -Anti- tumor anti- bioticsמעכבי טופואיזומראז -Daunorubicin\ Doxorubicin ,IIפוגעות בשריר הלב, -Bleomycinגורמת לפיברוזיס ריאתי )וגם לעקרות וללויקמיות\ ממאירויות הנובעות מהטיפול(. ) Methotrexate -Antimetabolitesמעכב חומצה פולית( -בניגוד למרבית הטיפולים האחרים הוא עובר את ה- ,BBBלכן ניתן אותו לכל חולה גם IVוגם ניתן להזריקו לתוך נוזל השדרה .מה שעוד יפה בו זה שיש לו -antidote .folinic acidמדוע שהאנטידוט לא ייכנס גם לתאים הממאירים? המטוטרקסט נכנס בדיפוזיה לכל התאים ואילו החומצה הפולינית צריכה מערכת הובלה לתוכם ,שאיננה קיימת בתאים הממאירים. -pyrimidine analogue -Cytarabineגורמת לפגיעה בכבד ולכיבים לכל אורך מערכת העיכול -מהפה ועד האנוס. ישנם גם .purine analoguesכל התרופות הללו גורמות לרעילות לכבד ולמוקוזיטיס. ,vincristine & vinblastine -Vinca alkaloids -Plants alkaloidesנקשרים לטובולין ומונעים יצירה של מיקרוטובולים בשלב המיטוזה ,גורמים לפגיעה בעצבים הפריפריים ולנוירופתיה .זה יכול להיות מאד בעייתי וקשה -נימול בידיים וברגליים עד כדי חוסר תחושה מוחלט -Epipodophyllotoxin .מעכבי טופואיזומראז VP16\ ) II ,(VM26קשורים בהתפתחותה של לויקמיה המערבת את הטרנסלוקציה ).t(9,11q23 הורמונים -טיפול הבחירה הראשוני בכל המחלות הלימפופרוליפרטיביות -לימפומות\ לויקמיות לימפטיות הוא סטרואידים .סטרואידים משמשים להרג תאים לימפטיים בצורה הכי מהירה וטובה ,לכן הם ניתנים כטיפול נגד כל המחלות האוטואימוניות. המטולוגיה2012 - מור אובר ,anti CD20 -Immunotherapyאו תרופה נגד CD33אשר נמצא בתאים המיילובלאסטים שהורדה מהמדפים על ידי ה.FDA - -Transalational medicineטיפול ממוקד ,נפרט בהמשך. תופעות הלוואי של הטיפולים הכימותרפיים: בראש ובראשונה החולה צריך לדעת עליו ולחתום על טופס הסכמה ,זה קשה מאד פסיכולוגית והוא למעשה מקבל אחריות על כך שהוא הולך לקבל טיפול כימותרפי. בחילה והקאה -נגרמות בשלושה מנגנונים ששניים מהם מטווחים על ידי סרוטונין .מרכז ההקאה במוח מתווך על ידי סרוטונין ,כמו כן ,ישנם רצפטורים לסרוטונין על פני כל מערכת העיכול והם מופעלים על ידי הכימותרפיה .יש לכך טיפולים מצויינים -נוגדי סרוטונין שהורידו משמעותית את ההקאות בחולים בממאירויות .המנגנון השלישי הוא מחוסר תרופה יעילה והוא מזכיר התנייה -ככל שהפעם הראשונה הייתה יותר טראומתית לחולה כך יותר קשה להיפטר ממנו -עד כדי כך שהחולה רק מגיע לבית החולים וכבר מקיא .זה נותר לאורך זמן .לכן מנסים לגרום לכך שהפעם הראשונה תהיה חיובית. תסמונת פירוק הגידול -הזכרנו ,הטיפול הוא הבססת השתן.Allopurinol ,force diuresis , רגישות יתר -פריחה בעור וחום. כיבים לכל אורך מערכת העיכול ,שלשול ועצירות .הנושא של מערכת העיכול הוא מאד מאד רגיש בהקשר של כימותרפיה ,זה גורם להמון סבל וגם צריכים להתחלק בכך עם המון אנשים ,זה פוגע בפרטיות. הדבר שהכי מסכן את החולים מבחינת הטיפול הוא דיכוי של כל התאים שמתחלקים מהר -מוח העצם ,לכן הפגיעה בו היא מאד שכיחה בטיפולים הכימותרפיים .במקרה של סרטנים אחרים נעשה הכל על מנת שהוא לא ייפגע ,בלויקמיה אנו חייבים לפגוע בו ואז יש תקופה שבה לחולה אין כלום -לא תאים לבנים ,לא תאים אדומים ,לא טסיות .אפשר לתת עירויים או G- CSFשיעודד יצירה של תאים לבנים ,אבל זה לא תמיד עוזר. נשירת שיער -מאד מאד משמעותי עבור החולים ,כולל חולים בהם לא היינו מצפים לכך )למשל נשים חרדיות שגם ככה אמורות להסתיר את השיער( .חלק מהבעיה הוא ככל הנראה הסטיגמה .לרוב הנשירה רק מהראש אך היא יכולה להיות גם מהגבות ומהריסים ,זה גודל חזרה בתום הטיפול. -Hemorrhagic cystitisמופיעה בעת הטיפול בציקלופוספמיד ,יש תרופה שיכולה למנוע זאת ) ,(Mesnaחשוב גם שהחולה ישתה הרבה כדי שהתרופה לא תישאר בכיס השתן. אי -ספיקת כליות והפרעה בתפקודי הכבד ,אי -ספיקת לב -עקב שימוש ב ,Adriamycin & Doxorubicin -תלוי מינון -Blemycin ,גורם לפיברוזיס בריאות שאף הוא תלוי מינון. תיתכן גם אנצפלופתיה עקב קרינה ו Mtx -שמגיעים למוח. עקרות -אצל גברים זה פחות בעיי תי -משמרים זרע לכל החולים .בגלל ההפרשה של כל הציטוקינים על ידי תאי הגידול הרבה פעמים הזרע הוא לא תקין ,בכל זאת לוקחים את מה שיש כיוון שכיום ישנן שיטות להחדרת זרע לתוך ביצית .אצל נשים זה יותר מסובך ואין ממש שיטה טובה לעשות זאת .יש שמקפיאים שחלות ומחזירים או תן לאחר מכן ,זה בעייתי כיוון שבמקרים שבהם עשו זאת לא היה ברור ב 100% -שהילד הוא מהשחלה שהושתלה )השאירו אחת בפנים( .כאשר יש זמן ויש לאישה בן זוג הדרך הכי טובה היא לשמור עוברים ל IVF -בהמשך. בנשים צעירות שומרים שחלה. המטולוגיה2012 - מור אובר בגיל צעיר אדם לא בשל לחשוב על כל זה ,לא תמיד ברור לרופא האם החולה יהיה שם בשביל לעשות ילדים .בכל מקרה עושים כל מאמץ לשמר פוריות ,אחרת המסר הוא מעט מדכא .לא תמיד החולה יכולה לעבור ניתוח לשימור פוריות ,לכן נותנים טיפול הורמונאלי על ידי אנלוגים ל GNRH -שמהווים מעצור להתפתחות הביציות ומגנים עליהן בפני הכימותרפיה. לא כל הכימותרפיות גורמות לעקרות ,השתלת מוח עצם -גם כן גורמת לעקרות. אחת מתופעות הלוואי המאוחרות הקשות ביותר לרופאים היא מחלה ממארת משנית -לויקמיה משנית בעיקר, שקשורה לכשעצמה לטיפולים הכימותרפיים ,עניין זה מצויין בטופס ההסכמה לטיפול .זה מאד נדיר אך מתסכל ביותר .לחולים המפתחים את הגידולים המשניים יש פולימורפיזם\ מוטציות ב.DNA repair genes - הצגת חולה: בת ,30נשואה ואם ל ,3 -הגיעה עם נטייה לדמם בעור ,חולשה והגדלת טחול .בבדיקה נראתה פאנציטופניה ,היא פיתחה DICעם דימום קשה ביותר .האבחנה הייתה .APLבהמשך הנטייה לדמם התגברה והיא החלה לדמם למוח. הטיפול היה מתן (all trans retinoic acid) ATRAשהיא נגזרת של ויטמין ,Aתוך יומיים הדמם פסק והוחל טיפול כימותרפי להשראת הפוגה ,טיפולי מיצוק פעמיים וטיפול אחזקה ב ,ATRA -היא ניצלה. APLמהווה לצערנו רק 10%מתוך כלל הלויקמיות החריפות .היא מתבטאת בתור נטייה לדמם כיוון שהתאים הממאירים מפרישים חומרים הגורמים לקרישת דם ומופיע ,DICיש צריכה של כל פקטורי הקרישה והטסיות והחולה מדמם .לחולים יש גם הפרעה בפיברינוליזה ,מעל 90%מדממים ו) 20% -ביניהם החולה שלנו( מדממים למוח .זה יותר גרוע לאחר מתן כימותרפיה והרס התאים. הלויקמיה הזו תמיד מאד מאד תיסכלה אותנו כיוון שאם מעבירים את החולה את השלב האקוטי הרי שמדובר בלויקמיה יותר טובה .נראה את התאים -הם מלאים בגרנולות" -שקיקים של חומר נפץ" .שנים ידענו כי הלויקמיה מתאפיינת בטרנסלוקציה בין הזרוע הארוכה של כרומוזום 17לבין הזרוע הארוכה של כרומוזום .15 בשנת 1988הסינים תיארו בעיתון ” 24 “Bloodחולים עם APLשניתן להם ויטמין ,Aהם טענו כי כולם נכנסו להפוגה מלאה ותוך יומיים לא היה להם יותר דימום .רק לאחר הרבה שנים מצאו את הסיבה לכך .מסתבר כי הקטע מכרומוזום 17שעובר ל 15 -מכיל את הרצפטור לויטמין ,retinoic acid receptor α -Aהוא מתיישב ליד גן בשם PMLשאנו לא ממש יודעים עדיין מה הוא עושה .מהאיחוי של השניים נוצר חלבון חדש שמשמש כרצפטור ונקרא ,PML\ RARAאם נחדיר אותו לעכברים הם יפתחו את הלויקמיה בצורה של .one hit כאשר ויטמין Aנקשר לרצפטור שלו חלים שני תהליכים -התמיינות של תאים ואפופטוזיס .ב AL -מדובר בתאים שלא עוברים התמיינות ולא מתים ,זה קורה כאשר קיים רצפטור פתולוגי .כיצד ויטמין Aפעיל במינון גבוה מוביל לכך שה AL -תחלוף? מסתבר כי במינון הגבוה הוא גורם לדגרדציה של הרצפטור האבנורמאלי. המטולוגיה2012 - מור אובר נראה את ההבדל בעקומות החיות ,before & after ATRA -זה מאד משמעותי .הסיבה העיקרית לכך היא שמדובר בטיפול טוב במחלה ,למעשה החולים מפסיקים לדמם תוך יומיים -שלושה וניתן לתת להם כימותרפיה ללא חשש. ה ATRA -למעשה משנה את הפנוטיפ של התאים ולא את הגנוטיפ שלהם -הטרנסלוקציה נותרת ,אבל אין דימום יותר כי התאים פשוט עוברים הבשלה -אין גרנולות ,אין שחרור של פרו -קואגולנטים ואין .DIC בשנה השנייה המחלה חזרה לחולה והיא סבלה מדמם נרתיקי בלתי נשלט .הסינים שוב באו לעזרתנו -הם נתנו Arsenic trioxideלחולים שלא הגיבו לויטמין .Aנתנו אותו לחולה ,תוך 3חודשים היא עברה הפוגה מלאה ,עברה השתלה מאחיה וכיום היא בריאה 9שנים אחרי) .אחיה נכנס לכלא(. -Arsenicמתכת בעלת מספר אטומי ,33הסינים משתמשים בה ברפואה שלהם כבר מעל 500שנים ,אחת התיאוריות הטיפוליות שלהם היא שימוש ברעל אחד להרס של רעל אחר )קצת מזכיר כימותרפיה( .בספר הרפואה שלהם יש שימוש בארסנים שונים למחלות שונות .מסתבר כי גם הטיפול ב CML -היה ב.Arsenic - ארסן משפיע על הרצפטור של ה ,PML- RARA -מפעיל את caspase 3וגורם לאפופטוזיס. מה ניתן ללמוד מסיפור זה? ראשית ,זה נותן לנו תקווה לכך שאם נבין את המנגנונים המולקולאריים של הממאירויות ניתן יהיה לטפל בהן .דבר נוסף -ויטמינים בכמויות גבוהות גורמים להרעלה. רפואה משלימה ואלטרנטיבית: בסיפור של החולה למעשה דווקא הרפואה המשלימה גרמה להצלת חיים .נדבר מעט אודותיה כיוון שהשימוש בה הוא כה שכיח בקרב החולים .היום היא נקראת CAM- complamantory & alternative medicineהיא כוללת מערכות שאינן נכללות כיום ברפואה הקובנציונאלית .רפואה משלימה נמצאת בשימוש יחד עם הרפואה הקונבנציונאלית ואילו רפואה אלטרנטיבית באה במקומה. ישנם 3סוגים של רפואה משלימה\ אלטרנטיבית -הכי הכי שכיחה היא רפואת הגוף והנפש ,רפואה ביולוגית- שימוש בכל מיני חומרים מן הטבע )כמו ארסן וויטמין ,(Aטיפול פיסי -אקופנקטורה ,רפואת אנרגיה ,מערכת רפואית חילופית -הרפואה הסינית בעיקרה. זה חשוב שנדע את כל זה ראשית מכיוון שרפואה זו הייתה כאן לפנינו והיא כאן ובגדול ושנית כיוון שהיא חורגת ממה שאנו יודעים ומבינים ,איננה מבוססת על עובדות ויכולה להיות מסוכנת ממש עבור המשתמש -היא בעלת המטולוגיה2012 - מור אובר תופעות לוואי ומתנגשת עם תרופות אחרות .הגבולות הם לא תמיד ברורים -יכול להיות שדברים שאנו מזלזלים בהם כיום הם למעשה התרופה של העתיד ויש להיות פתוחים לכך. בארה"ב הבינו זאת מהר מאד -בתוך ה national health institute -ישנה מחלקה שלמה המוקדשת לרפואה משלימה ,המחקר הגדול ביותר הראשון בוצע ב .2004 -כאשר שאלו את אנשים אלה ,שהם מהקהילה ולא חולי סרטן מורכבים ,עד כמה השתמשו אי פעם ברפואה משלימה וכמה בשנה האחרונה האחוז הגיע ל ,75% -כאשר השמיטו את השימוש בויטמינים ותפילות הוא הגיע לכדי .50%וכאן מדובר רק באלה שמודים בכך .בארץ מדובר ב 54% -מהחולים. הכי שכיח לאחר תפילות הוא שימוש בחומרים ביולוגיים כאשר המובילים הם ה echinacea -נגד הצטננות ,חרדל, glucosamineוכו'. הסיפור של התה הירוק -החומר הפעיל הוא EGCGוהראו כי הוא גורם לתמותת תאי מיילומה .בדיקה העלתה כי כל הגנים הקשורים להשראת אפופטוזיס ,עצירת מחזור התא ,דיכוי הגידול עולים כאשר לוקחים את החומר הפעיל של תה ירוק במעבדה ,לעומת זאת ,כל התפקודים הקשורים לפרוליפרציה יורדים. המחשבה הייתה ש"אם זה לא יועיל זה וודאי לא יזיק" -אבל מסתבר כי היא הייתה שגויה מכיוון שאז הופיעה תרופה בשם Velcadeשהייתה נפלאה ועשתה מהפכה .מחקר שנעשה הראה כי אם לוקחים תאי מיילומה במעבדה ללא Velcadeהם אינם מתים ,כאשר מוסיפים את התרופה הם מתים אך אם מוסיפים את החומר של התה הירוק הם לא מתים ,כלומר -ה EGCG -השפיע על ה.Velcade - עדיין ,לא כדאי לזנוח את התה הירוק -ישנן עבודות שמראות שהוא יכול להשרות תמותת תאים ,יש שטוענים שהוא מסייע בסרטן הערמונית )שכמעט ולא קיים ביפן ,היכן שמרבים בשתיית תה ירוק(. אז איך בעצם ניתן להתקדם מכאן ומה הופך צמח מרפא לתרופה? בראש ובראשונה יש לזהות את החומר הפעיל, לייצר אותו בתעשייה בכמויות גדולות ובתנאים סטריליים -קיימת גם כמוסות של תה ירוק ,לבדוק במודל חיה, לבצע מחקרים קליניים על מנת להבין מהי הבטיחות והיעילות של החומר -כל זה לא כל כך קל .אחת הטענות של הרפואה המשלימה היא שזה לא רק החומר הפעיל ,אלא ,גם הרוגע שבא יחד איתו ואולי זה גם קשור בבריאות של המשתמשים בה ,לא ניתן להוכיח זאת כי זה לא נמדד בצורה שאנו יודעים לבדוק. מצד שני ,יש לכך משמעות כלכלית אדירה -הציבור האמריקני מוציא המוני כספים על כך ,מחצית מהם מהכיס הפרטי ולא מחברות הביטוח ,במקום בו יש הרבה כסף יש שרלטנים. מריחואנה רפואית -הלהיט הגדול של ימינו .מדובר בתערובת של עלים מיובשים וכתושים ,השם המדעי של החומר הוא קנאביס סאטיבה והחומר הפעיל הוא טטרהידרוקנבינול ,יש עוד הרבה מאד חומרים כימיים בפנים. האינדיקציות לקנאביס רפואי -הפרעת חרדה כללית ,גידולים סרטניים מסוגים שונים ,מחלות יתומות )שיש בהן מעט מאד חולים או שיותר חולים אך חברות התרופות לא מוכנות להשקיע בהן( ועוד .יש זליגה של הקנאביס לרחוב ועל כן יש צורך ברגולציה קפדנית עליו שאינה קיימת היום. תופעות הלוואי -ירידה בתפקוד קוגניטיבי ופסיכומוטורי ,התקפי חרדה ,טשטוש ראייה ,יובש בפה .המרצה טוענת שהיא לא הכירה אף חולה שזה עזר לו בגיל מבוגר בחשיפה ראשונית. עשרת הדברות לטיפול אלטרנטיבי משלים .1 -חשוב לדעת שלמרות שכתוב " חומר טבעי"\ "תוסף מזון" אין משמעו שהחומר בטוח לשימוש ושהוא מחוסר תופעות לוואי .2 ,ילדים ,נשים בהיריון ונשים מינקות צריכים להיות זהירים במיוחד בעת השימוש בצמחי מרפא .3 ,אנשים הסובלים ממחלות רקע ,המטופלים תרופתית חייבים להיוועץ ברופא המטפל בשל תגובות בין התרופות לבין צמחי המרפא .4 ,יש לרכוש את צמחי המרפא בבית המטולוגיה2012 - מור אובר מרקחת או בחנות טבע בעלי אישור לסחור בהם ,כך יקטן הסיכוי לקבלת חומר מזוהם או מהול .5 ,צמחי מרפא עשויים לגרום לסיבוכים בזמן ניתוח -דימומים ,חוסר יציבות לבבית ,היפוגליקמיה ,הגברה והפחתה בפעילות חומרי ההרדמה .6 ,יש להיזהר משרלטנים וכדאי לפנות למומחה שקיבל הכשרה נאותה בנושא .7 ,יש להיזהר גם מרופאים שאינם מוכנים להיפתח ולהקשיב לרצון המטופל להשתמש ברפואה משלימה .8 ,יש לבקש מהמטפל את הצעותיו בכתב ,מופנות לרופא המטפל ,זה נותן לו הרגשת פיקוח .9 ,יש לשתף תמיד את הרופא המטפל בסוג הטיפול המשלים\ אלטרנטיבי -גם אם הוא לא יודע עליו הוא יכול לבדוק באתר אינטרנט מיוחד )המפורט במצגת(, למקרה של תופעות לוואי ,תגובות בין תרופתיות .10 ,לא כדאי שחולה ימליץ לחולה אחר על טיפול ,ייתכן שלו זה לא מתאים. המטולוגיה2012 - מור אובר פרופ' מיכאל שפירא. השתלת מוח עצם -המשך: בשיעור שעבר ציינו כי ניתן לטפל באמצעות השתלת מוח עצם באנשים שאין להם תאי אב -אנמיה אפלסטית, שבהם מוח העצם מייצר תוצרים לא טובים -חולי תלסמיה למשל ,במחלות ממאירות -הכי שכיחות הן לויקמיות חריפות וכרוניות ,MDS ,מיילומה וגידולים סולידיים. סוגי השתלות -השתלה עצמית ,autologus -מתאום זהה ,syngenic -מתורם אחר )שהוא כן או לא בן משפחה(- -xenogeneic ,allogeneicבין מינים ,עדיין בניסויים. מהיכן ניתן להשיג את התאים ההמטופוייטיים? ישנם שלושה מקורות המשמשים לכך -מוח העצם -השיטה הותיקה ביותר ,קיימת כבר 60שנה ,הדם ההיקפי -שממנו ניתן להפיק את התאים ההמטופוייטיים שנמצאים בדם באופן רגיל או לגייס תאים נוספים ולאסוף אותם ,דם חבל הטבור או דמו ההיקפי של יילוד שמכיל יותר תאים המטופוייטיים. כיצד עושים זאת? מרדימים את התורם כיוון שהפרוצדורה כואבת ,דוקרים את האגן באיזור האחורי שלו ושואבים את מוח העצם .ניתן לדקור כל עצם שבה יש המטופוייזה -כל עצמות הגוף בילדים ובמבוגרים עצמות מרכזיות )עמוד שדרה ,אגן ,סטרנום וכו'( .מוח העצם שאנו שואבים ברובו עבר קונטמינציה של דם ,שאנו לא רוצים. מעבירים את מוח העצם לכלי ומסננים אותו מתאי שומן ומשבבי עצם. אפשרות נוספת היא מיצוי תאים המטופוייטיים מדם היקפי שבו יש תאי אב שנודדים .לפני 25שנה התגלה כי קיימים הרבה כימוקינים וציטוקינים אשר יכולים להרבות אותם ולעשות מוביליזציה שלהם לדם ההיקפי .השכיח ביותר מביניהם הוא ה GCSF -שגורם להכי פחות תופעות לוואי ,הוא מעלה את כמות תאי האב במוח העצם ומקצר את זמן המעבר שלהם ממוח העצם אל הדם ההיקפי ,כך הם עולים באופן דרמאטי תוך מספר ימים .אז מחברים את התורם\ החולה למכונת אפרזיס ואוספים את התאים .הכמות הנאספת עולה על זו שמקורה ממוח העצם. ההשתלה ,להבדיל מכל השתלה אחרת עליה נשמע ,היא "השתלה לעצלנים" -כל שיש לעשות זה לקחת את התאים ולערות אותם לתוך הוריד ,הם יודעים לעשות homingולאושש את מוח העצם של החולה. ישנם הבדלים בין תאים ממוח עצם לבין התאים מהדם ההיקפי .סה"כ כמות ההשתלות שנעשות מדם היקפי הולכת ועולה ,אלה בעיקר השתלות עצמיות .השתלות מתורם -מרביתן נעשות מדם היקפי ,אבל הרבה פחות לעומת השתלה עצמית. דם חבל הטבור -לאחר ששמים את ה clamp -על חבל הטבור של היילוד כל מה שממנו עד השלייה הוא זבל ביולוגי והולך לפח .בתוך חבל הטבור וגם בשלייה יש כמות דם לא גדולה של היילוד ,דם זה מכיל אחוז גבוה ביותר של תאי אב ולכן ניתן לאסוף כמות לא גדולה שלו והיא תכיל כמות נכבדת שלהם .בסופו של דבר הכמות היא פחותה לעומת זו שאנו אוספים ממוח העצם ומהדם היקפי ,אך הוא פחות בעייתי מבחינה אימונית ומקבל את החולה יותר בקלות .כמו כן ,זהו מוצר מדף שניתן להתשמש בו בכל עת. מנקים את חבל הטבור ודוקרים אותו כמו במנת דם רגילה באמצעות מחט פשוטה ,הדם יוצא מהשלייה אל שקית. יש כמיליון מנות דם טבורי בעולם שמוקפאות לצרכים ציבוריים והרבה יותר מכך לצרכים פרטיים .הוא נשמר לבין 20 -10שנה בחנקן נוזלי. המטולוגיה2012 - מור אובר :Autologous stem cell transplantation ישנם כמה סוגים של השתלות שניתן לעשות באמצעות תאי אב המטופוייטיים -הראשונה היא השתלת מוח עצם עצמית או השתלת דם היקפי עצמית .השם הוא לא נכון והוא מוביל להמון טעויות בהבנה של משמעות הפרוצדורה. השתלה עצמית מטרתה לתת כמה כימותרפיה שניתן לחולה .באופן כללי ,אנו מוגבלים מבחינת השימוש בכמות הכימותרפיה ובתזמון כיוון שיש כל מיני איברים נוספים שרגישים אליה בגוף ויכולים להינזק ממנה ,לעיתים באופן בלתי הפיך .הפיתרון הוא מתן של כל מיני כימוקינים ותרופות שונות על מנת לאפשר לאיברים שונים זמן להתאושש ,עדיין ישנם חולים שלא ניתן לרפא אותם אפילו כאשר נותנים טיפול במינון השגרתי. לכן מה שעושים זה לוקחים את מוח העצם\ תאי האב מדם היקפי מהחולה עצמו ,מקפיאים בחנקן נוזלי ,נותנים לחולה טיפול כימי שאינו מתחשב במוח העצם )אך כן באיברים האחרים ,עד כמה שאפשר( .אז מחכים על פי הפרמקוקינטיקה את הזמן עד שלא נצפה שתהיה תרופה בדם ונערה את התאים שאספנו מבעוד מועד לוריד כדי לאושש את החולה .השם האמיתי שניתן לפרוצדורה הוא high dose chemoraidotherapy with stem cells .supportכל שהשתל עושה הוא לטפל בתופעות הלוואי שגרם הטיפול הכימי שהוא זה שאמור לרפא את החולה. הספירה לא עולה כי טיפלנו במחלה ,אלא ,בתופעת הלוואי של הטיפול. נבחר את הטיפול אותו אנו נותנים כך שמצד אחד הוא יהיה יעיל ומצד שני לא יגרום נזק בלתי הפיך לאיברים האחרים. התאים שנלקחו מהחולה יכולים לשרוד לפחות 10שנים בהקפאה. נראה כי אפשר לתת לחולה למעשה שילוב של 5תרופות במינונים מיוחדים ואז לבצע את ההשתלה. שיטה זו משמשת במיוחד לטיפול בלימפומות ,מיילומות ,לויקמיות ובגידולים סולידיים .ב,Hodgkin lymphoma - שבה מטפלים בצורה זו ,ניתן לראות כי הטיפול מאפשר את שיפור התוצאות בהשוואה לטיפול כימי שגרתי- ההישרדות של החולים עולה משמעותית. במיילומה -כאשר נותנים טיפול סטנדרטי אורך החיים ואיכותם יורדים ,כאשר נותנים טיפול אינטנסיבי כולל השתלה עצמית זה מאריך את חיי החולה ומשפר את איכות חייו .השאיפה היא לא לרפא ,אלא ,להאריך ולשפר איכות חיים. קיים גם sub- setשל חולים שמצבם משתפר אם עושים להם השתלה אחת ואז שוב השתלה נוספת ,כלומר ,אם נותנים טיפול כימי לחולים ,נותנים להם להתאושש ואז נותנים טיפול נוסף זה יותר יעיל עבורם. ב -Diffuse large cell lymphoma -המצב בו החולה הגיע להשתלה אומר משהו על התוצאה שלה ,לחולה שמראה הפוגה ראשונית יש סיכוי יותר טוב להירפא לעומת חולה שהגיע לטיפול לאחר הפוגה משנית וגם לעומת חולים שאף פעם לא השיגו הפוגה )לא בטוח -לתאים יש ביולוגיה שונה ויכול להיות שהם יפיקו בכל זאת תועלת מהטיפול ,שמינון גבוה שלו הוא לא זהה( .בהודג'קין -התוצאות הן טובות יותר ,מה שממחיש את העובדה ש- DLBLהיא מחלה פחות טובה מהודג'קין. כל זה רק על ידי שימוש בטיפול הכימי .אם נסתכל על לימפומה שאינה הודג'קין רואים כי ב CR1 -ניתן לרפא 65% מהחולים על ידי השתלה עצמית .זה אומר ש 35% -מתים ולכן ניתן להעצים את הטיפול למשל על ידי טיפול אימוני -השתלה עצמית +טיפול בנוגדנים\ ציטוקינים\ תאים וכו'. המטולוגיה2012 - מור אובר לדוגמא -שילוב של IL- 2ושל ,IFN- alphaכאשר מטפלים בחולים אלה ,ניתן לראות כי שיעור ההישנות של המחלה ירד. -Rituximabמשמש אף הוא בשילוב עם השתלה עצמית ,בזמן הטיפול הכימי על מנת להביא את החולה לרמיסיה עמוקה יותר ,או יחד עם נוגדנים בעת ההשתלה או כעזר לאחר ההשתלה .הנוגדן הוא חציו אנושי וחציו עכברי והוא פועל נגד CD20שנמצא על פני תאי ה .B -כאשר משלבים אותו עם השתלה עצמית הוא מעלה משמעותית את שיעור ההישרדות של החולים וכן את ההירפאות מהמחלה. -Zevalinנוגדן נוסף נגד CD20שהאפקט האימוני שלו על תאי ה B -הוא לא טוב -הוא לא גורם לאפופטוזיס ולהפעלה של משלים כמו ,(Rituximab) MabTheraאלא ,נושא עליו מרכיב רדיותרפי שנקרא yttriumוגורם להקרנה מקומית של איזורים שבהם יש תאי Bשהיא נובעת מהיצמדותם של כל מיני נוגדנים לגידול .הוא עזר לריפויים של הרבה חולים יחד עם .high dose chemotherapy מחלות אוטואימוניות המטופלות על ידי השתלה עצמית -למשל למחלות כגון סקלרודרמה SLE ,MS ,כו' .אחד מהדברים המשמשים במחלות שהן עמידות וקשות מלכתחילה היא כימותרפיה ,ישנם חולים בהם יש סכנה לאיבר או שהטיפול השגרתי פשוט לא עוזר ,אז עוברים להשתלה עצמית .זה מאפשר לבצע דיכוי חיסוני מקיף מאד לחולה שהוא אינו ספציפי ואולי יהרוג את ה clone -שגורם למחלה .עוזרים לחולה להתאושש על ידי התאים שלו שהושתלו מבחוץ ולא על ידי מוח העצם עצמו .לא קיימת מחלה אוטואימונית שבה זה לא נוסה. -MSשיעור ההישרדות\ ה progression free survival -בחולים עלה ,כנ"ל גם ב.SLE - פרוצדורה זו משמשת גם בסכרת סוג ,1נתנו טיפול כימי רב -עוצמה ונוגדנים נגד תאי Tשהם חלק מהגורמים המובילים למחלה לחולים מייד לאחר האבחנה של הסכרת .למחלה יש תקופה שנקראת honeymoonשבה יש לחולה היפרגליקמיה וקטואצידוזיס שכשלעצמם מדכאים את תאי הביטא ,אך אם מאזנים את החולה הוא לא צריך לקבל אינסולין כיוון שיש עוד כמה תאים שעושים את העבודה .אם נותנים את הטיפול הכימותרפי בתקופה זו אולי אפשר לעזור לחולה .הטיפול הוא משמעותי אך נושא בעיה אתית -האם ניתן לקחת חולה שיש לו מחלה אוטואימונית שיש לה טיפול ולתת לו כימותרפיה שהיא קשה ביותר ומסכנת אותו בצורה ניכרת ,כלומר ,יש כאן סכנה של מוות מיידי. הסיכונים -נויטרופניה ומוקוזיטיס שתוביל לטרנסלוקציה של חיידקים שעשוייה להיות לטאלית -התמותה היא -2% 4%בהשתלה עצמית .כמו כן ,ישנן תופעות לוואי מאוחרות -עקרות ,סרטנים משניים וכו' .הנושא הוא מאד שנוי במחלוקת ונעשה רק בברזיל. :Allogeneic SCT הייתה קיימת לפני ההשתלה עצמית .הקונספט הוא פשוט -לוקחים חולה עם לויקמיה עמידה שלא ניתן להתמודד איתה בשום אופן או חולה שהוא ) SCIDולכן לא ניתן לעשות לו השתלה עצמית( ,מוציאים את מוח העצם שלו ומכניסים במקומו מוח עצם חדש ובריא. הדבר נעשה לראשונה בצרפת ,הרעיון הוא לתת טיפול שיהרוג את הגידול )ולא משנה שהוא יהרוג גם את התאים הטובים של מוח העצם( ולתת תאים מתורם בריא שישקמו את מוח העצם .עלינו לתת טיפול רציני מאד שמטרתו בעיקר למנוע את דחיית השתל על ידי המקבל .תחילה הופיעו כל מיני תופעות -חולים שמוח העצם שלהם לא התאושש ושמתו לבסוף מזיהום ,כאלה שהתאוששו וכן או לא נרפאו ,כאלה שפיתחו מחלת קרינה -מוקוזיטיס וכו' ואז הופיעה עוד מחלה שכיום נקראת .GVHD המטולוגיה2012 - מור אובר חלק מהחולים שלא הראו קליטה הם חולים בהם השתל נדחה ,מונעים זאת על ידי הקרנה ,כימותרפיה חזקה וטיפול נגד מערכת החיסון של המקבל .ישנם כל מיני טיפולים המאפשרים זאת ,הם גורמים להמון תופעות לוואי קשות. רק לאחר כמה שנים גילו את ה -HLA\ MHC -אז שמו לב לעובדה כי חלק ניכר מהחולים שפיתחו סיבוכים נתרמו מאנשים שלא היו מתאימים להם .קיים HLA class 1המכיל את האנטיגנים ,A, B, Cו HLA class 2 -המכיל את האנטיגן DRוכן את האנטיגנים DQ, DPשהם לא חשובים להצלחת ההשתלה .הגנים מצויים על כרומוזום 1בדרך כלל בתאחיזה מאד גבוהה -לכן לכל אחד מאיתנו יש הפלוטיפ אחד מאבינו ואחד מאימנו וסה"כ הסיכוי למצוא תורם בתוך המשפחה הוא 25%מהאחאים. סטטיסטיקה היא רק סטטיסטיקה בסופו של דבר -יש משפחות שבהן יש אח יחיד והוא מתאים ויש כאלה שבהן יש 13אחאים שאף אחד מהם אינו מתאים .יש צורך בהתאמה של 5מ 6 -אנטיגנים על מנת להשתיל. כאשר אין לנו תורם בתוך המשפחה ואנו שואפים למציאת תורם מתאים ככל האפשר נחפש אחר תורם אלטרנטיבי ,"My sister’s keeper" -PGD .לוקחים את המורולה של העובר עוד לפני שמחזירים אותה ובודקים האם הוא מתאים ב ,HLA -אם כן מחזירים אותו .משמש יותר במצבים שבהם ישנה מחלה גנטית במשפחה .זהו נושא מאד מאד מורכב מבחינה פסיכולוגית ואתית ,אבל זה נעשה גם בחו"ל וגם בארץ .צריכים לחשוב על האפשרות הזו ,בטח שלא במקרה של ילד שיש לו מחלה ממארת כי אין לנו זמן )התהליך לוקח לפחות שנה( וגם לא עבור חולה בן 70שההורים שלא אינם זמינים כרגע להיריון ולא ניתן לקבל את הסכמתם לכך. -Matched unrelated donorתורם ממאגרים בינ"ל ,יש למאגרים אלה חשיבות רבה כיוון שהרקע הגנטי של החולה תואם לעיתים קרובות לזה של התורמים -כלומר ,השכיחות של מציאת תורם יהודי למקבל יהודי היא גבוהה מזו של תורם מכל יתר האוכלוסיות ,לכן יש להעצים את הקבוצות האתניות בתוך המאגרים .בארץ קיימים מאגרים בהדסה ובעזר מציון .הנושא של ערבוב עדות דורש מאיתנו לרענן את המאגר. ישנן שתי אפשרויות נוספות למקור התרומה -דם מחבל טבור שנמצא בבנקים הציבוריים )(unrelated cord blood או תורם חלקי מתוך בני המשפחה .נראה טבלה המפרטת את היתרונות והחסרונות של כל אחד מארבע האפשרויות להשתלה שהזכרנו .זמן -קיים בכל אחת מהרובריקות ,הוא מצויין לחיוב במקרה של דם חבל טבור, התאמה של 50%בתוך המשפחה -היתרון הוא שתורם שכזה קיים עבור כל אדם שיש לו צורך בו ,מאפשר להגיע להשתלה מאד מהר .תורם זר -לוקח לפחות שלושה חודשים עד שמוצאים תורם ,לא כולם יכולים לחכות ,עלות- השתלה מתורם זר\ מדם חבל טבור עולה הרבה כסף .ההחלטה אמורה להיעשות עבור כל חולה וחולה בנפרד. המטולוגיה2012 - מור אובר :Graft vs. host disease- GVHD הבעיה העיקרית והנפוצה ביותר בהשתלות אלוגנאיות .כאשר משתילים איבר רגיל -כבד ,לב ,כליה אנו למעשה מכניסים איבר שמוכר על ידי מערכת החיסון כ non- self -והיא דוחה אותו .כאן אנו מכניסים מוח עצם ואיתו מערכת חיסון חדשה של התורם שיכולה לזהות את המקבל כ non- self -ולדחות אותו .זה קשור ראשית כל במידת ההתאמה בין תורם למקבל -ככל שהיא גבוהה יותר הסיכון לפיתוח GVHDנמוך יותר. הטיפול שניתן לחולה הוא חזק מאד ומוביל להרס של הרבה רקמות ,כך הוא גורם לסערת ציטוקינים .לתוך כל זה אנו מכניסים תאי Tשמאד נהנים מהסערה הציטוקינית הזאת ומגיבים נגד התאים של המקבל לאחר אינטראקציה עם ה APC -שלו .גורמי הסיכון -מידת ההתאמה ,גיל המקבל ואולי גם גיל התורם ,טיפול חזק יותר לפני ההשתלה, שימוש בתאים מדם פריפרי ולא ממוח העצם ,חוסר התאמה בין המין של התורם והמקבל ,כימריזם של התורם שמשתלב במהרה. GVHDמחולק שרירותית לשתי מחלות -acute -מופיעה בכ 80% -50% -מהחולים ופוגעת בעור ,כבד ,מעיים ובמערכת החיסון ,מתפתחת פחות מ 100 -יום לאחר ההשתלה -Chronic .מופיעה לאחר 100יום ומתאפיינת במחלה אוטואימונית רב -מערכתית )דמויית סקלרודרמה( 100 .יום הוא הזמן שלוקח ל APC -של התורם להחליף את אלה של המקבל ועל פי פרק זמן זה זה נעשתה ההבדלה בין תגובה אקוטית לכרונית. היום לא כל כך מדברים על זמן אלא על קליניקה ,כאשר המחלה האקוטית מופיעה מאוחר היא תקרא late acute וכאשר המחלה הכרונית מופיעה מוקדם היא תוגדר .early chronic קיים gradingשל ה -GVHD -בעור למשל ,דרגה +1משמעה פריחה שמערבת פחות מ 25% -משטח הגוף ,דרגה +2משמעה פריחה שמערבת 50% -25%משטח הגוף ,דרגה +3משמעה ,generalized erythrodermaדרגה המטולוגיה2012 - מור אובר +4משמעה .generalized erythroderma with bollus formation and desquamationבהפרעות כבד נעריך זאת על פי רמת הבילירובין ובהפרעות במערכת העיכול על פי נפח השלשול. GVHDקל מערב באופן שגרתי את כפות הידיים ,הרגליים ,האוזניים והאף -האיזורים הם אדומים ,נפוחים, מגרדים .ניתן לראות חולה עם קילוף של העור שהוא זהה לזה שנראה בכוויה דרגה -4זה מסוכן ויכול לגרום לזיהומים ,רואים ילד שסובל ממעין איזורים בהם כאילו נשכו והוציאו חתיכות מהעור .במעי -רואים קפלים ווילי במצב התקין ,משמאל רואים איזורים שכאילו גילחו אותם עם סכין ,איזורי דמם ,איזורי הצטלקות ואפטות ,בתמונה אחרת ניכר קילוף כל רירית המעי כמו מה שראינו בעור ,נפוץ גם לראות דימום ספונטאני ממערכת העיכול ,יצירת פיסטולות וכניסת אוויר למעי. GVHDכרוני -נראה שונה לחלוטין ,דומה לסקלרודרמה -סקלרוזיס ועיבוי של העור ,שינויים ליכנואידים כולל הקשחה שלו ,פגיעה בציפורניים .נראה זאת באישה שאצלה ה GVHD -הופיע באופן ניכר יותר באיזורים שנחשפו לקרינה או לשמש. בפה -יש נזק ניכר לריריות. באופן כללי ,החולים עוברים כמה שלבים -הערכה )כן או לא לבצע השתלה?( ,הכנה חזקה ומשמעותית להשתלה, עירוי של תאים -שלוקח לו 3 -2שבועות להיקלט GVHD ,חריף או כרוני. מניעה -בחירת התורם המתאים ביותר ,מתן תרופות המדכאות את מערכת החיסון ,טיפולים כמו הזרקה תוך עורקית של סטרואידים )דרך הוריד הם יגיעו בריכוז מאד נמוך ,מזריקים לעורקי המעיים באמצעות צנתור(, -Alefaceptתרופה שטובה מאד ל GVHD -ומדכאת את מערכת החיסון. אחד הדברים המשמעותיים בחולים האלה הם זיהומים שיכולים להיות בקטריאליים\ פונגאליים או ויראליים, בהתאם לכך נערכים לטיפול מונע\ מעקב וזיהוי בזמן סביר .הדבר העיקרי היא סטריליזציה ,הקפדה על היגיינה וכן הלאה. אנו יודעים כבר כי T cellsגורמים ל ,GVHD -לכן כל מי שיכול לעבור השתלה עצמית או מתאום זהה עובר אותה כי היא אינה גורמת לתגובה זו .באנשים שחייבים השתלה אלוגנאית ניתן לעשות פרוצדורה שנקראת T cell -depletionסילוק תאי ה T -מהשתל. משום מה קיים רצפטור ל T cells -הומאניים על כדוריות הדם של כבשה ,לכן בעבר היו מערבבים דם של כבש עם שתל של מוח עצם ,היו נוצרות רוזטות של כדוריות דם אדומות סביב תאי ה ,T -הן כבדות ולכן שקעו מטה ,הוציאו אותן מכאנית .מאוחר יותר פותחו שיטות אחרות לעשות זאת. המטולוגיה2012 - מור אובר כיום ישנם נוגדנים מיוחדים לביצוע פעולה זו -CliniMACS .MabCampath -כדוריות ברזל המחוברות לנוגדנים, אותן מערבבים עם תמיסה ומעבירים אותה דרך מגנט ,כך ממצים את מה שרוצים ממנה )למשל את תאי ה.(T - הניסיונות הראשונים אישרו את ההיגיון של הפרוצדורה -החולים שהשתל שהם קיבלו עבר T cell depletionלא פיתחו .GVHDאבל הייתה בעיה חמורה יותר -הפרוצדורה הזאת למעשה פוגעת בחולה כיוון שהסיכון לחזרת המחלה עולה משמעותית ,גם במקרה של השתלה מתאום זהה .ויותר מכך -הסיכוי לחזרת המחלה בחולים שכן פיתחו GVHDיורד .זה זה נקרא -graft vs. leukemia effectכאשר מוציאים את תאי ה T -למעשה הורסים אותו. היום כמעט ולא משתמשים בטכניקה הזאת יותר. אם כן ,תאי ה T -יכולים לעזור לנו ,הם אינם תלויים במנגנונים של עמידות לכימותרפיה ולהקרנה .יש מחקר מ- 1956שבו לקחו עכברים עם לויקמיה ,הקרינו אותם בקרינת ,Xקבוצה אחת לא השתילו ובאחרות השתילו שתל עצמי\ אלוגנאי שהראה באופן ברור כי עכברים שעברו השתלה מתורם היו בעלי סיכון נמוך יותר להישנות של המחלה .התהליך קורה במקביל לקליטת השתל ולהופעת ה.GVHD - אם אכן רוב הריפוי של החולים נגרם כתוצאה מהטיפול החיסוני בתאי ה ,T -אולי כדאי להשקיע בהם ופחות בטיפול המכין )שכשלעצמו מעלה את הסיכון ל .(GVHD -כמו כן ,רוב החולים שצריכים את הטיפול בכלל לא יכולים לקבל אותו כי הם מבוגרים או סובלים מאי -ספיקה של איבר. היום חושבים שאולי כדאי לתת טיפול כימי קטן שעיקר מטרתו הוא למנוע את דחיית השתל ואז לתת + stem cells תאי Tשילחמו נגד תאי הלויקמיה .טיפול חלש יותר ממתן את תופעות הלוואי של ההשתלה .בנוסף ,אם ניתן לחולה טיפול כימי שהוא קל יותר הירידה ברמת התאים שלו תהיה איטית יותר והתקופה שבה הוא נחשף לנויטרופניה ולמוקוזיטיס קצרה יותר ,מה שמוריד גם כן את הסיכון לתופעות לוואי קשות. זה נקרא ) -Non- myeloablative SCT (NSTבמסגרתה נותנים יותר תרופות המדכאות את מערכת החיסון ופחות תרופות מיילו -אבלטיביות .זה מעלה את השרידות. המטולוגיה2012 - מור אובר כיצד זה עובד? נותנים לחולה טיפול מכין ושתל מתורם ,בסכימה מודגם ה PCR -של המרקרים מהמקבל ומהתורם .לאחר ההשתלה יש למקבל כימרה -תערובת של תורם ושל עצמו וגם לויקמיה ,נותנים לו טיפול בלימפוציטים של התורם וזה עוזר לו -ה PCR -מראה כי הוא הפך ל .full donor -זה עובד גם בחיים האמיתיים. השיטה אומצה לשימוש גם במחלות אחרות -למשל ,יש שימוש בטיפול זהה כמעט בmetastatic renal cell - .carcinomaגם לטיפול במחלות אוטואימוניות -ביצוע החלפה של מערכת החיסון האוטואימונית ,לרוב לא עושים זאת רק במטרה לטפל במחלה האוטואימונית ,אלא ,עקב נוכחותה של מחלה נוספת -רואים חולה שהושתל בצורה זה עקב ממאירות כלשהי ובנוסף הפסוריאזיס שלו נעלם .graft vs. autoimmunity -כנ"ל לגבי חולה שעבר השתלה בגלל CMLוהייתה לו מחלה שפוגעת בזקיקי השערה -הוא צימח זקן. ככל שהחולה הוא במצב התחלתי טוב יותר יש יותר סיכוי שהוא יירפא .שיטה זו מאפשרת לטפל בחולים מבוגרים שלא היינו יכולים להשתיל אותם קודם )כיוון שהם לא היו עומדים בטיפולים הקשים שנועדו לחסל את מוח העצם וניתנו לפני ההשתלה(. המטולוגיה2012 - מור אובר ד"ר נטע גולדשמידט. לימפומה -מאפיינים קליניים ומעבדתיים: לימפומה היא למעשה גידול של תאים לימפואידיים המערב בעיקר אתרים לימפואידים בגוף -קשרי הלימפה- בצוואר ,בבית השחי ,במפשעות ,קשרים עמוקים יותר ואת הטחול .לעיתים הלימפומה מערבת איזורים חוץ- נודאליים. דבר ראשון נבצע סיווג של כלל הלימפומות לשתי קבוצות עיקריות .Hodgkin & Non- Hodgkin lymphoma -זהו שק שלם של מחלות. מדוע הסיווג בכלל חשוב לנו? ישנן לפחות 4סיבות טובות -הראשונה היא חיזוי הפרוגנוזה ,השנייה -החלוקה מסייעת לנו לקבוע גישה טיפולית נכונה )או על פי הסוג ההיסטולוגי או על פי מידע על הרבה חולים עם אותה המחלה( ,סיבה שלישית היא מתן טיפול מכוון ששיפר משמעותית את הפרוגנוזה של החולים ,הסיבה הרביעית היא השוואה בין חולים שונים במחקרים קליניים ,מה שמאפשר לשפר את הטיפול. עקרונות הסיווג מתבססים על שלושה דברים עיקריים -ההיסטולוגיה -הקריטריון הכי עתיק מבחינה טכנית ,לוקחים ביופסיה ומסתכלים על התאים ,הנדבך השני הוא המהלך הקליני של המחלה -האם הוא אינדולנטי )= איטי, הדרגתי( או אגרסיבי .במקביל לכך ניתן לקבוע האם המחלה היא כרונית או קורטיבית )= נותנים טיפול ומצפים לריפוי החולה( .הנדבך האחרון ,שנכנס מעט יותר בשנים האחרונות ,הוא החלק הביולוגי -או הcellular - -counterpartהתא שממנו נגזרה הלימפומה והוא זה שעבר את המוטציה שהובילה להתפתחותה. אתמול עסקנו בעיקר במחלות שה cellular counterpart -שלהם היה התא הפרוגניטורי -הלויקמיות החריפות .אם נסתכל על הקלסיפיקציה נראה כי התחילו לבנות אותה כבר במאה ה 60 -של המאה הקודמת ,תחילה היא נעשתה על פי ההיסטולוגיה ,מאוחר יותר נכנסו שיטות נוספות .בשנות ה 80 -עלו על העובדה שחלק מהלימפומות נגזרות מתאי Tואחרות מתאי .Bכיום יש לנו כלים נוספים -גנטיים ומולקולאריים -למשל ,הקביעה האם התא עבר או לא עבר שינוי בשחלוף של אימונוגלובולינים ,מהו שלב ההבשלה שבו הוא היה לפני ההתמרה וכו'. הקלסיפיקציה כפי שהיא כיום -ישנן 3קבוצות עיקריות -Hodgkin lymphoma -אשר יכולה להיות classical\ non- ,classicalהצורה הקלאסית תופיע ברובם המוחלט של המקרים )מעל .(90%הגידולים שאינם הודג'קין יכולים להיות ממקור תא Tאו ,Bויש חלוקה לפי מיקום התא מבחינת ההבשלה -מוקדם או מאוחר .יש המוני תת -סוגים בקרב תאי B ,Tוגם בהודג'קין הקלאסי. הקבוצה השכיחה ביותר של הלימפומות בקרב ה non- Hodgkin -הן לימפומות של תאי 80% -Bמהלימפומות במבוגר. על מנת להבין את הלימפומות עלינו להכיר את שלבי ההתפתחות של תאי ה -B -התאים הפרקורסורים שלהם נמצאים במוח העצם ,הם מבשילים באיזור ההיקפי .תא ה B -עובר 3שלבים במוח העצם ,הוא יוצא כתא נאיבי לדם ,מגיע לקשר הלימפה או לטחול ,עובר לאיזור הפוליקולארי וכאן קורה האירוע החשוב בחייו -פגישה עם אנטיגן על פני תאים מציגי אנטיגנים .מרבית התאים מתים בשלב זה כי הם לא נפגשים עם האנטיגן שלהם ,רק התאים שכן פגשו אותו עוברים לשלב הבא -נשארים בחיים ועוברים לאתרים בהם יש להם תפקיד -זה יכול להיות כתאי זיכרון ב marginal zone -בקשר הלימפה או נדידה לאיברים כמו העור ,המעי וכן הלאה .חלקם חוזרים למוח העצם כתאי פלסמה מייצרי נוגדנים ,אותם הם ייצרו כאשר יינתן גירוי אימונולוגי. על בסיס התהליך הזה מוכרות כיום לימפומות ולויקמיות שונות .לויקמיות הנגזרות מתאים צעירים שטרם יצאו ממוח העצם -לויקמיות חריפות ולימפומות לימפובלאסטיות .מהתאים הצעירים שטרם עברו לmantle zone - המטולוגיה2012 - מור אובר מתפתחת mantle cell lymphomaשהיא ייחודית ,מרבית הלימפומות מקורן באיזור הפוליקולארי -גם בהודג'קין לימפומה שהאחראי לה הוא תא ה ,B -הלימפומה הפוליקולארית ,ה diffuse large B cell lymphoma -וה- .Burkitt’s lymphoma מה marginal zone -מוכרת לנו ה ,MALT lymphoma -תאי הפלסמה יכולים לפתח מחלה שנקראת multiple .myeloma האם לימפומה היא מחלה שכיחה? נראה נתונים משנת 2011שמקורם מהרישום הלאומי לסרטן ,ניתן לראות כי בסה"כ המחלה אינה שכיחה מבין הגידולים -בנשים לימפומה שאינה הודג'קין נמאצת במקום 8ובגברים במקום ,5הודג'קין לימפומה היא בערך במקום 19גם בנשים וגם בגברים .במרוצת השנים בכל זאת ניתן לו מר כי ישנה שכיחות יתר עם הזמן. בהקשר של -non- Hodgkin lymphomaניתן לראות כי בשנות ה 70 -של המאה הקודמת היו 10מקרים ל- ,100,000ב 2010 -היו 20מקרים ל -100,000 -עלייה פי 2בשכיחות Hodgkin lymphoma .היא הרבה פחות שכיחה 3 -מקרים ל ,100,000 -בעולם כולו יש יחסית פלאטו ודווקא בישראל ניכרת עלייה בשכיחותה .השאלה המרכזית היא כמובן מדוע? ההשערות נכון להיום הן אולי חשיפה לכימיקלים במזון\ אוויר ,זיהומים שחושפים ללימפומה -בעיקר HIVודיכוי חיסוני שיותר שכיח היום )למשל בקרב מושתלי איברים וכו'( .קיימת ממש קבוצה של לימפומות הקשורות למושתלים ול.HIV - מתי צריך לחשוד בלימפומה ,מהי ההופעה הקלינית של החולה שסובל מלימפומה? הוא יציג )פחות או יותר( לימפאדנופתיה ,אורגנומגלייה -הגדלת הכבד והטחול ,מעורבות חוץ -נודאלית -של איברים שאינם לימפתיים, -compression syndromeלחץ של הגידול על איבר ,סימפטומים סיסטמיים -עקב הפרשה של חומרים שונים מהגידול. נראה מספר תמונות של לימפאדנופתיה -בבדיקה ניתן להגיע לבלוטות באיזור הצוואר למשל -רואים בתמונה אחת א -סימטריה ,גם לאקסילה וגם למפשעות ,החולה לרוב יזהה זאת בעצמו ויגיע לרופא .לעיתים בבדיקה שגרתית הרופא יכול לאתר את זה לבד. המטולוגיה2012 - מור אובר אורגנומגלייה -הגלת הכבד והטחול ,גם אותם ניתן למשש אם ישנה הגדלה משמעותית ,אם לא יש צורך בהדמייה, התמונה במצגת היא קיצונית וניתנה לצורך הדגמה .טחול נורמאלי מגיע עד מתחת לקשת הצלעות וכבד נורמאלי עד קו קשת הצלעות ,רואים בהדמייה שהם מוגדלים .במצב כזה הבטן תהיה תפוחה ,יהיה קושי באכילה ,טחול מוגדל גורם לשובע מוקדם עקב הלחץ על הקיבה. כל איבר למעשה יכול להיות מעורב -העור למשל -תיתכן הופעה של גושים תת -עוריים שהם שונים מפריחה רגילה -מרגישים משהו אינפילטרטיבי שניתן למשש ,מעורבות ריאתית -בצורה של נודולות או נוזל פלאורלי )שיכול להיות סימפטומטי\ אסימפטומטי( ,מעורבות מוחית -בדרך כלל תתבטא קלינית בבלבול ,חוסר התמצאות ,כאבי ראש ,שקיעה במצב ההכרה ,מעורבות של מערכת העיכול לכל אורכה או כל איבר אחר. -Compression syndromeההופעה הקלינית של החולה תלויה באיזה איבר נלחץ על ידי הגוש הלימפואידי. לדוגמא -cord compression -ב CT -ניתן לראות את עמוד השדרה ,את המדיאסטינום ומעט נוזל פלאורלי עם גוש שממש חודר אל תוך עמוד השדרה .הקליניקה כוללת כאבי גב חזקים ביותר ושינויים נוירולוגיים מאיזור הלחץ ומטה .למשל -החולה לא מרגיש את הרגליים ,לא יכול להרים אותם ,הוא סובל מאי -שליטה על סוגרים ,כאשר הגוש הוא בעל גובה ניכר לאורך עמוד השדרה ייתכנו בעיות נשימה. במקרה של לחץ על דרכי השתן ייגרם -hydronephrosisכליה אחת אינה מנקזת היטב ,יש הפרעה בזרימה ואי- ספיקת כליות .גושים באגן עשויים לגרום לנפיחות ברגליים -חוסר ניקוז טוב של דם מהרגל הוא שמוביל לכך, הלחץ הוא לימפטי או על ורידים שמנקזים את הרגל ,נפוץ גם פיתוח DVTברגל .מעורבות בטנית -תתבטא בעצירות כאשר היא משמעותית. -Superior vena cava syndromeגוש במדיאסטינום אשר גורם להרחבתו ולוחץ על ה ,SVC -החולה יתלונן על גודש בכל האיזור שמתנקז ל SVC -ובעיקר בפנים .התלונות העיקריות הן דמעת ,נזלת מימית ,גודש לחמיתי ,פנים שמנות ונפוחות .ככל שההליך הוא יותר כרוני מתפתחים קולטראליים שמנסים לנקז את הדם ורואים אותם על פני בית החזה וגם בהדמייה. המטולוגיה2012 - מור אובר הסימפטומטים הסיסטמיים -יש שלושה -B symptoms -חום מבורר ולא מוסבר זיהומית מעל ,380Cהזעות לילה- עד כדי החלפת פיג'מה ולא סתם אי -נוחות וירידה משמעותית במשקל של לפחות 10%תוך חצי שנה .חלק מהחולים מציגים אותם וחלק לא ,זהו פקטור פרוגנוסטי. -Tumor lysis syndromeיותר בלויקמיות .ייתכנו גם סינדרומים אוטואימוניים כמו ITPאו .AIHA :Hodgkin lymphoma המאפיין ההיסטולוגי העיקרי שלה הוא תא ה Reed- Sternberg -שהוא תא ,Bהוא נמצא סה"כ במיעוט ורוב התאים מסביבו הם תאים ריאקטיביים .המחלה שכיחה בגילאי 30 -15עם פיק נוסף בגיל מאוחר ,רוב החולים הם צעירים ,יש לה פרוגנוזה טובה .מעניין לומר כי כאשר מסתכלים על רוב החולים של לימפומה מסוג הודג'קין ניתן לראות כי המעמד הסוציו -אקונומי שלהם הוא גבוה ,האתיולוגיה אינה ידועה אך ישנם איזורים בעולם עם שכיחות יתר ,עד היום לא יודעים מהו הגורם. שכיחות משפחתית -המחלה היא סה"כ לא מורשת ,אך ישנה שכיחות יתר במשפחות. לימפומה מסוג הודג'קין מתחילה ברוב המקרים מעל הסרעפת ומתקדמת לאורך מערכת הלימפה -תחילה בצוואר או במדיאסטינום .בהתאם לכך יהיו התלונות של החולה -מישוש של גוש בצוואר ,שיעול שלא עובר כבר חודש, סימנים סיסטמיים של גרד או .B- symptomsהבדיקה הפיזיקאלית הקלאסית היא לימפאדנופתיה ,הגדלת איברים ,הבלוטות לא תמיד נוקשות והן דווקא מאד מאד גמישות. במעבדה נראה שקיעת דם מוחשת ואנמיה -זה לא ספציפי ולא תמיד מופיע .חשוב לנו מאד לקבוע את פישוט המחלה -ה stage -שלה ,הוא נותן לנו את ההנחיה כיצד עלינו לטפל .ככל שהיא מוגבלת יותר החולה צריך פחות טיפול וככל שהיא מתקדמת יותר יש צורך בטיפול אגרסיבי יותר. ה staging -הוא על פי המערכת של -Ann Arborישנם 4שלבים ,לכל חולה מציינים האם יש או אין סימפטומים ,B מעורבות חוץ -נודאלית ,מעורבות של הטחול והאם הגידול הוא -bulkyכלומר ,מעל 10ס"מ\ שליש מקוטר המדיאסטינום. -Stage 1גידול באתר אחד מצד אחד של הסרעפת -stage 2 ,גידול ב 2 -איזורים לפחות מצד אחד של הסרעפת, -stage 3גידול בבלוטות משני צידי הסרעפת -stage 4 ,מעורבות חוץ נודאלית )אך לא של הטחול ,שנחשב איבר לימפטי(. המטולוגיה2012 - מור אובר ההישרדות היא קרוב ל 90% -כעבור 5שנים -הפרוגנוזה היא טובה .יש שימוש בפקטורים פרוגנוסטיים קליניים על מנת לדעת מה יהיה על החולה וכמה טיפול הוא צריך. שלב מוקדם של המחלה נחשב stages 1\2ואילו שלב מתקדם נחשב .stages 3\4כל הפקטורים הפרוגנוסטים הם קליניים וככל שיש יותר זה יותר רע. :Non- Hodgkin lymphoma קבוצה יותר גדולה ולכן בעלת חלוקה גדולה יותר ,הגישה הטיפולית היא בעיקר על פי תת -הסוג ההיסטולוגי )בהודג'קין הוא פחות קריטי( .הלימפומות מחולקות לכאלה הנובעות מתאי Bולכאלה הנובעות מתאי -Tאנו נעסוק בליפומות הנגזרות מתאי ה B -כיוון שאלה הנגזרות מתאי ה T -הרבה פחות שכיחות. סה"כ מחלקים את הלימפומות מקבוצה זו ל -3 -מחלות אינדולנטיות -אנו נדבר על הfollicular lymphoma - כנציגה שלהן ,מחלות אגרסיביות -נדבר על ה diffuse large B cell lymphoma -שהיא הכי שכיחה מתוכן ,ומחלות שהן -highly aggressiveנדבר על ה.Burkitt’s lymphoma - הלימפומות האינדולנטיות: -Follicular lymphomaהמקור שלה הוא תא ה ,B -רוב המקרים הם מתקדמים -כבר בשלב 4שכולל מעורבות של מוח העצם ,הפרוליפרציה של התאים היא נמוכה -הריבוי שלהם נובע בעיקר כתוצאה מפעילות אנטי -אפופטוטית ופחות מחלוקת התאים ,אופייני למצוא טרנסלוקציה של .t(14,18) -Bcl2אולי בגלל שהמחלה היא אינדולנטית אנו יודעים כי היא רגישה לטיפול אך נוטה לחזור וכמעט בלתי אפשרי לרפא את החולים .בכל מקרה אורך חייהם הוא טוב. כאמור ,רוב הלימפומות מתגלות בשלב מתקדם ,ניתן להגיע לתגובה טובה של החולים אך אין טיפול קורטיבי, ההישרדות היא 15 -10שנה .לאחרונה נכנס ה Rituximab -ששיפר מאד את הפרוגנוזה של החולים .בשלב הסופי של המחלה הלימפומה עוברת שינוי והופכת להיות מחלה אגרסיבית ביותר. המטולוגיה2012 - מור אובר בלימפומה זו stages 1- 2הם לא שכיחים אך יש הטוענים שבאמצעות טיפול קרינתי אפשר להבריא מהם .כאשר החולה מגיע אנו רוצים לומר לו מהם סיכויי ההישרדות שלו ,קיימים 5פקטורים פרוגנוסטיים שנמצאו בהסתכלות על אלפי חולים כקובעי פרוגנוזה .ביניהם -כמות האתרים המעורבים )פחות או יותר מ ,(4 -עלייה ב ,LDH -ירידה בהמוגלובין ,גיל מעל ,60שלבים .4 -3כל אחד מקבל מספר והמספרים הם בין ,5 -0ניתן לנתח את החולים על פי הסמנים הללו והניתוח מסייע לנו לקבוע האם לטפל או לא לטפל בחולה. הלימפומות האגרסיביות: נדבר על ה DLBL -שהיא הכי שכיחה מבין כל הלימפומות שאינן הודג'קין ,הסידור שלה הוא דיפוזי ,פרוס ,התאים הם דומים ואטיפיים .היום אנו יודעים שעם טיפול הולם ניתן לרפא כ 50% -החולים ,חלק מהחולים מראים אפילו 90% -80%הישרדות ,גם כאן ה Rituximab -שיפר את ההישרדות .ישנם פקטורים שמעידים על הישרדות טובה יותר -מושג כאן פלאטו שמשמעו שניתן לרפא את החולים במידה והמחלה לא חזרה כעבור 6 -5שנים. הפקטורים הפרוגנוסטיים הם קליניים בעיקרם -גיל החולה ,מצבו התפקודי ,רמת ה ,LDH -מעורבות חוץ נודאלית ושלב המחלה ,כל אחד מהם מקנה נקודה אחת ,ככל שיש יותר נקודות כך הפרוגנוזה היא יותר גרועה. בשנה האחרונה נכנסו קלסיפיקציות מולקולאריות שלא נדבר עליהן. הלימפומות המאד אגרסיביות: -Burkitt’s lymphomaבעלת מראה של ” 100% ,“starry skyמהתאים נמצאים בחלוקה ,ההסתמנות היא מהירה מאד והגוש גדל בבת -אחת ,הוא מכפיל את עצמו בפחות מ 24 -שעות .הטיפול הוא אינטנסיבי מאד אך המחלה מופיעה בעיקר בילדים שיכולים לסבול אותו בצורה טובה ,היא ניתנת לריפוי .הרבה מהמקרים מערבים את מערכת העצבים ולכן כמעט רוב החולים מקבלים טיפול מכוון למניעה. לסיכום ,קיים מעין פרדוקס שנקרא "פרדוקס הלימפומות" -הלימפומות האינדולנטיות הן איטיות יותר מבחינת ההתקדמות שלהן אך אנו יודעים כי משום מה קשה מאד לרפא אותן .המהלך של המחלות הוא כזה שאין לנו פלטו -מספר החולים ששורדים יורד עם השנים .זאת בניגוד למחלות האגרסיביות שהדוגמא הקלאסית שלהן היא ה DLBL -שהן רגישות לכימותרפיה וניתן להשיג בהן פלאטו .הפרוגנוזה של שני הסוגים השתפרה בשנים האחרונות בהן התחלנו להשתמש ב.Rituximab - המטולוגיה2012 - מור אובר פרופ' דינה בן -יהודה. לימפומה -גישה טיפולית: בלימפומות יש לנו מעט יותר זמן לטפל בחולה ,אבל לא תמיד. -Burkitt’s lymphomaיש לה קשר ל ,EBV -גילו זאת במחקר שעלה סה"כ 20לירות סטרלינג .בעבר כל הילדים שחלו מתו ,היום הם מקבלים ציקלופוספמיד וסטרואידים וניצלים .אלפי חולים ניצלו בעקבות מחקר התבוננות פשוט. החולה שבא אלינו הוא חולה שכבר יש לו ביד תשובה פתולוגיתnon- Hodgin lymphoma- DLBL\ Burkitt’s etc. - או Hodgkin lymphomaעל כל סוגיה .התפקיד שלנו הוא לבצע stagingשבסופו יהיה עלינו להוסיף לצד שם המחלה ספרה רומית מ 4 -1 -ולידה .A\ B נתייחס לשני סוגי הלימפומות כמקשה אחת. :Staging -Stage 1מעורבות של תחנה אחת של בלוטות לימפה )למשל בית השחי בצד אחד ,באיזור התת -לסטי בצד אחד, במפשעה בצד אחד וכו'( 2 -Stage 2 ,או יותר בלוטות מעורבות ,באותו הצד של הסרעפת ,אם יש מעורבות של הצוואר משני הצדדים ,שני בתי השחי ,משני צידי הריאות זה עדיין שלב 2אך אם יש לחולה מעורבות של בלוטה קטנה בצוואר וגם של אחת במפשעה זה כבר -Stage 3עירוב של בלוטות משני צידי הסרעפת .יש המדקדקים ומחלקים את שלב זה ל -Stage 3.1 -עירוב של בלוטות בבטן העליונה )הבלוטות בשער הטחול ,הצליאקיות או הפורטאליות( ול -Stage 3.2 -עירוב של בלוטות בבטן התחתונה )בלוטות פארא -אורטאליות ,איליאקיות ובמזנטריום( .מעורבות של הטחול לעיתים תוגדר כ -Stage 4 .S -מעורבות של אתרים מחוץ לבלוטותdiffuse , -extra- lymphatic diseaseישנם איברים שברגע שהם מעורבים נגדיר את המחלה בשלב 4באופן אוטומטי- למשל מוח העצם ,הכבד ,הכליה ומערכת העצבים. ישנם מצבים שבהם במקום שלב 4נכתוב את שלב המחלה 3 ,2 ,1 -ולידו את האות .Eניתן דוגמאות לכך -אם יש חולה עם ליפומה שיש לו מעורבות של העור כולל הופעה של נגעים על כל כולו זה יוגדר שלב .4אך אם יש מעורבות של בלוטות בצוואר ובמפשעה -שלב 3ובאיזור המפשעה מסביב לבלוטה המעורבת ישנם נגעי לימפומה בעור ,מותר לנו לקרוא לזה שלב -3Eהמעורבות היא כאילו המשכית עם הבלוטה המעורבת .דוגמאות נוספות יכולות להיות עירוב של בלוטה בשער הריאה והתפשטות לאיזורי הריאה שסביבה בלבד ,אם נמצא גידולים בשני מקומות שונים בריאה זה כבר יוגדר שלב -E .4מעורבות מוגבלת מחוץ לבלוטות. אות נוספת המשמשת אותנו היא -bulky disease -Xהמשמעות היא גוש במיצר שעולה על שליש מגודל בית החזה ,או גוש בכל יתר המקומות שמסתו עולה על 10ס"מ. ליד השלב של המחלה ,מעבר ל E, S, X -עלינו לציין עבור כל החולים גם .A\ Bהכוונה -A -לא קיים אף סימפטום מתוך קבוצה של 3סימפטומים שנפרט בהמשך -B ,יש אחד או יותר מהסימפטומים שלהלן. הסימפטומים ) -(B symptomsחום מעל ,380Cהוא מאד טריקי ולא חייב להיות רציף ,לרוב החום של לימפומות הוא נמוך יחסית ,הוא לפעמים יכול לבוא וללכת וזה מבלבל .הסיפור הקלאסי הוא של חולה שהגיע עם חום, הרופא מישש בלוטה בצוואר ,רשם אנטיביוטיקה והחום ירד ,הבלוטה נשארה .שניהם מאד שמחו ובהמשך החום חזר ,ניתנה עוד אנטיביוטיקה וחוזר חלילה .לוקח המון זמן עד שהרופא מגיע לאבחנה .התופעה נקראת Paul .Epstein fever המטולוגיה2012 - מור אובר הסימפטום הבא היא ירידה במשקל של מעל 10%ממשקל הגוף בתקופה של 6חודשים ,יש חולים שיספרו לנו שהם פשוט עשו דיאטה ,אז עלינו לתחקר את החולה כיוון שיש חולים שכל חייהם מנסים לרדת במשקל ולא הולך להם ,ופתאום הם ירדו במשקל .הסיבה לכך היא שבמחלה ישנה הפרשה של ציטוקינים הגורמים לחוסר תיאבון ומובילים לירידה במשקל. הזעות לילה -לא משהו שאפשר לפספס ,אלא ,הזעות שבהן החולה מתעורר שטוף זיעה וחייב להחליף את החוצה והמצעים. גרד -בעבר הוא נחשב לאחד מה B- symptoms -אך הוא יצא כיוון שלא הראו שהוא בעל ערך פרוגנוסטי .עדיין יש להיות רגישים אליו -למשל קיימים מקרים של חולים בהפוגה שפתאום מופיע להם גרד אשר יכול להצביע על חזרת המחלה. אם כן ,על מנת לקבוע את שלב המחלה דבר ראשון נדבר עם החולה ,האנמנזה עוזרת לנו לדעת האם יש לו או אין לו ,B- symptomsשואלים אותו בכיוון של הסימנים הללו .נקפיד תמיד על שאילת שאלות מכוונות -עלינו לדעת עד כמה החולה דחוף ,הכי ידאיג אותנו אם יש לחץ על איברים פנימיים ,לכן נצטרך לשאול שאלות בנוגע לתפקוד של כל מערכת ולהבין האם היא נפגעה .יש לנו הרבה רזרבות בגוף מבחינת התפקוד של כל אחד מהאיברים ,לא פעם יגיע אלינו חולה עם טרכיאה של מ"מ שפשוט לא חש עד אותו הרגע קושי בנשימה ,לכן צריך ממש לרדת לפרטים .יש להשוות כמובן למה שהיה קודם -במקרה של עצירויות\ בעיות במתן שתן עלינו לזכור שהן יחסיות ותלויות בבן -אדם .יש לברר בנוגע למחלות רקע ותרופות -כל פרט באנמנזה של החולה הוא חשוב ,גם באנמנזה של מחלות הרקע של החולה ,מכיוון שהרבה פעמים קיימת אינטראקציה בין מחלות וטיפולים שונים )למשל מישהו שצריך לקבל סטרואידים בגלל הלימפומה שלו וגם יש לו יתר לחץ דם וסכרת שיחמירו במקרה של מתן סטרואידים( ,אין שום דבר שלא קשור לדבר אחר. בדיקה פיסיקאלית -ניתן לבדוק כמובן את בלוטות הלימפה הפריפריות ,הטחול והכבד ולחפש אחר סימני לחץ. בדיקה נוירולוגית -אומנות בפני עצמה ,במקרה של החשד הכי קטן יש לקרוא למישהו מנוירולוגיה שיבדוק את החולה ,אפשר לחפש גודש מוזר ,לבדוק את הבטן של החולה ולחפש פריסטלטיקה ,כיס שתן נפוח .לא נרצה לפספס דבר שדורש התערבות מיידית. בדיקות הדם -בהקשר זה קיים הבדל בין -Hodgkin & non- Hodgkin lymphomaנסתכל על ספירת הדם תמיד יחד עם משטח ,בשתי המחלות הרבה פעמים נראה לויקוציטוזיס .בהודג'קין זוהי תגובה דלקתית של הגוף כמו בזיהום הקשורה בפרוגנוזה פחות טובה ,תיתכן אאוזינופיליה בשתי המחלות ,בנון -הודג'קין נחפש תאים של המחלה בדם ההיקפי -מה שמעביר את החולה אוטומטית לשלב -4מעורבות של מוח העצם שבגינה התאים נמצאים בדם .תיתכן אנמיה ,טרומבוציטוזיס שהסיבה הכי שכיחה עבורה היא תגובתית -למשל בהודג'קין היא המטולוגיה2012 - מור אובר יכולה להיות תגובה למחלה ,תיתכן גם טרומבוציטופניה שנובעת עקב תפיסת מוח העצם על יד המחלה או עקב הגדלת הטחול .נסתכל על הבדיקות הביוכימיות ,על תפקודי הכליות ,הכבד ורמות הסידן והפוספאט. לגבי רמות הסידן והפוספאט -בעת העיסוק ב tumor lysis syndrome -ציינו כי רמות הסידן יורדות ,במקרה של לימפומות סביר שהן יעלו עקב הפרשת חומרים דמויי PTHמהגידול -LDH .אחד המרקרים ללימפומות שאינן הודג'קין. הדמייה -ההדמייה האולטימטיבית בסופו של דבר עבור שני סוגי הלימפומות היא .PET- CTהרבה מהחולים יגיעו אלינו עם צילום חזה ולכן נתחיל את הדיבור בו. נראה צילום חזה נורמאלי -הוא מכיל המוני פרטים ששייכים לאנטומיה של החולה -השלד ,עצמות הבריח, החוליות ,הסקפולה ,ההומרוס ,קנה הנשימה והתפצליותיו ,המיצר שאמור להיות ריק והלב שרואים את צילו, השערים של הריאות ,הסרעפת ,הקיבה בצורה של בועה ואפילו את ההתחלה של המעי לעיתים. לעומת זאת נראה צילום חזה של חולה עם גוש גדול במדיאסטינום )משמאל( -יש סטייה של הטרכיאה ,כאשר מגיע חולה כזה ויש לו ביד צילום אי אפשר לחכות חודש עד לגמר הבירור .רואים צילום נוסף מחולה עם טריכאה בעובי של 1מ"מ .צילום שלישי ) מימין( של חולה שבבדיקה פיזיקאלית לא נשמעו אצלו קולות לב ,בא.ק.ג .היו לו קומפלקסים מאד מאד קטנים ,רואים כי יש לו גוש במדיאסטינום כולל מעורבות מפושטת כמעט של כל הריאה התחתונה מימין ,הוא היה מאד רזה ,צל הלב מאד גדול .באקו ראו שהוא על סף טמפונדה לבבית .הוא כמובן הורץ באותו הלילה לחדר ניתוח וניקזו את הנוזל מהלב החוצה ,כולו היה מלא בתאי .RS רואים צילום מבחורה צעירה שנמצאה מעורפלת בהודו וחשבו שהיא לקחה סמים ,הא פונתה ארצה ונמצא גוש עם עירוב של הריאה .מעורבות זו ,כיוון שהיא כלל לא קרובה לבלוטה הנגועה מעבירה אותה לשלב 4ולא ל.3e - ב -CT -רואים בלוטות מוגדלות ,בתמונה אחרת נראה כאילו הכליה עברה לבית השחי. המטולוגיה2012 - מור אובר במדיאסטינום -רואים גוש ענק שלוחץ על קנה הנשימה ,ה SVC -לחוצה ,יש לכך 4אבחנות מבדלות -ה-4 Ts - טרטומה ,תימומה ,גויטר של התירואיד ו .terrible lymphoma -הרנטגנולוגים טועים במספרים עצומים ,אפילו המנוסים ביותר ,ולכן ה CT -אינו דיאגנוסטי לאחד מהארבעה .ללא ביופסיה מהגוש אין אבחנה! לעיתים הגושים הגדולים הללו עוברים נמק -ב CT -ניתן לראות איזור יותר כהה שהוא נמקי ,הנמק הזה גורם לחום ,צמרמורות ותמונה שניתן לפענח אותה כזיהום ללא כל בעיה ,זה חולף עם מעט סטרואידים .רואים גוש שמסנן את כל הבטן ולוחץ על המעי עד כדי עצירות קשה וגוש שממש חודר לתוך חוט השדרה ולוחץ עליו. בדיקת הבחירה בסופו של דבר הן מבחינת האבחון והן מבחינת המעקב היא .PET- CTבדיקה זו מתבססת על כך שתאי גידול עושים גליקוליזה יותר מוגברת .בבדיקה זו נותנים סוכר מסומן ב ,FDG -התאים הגידוליים קולטים אותו וכך ניתן לזהות מעורבות של המחלה גם בבלוטות נורמאליות ואף יותר חשוב מכך -ניתן לזהות גוש שלא קולט במקרה של הפוגה ,אשר ייראה כמו "סתם" גוש ב) CT -ואז לא נדע מהי משמעותו( .אפשר לעשות יחד CT- PETו CT -רגיל ולראות היכן הגוש קולט סוכר )= ויאבילי(. -SVC syndromeלחץ על ה SVC -שמפריע לניקוז הורידי מכל האיזור העליון של הגוף .החולה לא יכול לשכב אלא רק לשבת ,יש לו קוצר נשימה ושיעול ,גודש בורידי הצוואר ואפילו בכל ורידי החזה כולל בית החזה והזרועות, העיניים כאילו יוצאות החוצה והן אדומות לגמרי עם בצקת באיזור הלחמית ,זה לא מופיע רק בלימפומות ומהווה מצב חירום המחייב התערבות מיידית. מסיפור של אחת החולות )לימפומה משפחתית( -נמצאו סניפים בגן שקשור ל P53 -אשר יכולים להיפגע בלימפומה. המטולוגיה2012 - מור אובר הטיפול: בעוד שב non- Hodgkin lymphoma -מה שיכתיב לנו את הטיפול היא דרגת הממאירות ,בHodgkin lymphoma - הוא ייקבע כמעט אחד לאחד על ידי ה ,staging -לכן עלינו להשלים אותו באופן הדוק בטרם התחלת הטיפול .בנון- הודג'קין לא חייבים לחכות ל staging -כי דווקא ה grading -הוא שקובע את הטיפול. הטיפול ב:Hodgkin lymphoma - מכיוון שה stage -הוא שחשוב לצורך הטיפול קיימות תת -חלוקות של השלבים-advanced -advanced & early - חולים עם B- symptomsאו בשלבים 4 -3של המחלה .בשלבים המוקדמים זה יכול להיות early\ early .unfavorableמעבר לכך נסתכל על מדדים בבדיקות של החולה וניתן לו ציון כלשהו -זה נקרא international -prognostic score- IPSמעל ציון מסויים "נשדרג" את הטיפול. נותנים שילוב של כימותרפיה והקרנות ולעיתים השתלה של תאי אב .למשל ,אם חולה הוא בשלב 1ויש לו את ה"מחלה הטובה" lymphocyte predominant -בצוואר גבוה רק נקרין ,אם הוא בשלב 1או 2ובעל סיכון מתון ניתן 4קורסים של ABVDואז הקרנה ,אם הוא בשלבים 1או 2והסיכון הוא מוגבר ניתן 6קורסים של ABVDוהקרנה לגוש הגדול ,אם הוא בשלב 3וה IPS -קטן מ 2 -נותנים 6קורסים של ,ABVDבשלב 3עם IPSגדול מ 2 -נותנים ,escalated treatmentבשלב 4נותנים .escalated treatment הפרוטוקול הכימותרפי -בלימפומה מסוג הודג'קין נמצא הכי בשימוש פרוטוקול ה -ABVD -המכיל ממש את סדר התרופות והמינונים ) ,(adriamycin + Bleomycin + Vinblastine + Decarbazineהוא ניתן כל שבועיים ונותנים -4 6קורסים כאשר קורס= שני טיפולים .נראה את השילוב של פעילות התרופות הכימותרפיות על פי מחזור התא- כל אחת מ 4 -התרופות עובדת במנגנון אחר ויחד הן מביאות לתמותת התאים .אם לחולה יש לימפומה יותר אגרסיבית ניתן לו 6תרופות -זה נקרא .escalated BAECOPP הטיפול ב:Non- Hodgkin lymphoma - בלימפומות שאינן הודג'קין נותנים כימותרפיה ,קרינה ושילוב של השתיים ,השתלת תאי אב ואימונותרפיה .הרבה פעמים החולים מבקשים פשוט להוציא את הגידול בצורה כירורגית במקום כל הסיפור הזה .ראוי לציין שכמעט ואין מקום לניתוח בלימפומות משני הסוגים ,רק במידה וישנה אינדיקציה לניתוח מסיבה אחרת -מעורבות של חולייה שאינה יציבה ,למשל ,או חסימה במוצא הקיבה על ידי גידול שאינו מגיב לכימותרפיה ולקרינה וכן הלאה ,מעבר לכך אין לכך שום משמעות טיפולית. בלימפומות נון -הודג'קין מטפלים על פי ה .grade -מדובר על ה DLBL -שהיא אגרסיבית ועל הלימפומות האינדולנטיות שמחולקות ל -Grade 1 -תאים קטנים -grade 2 ,תאים קטנים וגדולים -grade 3 ,רק תאים גדולים. אם לחולה יש לימפומה שהיא low gradeהוא יקבל טיפול אחד ואם יש לו high gradeהוא יקבל טיפול אחר וכן הלאה. המטולוגיה2012 - מור אובר בגדול ,בלימפומה low gradeהחולה לא יקבל טיפול בגיל המבוגר או שהוא יקבל תרופות הניתנות דרך הפה, בגיל הצעיר ניתן טיפול יותר אגרסיבי הכולל Rituximabכולל מחשבה על השתלת תאי אב .בלימפומה שהיא intermediate & high gradeניתן תשלובת של כימותרפיות כאשר העיקרית היא ה CHOP -וגם .Rituximab כאמור ,ניתן לבצע השתלת תאי אב או לתת טיפול בנוגדנים מונוקלונאליים אחרים -טיפולים מכווננים. -CHOPהפרוטוקול הטיפולי בלימפומות ,הוא מכיל את התרופות ציקלופוספמיד ,אדריאמיצין ווינקריסטין ,כל אחת עובדת בשלב אחר של מחזור התא. ניזכר בפרדוקס של הלימפומות -חולה עם לימפומה אגרסיבית צריך לקבל מייד טיפול ,אך הבשורה הטובה היא שיש לו סיכוי גבוה להבריא .לעומת זאת ,חולה עם לימפומה אינדולנטית הוא בעל סיכון קטן יותר להבריא ממחלתו ,יש שאומרים שנכון להיום המחלה תחזור אצל רוב החולים ,אך מצד שני אפשר לחיות איתה לאורך שנים רבות -למשל ,לגולדה מאיר היה CLLוהיא ניהלה ככה את המדינה לאורך זמן. עד -1996מעט מאד קרה בתחום הלימפומות האינדולנטיות .הסיבה לכך היא שכל הכימותרפיות וגם הסטרואידים הניתנים לטיפול בגידולים עובדים על ידי השריית אפופטוזיס ,כלומר ,המטרה של הטיפול בסרטן היא להשרות אפופטוזיס של תאי הגידול .ישנם גידולים שבהם מרכז התמונה היא הפרוליפרציה -חלוקה רבה מאד של תאים שהם כל הזמן בשלב של התרבות ולכן קל מאד להשרות עליהם אפופטוזיס .לכן ללימפומות האינדולנטיות בהן הפרוליפרציה כמעט ואיננה משחקת תפקיד אין אח ורע באונקולוגיה. כל זה קורה בגלל חלבון חשוב שנקרא -Bcl2הוא שייך למשפחת חלבונים המכילה כאלה שמשרים תמותה ואחרים ,כמוהו ,שמעכבים אותה .אם נצבע בלוטת לימפה ל Bcl2 -באימונוהיסטוכימיה נראה כי הmantle zone - המכיל את תאי הזיכרון נצבע בחוזקה על מנת שהתאים בו לא ימותו )וככה יישארו לנו תאי זיכרון נגד הפתוגן(, בעוד שב germinal center -אין צביעה כמעט בכלל כי התאים שם צריכים למות מכל מיני סיבות .השינויים הכרומוזמאליים בלימפומות הם בעיקרן טרנסלוקציות ,בכולן מעורב כרומוזום ) 14ב Burkitt’s -ייתכן עירוב של הכרומוזומים 22 \2במקומו ,כרומוזום 14מכיל את הגן המקודד לשרשרת הכבדה של הנוגדנים ואילו כרומוזומים 22 ,2מכילים את הגנים המקודדים לשרשרות הקלות שלהם(. טרנסלוקציות בגידולים יכולות לפעול בשני מנגנונים -הראשון הוא יצירה של חלבון כימרי שמבצע פעילות חדשה שאינה קיימת בתאים נורמאליים ,השני הוא שאחד הגנים יקבל את מנגנון הבקרה של הגן האחר ולכן יתבטא ביתר או בחסר .הפרומוטור הכי חזק בגופינו הוא זה של האימונוגלובולינים -הם צריכים להיות מייוצרים כל הזמן ומותאמים לחשיפות שונות ,לכן כל פעם שעובר תחתיו גן תהיה עלייה בהתבטאות שלו .זוהי הסיבה שכמעט בכל החולים עם follicular lymphomaנמצא טרנסלוקציה ) t(14,18שבה Bcl2עובר ליד האיזור של האימונוגלובולינים על פני כרומוזום .14 כאשר צובעים באמצעות ) anti- Bcl2בצביעה רגילה לא ניתן להבחין בין לימפומה לבין בלוטה ריאקטיבית(- בבלוטה תקינה Bcl2צובע את ה mantle zone -ואילו בלימפומה הוא צובע את ה .germinal center -כיוון שהמנגנון להימנעות מאפופטוזיס הוא כה חזק ,גם כאשר ניקח תאי לימפומה עם הטרנסלוקציה וניתן להם כימותרפיה\ סטרואידים יהיה קשה מאד להשיג אפופטוזיס במבחנה או בחולים. המטולוגיה2012 - מור אובר זוהי הסיבה שבגינה כימותרפיה אינה מספיקה .לכן התחילו להשתמש בנוגדנים מונוקלונאליי ם -למשל anti- CD20 ) -(Rituximabזהו חלבון כימרי עם רצפים של עכבר )שגורמים לרגישות יתר( ,האנטיגן של CD20מצוי כמעט לכל אורך ההתפתחות של תאי ה ,B -בזכות זה אנו יכולים לטפל באמצעותו בכל המחלות הלימפופרוליפרטיביות. הטיפול הורג גם תאי Bנורמאליים -עוברים 9חודשים מסוף הטיפול שבהם אין לחולים תאי ,Bמשום מה זה לא גורם לסיבוכים. הפעילות של ה Rituximab -נעשית על ידי הפעלת משלים ,השראת אפופטוזיס וחיסול תאי .ניתן לראות הבדל משמעותי בין עקומות החיות לפני ואחרי הוספת ה .MabThera -היום הוא ניתן כטיפול אחזקה אשר מוריד ב- 33%מהחולים את חזרת המחלה .ישנה מחשבה שנגיע ממש ל cure -שלה .הוא עוזר גם במקרים של לימפומה אגרסיבית. anti- CD20 -Zevalinשמחובר אל yytriumאשר מוביל להקרנה מקומית של הגידול ,במיפוי -כל האיזורים שבהם היה גידול נצבעו על ידי ה anti- CD20 -המסומן. אבל -במחלת הודג'קין ,מרוב שסמכנו על כך שרוב החולים מבריאים ,התקשנו מעט עם ה sub- set -הקטנטן של חולים אותם לא ניתן להבריא ,ששיעורם עומד על כ .15% -השנה הייתה פריצת דרך ויצאה תרופה חדשה שעדיין לא נכנסה לסל ,היא נקראת anti- CD30 -Brentuximab vedotinהמחובר לרעלן שמקורו מיצור ממשפחת החשופיות ) CD30 .(Dolabella Auriculariaמצוי ב 98% -ממקרי ההודג'קין ,אך לא על תאים נורמאליים )בניגוד ל- ,(CD20אנו מגיעים עם התרופה )שנקראת גם (SGN35שחודרת לתא ,מגיעה לליזוזום ועוברת דגרדציה מהנוגדן, הרעלן משתחרר ,מגיע ל ER -ומשרה אפופטוזיס בתא .לכן היא ממש ממוקדת נגד תאי הסרטן. פרט להודג'קין CD30קיים גם בלימפומות אנאפלסטיות של תאי ,Tולכן היא יכולה לשמש כטיפול גם עבורן. הצגת מקרה: חולה בת 24שאובחנה באפריל 2010עם ,Hodgkin lymphomaפרוטוקול ABVDלא עשה דבר ,כימותרפיה הובילה להפוגה והיא נשלחה להשתלה עצמית ,המחלה חזרה. נתנו לה את ה ,SGN35 -ניתן לראות כי תוך משהו כמו שני טיפולים באמצעות הנוגדנים כבר הייתה היעלמות מוחלטת של הגוש. המטולוגיה2012 - מור אובר דרך נוספת לטפל בלימפומות )וגם במיילומות( -Bertozomibe- Velcade -תרופה שזיכתה את מפתחיה בפרס נובל .כאשר חלבון אמור להתפרק הוא עובר תהליך של פוליוביקוויטיניזציה ,המסמנת אותו לדגרדציה על ידי הפרוטאוזום .התאים הממאירים יודעים לנצל את מנגנון זה לטובתם -הם יכולים לגרום לירידה בדגרדציה על ידי הורדת מולקולות של יוביקוויטין\ חוסר יכולת לקשירתן על פני חלבונים שונים וכך למנוע פירוק של חלבונים אונקוגניים ,או מצד שני חיבור יוביקוויטין וכך הרס של חלבונים שמפריעים להם. אחד החלבונים הללו הוא NF kappa Bהמעכב אפופטוזיס ,הוא בעל תפקיד חשוב מאד בלימפומות מסוג הודג'קין\ נון -הודג'קין ובמיילומה ,קיים חלבון המבקר את פעילותו שנקרא I kappa Bאשר מעכב אותו ומשרה אפופטוזיס- ממנו התא הסרטני מעוניין להיפטר על ידי יוביקוויטיניזציה .ה Velcade -למעשה מעכב את הפרוטאוזום ,לכן ישנה ירידה בפירוק של המעכב למרות שיש עליו יוביקוויטין ,הוא עושה את פעילותו בעיכוב NF kappa Bוחל אפופטוזיס .תרופה זו הובילה לפריצת דרך בהמון מחלות ובעיקר במיילומה וב.mantle cell lymphoma - אנו למעשה מעכבים משהו שהוא מאד מאד קריטי בתא -הפרוטאוזום ,אז למה שלא נפגע גם בתאים הנורמאליים? למעשה כל הטיפול הממוקד מסתמך על התיאוריה )שלא נחקרה עד הסוף( לפיה קיים “tumor ” -addictionהגידולים הממאירים שמבטאים גורם ביתר למעשה מכורים אליו )למשל (Bcl2ובלעדיו אין להם כל יתרון ,לעומתם התאים הנורמאליים ימצאו פרצה שבאמצעותה יוכלו לברוח מהמעכב. המטולוגיה2012 - מור אובר ד"ר נטע גולדשמידט. מחלות לימפופרוליפרטיביות כרוניות: הבהרות מהשיעור הקודם -לימפומות מערבות בלא מעט מהמקרים את מוח העצם ,בעיקר האינדולנטיות שהן מפושטות ,המחלה תיחשב -stage 4מעורבות חוץ -נודאלית. המאפיין של הלויקמיות החריפות היא זליגה של הגידול ממוח העצם לדם ההיקפי ,הלימפומות מקורן לרוב בתא שעבר התמרה בבלוטה ההיקפית ,חלק מהלימפומות -בעיקר האינדולנטיות אבל גם האגרסיביות יכולות לעבור לשלב של לויקמיות -לפזר את התאים ,אז זה נקרא לימפומה בשלב לויקמי. בקבוצה של המחלות הלימפופרוליפרטיביות הכרוניות ישנן 6מחלות -אנו נדבר בעיקר על CLLשהיא אב -טיפוס למחלות אלה ועל ה hairy cell leukemia -שהיא לא שכיחה אך בעלת תסמונת אופיינית -PLL .דומה ל CLL -עם פרוגנוזה פחות טובה -SLVL ,יושבת בטחול ושולחת תאים לדם ההיקפי -Mycosis fungoides ,מחלת עור ,לא נדבר עליה מעבר לכך ,לעיתים היא זולגת לזרם הדם ואז היא נקראת Japanese T cell ,Sezary syndrome -leukemiaמחלה כרונית שכמעט ולא רואים. :Chronic lymphocytic leukemia- CLL הצגת מקרה -גבר בן 50שהגיע לבדיקה שגרתית ,בספירת דם נראה לויקוציטוזיס של ) 20,000תקין -עד ,(10,000מעבר לכך הוא בריא ,אין לו כל ממצא פתולוגי .בספירה -רואים כי הלויקוציטים גבוהים ,הדיפרנציאל מראה שינוי מהמצב התקין -הנויטרופילים צריכים להיות 70%והלימפוציטים עד ,40%לחולה יש ריבוי יחסי של לימפוציטים .לגבי הספירה הטוטאלית של לימפוציטים שמחשבים אותה על ידי הכפלת מספר התאים באחוז הלימפוציטים -התשובה עולה על -5,000זה נקרא לימפוציטוזיס אבסולוטי. כעת עלינו להסתכל על משטח דם ,הוא מאפשר להגיע לאבחנה ברובם המכריע של המקרים .משטח הדם הוא אופייני ל -CLL -יש ריבוי תאים לבנים )סגולים( שרובם הומוגניים= לימפוציטים .בין לבין מצויים תאים מעוכים שנקראים "תאי גומפרכט" )או ” .(“smudged cellsבגלל שדופנם לא יציב הם נמעכו בעת יצירת המשטח ,בזרם הדם הם לימפוציטים .הלימפוציטים נראים בוגרים כמו ב CLL -ולא בלאסטים. על מנת לאשר את האבחנה יש צורך בביצוע בדיקות נוספות .המחלה היא כרונית -לחולה לקח זמן לפתח את התמונה המלאה של הלימפוציטוזיס -נראה כי בפברואר הייתה ספירה תקינה ,ביוני היא הייתה יחסית ,מאוחר יותר היא הייתה יחסית -מוחלטת ורק לאחרונה היא באה לידי ביטי כלימפוציטוזיס אבסולוטי .זוהי לויקמיה כי התאים נוכחים בדם ההיקפי )מה שנראה אצל רוב החולים(. ישנן מגוון שאלות שעולות לקלינאי בהקשר זה. CLLהינה מחלה גידולית קלונאלית )קיים cloneשל תאי (Bשהלימפוציטים בה מצטברים ודרגת ההתבגרות שלהם היא בינונית -הם נראים בוגרים במשטח ומכילים אנטיגנים של תאים בוגרים אך הם לא מתפקדים ואינם מסוגלים לייצר נוגדנים על פי גירוי אנטיגני .תוחלת החיים שלהם היא ארוכה -ב 90% -מהחולים נמצא פעילות המטולוגיה2012 - מור אובר יתר של Bcl2שגורם לעיכוב האפופטוזיס ,סה"כ ברגע שהם נולדים הם מתים מאד לאט -קצב ההכפלה הוא לא כה מהיר אך אין תמותה של תאים. הלימפוציטים הללו מתיישבים במוח העצם ,מתפזרים לדם ההיקפי ,מצטברים באיברים לימפטיים -קשרי לימפה, טחול וכבד ובשלבים מאוחרים הם יכולים לערב איברים אחרים )ריאה ,עור אבל לא מוח ,זה לא נפוץ(. הקריטריונים לאבחנה -יש צורך ב -3 -לימפוציטוזיס משמעותי מעל ,5,000לימפוציטים עם מורפולוגיה בוגרת שנוכחים מעל 4שבועות )פרק הזמן הוא חשוב מכיוון שייתכנו סיבות אחרות להימצאותן של לימפוציטים שכאלה, לדוגמא סיבות ויראליות ,לאחר מכן הם ייעלמו( .הרבה פעמים אם נוציא פלט ספירות קודמות נראה כי התהליך נמשך מזה תקופה ,מה שתורם לכך שזהו הליך גידולי .הקריטריון השני הוא ש 30% -מהתאים במוח העצם יהיו לימפוציטים -מעל הנורמאל ,הקריטריון השלישי הוא אפיון מונוקלונאלי של תאי הגידול אותו מזהים הן על פי סמנים על דופן התא והן בבדיקות מולקולאריות. פרקטית ,האבחנה תיעשה ללא צורך בבדיקת מוח עצם -מספיק לראות את הלימפוציטים האופייניים בדם ההיקפי ולוודא כי הם אכן מונוקלונאליים. ) -Immunophenotyping- Flow Cytometry (FACSהבדיקה מאפשרת לנו לזהות אילו אנטיגנים מצויים על דופן התא .המכשיר יכול גם להפריד באופן פיזי בין תאים הנושאים אנטיגן כזה או אחר .העיקרון הוא בשלב ראשון זיהוי של האנטיגנים על דופן התא -שמים במבחנה תאים ומפרידים אותם זה מזה ,מוסיפים נוגדנים עם צבע אימונופלואורסצנטי -אדום\ ירוד שאנו יודעים מהם .בשלב הבא ישנו מכשיר מאד מאד גדול שהחלק החשוב בו הוא מעין קפילרה שמצליחה להזרים כל פעם תא אחד והמכשיר קולט אילו נוגדנים התיישבו עליו וסופר אותם. בסופו של דבר עושים אנליזה שמאפשרת לזהות את התאים. ניתן להסתכל ולראות אוכלוסייות שונות של תאים באנליזה ,אוכלוסיית הלימפוציטים יושבת במקום מסויים .כעת לוקחים ומסתכלים מהם הנוגדנים שהצליחו לצבוע את קבוצת הלימפוציטים הזו -הבדיקה נותנת כלי אבחנתי חשוב במחלות המטולוגיות לאבחון וזיהוי של האנטיגנים על דופן התא .ב CLL -רואים כי מה שמאפיין את התא זה שהוא תא Bבוגר -יש עליו CD19, 20, 23וכן גם CD5שהוא מרקר אופייני לתאי ,Tכאן הוא מופיע על תאי הCLL - באופן אבררנטי CD38 .מופיע לעיתים והוא בעל משמעות פרוגנוסטית .מה שמאד מאפיין את התאים היא תשלובת של ,CD19+\ 5+אין כאן כמעט אבחנה מבדלת למחלות אחרות .זה מאפשר אבחנה וניעזר בכך לאורך שנים. מבין הלויקמיות CLL ,שכיחה הרבה יותר מהלויקמיות החריפות וטוב שכך ,היא נפוצה יותר בגברים ומופיעה במבוגרים .עם השנים רואים יותר אנשים צעירים עם המחלה וזה מעט מטריד. CLLמשפחתי -כמו כל יתר הלימפומות לא מוכר ממש patternמשפחתי או גנים שקשורים לעניין ,אך ישנן משפחות שיש בהן מספר חולים עם -CLLלכ 10% -מהחולים יש קרוב משפחה שאף הוא חולה ,זהו נושא למחקר. עדיין לא יודעים למה .לרוב יהיה מהלך אינדולנטי יותר של המחלה. הסימפטומים -ב 25% -מהמקרים האבחון הוא מקרי )כמו במקרה שלנו( -מדובר בשיעור לא קטן ,ככל שהמחלה מתקדמת ואפילו בשלבים המוקדמים אצל חלק מהחולים יופיעו סימפטומים הנובעים ממצב של ממאירות ותפיסת מוח העצם והבלוטות וכן ממצב של חסר חיסוני .סימפטומים של ממאירות כוללים ,B- symptomsסימפטומים עקב הסננה של בלוטות ואיברים על ידי תאי גידול -הגדלה משמעותית שיכולה להפריע או הגדלה של הטחול והכבד, נויטרופניה משנית עקב תפיסה של מוח העצם ,זיהומים חוזרים )גם עקב סיבות נוספות אימונולוגיות כמו תת- ייצור של אימונוגלובולינים( ,נטייה לדמם עקב טרומבוציטופניה שיכולה להיגרם כתוצאה מהמון סיבות. המטולוגיה2012 - מור אובר בבדיקה -נראה לימפאדנופטיה )משהו שהחולים נוטים להתרגל אליו( ,הבלוטות הן רכות ,ניידות ,גמישות ולא רגישות -זה לא זיהומי .נראה הגדלה של הטחול והכבד ,מעורבות של איברים נוספים -ריאה ,עור -רואים ,כל היתר נדירים. במעבדה -רואים לימפוציטוזיס ,חלק מהחולים מראים אנמיה וטרומבוציטופניה -או בגלל תפיסת מוח העצם או בגלל תופעות אימונולוגיות AIHA -ו ,ITP -ה LDH -גבוה יותר ,גם רמות ה,β2 microglobulin - היפוגאמאגלובולינמיה -ה clone -הפתולוגי משתלט וכל יתר התאים לא פעילים באופן מספק -החולה לא מייצר מספיק נוגדנים. CLLוהפרעות אימונולוגיות הולכים יד ביד ורוב החולים עם מחלה מתקדמת יראו משהו מהספקטרום .גם תאי הT - הם לא תקינים למרות שהגידול הוא של תאי -Bנראה ירידה ביחס בין CD4\ CD8ולכן אין שפעול מספק של תאי ה B -הנותרים .זוהי הסיבה לחסר החיסוני ולנטייה לזיהומים ,תאי ה B -אחראים בעיקר על מערכת החיסון ההומרואלית ועל הפגיעה בחיידקים אך נראה בנוסף גם זיהומים אופורטוניסטים עקב הפגיעה בתאי ה.T - נראה תופעות אוטואימוניות שהן לרוב המטואימוניות אך לעיתים רואים גם וסקוליטיס ומחלות עור. הפרוגנוזה -סה"כ טובה ,לכן לא חייבים להתנפל על החולה ולטפל בו .ישנם פקטורים פרוגנוסטיים קליניים\ מולקולאריים. הפקטורים הקליניים -קיימת מערכת stagingפשוטה למדי +בדיקות נוספות כמו בדיקת מוח עצם וקצב הכפלת התאים .מדובר בביטוי למסת התאים החולים בחולה .ישנן 2קלסיפיקציות מוכרות Rai & Binet -כאשר קיים דמיון בין השתיים -stage 0 -Rai classification (1974) .יש רק לימפוציטוזיס ,המחלה היא אסימפטומטית40% , מהחולים בעת האבחנה -stage 2 ,התפזרות לבלוטות הלימפה -stage 3 ,גם לטחול ולכבד -stage 4 ,אנמיה עקב תפיסת מוח העצם -stage 5 ,טרומבוציטופניה עקב תפיסת מוח העצם -Binet classification .על פי מספר האתרים שהגידול תופס -stage A ,פחות מ 3 -איזורי בלוטות לימפה -Stage B ,יותר מ 3 -איזורים-stage C , אנמיה\ טרומבוציטופניה )טחול וכבד נחשבים אתרים לימפטיים ולכן הקלסיפיקציות הן למעשה די דומות(. נראה כיצד כל זה מתבטא באחוזי ההישרדות -ניתן לראות כי יש לכך השפעה אדירה על שרידות החולים. המטולוגיה2012 - מור אובר פקטורים קליניים נוספים הם זמן ההכפלה -מה קורה לספירת הלימפוציטים תוך שנה -האם היא הכפילה את עצמה או לא ,אם כן זה פקטור פרוגנוסטי פחות טוב אבל עדיין לא צריך לטפל. הסתכלות על מוח העצם -ככל שהתפיסה היא יותר דיפוזית הפרוגנוזה היא פחות טובה ,מהי צורת התפיסה -אם היא נודולארית או בקבוצות קטנות זה יותר טוב .לא תמיד בודקים את מוח העצם. פקטורים פרוגנוסטים מולקולאריים -מדובר על שינויים כרומוזומאליים או בשלות התא .השינויים הכרומוזומאליים- מכיוון שתאי ה CLL -לא מתחלקים מבקשים לעשות להם FISHכאשר אנו מכירים ויודעים מראש מהם השינויים המולקולאריים הצפויים ומחפשים אחריהם .ב 82% -מהמקרים ניתן לזהות שינויים גנטיים ,השינויים הגנטיים בתא משפיעים על הפרוגנוזה .למשל -מוטציה ב P53 -מובילה לפרוגנוזה הרבה פחות טובה ,טריזומיה 12היא דומה לקריוטיפ נורמאלי .ישנם טיפולים שמתאימים פחות לחולים עם השינויים הללו וזה עוזר אם בכלל רוצים לטפל. ישנן בדיקות אחרות שבודקות מהו שלב ההבשלה של התא ,מתי חלה ההתמרה -האם היא קרתה לאחר השלב בו האימונוגלובולינים עברו את ה rearrangement -שלהם או לפני כן .ישנם תאים שהם mutatedאו un- -mutatedאם השינוי היה לפני שתא ה B -עבר את ה rearrangement -הפרוגנוזה היא פחות טובה .אם ניקח את כל החולים בשלב 0של Binetאו Raiונבדוק האם התאים הגידוליים שלהם עברו או לא עברו את הרה -ארגון נראה כי תאים שהם mutatedמאופיינים בפרוגנוזה הרבה יותר טובה. סמנים מולקולאריים פרוגנוסטיים נוספים -ניתן להסתכל על האנטיגנים על פני התא ,הופעה שלהם מאפשרת לחזות פרוגנוזה וישנה קורלציה טובה לגבי האם התאים הם .mutated\ un- mutatedלמשל CD38 -הוא רע וגם .ZAP- 70 כעת נגיע לשאלה האם בכלל אנו רוצים לתת טיפול? ישנן 3אפשרויות -מעקב בלבד ) -(watch & waitמה שנעשה במרבית המקרים ,מתן טיפול תומך -למשל טיפול בזיהומים ,או מתן טיפול ספציפי -כימי קרינתי ועד כדי השתלת מוח עצם. מעקב -אין יתרון לטפל במחלה ,בעיקר בשלביה המוקדמים ,הן מכיוון שלפעמים היא אסימפטומטית והן כי אין בכך יתרון הישרדותי .יותר מזה -אין אפשרויות טיפול במחלה האינדולנטית הזו .ישנם חולים אשר עברו השתלה אלוגנאית והבריאו אבל ההשתלה היא לא קלה וכאשר המחלה לא מספיק גורמת לחולי אין מקום לבצע אותה. הטיפול התומך -בעיקר נגד זיהומים ,מדריכים את הפציינט ואומרים לו שעליו להגיע למיון כאשר הוא חולה ,זאת כיוון שהוא יפתח בקלות ספסיס ,זיהומים ב ,gram- -דלקת ריאות עם פסאודומונס וכו' .במקרים של זיהומים חוזרים נותנים -IVIGרכז של נוגדנים המופק מתרומות דם ומסייע במניעת זיהומים .נותנים אותו פעם ב3 - שבועות -חודש לוריד במסגרת אשפוז יום. טיפול בסטרואידים -טיפול תומך למקרה של תופעות אוטואימוניות קשות ,בעיקר טרומבוציטופניה עם דימום או אנמיה סימפטומטית עם צורך בעירויי דם. המטולוגיה2012 - מור אובר טיפול ספציפי במחלה -האינדיקציות -בראש ובראשונה כאשר החולה חולה -סובל מסימפטומים ,Bגושים גדולים שמציקים ,חוסר תיאבון ועוד ,כישלון של מוח העצם )אנמיה ,טרומבוציטופניה( ,הגדלה משמעותית של הבלוטות או הטחול ,תופעות אימוניות שלא מגיבות טוב לסטרואידים ,בספרות רשום גם זמן הכפלה מהיר אבל אם החולה מרגיש טוב לא עושים זאת. נראה שיקופית קצרה המפרטת את הטיפולים -כימותרפיה ,היום מנסים לשלב טיפול בנוגדני םanti- ,MabThera - -CD52נוגדן המתיישב על תאי ה CLL -וגם על תאי Tנורמאליים וגורם לנטייה לזיהומים .קרינה וכריתת טחול -לא מאד משמש ,כריתת טחול תיעשה בעיקר במקרים של AIHAאו בטרומבוציטופניה .השתלת מוח עצם .רוב החולים נעים בין הכימותרפיה לנוגדנים. ישנן תרופות חדשות שנכנסות ומאפשרות השגה של הפוגות ארוכות. כיוון שהמחלה היא כרונית ונמשכת לאורך זמן ייתכנו סיבוכים מאוחרים שלה -Richter’s syndrome -מעבר למחלה אגרסיבית שקשה לצאת ממנה ,גידולים משניים -קרצינומה של ה colon -בעיקר ולויקמיות משניות במידה ונתנו טיפול שגרם לכך. :Hairy cell leukemia הימצאותם של תאים שעירים בדם ובמוח העצם ,היא לא שכיחה .מקורה בתא Bוהיא בעלת מאפיינים מיוחדים- פאנציטופניה וטחול מאד גדול ,התא הממאיר תופס בעיקר את מוח העצם ,גורם לפיברוזיס ופוגע בהמטופוייזיס התקין ,הטחול הופך להיות איבר המטופוייטי וגם מסונן על ידי לימפוציטים. המחלה שכיחה יותר בגברים ,מהווה 2%מהלויקמיות ,המהלך הוא איטי ,מופיעה במבוגרים .הסימפטומים הם תוצאה של הגדלת הטחול ותפיסה של מוח העצם כולל הציטופניות ,ייתכנו תופעות אימונולוגיות ,פחות המטולוגיות ויותר וסקוליטיס .נראה חולה עם טחול ענק שיש לו ,hairy cell leukemiaהיום כמעט ולא מגיעים לכך. נראה את התאים מקרוב -יש להם שערות אופייניות ,מוח העצם מסונן כולו על ידיהם ויש לו צביעה חיובית לרטיקולין. המטולוגיה2012 - מור אובר האינדיקציות לטיפול -אם החולה סימפטומטי )סימפטומים ,Bאורגנומגליה( ומראה ציטופניות משמעותיות וזיהומים חוזרים. הבשורה הרעה -סילוק מוחלט של תאי הגידול אינו אפשרי .הבשורה הטובה -יש קבוצה של תרופות שנקראות purine analoguesומפריעות לסינתזת ה -DNA -אחת מהן נקראת ,2CDAבעת הטיפול בה ההישרדות היא טובה אפילו אם לא נפטרנו לחלוטין מהמחלה -מעל 90%ב 10 -שנים .ישנן תרופות נוספות IFN -או כריתת טחול -אשר פוטרות את החולה מסימפטומים למשך תקופה מאד ארוכה .ההישרדות היא סה"כ מאד מאד טובה וגם אם החולה יחיה עם המחלה איכות החיים והפרוגנוזה שלו יהיו לא רעות. אם כן ,בהקשר של מחלות לימפופרוליפרטיביות כרוניות יש תוקף למשפט ” ,“primum non nocereזאת כיוון שלטיפול יש סיבוכים -דיכוי נוסף של מערכת החיסון וכן מחלות ממאירות משניות. המטולוגיה2012 - מור אובר פרופ' אורה פלטיאל. הצגת חולה -לימפומה: בן ,32נשוי ,1 +בלש במשטרה ללא רקע רפואי משמעותי .הגיע למיון בהדסה ב 2003 -עם סיפור של שיעול יבש לאורך שבוע ,הרגשת חולשה וכאבי בטן ,רופא המשפחה הפנה אותו לצילום חזה .לא היו חום ,הזעות לילה ,גרד, כן הייתה ירידה במשקל בזמן האחרון אך הוא טען שזה עקב פעילות פזית מאומצת יותר. בצילום חזה -רואים גוש מאד משמעותי במדיאסטינום .הייתה לו תלונה שהוא הלך לתת שתן והתעלף ,לכן הוא הגיע למיון .הוא הופנה ל.CT - בבדיקה פיזיקאלית -מראה בריא ,סימנים תקינים ,אין נגעים בריאות או בעיות בלב ,אין בלוטות מוגדלות בצוואר, בבית השחי ובמפשעות ,אין הגדלת כבד וטחול. בבדיקות מעבדה -יש לו מעט עלייה בספירה הלבנה ,הדיפרנציאל נראה תקין על פניו וה uric acid -מעט גבוהה. ב -CT -רואים גוש גדול במדיאסטינום ,יש לו באמצע חלק שנראה שונה -נמק נוזלי בתוך הגוש .בביופסיה -רואים תאי -RSזוהי לימפומה קלאסית מסוג הודג'קין שהיא .CD30+ב -PET -הגוש קולט הרבה גלוקוז ,חלקים מאד גדולים שלו הם לא ויאביליים. בדיקת מוח עצם -תקינה ,הערכה של תפקוד הלב -בוצעה כיוון שאנו נותנים טיפול שעשוי לפגוע בלב ,הייתה תקינה ,בדיקה ל -HBV, HCV -בודקים מכיוון שמדובר גורמי סיכון ללימפומה שאינה הודג'קין וכן כיוון שתיתכן התעוררות של המחלה כתוצאה מהטיפול הכימי .הוא הוגדר כ stage 2A -ו) bulky -כי אין .(B symptoms החולה הוכן לטיפול -ניתנה לו אינפורמציה לגבי מחלתו ,היה עליו לתת הסכמה מדעת ונעשו פרוצדורות משמרות פוריות. ניתן פרוטוקול ,ABVD X 4ראשית נתנו Allopurinolעל מנת להגן על תפקוד הכליות מפני ה ,uric acid -מאוחר יותר התוכנית הייתה מתן הקרנות לשדה המעורב ומתן של גורמי גדילה G- CSF -במקרה שהספירות יורדות. סיבוכי הטיפול -חום ושיעול לאחר הקורס השני ,מתלונן על בחילות וטעם רע בפה ,מעבר לכך סבל את הטיפול לא רע .נעשה PETלאחר הטיפול הרביעי ,פתאום הופיעה קליטה במקום בו לא הייתה בהתחלה ,לא ניתן היה לבצע ביופסיה .הודיעו לחולה שלמרות שהוא הגיב טוב ,בגלל הקליטה במקום החדש מגבירים את הטיפול ונותנים פרוטוקול אגרסיבי יותר שנקרא .BEACOPP ניתן לראות כי לאחר מספר טיפולים הגוש מאד קטן מבחינת המימדים .הוא הגיב לטיפול באופן מלא ,הלך להקרנות -זה פחות נורא מהטיפול בכימותרפיה אך יש חשיבות לתכנון הטיפול ,שהוא קצר ובעל מיעוט תופעות לוואי. הוא נכנס להפוגה והרגיש טוב ,באוקטובר -2004שנה לאחר האבחון וחצי שנה לאחר הטיפול התגלתה בPET- - CTקליטה במדיאסטינום ,ב CT -ראו עדיין את הגוש שנותר גם לאחר הטיפול .ההשלכות של הכריתה הן מרחיקות לכת אבל חייבים לדעת מה יש שם .החולה עבר ביופסיה פתוחה -הוצאו המוני בלוטות ומגוון גושים ,התשובה הייתה -cholesterol granulomaכתוצאה מהנמק כל מיני גושי תאים התחברו ביחד והייתה נגדם תקיפה. המשיכו לבצע PET- CTלצורכי מעקב עוד כמה שנים ,כיום הוא נעשה באופן קליני בלבד. המטולוגיה2012 - מור אובר ד"ר דדי לביא. הגישה ללימפאדנופתיה וספלנומגלייה: הצגת מקרה -חייל בן ,20לוחם בגולני מגיע בגלל שמישש בלוטה צווארית מימין ,יש לו לימפאדנופתיה ממוקמת לצוואר ימין ,נימוש קצה טחול. האבחנה המבדלת -רחבה מאד על פי הריסון וכוללת גורמים זיהומיים ,גידוליים ,תרופות ,מחלות אוטואימוניות, מומים מולדים ,מחלות אגירה ועוד .עלינו להחליט במה להתמקד .המטרה הראשונית היא הבדלה בין מחלה ממאירה לבין מחלה שפירה ,בהתאם לכך נקבע מה יהיה הבירור ואת הקצב שלו. שלבי הבירור -היסטוריה רפואית ,בדיקה פיזיקאלית ,בדיקות עזר ביניהן בדיקות מעבדה ,הדמייה ,ביופסיה ובירור מולקולארי. אנמנזה -ניתן דגש על מחלות נוספות ,אשפוזים קודמים ,טיפול תרופתי ,מהלך חריף\ כרוני וסימפטומים נלווים- חום ,כאבי גרון ,עייפות ,הזעות לילה ,שלשול ,ירידה במשקל ,גרד ,רקע זיהומי מתאים -כמו טיולים באיזורים אנדמיים ,בעלי חיים בבית ,אנשים חולים מסביב ,יחסי מין ,רקע דלקתי -דלקת פרקים ,פריחה ,סיפור משפחתי של מחלה דלקתית. שאילת שאלות ספציפיות על מזהמים אשר עשויים לגרום להגדלת בלוטות לימפה -למשל ברטונלה שעוברת מחתולים ,טוקסופלזמה -מבשר לא מבושל ,עקיצה על ידי קרציות -למשל אם המטופל ישן בתוך מערות ,גורמי סיכון לשחפת ,טיפול במנות דם ,סיכון למזהמים שעוברים ביחסי מין\ הזרקות לא סטריליות -כמו בשימוש בסמים. האם המקצוע שלו חושף אותו לגורמים ספציפיים -למשל טולרמיה שעוברת בעיקר מבע"ח והיא אנדמית בארץ, וטרינרים וציידים חשופים אליה .הביקורים בעולם הם גם חשובים כי הם חושפים את החולה לכל מיני מזהמים. האם החולה נחשף לתרופות שעשויות לגרום ללימפאדנופתיה ,אלה גם יכולות להיות תרופות אלטרנטיביות- תוספי מזון. החייל הוא בריא ,פרופיל ,97לא נוטל תרופות ,שם לב לבלוטה המוגדלת לפני כשבועיים ,אין חום ,ירידה במשקל, הזעות או גרד ,הוא היה בהודו לפני שנה ,יש חתול בבית אך הוא לא נשרט או ננשך ,אימו סובלת מיתר לחץ דם. בדיקה פיזיקאלית -איך הוא נראה? חולה או סה"כ בריא ,עוברים בצורה ממוקדת ודקדקנית על האיברים הלימפתיים ,שאר הבלוטות ,הטחול -האם נימושו בלוטות באתרים אחרים ,האם המעורבות הלימפטית היא מקומית )מנקזת איבר( או כללית .לגבי הבלוטה -האם היא רגישה ,מודלקת ,האם יש לימפדניטיס -מעיד על זיהום בבלוטת לימפה )מכוון אותנו לברטונלה\ מיקובקטריה( .האם הבלוטה קטנה או גדולה -מתחת ל 2 -ס"מ היא נחשבת לא גדולה ,האם היא ניידת ,קשה ,מחוברת לשאר הרקמות באיזור או לא ,בדיקה כללית. מיקום הבלוטות -הן נמצאות כמעט בכל מקום בגוף 25% ,מהחולים יגיעו עם הגדלה מפושטת בכמה אתרים ) ,(generalizedכל היתר יגיעו עם הגדלה במקום יחיד ,כאשר מעל 50%באיזור הראש -צוואר ,רובם עקב תגובתיות לפצע בקרקפת\ זיהום בפה\ בגרון .ישנם אתרים שאמורים להדליק לנו נורה אדומה -למשל בלוטה סופרא -קלאביקולרית מוגדלת ,במקרה כזה הבירור צריך להיעשות הרבה יותר מהר. המטולוגיה2012 - מור אובר אצל החייל שלנו המצב הכללי הוא טוב מאד ,יש הגדלה של בלוטה בצוואר הקדמי הימני ללא הגדלה של בלוטות נוספות ,קוטרה 1.3ס"מ ,רכה ,גמישה וניידת ,טחול נימוש בקצהו ,אין רגישות או חום מקומי באיזור. בדיקות מעבדה -הדגש הוא על שקיעת דם ,במחלות ויראליות היא תהיה דווקא נמוכה ,בספירת דם נשים לב לכל שורות הדם -האם יש אנמיה ,טרומבוציטופניה ,ספירה לבנה עם דיפרנציאל לא תקין .תאים לא תקינים במשטח דם -בגיל של החייל ייתכן כי חולה יגיע עם כאב גרון ,חום ובלוטות מוגדלות שיעידו על מונונוקלאוזיס שיכול להיגרם על ידי .toxoplasma ,adenovirus ,acute HIV ,CMV ,EBV במקרה של מונונוקליאוזיס זיהומי נראה במשטח הדם לימפוציטים לא טיפיקאליים שהם גדולים יחסית ,בעלי גרעין דחוס וגרגור ורדרד אזורופילי בציטופלסמה ,הם מאופיינים בכך שהם כאילו "מתנשקים" עם הכדוריות האדומות. לעיתים נראה אצל החולים מעט לויקופניה ,לימפוציטוזיס ,טרומבוציטופניה קלה .בכימיה נצפה לראות הפרעה קלה באנזימי כבד ,בעיקר הפטוצלולאריים. נבצע בדיקת אנזימי כבד -ה -LDH -יכול לעלות כאשר יש תחלופה של תאים ,סרולוגיה עבור כל הוירוסים, ברטונלה אם החולה מראה לימפדניטיס. אצל החייל ה ESR -היה מעט גבוה 20) 25 -תקין( ,ספירת דם -אין אנמיה ,טרומבוציטים תקינים ,ספירה לבנה ודיפרנציאל עם מונוציטוזיס קל שנראה גם במשטח ,ביוכימיה תקינה LDH ,נורמאלי ,סרולוגיה ויראלית -ללא סימני זיהום חריף. הדמייה -האם לעשות ואיזו? צילום חזה -על מנת לחפש אחר הרחבה של המדיאסטינום ,צילום בטן -טחול ,כבד ובלוטות בבטן ,בדרגת חשד גבוהה נשלח ל.CT\ CT- PET - החייל עשה צילום חזה שהיה תקין ואולטרא -סאונד בטן שהראה טחול מעט מוגדל .האם להתקדם לביופסיה? זה תלוי בדרגת החשד הקליני -אם מישהו מגיע עם בלוטה גדולה מאד\ B symptomsהחשד יהיה גבוה יותר .זה קובע גם עד כמה הביופסיה דחופה .בכל זאת ,אין מדובר בפרוצדורה חסרת סיבוכים )דימום ,זיהום ,צלקת(, המטולוגיה2012 - מור אובר לעיתים גם ישנה אבחנה שלא ברור לנו מה עושים איתה -הפתולוגים יכולים לראות כל מיני דברים שלא ניתן לפרשם. אצל החייל דרגת החשד למחלה ממאירה הייתה נמוכה ,הוחלט על מעקב בלבד .כעבור שבועיים הבלוטה לא נימושה עוד ,ספירת דם ומשטח תקינים .נמליץ על ביקורת -לפעמים הגדלת הבלוטה באה והולכת בלימפומות ולכן נרצה לבדוק את הפציינט לאורך זמן ,מספר חודשים לפחות .אם תחול החמרה קלינית מוקדם יותר -יש לפנות מייד. בביקורת לאחר חודש החולה מרגיש חלש ,נימושה בלוטה בצוואר האחורי ושתי בלוטות בבית השחי מימין ,דרגת החשד הייתה גבוהה .הוא עבר CTוביופסיה -שבה נעשתה אבחנה של מחלת הודג'קין. האם היה צריך לנהוג אחרת? אין תשובה ,קרוב לוודאי שלא וההמתנה של חודש לא גרמה לו להפסיד דבר .נראה הרבה חולים כמוהו שבסופו של דבר הכל אצלם חולף .בכל זאת נדגיש את העניין של קביעת דרגת החשד למחלה ממאירה ואת חשיבות המעקב. יש במצגת תרשימי זרימה עם אבחנות מבדלות למקרים שכאלה. המטולוגיה2012 - מור אובר ד"ר מושי גת. :Plasma cell disorders נעסוק בעיקר ב ,multiple myeloma -שגם בעבר וגם כיום ,לא רק שהיא חשוכת מרפא ,אלא ,גם הורגת את החולה בייסורים -הוא סובל משברים ומכאבים קשים .גם היום ,עם כל ההתקדמות בטיפול עדיין לא נעים לחיות עם המחלה. מחלות תאי פלסמה מופיעות בשמות שוניםplasma cell dyscrasia, monoclonal gammophthies, - .paraproteinemia, dysproteinemiasמדובר במחלות בהן קיים גידול מונוקלונאלי שהתפתח מתא Bיחיד בשל המפריש חלבון כלשהו .נדבר על 4מחלות -העיקרית היא multiple myelomaועליה נרחיב וכן על MGUS, Waldenstrom’s macroglobulinemia & primary amyloidosisשנדבר עליהן יותר בקצרה. נראה גרף המדגים את הישרדות החולה לאורך זמן -ניתן לראות כי במהלך השנים חל שיפור בשרידות .עדיין המחלה היא מאד הטרוגנית -יש חולים שחיים רק מספר חודשים ומתים מהר מאד ויש כאלה שאנו מצליחים כמעט לרפא .יש כאן מערך של חומרים המופרשים מהתאים ,שינויים ציטוגנטיים ,אינטראקציה עם הסביבה וגורמים נוספים ולא ידועים שגורמים להתנהגות קלינית שונה .בעבר החציון היה 3 -2שנים ,היום מדובר ב 5 -4 -אבל זה גם לא מעודכן .למעשה כיום החולים חיים 8 -7שנים ואף יותר מכך. אם כן ,מתא האב ההמטופוייטי מתפתחת השורה הלימפואידית שממנה מתפתחים הלימפוציטים מסוג B שהופכים לתאי פלסמה ,חוזרים למוח העצם ונשארים בו .הם מפרישים את הנוגדנים שיתקפו את המחולל ,לכל פתוגן יש תא פלסמה שהוא תא זיכרון המותאם רק עבורו ומפריש את האימונוגלובולין נגדו. פתוגנטית -מדובר בתא Bשעבר התמרה ממאירה והפך להיות תא מיילומה ממאיר. האימונוגלובולינים מורכבים משרשרת קלה וכבדה .תא אחד הוא שמפריש את כל הנוגדנים כנגד פתוגן אחד ,לכן כאשר יש לנו מחלה מונוקלואלית נקבל סוג יחיד של אימונוגלובולין. המטולוגיה2012 - מור אובר -Incidenceזוהי המחלה הבאה הכי נפוצה לאחר ,CLLרק שבה החולים מטופלים מרגע האבחנה ,ההיארעות הולכת ועולה לאורך השנים ,לא ברור מדוע )אולי גילוי מוקדם ,הזדקנות האוכלוסייה( ,כיום רואים יותר ויותר חולים צעירים עם המחלה -גיל 40ומעלה .המחלה מופיעה יותר בשחורים ,גברים. אם ניקח סרומים מכל החיים שמקורם בתקופה שלפני המחלה ,כבר נוכל לראות עלייה של נוגדן מונוקלונאלי בדם- זה נקרא .MGUSבכל המקרים המחלה מתפתחת מתא שהולך ועובר עוד ועוד שינויים ממאירים עד כדי מיילומה פעילה. המהלך הטבעי של המחלה -רוב החולים מתחילים עם מצב ראשוני שאנו אפילו לא יודעים עליו -ה ,MGUS -כאשר הם יגיעו למיילומה הם יקבלו טיפול ,יגיבו ,ייכנסו להפוגה ,זה יקרה כמה וכמה פעמים .בסופו של דבר המחלה תגיע לשלב בו היא רפרקטורית לטיפול ,זהו השלב שבו החולים ימותו. :Multiple myeloma- MM סיפור מקרה -בן ,70הגיע לחדר מיון עקב חום ,בלבול ,הקאות וחוסר מתן שתן ,הוא שקוע ,מייובש ,חיוור ויש לו ירידה במשקל .בבדיקות מעבדה יש לו אי -ספיקת כליות ,קריאטינין ואוריאה מאד גבוהים ,קלציום גבוה ,אלבומין נמוך ,חלבון כללי גבוה -יש לו הרבה אימונוגלובולין ,אנמיה ושקיעת דם מאד מוחשת. במשטח דם -לא רואים הרבה ,זוהי מחלה של מוח העצם ולא של הדם הפריפרי ,כאשר היא כבר הגיעה לדם זה לא טוב ונקרא .plasma cell leukemiaכן נראה הידבקות של כדוריות אדומות אחת אל השנייהRouleaux - -formationזאת כיוון שיש ביטול של כוחות הדחייה בין הכדוריות האדומות והידבקות שלהן .נראה את תופעה זו בכל מקרה בו יש ריבוי של חלבון בדם ובכל מחלה שבה ישנה עלייה בחלבון. החולה קיבל אנטיביוטיקה ,נוזלים ,ביספוספונאטים להורדת הקלציום .באנמנזה הוא בריא למעט כאבי עצמות וגב תחתון בשנה האחרונה ,מתקשה בימים האחרונים בהנעת רגל ימין .בדרך כלל לוקח כחצי שנה עד שחולים כאלה מאובחנים )כאבי גב תחתון -הסיבה הכי נפוצה להגעה לרופא(. המאפיינים הקליניים בחולה -אלבומין נמוך וחלבון מאד מאד גבוה .החלבון המוגבר מורכב מהאימונוגלובולינים, לרוב מדובר ב 60% -IgG -מהמקרים ,ב 20% -מהמקרים זהו IgAוב 20% -זו רק השרשרת הקלה של האימונוגלובולינים -IgD, IgE & IgM ,נדירים ביותר .החלבון נקרא M) M- proteinמשמעו .(monoclonalישנם המטולוגיה2012 - מור אובר חולים שהם non- secretorsולא נמצא את החלבון אצלם בדם ,הם נורא נורא נדירים ומהווים רק 0.3%מהחולים, קרוב לוודאי שהם כן מפרישים אך אנו פשוט לא מסוגלים למדוד את החלבון. נעשה מספר בדיקות -הפשוטה ביותר מביניהן היא -serum protein electrophoresisמריצים את כל החלבונים שנמצאים בדם ,מתקבלים פיקים שונים הנובעים מכמות החלבונים השונים ,החלבון שהפיק שלו יהיה הכי גבוה הוא אלבומין ,נקבל גם את רמותיהם של כל מיני חלבונים אחרים שמסתובבים בדם באופן נורמאלי .ניכר פיק קל באיזור הגאמא -כלומר ,גאמא גלובולינים ,בפיזור התקין )ירוק( ניתן לראות עקומה גאוסיאנית -יש קצת מכל סוג של אימונוגלובולין .באדום -פיק מונוקלונאלי אותו נראה אצל חולי מיילומה ,המשמעות היא שיש רק חלבון אחד, אימונוגלובולין מסויים שעולה כאן ,הוא נקרא -para- proteinחלבון מונוקלונאלי .אנו לא יודעים באיזה פארא- פרוטאין מדובר. לשם כך מבצעים בדיקת immuno- electrophoresisשניתן לבצעה גם על השתן .בשתן נמצא נוכחות חלבון, בדרך כלל רק השרשרת הקלה ולא הנוגדן כולו ,הוא נקרא .Bence- Jones על מנת לדעת באיזה חלבון מדובר בדם או בשתן יש צורך באימונופיקסציה\ אלקטרופורזיס בה מריצים את החלבונים הללו יחד עם נוגדן מתאים .נראית צביעה ספציפית באיזור ה IgG -ובאיזור הקאפא ולכן ניתן לומר שמדובר בפיק של IgGקאפא .באנשים נורמאלים נקבל בבדיקה מעין smearולא פס ברור. הבדיקה האחרונה נקראת -free light chainהנוגדן בנוי משרשרות קלות וכבדות ,הבדיקה יודעת לאתר שרשרות קלות חופשיות בדם ,לכולנו יש אותן בכמות קטנטנה ,אך לחולי מיילומה יש כמות גבוהה שלהן -כך ניתן לאבחן אותם ולעקוב אחריהם בצורה מדוייקת. המאפיינים הקליניים ,מעבר לחלבון ,הם פגיעה במערכת השלד המלווה בהיפרקלצמיה ,אי -ספיקת כליות ,שינויים במערכת האימונית ,אנמיה ,שינויים נוירולוגיים ועמילואידוסיס. המטולוגיה2012 - מור אובר פגיעה במערכת השלד -רואים אוויר בתוך העצמות -punched out lesions -כמו גבינה שוויצרית ,תנועה קלה בלבד עשוייה לשבור את העצם .הסיבה לכך היא לא רק הסננה של התאים ,אלא ,מעין מערכת של יחסי גומלין בינם לבין התאים שבונים והורסים את העצם .מרבית החולים מראים מעורבות של העצמות ,80% -הבירור הם צילומי עצמות פשוטים CT ,אם הם לא מספיק רגישים .מיפוי עצמות לא יאבחן זאת -הוא מדגים אוסטאובלסטים. המיילומה מדכאת את פעילות האוסטאובלסטים ,משפעלת את האוסטאוקלסטים ולכן העצם מתפרקת בלבד במקום להיבנות ולהתפרק .כאשר נעשה מיפוי עצמות ,מאחר ואין אוסטאובלסטים והם לא מתפקדים לא תהיה קליטה. הסיבה להיפרקלצמיה היא לרוב הפירוק של העצם .פירוק זה מוביל לכך שלפעמים יש שברים ממש בעמוד השדרה או גוש שיוצא ממנו ולוחץ על עצבים ,החולים מגיעים עם מצב חירום המטולוגי שנקרא cord ,compressionיש לטפל בזה מיידית כדי שהם לא יהיו משותקים .הדיווח יכול להיות קושי קל בהנעת הרגל או נוירופתיה. חום -המחלה דווקא לא כל כך מתאפיינת בחום ,להבדיל מה B symptoms -של לימפומה .אך מעצם העובדה שיש תא יחיד מונוקלונאלי הוא מדכא את השורות האחרות ויש היפוגאמאגלובולינמיה -האנשים הללו נוטים לזיהומים חוזרים ,שבסופו של דבר הם מתים מהם. אי -ספיקת כליות -תופיע ב 50% -מהחולים ,גם אצל החולים שלא מראים זאת הכליות הן רגישות לכל מיני נזקים. הפתוגנזה היא ה light chain -שנתקעת בכליה וסותמת את הטובולים ,גם היפר -קלצמיה ,היפר -אוריצמיה, עמילואידוסיס ,זיהומים חוזרים ,ייטרוגני -החולים לא שותים מספיק עקב החום ,תרופות נפרוטוקסיות כמו NSAIDs )אספירין ,אדוויל( ,חומר ניגוד של -CTסה"כ זה מאד נפוץ ויש לשים לב לכך. המוגלובין נמוך ואנמיה -הן עקב שחרור מדיאטורים המדכאים את ייצור הכדוריות האדומות והן על ידי תפיסת מוח העצם ,יותר שחרור של מדיאטורים .הפרעות קרישה -נדיר למדי. האם לחולה שלנו יש מיילומה? יש לו את כל המאפיינים אבל אנו עדיין צריכים ב -tissue diagnosis -או שנדגום את אחד הנגעים או את מוח העצם .נראה את תאי הפלסמה הממאירים במוח העצם -ביחס לתא פלסמה רגיל הם הרבה יותר גדולים ,לעיתים דו -גרעיניים ,כמו מעין בלסטאים של תאי פלסמה. המטולוגיה2012 - מור אובר יש צורך בנוכחות של מעל 10%תאי פלסמה במוח העצם M protein +בשתן או בדם על מנת לאבחן את החולה כסובל ממיילומה ,עושים stagingלהערכת מצב החולה אך הוא כמעט אינו משמש בהחלטות הטיפוליות. נשתמש בשינויים ציטוגנטיים באופן קלאסי כמו בלויקמיה ,יש שינויים שהולכים עם פרוגנוזה רעה -למשל )-t(4,14 על כרומוזום 14יושב הגן לשרשרת הכבדה של הנוגדנים ,כאשר הוא מתחבר לאונקוגן תחול גדילה מואצת והצפי הוא לא טוב -T(11,14) .עוד טרנלוקציה של מיילומה שהולכת עם פרוגנוזה הזהה לזו של כלל החולים ,מופיעה גם ב .mantle cell lymphoma -אולי החולים עם הפרוגנוזה הרעה צריכים לקבל טיפול יותר אגרסיבי. האם החולה דורש טיפול? נעשתה התקדמות בשנים האחרונות במיילומה ,משתמשים במה שנקרא CRAB -criteriaראשי תיבות של .bone lesions -B ,anemia -A ,renal insufficiency -R ,hypercalcemia -Cאם לחולה יש אחד מהמרכיבים הללו הוא צריך טיפול .לחולה שהזכרנו יש את כולם. עד תחילת שנות ה 2000 -היינו נותנים כימותרפיה בלבד ,זה לא היה מאד עוזר ,הקרנות -טיפול חירום ללזיות שלוחצות ,טיפול מונע ותומך בזיהומים ,בהיפרקלצמיה וכו' .הטיפולים היותר דפניטיביים היו או השתלת מוח עצם אוטולוגית שלא מרפאת ,אלא ,רק מאריכה חיים או -targeted therapyהתרופות החדשות שנותנות תקופות של שקט לחולים .השתלה אלוגנאית מתאימה למיעוט מהחולים -הצעירים מביניהם שיש להם מחלה מאד קלה ,אצל רוב החולים המחלה תחזור. התרופות -Thalidomide -פוגע באנגיוגנזה ומונע את הצמיחה של כלי הדם )נראה תינוק שנפגע ממנו( ,הוא משמש טיפול מוצלח ללימפומה .לא ברור כיצד הוא פועל .ישנן נגזרות יעילות יותר שלוRevlimid, - .Pomalidomideהוא פועל על הרבה מרכיבים של מוח העצם ועל מערכת החיסון -הוא immunomodulatorוכן על תאי המיילומה עצמם. -Bortezomib- Velcadeתרופה המעכבת את הפרוטאוזום במגוון מנגנונים )כולל עיכוב הפירוק של ה,(I kappa B - גם הוא מסייע במחלה. יש דור חדש של תרופות שהן בעלות פחות תופעות לוואי. הגישה הטיפולית -אם החולה מתאים להשתלה אוטולוגית )צעיר ובריא יחסית( נלך על זה ,ניתן אינדוקציה + טיפול תרופתי ונעשה השתלה או השתלה כפולה ,משם אפשר לעבור להשתלה אלוגנאית או לטיפול אחזקתי .אם החולה אינו מתאים להשתלה אוטולוגית ניתן טיפול בשילוב תרופתי בלבד ,לאחר מכן ניתן טיפול אחזקתי .בסופו של דבר כל החולים יעשו .relapse העתיד נראה ורוד -האישור של ה velcade -לקח כ 5 -שנים עד שנוסה במעבדה ,יש הרבה תרופות שנמצאות כיום במחקרים קליניים. המטולוגיה2012 - מור אובר מחלות תאי פלסמה נוספות: כאמור ,הפגיעה בתאי הפלסמה אחראית לספקטרום של מצבים ומחלות. סיפור מקרה -בן ,70הגיע לרופא המשפחה לבירור total protein- TPגבוה .באלקטרופורזה לחלבון רואים שוב פיק מונוקלונאלי -קיים פארא -פרוטאין בדם ,מעבר לכך הוא בריא לחלוטין .נעשתה סקירת שלד -תקינה ,אין היפרקלצמיה ,אין אי -ספיקת כליות .המצב המתואר שממנו הוא סובל נקרא .MGUS MGUSהם ראשי תיבות של .Monoclonal gammopathies of uncertain significanceזהו מצב פרה -ממאיר שממנו פחות או יותר 1%מהחולים יתקדמו למיילומה תוך שנה .זה מאד נפוץ וקיים בכ 10% -5% -מהאוכלוסייה מעל גיל 70ובכ 3% -1% -מעל גיל .50מרבית החולים לא יתקדמו למיילומה כלל ואם כן זה יקרה באיטיות. עוקבים אחריהם על מנת להבין מהי מידת ההתקדמות שלהם ,מעריכים את הסיכון -ככל שיש יותר מהM - proteinיש יותר סיכוי שמדובר בהתקדמות למיילומה .ברמות נמוכות הסיכון הוא יותר נמוך. טיפול -לא מטפלים ב ,MGUS -מבצעים מעקב בלבד. אם נעשה לחולים בדיקת מוח עצם ונראה שיש להם ריבוי תאי פלסמה וחלבון אך אין להם ) CRABפגיעה בתאי מטרה( הם יוגדרו כחולי מיילומה אך מצבם יוגדר כ .Smoldering MM -זהו מצב בייניים בין MGUSומיילומה, חולים אלה מתקדמים מהר יותר למיילומה .לא מטפלים בהם כיוון שאין טיפול מציל חיים והם סה"כ מרגישים טוב, התרופות סתם יגרמו לתופעות לוואי. הצגת מקרה -חולה בן ,70התאשפז עקב שיתוק פלג גוף ימין ,רואים אוטם מוחי ,במעבדה מוצאים TPגבוה ופארא -פרוטאין שהוא .IgMהוא אובחן כסובל מ .Waldenstorm’s macroglubolinemia -זוהי מחלה ייחודית ,סוג של ממאירות ,שעיקר הסיבוכים שלה נגרמים לא על ידי הצד הגידולי אלא על ידי העודף ב IgM -שהוא חלבון ענק- הוא כה גדול שכאשר הוא מצטבר הוא מוביל לצמיגיות יתר של הדם עד כדי חסימתם או קריעתם -מה שגורם לדימום. המחלה היא נדירה ,למעשה מדובר בסוג של לימפומה כיוון שהתא הוא תא ביניים ולא הבשיל לחלוטין ,הוא יותר מתקרב ללימפוציט בוגר ולכן נקרא ,lymphoplasmacytoidהוא מפריש IgMבלבד מה שגורם לhyper- - viscousityעד כדי צורך בניקוי הנוגדן החוצה מהדם .החולה יגיע עם IgMגבוה ותופעות שדומות ללימפומה low ) gradeהפטוספלנומגליה ,לימפאדנופתיה(. הטיפול הוא זהה ל -low grade lymphoma -כימותרפיה ו MabThera -בתוספת של פלסמפרסיס במצבי חירום. :Amyloidosis הצטברות של חומר במבנה שלישוני ברקמות שנצבע בירוק באור המקוטב .מדובר בעמילואידוסיס שמקורו ב- light chainsאשר שוקעות ברקמות .AL amyloidosis -מי שמייצר אותן הם תאי הפלסמה. סיפור מקרה -חולה בת 50שהתמוטתה ברחוב ,היא נכנסה ל ,cardiac arrest -עשו לה החייאה מוצלחת .באקו לב ניתן לראות מחיצה בין חדרית מעובה מאד .העמילואיד שוקע בדפנות החדרים והעליות וגורם להפרעות קצב ולאי -ספיקת לב .בבירור נמצא את ה light chains -בדם ,הוא מסתדר במבנה שלישוני ברקמות ויוצר עמילואיד. ה light chains -עצמן גורמות לטוקסיות לרקמות ,אם נוריד את רמתן בדם החולים יבריאו בהדרגה ,גם אם החומר עדיין ימצא ברקמות .העמילואיד פוגע כמעט בכל איבר בגוף חוץ מהמוח -יש שם עמילואיד אחרβ- amyloid - האופייני למחלת האלצהיימר. המטולוגיה2012 - מור אובר המראה הקלאסי הוא שקיעה ברקמות עם דימומים משניים ,שקיעה של העיניים ,הגדלה של הלשון -זה מופיע רק ב 20% -10% -מהחולים .נחפש זאת בבדיקה פיזיקאלית כיוון שלוקח כשנתיים לאבחן עמילואידוסיס ואבחון מוקדם הוא קריטי במקרה זה. מדוע זה קורה? ב MM -ה light chains -לא שוקעות ,אלא ,במקרים מסויימים .ראוי לציין כי ב 15% -מהחולים כן נמצא בסופו של דבר עמילואידוסיס אך לרוב לא נראה זאת .לא ברור מדוע יש שקיעה של חלבון דווקא במחלת העמילואידוסיס .הטיפול הוא זהה לזה של מיילומה כיוון שמדובר בתאי פלסמה ,אך הוא יותר קשה לביצוע כיוון שהחולים הם הרבה יותר קשים -כל המערכות שלהם קורסות .הפרוגנוזה תלויה באיבר הנגוע. לסיכום ,דיברנו על מחלות תאי פלסמה ,הנפוצה ביותר מביניהן היא ה ,MM -אחריה .MGUS המטולוגיה2012 - מור אובר פרופ' דינה בן -יהודה. :Myeloproliferative disorders & myelodisplastic syndrome מדוע בכלל אנו מאחדים את הקבוצה הכה -גדולה של מחלות אלה -המיילופרוליפרטיביות והמיילודיספלאסטיות באותו השק? הסיווג של הגידולים הממאירים נעשה על פי התא שעבר טרנספורמציה ,בכל המחלות עליהן נדבר היום נראה כי התא שעבר את הטרנספורמציה הממארת הוא תא האב הרב -תכליתי במוח העצם. הוא עשוי לעבור שינוי שיגרום לו לפתח מחלה שנקראת ) MDSזוהי למעשה קבוצה של מספר מחלות( או פגיעה שתגרום לו לפתח מחלה מיילופרוליפרטיבית -שבה השורה הלבנה יכולה להיות שלטתChronic myeloid - ,leukemiaאו השורה האדומה ,Polycythemia Vera -או הטרומבוציטיםEssential thrombocythemia\ - .Idiopathic myelofibrosis דבר נוסף המאפיין את כל המחלות הללו היא הכרנולוגיה של מוות ידוע מראש -בכל אחת מהן יש פוטנציאל כזה או אחר להתקדמות ללויקמיה חריפה .למשל -ב MDS -זה תלוי בסוג של המחלה ,ב) 70% CML -ולמעשה כל החולים( יתקדמו ל ,AL -בפוליציטמיה ורה ובמיילופיברוזיס 10%וב ET -זה עדיין לא ברור. נראה מעין חיצים משולבים שבאים לציין את העובדה שלכל המחלות יש פוטנציאל להתקדם למיילופוברוזיס. :Myelodisplastic syndromes (MDS)- Refractory anemia תסמונות אלה הן מחלות קלונאליות של תא האב הרב -תכליתי של מוח העצם ,זהו מצב פרה -לאוקמי שבו ישנה ירידה בספירה של אחת ,שתיים או כל שלוש שורות התאים ,נצפה למצוא חסר שלהן גם בתוך מוח העצם אך למעשה הוא יהיה דווקא נורמו -צלולארי ,ולעיתים יותר קרובות ,היפר -צלולארי ,התאים שבו למעשה לא עוברים הבשלה תקינה והשינויים המורפולוגיים המאפיינים את חוסר ההבשלה נותנים למחלה את שמה -שינויים מיילודיספלאסטיים. במילים אחרות ,יש ירידה בשורות הדם בפריפריה וריבוי תאים בתוך מוח העצם. =) Refractory anemiaאנמיה עמידה( -להגיד לחולה שיש לו MDSזה לשים עליו תווית של מחלה עם פוטנציאל לממאירות ,להעביר אותו למחלקה האונקולוגית וכו' .בחלק מהחולים הללו ,אפילו אם יש להם ירידה ב 3 -שורות הדם ,ובטח עם לויקפניה וכו' ,ייתכן מאד שפשוט חסר בכלל איזה ויטמין -למשל חסר ב B12 -שבו מוח העצם מלא בתאים שהם מחוסרי הבשלה תקינה ,כנ"ל לגבי חומצה פולית ו .B6 -עלינו להיות מאד זהירים מבחינת ההגדרות. לכן ראשית ,נוכיח שמדובר במחלה שאיננה נובעת מחסר כלשהו והיא עמידה לטיפול בויטמין. המטולוגיה2012 - מור אובר יש להבדיל את המחלה מאנמיה אפלסטית -בה מוח העצם יהיה פשוט ריק. אנמיות מולדות למיניהן -היפרספלניזם יכול לגרום לתסמינים דומים -ירידה בכל שורות הדם ,מוח העצם מלא ,אך לא נראה שינויים מיילודיספלאסטיים והתאים במוח העצם הם תקינים לחלוטין. זיהומים ויראליים -יכולים מאד להזכיר ,MDSבעיקר זיהום ב parvovirus -שגורם לשינויים מורפולוגיים במוח העצם ,גם .EBV, CMV יכול להיות גם שמוח העצם ייתפס על ידי תהליך אחר -תאי גידול למשל ,מה שיגרום לירידה בספירות. הסיווג -למעשה קיימות 4תסמונות שלמעט אחת הן התקדמות של אותו הדברrefractory -type 1 MDS - -anemiaאנמיה עם מספר נמוך של רטיקולוציטים ושינויים מיילודיספלאסטיים של מוח העצם ,כמות הבלאסטים נמוכה מ ,5% -הפרוגנוזה היא טובה במידה והחולה נותר במצב זהrefractory anemia with ring -type 2 . sideroblastsכמו type 1אך ישנה נוכחות של ה ring sideroblasts -שכמותם עולה על 15%מהתאים המגורענים במוח העצם ,מספר הבלאסטים הוא נמוך -פחות מrefractory anemia with excess blasts- RAEB -Type 3 .5% - נראה ציטופניה בשתי שורות או יותר ,יהיו שינויים דיספלאסטיים במוח העצם ו 9% -5% -בלאסטים-Type 4 . RAEB in transformationהתקדמות נוספת בה יש במוח העצם 19% -10%בלאסטים ,ה cutoff -הוא ב20% - כיוון שמעל זה זו כבר לויקמיה חריפה. -Chronic myelomonocytic leukemia- CMMLנבדלת לחלוטין מ ,CML -נמצאת בתוך הסל של המחלות המיילודיספלאסטיות. המאפיינים הקליניים של המחלה -זוהי מחלה של הגיל המבוגר ,כ 80% -מהחולים הם מעל גיל ,60זהו הגידול ההמטולוגי הכי שכיח לאחר גיל ) 70ההיארעות היא .(22- 45:100,000בשנים האחרונות חלה עלייה בשכיחות בגיל הצעיר ,יש קשר לחשיפה לקרינה ולחומרים כימיים כולל כימותרפיה והקרנות -therapy related MDS -זהו הסיבוך הכי נורא שיש לטיפול .שמים לב לכך כאשר מחברים פרוטוקולים לאנשים צעירים ובוחרים תרופות שאינן לויקמואידיות. ההסתמנות -תיתכן חולשה בגלל אנמיה ,דימומים בגלל ירידה בטסיות ובתפקודן ,החולה יכול להגיע לראשונה לבית החולים בגלל זיהום -נויטרופניה והפרעה בתפקוד הנויטרופילים .שלא כמו במחלות המיילופרוליפרטיביות הגדלת טחול היא נדירה בתסמונת המיילודיספאלסטית .לעיתים קרובות מאד המחלה מתגלית באופן מקרי בספירת דם ,בעיקר בגיל המבוגר ,זה תמיד מעט מצער. בדיקות המעבדה -הספירות הן נמוכות -כמעט בכל המקרים יש אנמיה ) ,(90%יכולים להיות שילובים של כל מיני צורות -אנמיה +טרומבוציטופניה ,אנמיה +נויטרופניה ,רק טרומבוציטופניה וכו' .מה שהכי מאפיין את האנמיה של החולים היא נוכחות של מאקרוציטוזיס -תאים אדומים בגודל של ,120רואים תאים ענקיים במשטח ,אין רטיקולוציטים כי מוח העצם אינו מתפקד באופן תקין )בניגוד לאנמיה המוליטית למשל( .גם חסר בויטמינים גורם להימצאותם של תאים גדולים ללא רטיקולוציטים ,חייבים להוכיח שזה לא זה. למעט ההפרעות הקיימות אותן תיארנו ,ישנן הפרעות איכותיות -הטסיות והנויטרופילים מתפקדים פחות טוב וישנן הפרעות מורפולוגיות במוח העצם המעידות על הפרעה בהבשלת התאים. אמרנו כי בלויקמיות הרבה פעמים יש טרנסלוקציות ,כאשר רואים חסרים ועודפים זה כנראה לויקמיה חריפה שהתפתחה על רקע של .MDSכלומר ,אם יש חולה עם חוסר בזרוע הארוכה של כרומוזומים 7 \5נחשוד שהייתה MDSברקע .זה מוריד מאד את הפרוגנוזה של ה .de- novo leukemia -טריזומיה -8מתאימה ל MDS -אך יכולה להופיע ללא רקע המוטולוגי קודם. המטולוגיה2012 - מור אובר נראה את התאים הלא תקינים -יש חוסר התאמה בין הציטופלסמה שנראית בסדר או מעט חיוורת לבין גרעין שהוא פתולוגי לחלוטין -רואים יותר מידי סגמנטים בנויטרופיל ,ו ring sideroblast -שיש לו הילה מסביב לגרעין בצביעה לברזל. בשנים האחרונות ,שכיחות המחלות הללו הולכת ועולה בצעירים ,יש לכך קשר ככל הנראה לחשיפות סביבתיות ולכן התחיל יותר ויותר מחקר בכיוון של הבנת המנגנון ומתוכו הופיעה גם התקדמות כלשהי בטיפול .אנו מתחילים מתא אב נורמאלי שחוטף פגיעה כלשהי -חשיפה לכימיקאלים ,קרינה ,הזדקנות המפריעה לו לתקן שברים ב- DNAוכן הלאה ,בעקבות זאת מופיעה MDSמוקדמת -השינויים המולקולאריים המתלווים אליה הם בעיקר שינויים במחזור התא ,אם היינו יודעים כיצד לעצור את זה בשלב הזה זה אולי לא היה נורא כל כך. לאחר מכן חל שינוי שני -יש יותר ויותר עבודות שמצביעות על כך שהוא אפי -גנטי -היפר -מתילציה של הרבה גנים ,שלא תמיד יודעים להסביר מהם .השינוי של ההיפר -מתילציה הוא ככל הנראה השינוי המוביל להתקדמות הנוספת של המחלה ,גם לכיוון של .AMLבאופן מוזר חלה עלייה באפופטוזיס ,ירידה בדיפרנציאציה והופעה של תאים מוזרים ,ירידה בספירות אך אין תאים ממאירים .בשלב הבא יופיעו מדדים פרוליפרטיביים שגורמים כנראה להרחבת התאים הממאירים. כאשר בודקים באופן כללי את מספר הגנים הממותלים והלא -ממותלים ,ניתן לראות כי ישנה עלייה במתילציה ב- MDSלעומת מצבים אחרים ,אך מדובר בהמוני גנים וקשה לדעת מיהו האחראי העיקרי. בגלל כל זה אין לנו עדיין טיפול מכוונן אך אנו בדרך לשם .הטיפול בגיל המבוגר הוא בעיקרו תומך -מתן פקטורי גדילה כמו ,G- SGF ,EPOטרומבופוייטין -בסימן שאלה .נותנים גם תרופות המשרות היפומתילציהDecitabin & - ,5- Azactytidineאין טעם לתת את כל אלה מהרגע שהחולה מאובחן ,בתקופה בה המתילציה עדיין לא משחקת תפקיד ,אך כאשר המחלה מתקדמת ויש העמקה של הציטופניות ,עלייה קלה בבלאסטים וכו' אפשר לתת את התרופות .בעת המעבר ל AL -נותנים כימותרפיה .כל זה בגיל המבוגר. בגיל הצעיר -זוהי אחת האינדיקציות שבה אם יש לחולה תורם לא נחכה להתקדמות המחלה ונלך להשתלה עם האבחנה. :The myeloproliferative disorders- MPD מדובר בקבוצה של 4מחלותPolycythemia vera, Essential thrombocythemia, Agnogenic myeloid - .metaplasia (AMM)\ Idiopathic myelofibrosis & Chronic myeloid leukemia- CML :Essential thrombocythemia מחלה מיילופרוליפרטיבית המתאפיינת במספר טסיות העולה על 600,000אך בדרך כלל מתקרב למיליון, ההיארעות היא 1ל ,100,000 -זוהי מחלה של הגיל המבוגר ,בגלל הכמות הבלתי נסבלת שבה עושים בדיקות המטולוגיה2012 - מור אובר דם הרבה אנשים צעירים מגיעים עם טרומבוציטים גבוהים .היא יכולה להתבטא באירועי דמם -יש המוני טסיות אך תפקודן הוא לקוי ,באותו זמן יכולים להיות אירועים של טרומבוזיס גם בעורקים וגם בורידים .הטסיות הן גדולות ויש להן צורה אטיפית בדם ההיקפי .מוח העצם מלא במגה -קריוציטים אטיפיים. ייתכן דמם מהאף ,המטומות ,דמם ווסתי מוגבר ,דימום ממוקוזת הפה ,ממערכת העיכול ,במוח ,לאורך מערכת השתן .פחות מ 10% -מהחולים יראו אירוע דימומי משמעותי .הסיבה לדמם נעוצה בכך שבטסיות של ETיש פגם שמופיעה גם בצורה תורשתית ,VWF syndrome type 2 -אך כאן הוא נרכש וגורם לירידה בפעילות הטסיות בתגובה ל.ristocetin - הסיבוכים הטרומבוטיים יופיעו ב 30% -10% -מהחולים כאשר השכיח ביותר מביניהם הוא טרומבוזיס בכלי הדם הכי קטנים באיזורי כפות הידיים והרגליים ,הקצוות נעשים מאד אדומים והכאב הוא נורא .erythromylalagia -זה יכול לקרות גם ב CNS -ובסירקולציה הקורונארית .כשליש מהחולים מפתחים פרסטזיות ככל הנראה באותו המנגנון -יש נוירופתיה .כאשר המצב הוא מאד חמור תיתכן גנגרנה ,AMI ,שבץ ,חסימה של כלי הדם של הטחול ו- Budd- Chiari syndromeאפילו בצעירים. נראה תמונה של אישה עם ”) “raccoon eyesשבדרך כלל מצביעים על עמילואידוסיס\ מחלה דימומית( ,מצד אחד יש לה דימום ומצד שני טרומבוזיס וגנגרנה ברגל. אבחנה מבדלת -ניתקל לא פעם בחולים עם עלייה בטסיות ,לרובם אין .Essential thrombocytemiaלאבחנה מיותרת של ETיש מחיר -החולה יבין שיש לו מחלה ממארת וזה לא הכי נעים ,כמו כן ,יש סיכוי גבוה יותר שהעלייה בטסיות הינה תגובתית -מדובר למעשה ב .acute phase reactant -הסיבה הכי שכיחה לעלייה בטסיות היא דימום ,שלא חייב להיות מאסיבי ואקוטי ויכול להופיע אצל נשים צעירות עם הרבה דמם בווסת\ אובדן דם בלידה .האבחנה המבדלת של עלייה בטסיות היא מאד פשוטה -כל האינדקס של הריסון ,למעשה אין מחלה שלא יכולה להעלות את רמתן. הסיבות -המוליזה ,טראומה ,ניתוח rebound ,אחר ירידה בטסיות ,הסיבה השכיחה ביותר היא iron deficiency .anemiaגם כאשר שללנו את כל הדברים הללו ונותרנו עם האבחנה של טרומבוציטוזיס כתוצאה ממחלה לימפופרוליפרטיבית עדיין לא אבחנו -essential thrombocythemiaהרי ישנן עוד 3מחלות לימפופרוליפרטיביות נוספות. זה נקרא אבחנה שבשלילה -היא יכולה להיות פשוטה\ לא פשוטה ,מספר הטסיות לא תמיד קובע -הטרומבוציטים יכולים להיות "רק" ריאקטיביים ועדיין לגרד את המיליון ,המורפולוגיה לא תמיד עוזרת ,גם לא הקליניקה ,רמות טרומבופוייטין -אנו לא יודעים לבדוק -JAK2 ,עוזר מאד. המטולוגיה2012 - מור אובר נראה משטח דם מחולה -יש מיליוני טרומבוציטים ומביניהם יש כאלה שהם ענקיים ונראים ממש כמו חלקים של מגה -קריוציטים ,רואים ב BM -מגה -קריוציטים עם מראה אופייני .ישנם קריטריונים לאבחנה שבשלילה. הקריטריונים -טסיות מעל ,600,000המטוקריט תקין -משתי סיבות -הראשונה היא בכדי לשלול טרומבוציטוזיס על רקע אנמיה )דימום\ המוליזה( ,השנייה היא שההמוגלובין אמור להיות לא נורא גבוה עד כדי שיתיישב יותר עם ,polycythmia veraשלילת חוסר ברזל במוח העצם ,אי -מציאת כרומוזום פילדלפיה או ,BCR\ ABLהיעדר פיברוזיס של מוח עצם )או שהוא פחות משליש( ללא ספלנומגלייה בולטת ,היעדר שינויים ציטוגנטיים המתאימים ל MDS -שיכול לגרום לעיתים נדירות לעלייה חדה בטסיות ,היעדר סיבה אחרת לטרומבוציטוזיס ריאקטיבי. הטיפול -נוגדי פעילות טסיות אם אין דמם וחסר ב ,VWF -הורדת מספר הטסיות על ידי כימותרפיה דרך הפה -מתן של ,hydroxyureaבמצבי חירום ובעיקר של דמם נפעל להוריד את מספר הטסיות בפלסמפרזיס ואז נוכל לתת טסיות מבחוץ ,טיפול ב IFN- alpha -ובתרופה מסויימת שנקראת Anagrelideשלא נפרט אודותיה. פרוגנוזה -תוחלת החיים היא שמורה ,סיבות המוות הם סיבוכי דמם וקרישיות יתר ,מעבר ללויקמיה חריפה הוא נדיר ביותר -זוהי המחלה שבה הכי פחות חולים יתקדמו אליה )עד כדי כך שישנו סימן שאלה לגבי עניין זה( וכן גם לאחת המחלות הלימפופרוליפרטיביות. :Idiopathic myelofibrosis- IMF המחלה המיילופרוליפרטיבית הנדירה מבין ה ,4 -מופיעה בגילאי 70 -40ומתבטאת בפיברוזיס קשה במוח העצם, כמו כן ,גם העצם עצמה עוברת אוסטאוסקלרוזיס -יש יותר עצם ,מה שמותיר מעט מאד מקום למוח עצם נורמאלי להתפתח .זה גורם לכך שלמוח העצם אין מקום בתוך הסביבה הטבעית שלו ואז מתרחשים שני תהליכים- הראשון הוא יציאה של תאי מוח העצם לתוך הדם ההיקפי -מיילופטיזיס .בנוסף ,תאי האב ההמטופוייטיים מחפשים את דרכם לאיברים אחרים על מנת לענות על דרישות הגוף-agnogenic myeloid metaplasia - המשמעות היא מטפלזיה במקום זר ,הביטוי היותר נפוץ הוא ,extramedullary hematopoiesisזה יכול להיות בכל מקום בגוף ,הכי שכיח בכבד ובטחול אך גם יכולים להיות גושים בריאות. המחלה הכי מאופיינת בהגדלת הטחול והכבד -הטחול הכי גדול שהמרצה ראתה אי -פעם בחייה .ההגדלה של הטחול ושל הכבד ,אך בעיקר של הטחול ,גורמת למחלה שנקראת -splenic deathהטחול יושב בדיוק מתחת לקיבה ולכן יש שובע מוקדם -החולה לא יכול לאכול ,הוא גם לא איבר נייח -הוא מנסה לקחת תפקיד שאינו מתאים לו וכיוון שאין לו את המיקרו -סביבה המתאימה נוצר מצב היפר -מטבולי ולכן יש חום והזעות לילה ,החולה יורד במשקל .לטחול הענק אין מספיק דם ונוצרים אוטמים -אשר גורמים לבטן חריפה ולכאב נוראי ,כל שצריך לעשות זה לתת המון משככי כאבים ולחכות עד שיעבור זעם. הדבר הכי גרוע הוא כאשר נותנים דם ,המצטבר בטחול וגורם להחמרה של התופעות הללו. המטולוגיה2012 - מור אובר כמו כן ,יש פאנציטופניה ,התמונה שלה בדם נקראת -leukoerythroblastic anemiaיש סטייה שמאלה של השורה הלבנה ,רואים תאי דמעה ותאים מגורענים )נורמובלאסטים( בדם ההיקפי .נראה חולה שהיא רזה מאד ,והטחול שלה ענקי .הבעיה היא שאם נוציא את הטחול הכבד יגדל ומוח העצם יתפתח ברקמות אחרות שבהן זה עוד יותר יפריע ,לעיתים מקרינים את הטחול במטרה לתת מענה חלקי. -Leukoerythroblastic anemiaרואים תא בלאסטי בדם ,תא מגורען ותא דמעה ברור ,לעיתים רואים תא אדום עם שאריות .basophilic stippling -RNA במוח עצם -ניכר פיברוזיס -רואים מעין פסים שבולטים בצביעה מיוחדת ,אלה סיבי הרטיקולין ,רואים גם את התא האשם בכך -זהו המגה -קריוציט שמפריש PDGFוגורם לפיברוזיס .העצמות של החולה לבנות לגמרי וקוריות העצם הן מעובות ביותר ותופסות את מקומו של מוח העצם ).(osteomyelosclerosis הטיפול -במבוגרים נותנים טיפול תומך כולל גורמי גדילה ,עירויי דם וטסיות ,הקרנת הטחול .בצעירים השתלת מוח עצם ,אחוזי התחלואה והתמותה הם גבוהים -ההשתלות הן מסוכנות כי הבעיה היא לא רק שמוח העצם, אלא ,גם המיקרו -סביבה היא חולה לגמרי )פיברוזיס ,עצמות מעובות( .זמן החיות החציוני במחלה היא 5 -4 שנים ,התמותה היא עקב פנציטופניה ,אי -ספיקת לב ולויקמיה חריפה שתופיע ב 20% -10% -מהחולים. מיילופיברוזיס אינו ייחודי רק למחלה זו ,הוא יכול להתפתח גם בפוליציטמיה ורה -שאף היא מתאפיינת בריבוי מגה -קריוציטים וגם ב ET -וגם ב ,CML -אז מדובר במיילופיברוזיס משנית. האבחנה המבדלת -כל מה שתופס את מוח העצם .ראשית נשלול את הסיבות שאינן ממאירות ,אך עדיין יש צורך לוודא שאין מדובר במחלה מיילופרוליפרטיבית אחרת ב end stage -או במחלות המטולוגיות אחרות וקרצינומות למיניהן. :Chronic myeloid leukemia- CML המחלה הכי מעניינת שיש ברפואה .היא כה מעניינת כיוון שהיא תורמת להבנתנו את תהליך התפתחותו של גידול ממאיר ,הגידול כולו נמצא בדגימת דם פשוטה ואפשר לחקור אותו .כל ההתקדמויות בסרטן התחילו בה. המטולוגיה2012 - מור אובר זוהי מחלה של תא האב הרב -תכליתי במוח העצם ,אנו יכולים לראות במו עיננו את ה.tumor progression - החולה יכול להגיע בשלב כרוני של המחלה ,אך קיימת אפשרות של progressionשלה שיכול לעבור דרך accelerated phaseומסתיים ב AL -blast crisis -שאין לו כל טיפול טוב. נכון להיום ,ב 20% -מהמקרים האבחנה היא מקרית -בספירת דם שגרתית ,לעיתים החולים הם כן סימפטומטיי ם- מראים טחול גדול ,אי -נוחות ,הגדלת כבד ,אנמיה ,תסמינים סיסטמיים ,היפר -לויקוציטוזיס לעיתים רחוקות כולל .priapismבממוצע ,ידענו כי המחלה תימשך 4 -3שנים אבל הטווח נע בין מספר חודשים לשנים רבות. בבדיקת דם )בשלב הכרוני( נראה לויקוציטוזיס כולל ,left shiftפחות מ 10% -בלאסטים ,טסיות רבות ומאפיין נורא חשוב היא עלייה בבאזופילים ובאאוזינופילים -הרבה פעמים נראה חולים עם זיהומים קשים שמראים ,leukemoid reactionאך אם לא רואים אף באזופיל או אאוזינופיל זה לא ,CMLמציאת התאים הללו היא כמעט ה hallmark -של המחלה .בציטוגנטיקה רואים את כרומוזום פילדלפיה ו.BCR\ ABL - תוך זמן מסויים החולה יכול להתקדם ולהגיע ל -accelerated phase -הספירה הלבנה תעלה באופן בלתי נשלט, יופיעו אנמיה\ טרומבוציטופניה שאינם נענים לטיפול ,הגדלת טחול ,נמצא מעל 10%בלאסטים בדם ההיקפי, עלייה בבאזופילים ובאאוזינופילים ,הופעה של שינוי כרומוזומאלי נוסף לכרומוזום פילדלפיה ,התקדמות של המיילופיברוזיס ו.extramedullary hematopoiesis - כל אלה מבשרים את בואו של השלב הסופני של המחלה -ה blast phase -המוגדר כמציאה של מעל 30% בלאסטים במוח העצם .הוא מופיע ב 85% -75% -מהחולים שלא מטופלים )היום אין דבר כזה( והפרוגנוזה היא גרועה ביותר .כאן רואים מיהו התא האחראי -ה blast crisis -יכול להיות לימפטי ,מיילובלאסטי ,אריטרובלאסטי, מגה -קריובלאסטי -כלומר ,המקור הוא תא האב הרב -תכליתי ,לעיתים רואים שילובים של כולם .בכל שנה לחולה יש כ 25% -סיכוי לעבור .blast crisis נראה ביופסיה של מוח העצם בכל אחד משלבי המחלה ,ב chronic phase -ניכר כי הוא עשיר בתאים ,ב- accelerated phaseניתן לראות בלאסטים ,ב blast phase -הם כבר המונים .התאים הם מאד זמינים וקל לחקור אותם ,כך בשנת 1960הראו כי בכל החולים עם CMLמופיע כרומוזום פילדלפיה .בשנת 1973גנטיקאית מצאה שהכרומוזום הקטן הזה נובע מכך שקטע מכרומוזום 9עובר לכרומוזום 22ולהיפך .כרומוזום 22הוא הכרומוזום הקטן ביותר ,בשנת 1983נמצא ה -BCR\ ABL -אותו קטע בכרומוזום 9שעובר לכרומוזום 22מכיל tumor suppressor geneשנקרא ,ABLהוא מתיישב קרוב ל BCR -שעל כרומוזום 22ונוצר חלבון כימרי ,כאשר מכניסים אותו לעכבר מקבלים .CML ה BCR\ ABL -הוא "גיבור העל" של כל האונקוגנים בעולם -הוא עושה הכל ,הוא גם משפיע על הפרוליפרציה ,גם על האדהזיה ,וגם על עיכוב אפופטוזיס .ניתן לבצע מעקב אחר הטרנסלוקציה של וכך לעקוב אחר החולה המטולוגיה2012 - מור אובר באמצעות ,PCR\ RT PCRהשאיפה היא להגיע ל 0 -תאים .ב PCR -ניתן לזהות תא יחיד של CMLמתוך מיליון תאים או יותר. הטיפול -עד ימי ה tyrosine kinase inhibitors- TKI -הטיפול היחיד שהיה יכול להוביל ל cure -היא השתלת מוח עצם .ראוי לציין כי החולים הללו מגיעים כשהם בריאים ונראים טוב ,רק מצאו להם לויקוציטוזיס בספירת דם. השתלה היא מסובכת יותר -בשלב הכרוני הסיכוי לחיות לאחריה היה 15% ,65%ב accelerated phase -וב- blastic phaseפחות מ ,10% -סה"כ 25%מהחולים לא שרדו את ההשתלה .לכן הייתה התלבטות האם לבצע אותה .נעשה חיפוש למציאת מרקר שישמש כרמז להתקדמות עוד לפני שהיא הופיעה. ואז הופיע הטיפול המכוון במחלה ,הוא עשה פריצת דרך מטורפת שלא הייתה שנייה לה באונקולוגיה .בשנת 2000מצאה אחת מחברות התרופות פורמולה פשוטה שהיא בעלת פעילות ספציפית כנגד ה,BCR\ ABL - התרופות הללו ניתנות דרך הפה. הדבר היפה ביותר הוא המנגנון -היה ידוע שקיים חלבון אחד שגורם למחלה ,רק צריך לתקוף אותו והכל יסתדר. המנגנון -ה BCR\ ABL -הוא טירוזין קינאז שעושה פוספורילציה לחלבונים אחרים באמצעות ATPשקיימת בשבילו נישה מיוחדת בחלבון ,התרופה נכנסת לנישה הזאת ומנטרלת את פעילותו .ההבדל מבחינת אחוזי ההישרדות הוא מטורף. יעדים בטיפול ב -Gleevec -מאד מאד ,strictלפי שעון -נרצה שתוך שלושה חודשיים )ובפועל תוך 3 -2שבועות( החולה יהיה בהפוגה מבחינה המטולוגית ,תוך 6חודשים תהיה תגובה ציטוגנטית כלשהי ,תגובה ציטוגנטית שלמה ב 12 -חודשים ותגובה מולקולארית שלמה ב 18 -חודשים .לרוב תוך חצי שנה ה PCR -יהיה תקין. הסיבה הכי שכיחה לכך שחולים מראים primary resistanceהיא חוסר היענות לטיפול ,קשה מאד לשכנע חולה שמרגיש טוב ליטול את הטיפול למרות שלתרופה יש מעט תופעות לוואי .נראה מחקר קליני שנעשה באנגליה ובו לקחו קבוצת חולים ובדקו מהי ההיענות שלהם לטיפול והשפעתה על ה .PCR -הם נתנו לחולים קופסאות של ,Gleevecשלחו אותם הביתה ,החזירו אותם לאחר 3חודשים עם הקופסא ויומן שהיה עליהם לנהל .בתוצאות נצפתה התאמה ברורה בין שני דברים -מספר הכדורים שנותרו בקופסא ומה שהחולים רשמו ביומן .מה שהם לא ידעו זה שבפקק של הקופסא היה צ'יפ אלקטרוני שערך רישום רק כשפתחו אותו -כלומר ,אם חולה ניסה לרמות את הרופא והוציא בבת אחת 10כדורים ,הוא יכול היה לדעת זאת. נראה כי אפילו אם לא לוקחים מעט מהטיפול ,הסיכון להגיב יורד משמעותית .בנוסף ,אין סיכוי להגיע ל- complete molecular responseבמידה ולא לוקחים את התרופה כמו שצריך .זאת כיוון ש Gleevec -הוא קצת כמו אינסולין ,הוא עושה סלקציה לתאים הבריאים ומוריד את התאים שיש להם יתרון כאשר המכה היומית היא שקובעת ,אחרת התאים הממאירים ישתלטו על המצב מאד מהר -כלומר ,הוא חייב להינתן באופן רציף. סיבות נוספות לעמידות -הפרעות ספיגה ,אינטראקציה עם תרופות אחרות -למשל כאלה שמתחרות עם הציטוכרומים בכבד Gleevec ,הוא רגיש מאד ואסור לתת אותו למשל עם מיץ אשכוליות ,כנ"ל לגבי חומר שנמצא המטולוגיה2012 - מור אובר בתרופות להרגעה כמו "רגיעון" .מסתבר כי ישנם מנגנונים להכנסת ולהוצאת הגליבק בתא ,יש סניפים הגורמים לירידה בהכנסה ולעלייה בהוצאה. מאוחר יותר הופיע הגל השני של העמידות .זה נבע למשל עקב אקטיבציה יותר גדולה של החלבון הכימרי ובמנגנונים נוספים ,אך הסיבה המשמעותית היא מוטציה נקודתית שקרתה באיזור הקשירה ,הactivation loop - ובאיזור קשירת ה .ATP -אז היום כבר פותחו סופר -גליבקים Nilotinib, Dasatinib -המתגברים על 32מתוך 33 המוטציות ,כנראה ששנה הבאה זה כבר יהיה 33מתוך -33ישנה תרופה חדשה שמתגברת על המוטציה ה33 - שהיא איומה .היום יש ויכוח האם להתחיל את הטיפול מראש מהקו השני ולא מהקו הראשון. :Polycythemia Vera גם במקרה של אריתרוציטוזיס ,כמו כאשר הטסיות הן גבוהות ,עלינו ראשית לוודא שאכן מדובר ב ,PV -זאת מכיוון שהאריתרוציטוזיס יכולה להיגרם עקב 3קבוצות עיקריות של בעיות secondary ,PV -primary polycythemia -ו- .relativeאחד הדברים שיכולים לעזור לנו להבדיל ביניהם הוא שב primary polycythemia -רמת ה EPO -תהיה נמוכה ,ב secondary -היא תהיה גבוהה ואילו ב relative -היא תהיה תקינה. -Secondary polycythemiaיכולה להיות משני סוגים -appropriate -בהתאם למצב ,כל מצבי ההיפוקסיה -מחלות קרדיווסקולאריות או מחלות ריאות ,אנשים שגרים בגובה ,אנשים עם מחלה שבה יש עלייה באפיניות של החמצן להמוגלובין אשר גורמת לחוסר שחרור שלו -Inappropriate .מחלות כליות fibroma ,ברחם ,קרצינומה בכבד, גידולים ממאירים של המוח .כלומר ,עלייה בהמוגלובין ובהמטוקריט כולל עלייה ב EPO -יכולה להיות תגובה נורמאלית או לא נורמאלית. -Relative polycythemiaישנה עלייה בהמוגלובין ובהמטוקריט לגבול הגבוה העליון ומעט יותר מכך לפעמים עם ירידה בכמות הפלסמה ,כלומר ,העלייה היא יחסית לעומת הפלסמה .למשל -במקרים של התייבשות ,אשר עשוייה לנבוע מכל מיני סיבות -הקאות או שלשולים ,כוויות ,מחלות מעי ,לאנשים יש מצד אחד מעט פלסמה ומצד שני ריבוי יחסי של התאים האדומים .או -spurious\ Gabistock syn. -stress polycythemiaמאפיינת אנשים שהם לרוב שאפתניים ,בעלי יתר לחץ דם ,הרופא ירשום להם משתנים )הניתנים היום כמעט לכל החולים עם יתר לחץ דם( ,זה עלול מאד להזיק כיוון שתהיה ירידה בכמות הפלסמה וההמטוקריט יעלה ,כמו כן ,תהיה נטייה לקרישיות יתר .זו אינה מחלה ולכן ניתן לחלק את הסיבות לפוליציטמיה רלטיבית ל -adequate -התייבשות ול-inadequate - הסינדרום המסויים. אם כן ,נשלול את כל הסיבות לפוליציטמיה משנית -ניקח אנמנזה ,בדיקה פיזיקאלית ,נבדוק את סטורצית החמצן בדם ,נעשה או לא נעשה צילום חזה .נשלול .PVאם שללנו את כל הסיבות לפוליציטמיה משנית וכן את זו היחסית נותרנו עם .stress polycythemia אם כן PV ,הינה המחלה השנייה הכי מעניינת -התא המעורב הוא תא האב הרב -תכליתי .נראה עלייה בתאים האדומים אשר גורמת לכאב ראש ,גרד ,קוצר נשימה ,טשטוש ראייה והזעות לילה .הגרד הוא בעיקר לאחר מקלחת חמה ,המראה של החולה הוא פלטורי -מעין אודם סגלגל ,יש גודש של כלי דם ברטינה ,הטחול מוגדל, דמם\ קרישיות יתר -כמו ב ,ET -יתר לחץ דם )כ 30% -מהחולים ,כנראה כי הם מבוגרים( ,התקפי GOUTושכיחות גבוהה יותר של כיבים פפטיים. המטולוגיה2012 - מור אובר נראה חולה במחלה -יש לו עיניים ואוזניים אדומות ,האודם הוא כחלחל -סגלגל ,מוח העצם מלא בתאים .נראה את השינויים שחלים בכלי הדם ברטינה של החולים .יש לציין כי ישנה חפיפה רבה בין כל המחלות המיילופרוליפרטיביות )למעט CMLשיש בה ,(BCR\ ABLגם בקליניקה -טחול מוגדל ,עלייה בכל אחת מספירות הדם ו end stage myelofibrosis -בגלל המגה -קריוציטים שמפרישים .PDGF בדיקות המעבדה -נראה עלייה בהמוגלובין ,בהמטוקריט ,במספר ובמסת התאים האדומים ,עם או בלי )לרוב עם( עלייה בטסיות ובלויקוציטים ,ויטמין B12גבוה ,אריטרופוייטין נורמאלי או נמוך )לרוב נמוך( ,מוח העצם הוא היפרצלולארי עם ריבוי של כל השורות .השינויים הכרומוזומאליים.q-20-9-8 - תיתכן הפרעה בתפקוד הטסיות וצמיגות יתר של הדם בגלל האריטרוציטים ,חומצה אורית גבוהה ומוטציה ב- ) JAK2שזוהתה רק ב 5 -שנים האחרונות(. בדומה ל CML -גם במחלה זו נראה מספר שלבים -asymptomatic phase -החולה הוא אסימפטומטי ואין לו הגדלת טחול ,ניכרת עלייה בתאים האדומים ולעיתים בטסיות ,עדיין לא עושים כלום -Erythrocytic phase .ישנה עלייה מאד חדה בספירה האדומה )המטוקריט 60והמוגלובין ,(20גם הספירה הלבנה והטסיות עולות ויש טרומבוזיס ,דימום וגרד ,נשלח את החולה להקזות דם. לאחר מכן מגיע ה inactive phase -שגורם לחולה מאד לשמוח אבל לרופאים לבכות ובו הוא לא צריך יותר לעבור הקזות -ההמוגלובין שלו תקין ,הבעיה היא שזוהי ההתחלה של ה accelerated phase -של המחלה .אז החולה עובר לשלב שנקרא -postpolycytemic myeloid metaplasiaיש מיילופיברוזיס ,הטחול הולך וגדל ,מתרחשת ,extra- medullary hematopoiesisמשטח הדם הוא זהה לזה של חולה עם מיילופיברוזיס אידיופטי ונראה אנמיה ,leukoerythroblastosis ,סימפטומים סיסטמיים ) חום ,אובדן משקל( .בהמשך יכולה להתפתח לויקמיה חריפה. טיפול -ראשית נבדוק שאין מדובר בעניין תגובתי ,נרצה מה שיותר להימנע מכימותרפיה ולהסתמך על הקזות להורדת ההמטוקריט לפחות מ ,50% -הסיבה לכך היא שאם ניתן כימותרפיה לטווח ארוך יש סיכון ללויקמיה משנית ולתופעות לוואי אחרות .נותנים Allopurinolכדי למנוע אי -ספיקת כליות ,מטפלים בגרד על ידי מתן אנטי- היסט מינים ושוקלים האם לתת אספירין במינון נמוך במטרה למנוע טרומבוזיס. ב 1974 -שני אחים מצ'כיה מצאו כי ב ,PV -כאשר לוקחים כדוריות דם אדומות ושמים אותן במעבדה על מצע צלולוז סמי -מוצק ,אם מדובר בתאים של בן אדם בריא הם יתמיינו מעט וימותו ,אך התאים של החולים הצליחו לגדול בתרבית מבלי שהוסיפו להם דבר מבחוץ .לכדוריות של אדם בריא נצטרך לתת .EPOהייתה כאילו צמיחה ספונטאנית של תאים אדומים .הם קראו לזה -EPO- independent erythroid coloniesזו הייתה הדרך לאבחן .PV EPOמופרש מה juxtotubular cells -בקורטקס של הכליה ,יש לו רצפטור על פני תא האב ההמטופוייטי אשר גורם לו להתמיין לאריטרוציטים. המטולוגיה2012 - מור אובר ב 2005 -גילו מספר קבוצות כי הבעיה טמונה למעשה ברצפטור ל .EPO -באופן נורמאלי ,הוא נייח ,חלק ממנו הוא קינאזה שנקראת -“just another kinase”) JAK2שם שניתן לה על ידי סטודנט מתוסכל( .כאשר הוא לבדו הוא אינו גורם למעבר אותות ,שני ראשיו מופרדים זה מזה ,אך כאשר נקשר אליו EPOחלה פוספורילציה ,דימריזציה של הרצפטור והתוצאה היא הפעלה של מעבר אותות ואריטרופוייזה. ב PV -אין EPOולמרות זאת הרצפטור עובר פוספורילציה באופן קונסטיטוטיבי ,יש הפעלה של מעבר האותות כל הזמן ויצירה מוגברת של אריטרוציטים .כל זה נובע מהימצאותה של מוטציה על .JAK2 אם יוצרים NO miceל JAK2 -נראה תמותה אמבריונית בגיל 12יום -תחילת האריטרופוייזה ,מאוחר יותר התגלתה מוטציה בנקודה 617שגורמת ל gain of function -ושבגללה ה EPO receptor -כל הזמן פעיל .היא מופיעה ב 95% -מהמקרים של -PVבחלק מהמקרים לא מצאנו אותה במקום הרגיל אך היא כנראה קיימת במקום כלשהו אחר ,היא קיימת גם ב 50% -ממקרי ה ET -וכן ב 50% -מהמקרים של .myelofibrosisהמשמעות היא שהרבה פעמים לא נדע מהי בדיוק המחלה שממנה החולה סובל .לגבי -idiopathic mylofibrosisהקליניקה מדברת בעד עצמה -הספירות הנמוכות ,הטחול הענק והפיברוזיס של מוח עצם שמתחיל בשלב מוקדם במחלה וללא תקופה מקדימה של פוליציטמיה .ה JAK2 -אמנם קידם אותנו הרבה אבל הוא לא מספיק. ברגע שמצאו את המוטציה מייד חברות התרופות התנפלו עליה מכל כיוון ,כיום קיימים 4מעכבי JAK2שנמצאים במחקרים קליניים ,ה Ruxolitinib -הוא הראשון שאושר על ידי ה.FDA - הקריטריונים הדיאגנוסטיים החדשים -על מנת לאבחן PVהיינו צריכים שרמת התאים האדומים תהיה גבוהה, שסטורציית החמצן תהיה נורמאלית )אחרת מדובר במחלה שניונית( ,שהטחול יהיה מוגדל ,מציאת אבנורמאליות גנטיות ,טרומבוציטוזיס ,עלייה בנויטרופילים ,צמיחת מושבות עם EPOנמוך .אם קיים קריטריון אחד מהבלוק של Aושני קריטריונים מהבלוק של Bהרי שמדובר ב ,PV -דרך אבחנה דו שייכת לעבר .כיום אם יש עלייה ב+ RBC - מוטציה ב -JAK2 -ניתן לקבוע כי מדובר ב.PV - לסיכום ,היה לנו תא אב רב -תכליתי במוח העצם שאנו לא מכירים אותו ,הוא יוצר פרוגניטור שאותו אנו יותר מכירים ,חלקו מחוייב כנראה להיות מיילואידי וחלקו לימפואידי ,אז מופיעים הפרקורסורים המחוייבים שאותם אנו מכירים מצויין ,מהם מתפתח הלימפוציט מסוג T ,Bותאי ה .NK -מצד שני יש לנו את ההתפתחות המיילואידית- אותם תאים שייצרו את המגה -קריוציטים והטרומבוציטים ,תאים שייצרו את השורה האריטרואידית ,את הG- - CSFRהמייצר את הגרנולוציטים ואת ה GM- CSFR -המייצר את המונוציטים. פגיעה בתא בשלב של הפרקורסור לתאי ה B -תגרום ל ,CLL -פגיעה בתא שלב לפני כן -של תא האב הלימפואידי תוביל ל ALL -ואילו פגיעה בשלב של תא האב המיילואידי תוביל ל.AML - המטולוגיה2012 - מור אובר במחלות עליהן דיברנו היום ה multipotential stem cell -חוטף פגיעה ויכול לגרום ל ,MDS -או למחלה מיילופרוליפרטיבית .זהות המחלה המיילופרוליפרטיבית תקבע על פי מוטציה שאותה התא ספג-BCR\ ABL - תוביל ל -JAK2 ,CML -תוביל ל ,ET\ PV -פגיעה נוספת בתא תוביל ל.idiopathic myelofibrosis - נחזור לשיקופית הראשונית -פגיעה בתא הגזע גורמת למחלות המיילודיספלאסטיות והמיילופרוליפרטיביות ,כולן יכולות לעבור לכדי ALוגם לכדי מיילופיברוזיס. המטולוגיה2012 - מור אובר ד"ר נטע גולדשמידט. מורפולוגיה -חזרה: כאשר מסתכלים על משטח דם מסתכלים על הכדוריות האדומות ,הלבנות ,הטסיות והאם יש תאים אבנורמאליים. השורה האדומה: הכדוריות האדומות נראות אדומות במשטח .נראה תאים אדומים נורמאליים משמאל -התאים הם דומים אחד לשני מאד ,יש להם חיוורון מרכזי התופס בערך שליש מנפח התא ,הוא די הומוגני בכל התאים .זהו איזור טוב להתבוננות כי רוב התאים הם לא אחד על השני. משטח נוסף מימין -הוא מעט שונה )כי ככה זה בחיים( ,רוב התאים מראים חיוורון בשליש המרכזי ,יש כאן לימפוציט. במשטח שמשמאל יש חץ שמצביע על רטיקולוציט ,polychromasia -זה הכי שכיח במצבי אנמיה המוליטית. הרטיקולוציט ,מכיוון שיש בו עדיין RNAהוא מעט סגול ,הוא גם יותר גדול כיוון שהוא עדיין לא בוגר .החיוורון המרכזי הוא לא שליש מנפח התא .קשה לפעמים לזהות את עניין השינוי בצבע ,על מנת לדעת האם התא הוא רטיקולוציט ישנה צביעה מיוחדת ,שרואים אותה מימין. מימין -רואים בתאים מעין גופיפים עגולים קטנים וברורים שנקראים ,Howel- Jolley bodiesניתן לראות זאת לעיתים במשטח של חולי תלסמיה מייג'ור כי כורתים להם את הטחול כחלק מהטיפול .הטחול אמור לסלק כדוריות שהן לא לגמרי תקינות ,כיוון שהוא חסר הן לא סולקו .נעזרים בכך במקרה של חולים עם ITPשבה חלק מהטיפולים היא כריתת טחול ,לעיתים יש יצירה של מה שנקרא טחולון )סיבוך של המחלה -גדילה של טחול קטן במיטת הטחול( ,אם מצאנו את הגופיפים הללו הרי שהסיבוך לא התרחש כיוון שהם מעידים על כך שאין טחול. במשטח משמאל רואים כי בניגוד לכדוריות האדומות הקודמות שראינו ,החיוורון תופס מעל שליש מהתא -זהו מצב של ,hypochromiaהוא נמדד על ידי ה MCH -בספירה .תכולת התא היא ירודה מזו של תא נורמאלי .חלק מהכדוריות מציגות שונות בגודל -anisocytosis -כדוריות יותר קטנות ויותר גדולות .מצב זה מאד אופייני לחוסר ברזל .רואים גם לימפוציט ומונוציט. המטולוגיה2012 - מור אובר נראה מימין משטח של אנמיה של חסר ברזל שהיא יותר עמוקה -ההיפוכרומיה היא יותר בולטת ,יש ,anisocytosisלא כל כך רואים את ה ,poikilocytosis -יש תלות בחומרת האנמיה. במשטח משמאל ,למעט ההיפוכרומיה וה anisocytosis -רואים גם -poikilocytosisשונה בצורה ,ישנם pencil .cells, drop cells, target cellsכאשר תכולת התא פחותה משמעותית לעומת שטח פני הממברנה ,היא מתארגנת בצורה של מטרה .התאים הללו מאד אופייניים לנשאות לתלסמיה ולתסמיה מאג'ור אך יופיעו גם במצב של חסר חמור בברזל .כאשר החסר הוא מתון נראה משטח דם שהוא כמעט נורמאלי וספירה די תקינה. משטח נוסף מימין -רואים pencil cellונויטרופיל .ב -EM -רואים את ה ,target cell -יש חוסר איזון בין תכולת התא לבין הממברנה. משמאל משטח של נשאות לתלסמיה שמכיל המוני תאי מטרה ,הם היפוכרומיים וזהים זה לזה .מימין משטח נוסף של נשאות לתלסמיה -יש המוני טרגטים )לא בכל המקרים של נשאות לתלסמיה נראה כל כך הרבה טרגטים, ישנה תלות בתכונות אישיות נוספות של החולה מעבר לתלסמיה ,שנוגעות לקרום( .בניגוד לחסר ברזל כאן הכדוריות הן יחסית דומות זו לזו ,חלק מהחולים בעלי חסר בברזל בתוספת לתלסמיה ואז נראה אולי .anisocytosis & poikilocytosisבמעבדה ראשית עדיף לנו לטפל בחסר הברזל על מנת שנוכל למדוד את רמות ה Hb A2 -בצורה אמינה .עוד משטח של נשאות לתלסמיה -יש הרבה פחות טרגטים. משטח של תלסמיה מאג'ור -אין כמעט אף תא שדומה לתא האחר ,יש שברי תאים ,היפוכרומיה ותאים צעירים שמגיע לדם -רואים נורמובלאסט ,ישנם גם רטיקולוציטים שנוכל לראות אותם בצביעת מיוחדת לרטיקולוציטים. המחלה מתאפיינת באריטרופוייזה לא יעילה בתוך מוח העצם והמוליזה בחוץ ולכן יש יציאה של רטיקולוציטים .אין מספיק פיצוי של הגוף ולכן החולים תלויים בעירויי דם .רואים גם תא דמעה שהוא אופייני לתלסמיה מאג'ור, המטולוגיה2012 - מור אובר אמורים להיות שם גם טרגטים .במשטח נוסף של של תלסמיה מאג'ור -רואים טרגטים ,נורמובלאסט ,היפוכרומיה קשה ,כל תא נראה מעט אחרת ,רואים גופיף -Howel- Jollyכי החולה עבר כריתת טחול המקטינה לרוב את צריכת עירויי הדם. -Sickle cell anemiaנראה הופעה של חרמשים ,גם כאן נגרמת אנמיה המוליטית ובזמן משבר נראה יציאה של צורות יותר צעירות ממוח העצם -רטיקולוציטוזיס ונורמובלאסטים .התא החרמשי הוא קמור יותר ושונה מה- ,pencil cellשהוא יותר אליפטי .משטח נוסף של אנמיה חרמשית -שוב רואים את הנורמובלאסט .במשטח שלישי, רואים תאי מטרה שהם לא אופייניים לאנמיה חרמשית ,הרבה פעמים מדובר ב.sickle thalassemia - משמאל -Hereditary eliptocytosis -ניכרת וריאביליות בין החולים מבחינת מידת ההמוליזה ,עם זאת המשטחים תמיד יהיו דומים -יש הומוגניות בין התאים האדומים ,הם אליפטיים ,מאורכים )רובם( ,האבחנה יכולה להיעשות רק באמצעות משטח .רואים גם נויטרופיל. מימין -microangiopathic hemolytic anemia -התמותה ממנה ללא אבחון היא משמעותית אך עם אבחון ופלסמפרזיס ניתן להציל את רוב רובם של החולים .כאן אנו רואים משטח של -TTPהכדוריות האדומות נורמאליות אך יש המון שברי תאים ,אין הרבה טרומבוציטים )אף לא אחד במשטח( .הרבה פעמים החולים יגיעו עם נטייה לדמם עקב טרומבוציטופניה. נראה את ה bite cells -האופייניים ל ,G6PD -זה די אבחנתי ,למרות שלא רואים את זה הרבה .רוב האנשים יבואו עם סיפור משפחתי של רגישות לפול\ לסולפא וכו' .במשטח נוסף נראה bite cellsנוספים של .G6PD המטולוגיה2012 - מור אובר משמאל -נראה משטח נורמאלי ומשטח של ספרוציטוזיס אחד ליד השני .ספרוציט הוא תא אדום שהתכולה שלו היא גדולה יותר לעומת שטח פני הקרום )ההיפך מתא המטרה( ,אין לו שליש מרכזי בהיר והוא נראה כמו כדור. תאים אלה יופיעו ב hereditary spherocytosis -או ב -warm type AIHA -הכדורית מגיעה לטחול ,המאקרופגים שם תולשים חלק מהציטופלסמה ,היא נותרת עגולה אך תכולתה לא משתנה באופן משמעותי ,לכן מופיעים ספרוציטים במשטח .נסתכל על כדוריות בודדות -הן בעלות חיוורון מרכזי ,באופן כללי בעת הניתוח של המשטח רצוי להסתכל על כדוריות בודדות. על מנת לאבחן אפשר לקחת אנמנזה -מה קורה לאחר זיהום )שבו יש הכי הרבה המוליזה(? נחפש אחר סמנים המוליטיים ,אבני מרה ,שתן כהה .הטיפול -תמיד במקרה של אנמיות המוליטיות ניתן חומצה פולית ,לחלק מהאנשים נכרות את הטחול אם יש המוליזה משמעותית )נדיר(. נראה משטח עם ספרוציטים ברורים ,עגולים ,קטנים ודחוסים )מימין(. נראה משטח של אנמיה מגאלובלסטית היפופרוליפרטיבית הנובעת מחסר ב .B12 -במצב כזה ישנה פגיעה בשלוש שורות הדם -מה שניכר בספירות ובמשטח .עומק החסר קובע את חומרת המשטח והספירה .ייתכנו חולים שיהיה להם מעט מאקרוציטוזיס וזהו ,וייתכנו אחרים אשר יראו את התמונה במלואה .במשטח רואים תמונה מלאה -מהשורה האדומה רואים את ה ovalomacrocytes -שהם סגלגלים ,גדולים ומחוסרי חיוורון מרכזי ,תאי דמעה ,התאים לא דומים בגודלם זה לזה ,יש מיעוט טסיות ונויטרופיל שהוא היפר -סגמנטאלי )הגרעין שלו מכיל 6 סגמנטים(. נראה משטחים המציגים את המאקרוציטים האובאליים .רואים ,anisocytosis & poikilocytosisתאי דמעה. לעיתים נראה את התאים הללו במחלות אחרות כמו MDSואיתם גם ירידה בספירות ,יש קושי להבדיל בין השניים ולכן ראשית נתקן את רמות ה.B12 - המטולוגיה2012 - מור אובר משמאל -תופעת ה -Rouleaux -אופיינית מאד למצב בו שקיעת הדם מוחשת ,הכדוריות שוקעות באופן נורמאלי אך אם השקיעה היא מזורזת עקב כל מיני גורמים )למשל במיילומה נפוצה שבה יש פארא -פרוטאין בדם( הכדוריות יקשרו יותר זו לזו .ישנם גם מצבים יותר פשוטים בהם יש יתר חלבון בדם -למשל מצבים זיהומיים- חלבונים כגון CRPעשויים לגרום לכך .ב cold agglutinin disease -התאים האדומים נקשרים אחד לשני לא בצורה ארוכה ,אלא ,גושית. מימין -cold agglutinin disease -מחלה המתווכת על ידי נוגדן מסוג ,IgMבמצבי קור ה IgM -נקשר לכדוריות והן עוברות המוליזה בכבד ,ישנם התקפים חוזרים. כדוריות לבנות -נראות סגולות במשטח. נראה שוב את המשטח הראשון שראינו -נסתכל כעת על הנויטרופיל והלימפוציט .לנויטרופיל יש סגמנטים בגרעין וגרגור עדין בציטופלסמה ,קשה לפספס אותו .לימפוציט -התא הוא עגול והציטופלסמה כחולה ולא רבה ,הגרעין הוא כהה ותופס את רוב התא .נראה 3תמונות של נויטרופילים. הצורות היותר צעירות -myelocyte -ניתן לראות גרגור בציטופלזמה meta- myelocyte ,ו ,band cell -נראה את שלושתם בדם במצב של .CML לימפוציט -שייך לשורה הלימפואידית .מונוציט -יכול להיות מבלבל ,הוא יותר גדול ,הגרעין הוא בצורה של כליה בדרך כלל וישנן ואקואולות בציטופלסמה .נראה אותו לעומת לימפוציט -אין לו ואקואולות אך צורת הגרעין היא אופיינית למדי. המטולוגיה2012 - מור אובר אאוזינופילים -הגרעין שלהם הוא בצורה של משקפיים ,יש להם גרגור אופייני שהוא אדום ,כבד וכהה .לעיתים יש מעט יותר ממשקפיים .רואים אאוזינופיליה ב CML -וכן במצבים אחרים ובייחוד במצבים אלרגיים למיניהם\ מחלות דלקתיות בחלקן. באזופילים -הגרעין שלהם הוא segmentedאך הגרגור הכהה מסתיר אותו ,לכן עיקר הזיהוי של התא ייעשה על פי הציטופלסמה .באופן נורמאלי כמעט ולא נמצא אותו בדם ההיקפי. טסיות -חלק ממגה -קריוציט שיצא להיקף ,הטסית מכילה המון גרנולות שתפקידן בהמוסטאזיס הראשוני )אם יש גרגור במשטח זה לא ארטיפקט ,אלא ,טסית( ,רואים טסית גדולה יחסית ,היא יכולה להופיע במגוון מצבים כמו מצבים מיילופרוליפרטיביים .במצבים של חולי במוח העצם יש היפוגרנולציה של הטסיות. נראה תמונה של אגרגטים של טסיות -לחולה יהיה טרומבוציטופניה בבדיקה אך במשטח רואים שיש לו הרבה טסיות שפשוט נדבקו ).(pseudothrombocytopenia -CLLאנו מכירים 4סוגים של לויקמיות ועוד מספר נוספות -הלויקמיות הכרוניות -תאים שעברו הבשלה, והלויקמיות החריפות -תאים שלא עברו הבשלה ,בלויקמיות הלימפטיות התאים הם מהשורה הלימפואידית ואילו בלוימיות המיילואידיות התאים הם מיילואידים והם מציגים גרגור אופייני. בקרב הלויקמיות הכרוניות הלימפטיות ,השכיחה והמייצגת היא -CLLהמאפיין הוא ראשית הלויקוציטוזיס -יש ריבוי של כדוריות לבנות שהן די הומוגניות ונראות כמו לימפוציטים ,בנוסף ניתן לראות צורות של תאים לבנים מעוכים- תאי גומפרכט שהם מאד אופייניים ל CLL -אך יכולים להופיע בעוד מצבים בהם קרום התא מתפרק והתא נמרח. המטולוגיה2012 - מור אובר -Hairy cell leukemiaההבדל העיקרי בינה לבין CLLהוא הספירה -ב CLL -היא גבוהה ואילו ב hairy cell -היא נמוכה )אך היא גם יכולה להיות גבוהה לעיתים רחוקות( .התא הוא מוזר ובעל מעין בליטות של הציטופלסמה. החולים הם לויקופניים ולכן קשה להגיע לאבחנה מהדם ההיקפי. -CMLהמחלה היא מיילופרוליפרטיבית ,מוח העצם מייצר את שלוש השורות בעודף ,לזרם הדם יוצאים כל התאים הלבנים על כל שלבי ההתבגרות שלהם ,כולל הרבה טסיות שיכולות להיות מאד גדולות .יש לנו בדם ההיקפי את כל השורה המיילואידית הן מבחינת ההתפתחות והן מבחינת הסוג .במרכז רואים באזופיל ,משמאלו נויטרופיל, מעליהם מטה -מיילוציט ,בחלק התחתון band- cellולעיתים בלאסטים -הגרעין הוא יותר גדול ,מכיל גרעינונים והרבה פחות ציטופלסמה ,לעיתים יש בו גרגור. במשטח נוסף -התא השליט הוא הנויטרופיל וה.band cell - -ALLרואים לימפובלאסטים ,ברוב המקרים ניתן לראות כי שאר השורות הן פגועות -טרומבוציטופניה ,אנמיה ואוכלוסייה יחסית הומוגנית של תאים ששולטת במשטח -הגרעין גדול ביחס לתא ,יש גרעינונים )איזור בהיר בתוך הגרעין( .יש לאבחן בין לויקמיה לימפואידית או מיילואידית ,זה לא קל ולעיתים דורש שימוש בטכנולוגיה נוספת. כאשר יש גרגור בציטופלסמה זה מיילואידי ,אם אין זה לא שולל .מה שיותר אופייני זה שב AML -התאים הם מעט יותר גדולים ובעלי מעט יותר ציטופלסמה ,פה יש מיעוט ציטופלסמה שהיא כחולה. המטולוגיה2012 - מור אובר -AMLמשמאל ,הגרעין הוא גדול אך הוא לא תופס את כל התא ,הוא מכיל גרעינונים ,התא מכיל -Auer rodהוא לא קיים בתאים נורמאליים ומציאתו סוגרת את האבחנה של .AML -APLמימין ,התאים מלאים ב ,Auer rods -הפרומיילוציט הממאיר מכיל גרגור ורוד כבד ,הוא אפילו נשפך החוצה. החולים יגיעו עם ספירה לבנה נמוכה ו.DIC - -Multiple myelomaנראה משטח של מוח עצם המכיל המון תאי פלסמה -התא השליט במחלה .הוא כחול ,בעל גרעין אקצנטרי ויש הילה מסביב לגרעין -מערכת הגולג'י ,התא מייצר המון חלבון -Rouleaux .כאמור יופיע ב- .MM המטולוגיה2012 - מור אובר ד"ר יעקב סטרכילביץ'. טיפול בזיהומים בחולה הנויטרופני: היום ,לעומת בעבר ,השלב המגביל בהחלמה של חולים עם לויקמיות הוא בעיקר אינטנסיביות הכימותרפיה והטיפול הקשה ,שלכשעצמו יכול להרוג את החולה .בהערת אגב -גם אנטיביוטיקה היא טיפול כימי והיא יכולה לגרום למותם של בני אדם .נעסוק בסיבוכים של דיכוי מוח העצם לאחר הטיפול אשר מורידים את שרידות החולים במחלקות המטואונקולוגיות ,בעבר רוב החולים מתו מזיהום אך כיום שיעור זה ירד משמעותית עקב נקיטת גישות מניעתיות. אצל כולנו -בריאים או לא בריאים ,הסכנה שנדבק בזיהום תלויה בהפרה של שיווי המשקל הקיים בין הוירולנטיות של המחוללים לבין מנגנוני ההגנה של הגוף .שיווי המשקל הזה יופר על ידי הפחתה במנגנוני ההגנה של הגוף או על ידי הדבקה בחיידק אלים מאד -למשל .staph. Aureus הפגיעה במנגנוני ההגנה של הגוף -כוללת את העור ,הריריות ובעיקר רירית מערכת העיכול -שתאיה מתחלקים בצורה מהירה ולכן נפגעים על ידי הכימותרפיה ,כאשר הם ניזוקים הם נפתחים וכל מה שעל העור או הריריות למעשה יכול לחדור לזרם הדם .אנו מוגנים על ידי הפלורה הנורמאלית שיש לנו. בשנים האחרונות יש לנו יכולת לבצע -all gene sequencingניתן לראות כי יש לנו מיקרוביוטה נורמאלית שונה בכל מיני איזורים שונים בגוף ,לאנשים שונים יש אנזימים שונים שהם ביטוי של גנים שונים שקיימים אצלם ,סה"כ יש דמיון רב ביותר מבחינת התוצר שהאוכלוסייה במעיים מייצרת ,היא מגינה עלינו מפני פלישה של מחוללים אחרים. ה colonization resistance -הזו מופרת בקלות על ידי כימותרפיה או אנטיביוטיקה -ששלושה ימים שלה מפרה אותה לשבועות .כך אנו מוגנים מפני חדירה של מחוללים אחרים. המערכת החיסונית -מורכבת ביותר ,יש לה מערכת תאית והומוראלית ,החולים הלויקמיים סובלים מפגיעה משולבת. כאמור ,הטיפולים הכימיים גורמים לפגיעה בכל המערכות הללו ,הם מאד מתוחכמים כיום -למשל הטיפולים הביולוגיים החדשים מבצעים פעולה שהיא יותר סלקטיבית אך מצד שני יש להם גם השפעות סלקטיביות על המערכת חיסונית עם פגיעה חיסונית ייחודית ביותר -purine analogues ,גורמים לפגיעה צלולארית מאד אופיינית ויש להם זיהומים האופייניים להם .השתלה -עסק מורכב ביותר -הפגיעה בכל המערכת היא הרבה יותר משמעותית. נראה כי הטיפול הכימי מדכא את כל השורות ,לאחר ההשתלה דבר ראשון יתאוששו הנויטרופילים שעולים לאחר כשבועיים -שבועיים וחצי ,ללימפוציטים לוקח חודשים ושנים להתאושש .אם כן ,ההשתלה היא בעלת השלכות הנמשכות לאורך שנים ארוכות. לכן כאשר אנו מסתכלים היום על חולים ,בתלות בסוג ההשתלה אותה הם עברו ,בתקופות שונות לאחר ההשתלה ,נראה כי לכל אחת מהן יש את הצרה שלה -דחיית השתל GVHD ,וכן הלאה וכן לכל אחת יש את המזהמים האופייניים לה .נויטרופניה -נראה בעיקר זיהומים על ידי חיידקים ,זיהומים על ידי וירוסים ניתן לראות לאורך כל התקופות ,זיהומים בפטריות )שמרים( -נמצאים באופן טבעי במערכת העיכול שלנו ,יופיעו לאחר הזיהומים בחיידקים ,כמו כן ,עקב ההיעדר של הקולונוזיציה ,יופיעו גם זיהומים בחיידקים עמידים שמקורם מסביבת החולה .בהמשך החולה יזוהם על ידי עובשים מהסביבה. המטולוגיה2012 - מור אובר היום אנו רואים את השילוב של הנזקים הללו ,הוא שגורם לתוצאה שהיא זיהומים אופורטוניסטיים משניים .דיכוי של הספירה הלבנה גורם בראש ובראשונה לזיהומים בקטריאליים -מתגים גרם שליליים וקוקים גרם חיוביים ,אז יש פגיעה בקולוניזציה והתיישבות של שמרים ועובשים ,פגיעה במערכת הצלולארית -נראה כל מיני וירוסים )הרפסים למיניהם( ,מיקובקטריה -יחסית נדיר ,הפגיעה בנוגדנים\ חסר של הטחול -גורמים אף הם לנזקים מאד אופייניים ,אנו רואים שיעור גבוהה מאד של חולים המאושפזים במחלקות ההמטולוגית והאונקולוגית שצמח להם פנאומוקוק בדם. נראה חולה עם לויקמיה מיילואידית שמקבל כימותרפיה -אינדוקציה +קונסולידציה ,שבוע לאחר הטיפול יש ירידה בספירה הלבנה ונויטרופניה .ככל שהנויטרופניה קשה יותר )פחות מ (PMN 100 -וממושכת יותר ,כך שיעור הזיהומים עולה ,זאת לעומת נויטרופניה שהיא פחות קשה -מתחת ל .PMN 500 -חולים עם נויטרופניה מעל שבועיים יראו זיהומים ברובם המכריע. העובדה שאין לחולים מערכת חיסונית משמעה שהגוף אינו מסוגל להילחם בזיהום -לכן לא נראה סימני דלקת כמו tumor, rubor, dolorוכן הלאה ,אך כן נראה חום -שנגרם על ידי ציטוקינים מתאים רזידואליים שעדיין קיימים .לכן נוכל לזהות את הזיהום בחולה נויטרופני כמעט אך ורק מכיוון שהוא יעלה את החום. המצב של חום בזמן נויטרופניה מעיד בסבירות גבוהה ) (80%על זיהום ,בעבר המחולל השכיח ביותר שגרם לכך היה ,pseudomonas aeruginosaהוא גרם למוות .החולים היו מתים תוך יומיים -שלושה עקב שוק ספטי .זו הייתה הבעיה העיקרית בחולים עם לויקמיה -לא היה אפשר להשתיל את החולים כיוון שהפרוצדורה הייתה חושפת אותם לסכנת מוות מיידית. כיום ,אנו יודעים שהסיבה בכ 60% -מהחולים עם חום ונויטרופניה היא זיהום ,אצל אחרים ייתכנו כל מיני סיבות אחרות -אטלקטזיס בריאה ,תרופות וכו' .מתוך אותם חולים שבהם אנו מעריכים שמדובר בזיהום רק אצל שליש נמצא תרבית חיובית ,אצל אחרים אולי לא נמצא תרבית אך תהיה עדות קלינית באחד מהאיברים )דרכי האוויר העליונות ,ריאות ,עור ,רקמה רכה ,מערכת העיכול או מערכת השתן(. המטולוגיה2012 - מור אובר שבוע וחצי מהתחלת הטיפול הכימי רואים ירידה בכמות הנויטרופילים ונויטרופניה ,בשלב זה תהיה פגיעה בריריות -מוקוזיטיס ,הריריות פצועות מאד ,החולה לא יכול לאכול והוא סובל מתת -תזונה אשר גורמת לדיכוי חיסוני נוסף ,יש לו צנתרים כאלה ואחרים שמהווים מקור כניסה לחיידקים .בתקופה זו יש לחולה דיכוי חיסוני וחשיפה לחיידקים הטבעיים שנמצאים אצל כולנו ,הוא חשוף לזיהום שיגרום לו להעלות חום .הצפיפות הגדולה ביותר של חיידקים היא במעי הגס ומשם הם יחדרו ,בהמשך נוכל לראות זיהומים ריאתיים שהאבחנה שלהם בעייתית ,אותם נזהה רק 5 -4ימים לאחר שהם הופיעו. בהמשך תהיה התאוששות של מוח העצם -הנויטרופילים עולים והחום יורד ,ולא משנה כמה החולה היה ספטי. ההסתמנות הקלינית של חולים עם זיהום +נויטרופניה -כלום! חום ושום דבר אחר כיוון שאין להם תגובה דלקתית .לשני שליש יש זיהום ואצל שליש נוכל לתרבת חיידק בזרם הדם .החיידקים הם לרוב מתגים גרם שליליים ובעיקר pseudomonasלכן יש לטפל כאן ועכשיו כי אחרת החולה ימות. ישנם חולים שמראים תרבית דם חיובית ואז אנו יודעים במה אנו מטפלים .נרצה שהחולים ישרדו את תקופת הנויטרופניה ,מטרת הטיפול האנטיביוטי היא שהחיידקים לא יצמחו יותר מידי -לעבור את התקופה עד שהנויטרופילים יעלו .החיידקים שצומחים בדם -מתגים גרם שליליים וקוקים גרם חיוביים ,החולים שמראים ספסיס בחיידקים גרם שליליים עשויים לפתח septic shockשממנו הם יכולים למות גם עם האנטיביוטיקה הנכונה. הריאות -האתר הבא של הקליניקה הזיהומית ,זיהום ריאתי כרוך בשיעור עצום של מוות בחולים אלה ,מאידך, אצל החולים הללו אין סימנים של דלקת ,רק נזק רקמתי בגלל החיידק\ הפטרייה -החולה יהיה היפוקסמי, טכיפנאי ,נעשה צילום חזה ולא נראה כלום -כי אין תגובה דלקתית. תחילה החיידקים הם שאחראים לכך -מדובר בחיידקים של דרכי הנשימה העליונות שנכנסו לריאה על ידי אספירציה ,התרבו בתוכה וגרמו לדלקת .חולים שמקבלים יותר זמן אנטיביוטיקה שהם יותר נויטרופניים עלולים להידבק בקונידיות של עובשים. מנגנון הגנה אחר הוא העור -אנו פוגעים בו מאד בקלות על ידי כך שאנו מחוררים אותו ונותנים לחיידקים פתח להיכנס ישירות לזרם הדם .בעבר לחולים היה עירוי פריפרי -זה היה סיוט מכיוון שהיה צריך להחליף אותו כל יומיים שלושה ותוך שבועיים כבר לא מצאו ורידים .החולים והרופאים מאד סבלו .בשנים האחרונות התפתחו העירויים המרכזיים ארוכי הטווח .העירוי נכנס לתת -עור ,יש לו תעלה תת -עורית והוא מגיע ל .sub- clavian -הוא יכול להישאר שם שנים .ישנם עירויים פריפריים ארוכי טווח .PIC -זוהי דרך מעולה באמצעותה החיידקים יכולים לחדור לדם החולה. המטולוגיה2012 - מור אובר החיידקים שנמצאים על העור הם הפלורה הנורמאליתstaph. Aureus, staph. coagulase neg., corynebacteria, - diphteroidesוכן הלאה .הדיפתרואידים הם חיידקים שאין להם כל מנגנון אלימות והם לא עושים כלום באנשים בריאים ,אך הם יכולים להרוג אדם עם .AL אנשים שמאושפזים בבית החולים נושאים עליהם גם את החיידקים של בית החולים -מתגים גרם שליליים מתסיסים ולא מתסיסים שמקורם מהסביבה והם מגיעים לחולה בזכותנו .באיזור הפרי -אנאלי ישנם מתגים גרם שליליים אנאירוביים ,הרבה פעמים נראה פציעה של הרירית הפרי -אנאלית בחולים עם ALשסובלים מעצירות ,אז תיתכן כניסה של חיידקים וזיהום פרי -אנאלי מסכן חיים .לכן ,לעומת כל חולה ,אצל חולה המטואונקולוגי אסור לעשות בדיקה רקטלית כל עוד הוא בנויטרופניה. יש לנו על העור גם שמרים -בדרך כלל קנדידה ,גם היא יכולה להיכנס לזרם הדם ולעשות ספסיס .נראה עדויות לספסיס על פני העור -יש מעט אודם וסימני דלקת -מה שמעיד על כך החולה פחות נויטרופני ,רואים איזורים של נמק ,echtyma gangrenosum -זה אופייני ל ,pseudomonas aeruginosa -ומופיע באופן טיפוסי במפשעות. זיהומים במעיים -תוצאה של המוקוזיטיס ,חדירה של חיידקים מהריריות החל מהפה ולכל אורך מערכת העיכול. מהפה -אופיינית חדירה של חיידקים גרם חיוביים ,streps -מהמעיים -יותר אופיינית חדירה של גרם שליליים. סכנת החדירה הכי גדולה תהיה היכן שנמצא את כמות החיידקים הכי גדולה ואת המתח הגדול ביותר על הדופן- במעי הגס הימני ,שיש לו את הקוטר הכי גדול ,לכן יש שם חדירה של חיידקים אל תוך הדופן וזיהום שלה- .necrotizing enterocolitisהחיידקים חודרים אל תוך הרירית והורסים אותה ,החולה סובל מכאבים עזים בבטן הימנית ,בבדיקה נראה בועות אוויר ברירית עקב חדירת חיידקים המייצרים גז .אפשר למות מזה אבל אין כל דרך לטפל ,ניתוח יהרוג את החולה .ניתן אנטיביוטיקה ונקווה שהספירה תעלה. לסיכום ,חולה נויטרופני מחוסר מנגנוני הגנה -אין לו תאים לבנים או נוגדנים ,אנו גורמים לפגיעה נוספת במנגנוני ההגנה על ידי כל מיני עירויים וטובוסים למיניהם ,כל אלה הם דלת פתוחה לכניסה של חיידקים .לכן אין הבדל בין החולה המסכנה אותה רואים במצגת המאושפזת במחלקה ההמטולוגית לבין צלחת אגר -מה שנשים יצמח .עלינו לשים את האנטיביוטיקה הנכונה על מנת שהחיידקים לא יצמחו. המטולוגיה2012 - מור אובר לכן אם מוח העצם לא מתאושש בסופו של דבר הטרגדיה היא איומה -החולה נותר חשוף בצורה נוראית לזיהום למשך שבועות על שבועות עד שהוא מת. החיידקים שיכולים לגרום לזיהום בחולים הם אלה שנמצאים עלינו באופן טבעי -מתגים גרם שליליים שנמצאים במעי דוגמת ,E. coli, Klebsiella, Enterobacter, Pseudomonas aeruginosa, Citrobacterאנו הורגים אותם על ידי אנטיביוטיקה ואז מגיעים החיידקים העמידים .Acinetobacter & S. maltiphilla -בריריות דרכי הנשימה העליונות ישנם חיידקים קוקים גרם חיובייםStaph. coagulase neg., Staph., aureus, Enterococcus (VRE), - .Strep. viridians, Strep pneumonia, Strep. pyogenes מתוך החיידקים הללו הגרם שליליים גורמים להכי הרבה תמותה ולכן הם הכי מסוכנים .זוהי הסיבה שבגינה כאשר נרצה לטפל בחולים עם חום ונויטרופניה נטפל בהם ראשית -מדובר בPseudomonas aeruginosa & - .Enterobactericeae נראה עבודות של שילובי אנטיביוטיקה שונים -ניכר שינוי בשיעור הזיהומים -תחילה האחראים לזיהום היו יותר מתגים גרם שליליים אך במשך השנים חלה ירידה משמעותית בשיעור זה ועלייה בשיעור של הגרם חיוביים .זה קרה עקב כל מיני סיבות -אנו נעשינו יותר יעילים -הכנסנו יותר עירויים ארוכי טווח ,נתנו טיפולים מונעים נגד גרם שליליים ,בשנים האחרונות רואים שינוי שקשה לאמוד אותו -האם יש יותר זיהומים בגרם חיוביים או משליליים, בכל מקרה ,החולים ימותו מזיהום בגרם שליליים. הזיהום המשני יכול להיגרם על ידי חיידקים עמידים או פטריות -שמרים -קנדידה ועובשים -בעיקר אספרגילוס. גורמי הסיכון -ככל שהחולה יותר נויטרופני ,חל יותר נזק לקולוניזציה ,הפרת מנגנוני ההגנה. זיהום בפטריות -הפטרייה הכי טריוויאלית היא קנדידה ,היא גורמת ל ,thrush -רואים פיזור עורי של מחלה סיסטמית שבהחלט יכולה להיות קנדידה .בתמונה אחרת ניתן לראות חורים בכבד ובטחול שנגרמו כתוצאה מזיהום בקנדידה .chronic disseminated kandidiasis -בהמשך ייתכן זיהום על ידי עובשים ,החולה שואף ,Aspergillousהוא נכנס לכלי הדם של הריאות וגורם לטרומבוזה -יש אוטם ענק עם דימום מסביב וגוש של פטרייה ,נראה חום ואולי כאבים פלאוריטיים ,אולי החולה ישתעל דם וזהו ,הוא ימות מזה אם לא נטפל .היום ניתן לדכא את האספרגילוס על ידי טיפולים יעילים ולחכות שמערכת החיסון יתאושש -אז יופיע בנגע דופן פיברוטי ושרידי אספרגילוס בפנים. המטולוגיה2012 - מור אובר נראה סוג של עובש שצומח אצל החולים ,בתמונה מופיע ילד עם לויקמיה טרמינאלית -יש לו איזור שחור על השפתיים ודימום באף ,האיזור השחור היה עובש שהגיע עד לרצפת הגלגלת .כטיפול הוציאו לו את כל החלק הקדמי של השיניים ,הסינוסים ורצפת הגלגלת על מנת להסיר באופן מכאני את הפטרייה ,שהאנטיביוטיקה שיש לנו )גם החזקה ביותר( לא עוזרת נגדה. מה לגבי מתן טיפול מניעתי נגד חיידקים בסיכון גבוה? טיפול זה ניתן דרך הפה במטרה להגיע למעיים ,הוא פוגע במיקרוביוטה הנורמאלית ומפחית את כמות החיידקים ,הבעיה היא שאז מופיעים חיידקים עמידים .לכן היום לא כולם נוקטים בגישה של מתן טיפול מניעתי .כנ"ל לגבי פטריות -יש חולים להם ניתן טיפול מניעתי מתוך תקווה שהוא יפחית את כמות האינוקולום של השמר או העובש עד שהחולה יתאושש מהדיכוי החיסוני ,ושלא תהיה סלקציה לשמרים ולעובשים עמידים. כמו כן ,נרצה להפחית את שיעור הנויטרופניה על ידי מתן של -G- CSFיותר בחולים עם גידולים סולידיים ופחות בגידולים המטואונקולוגיים .אם ניתן להם את התרופה בשלב הטיפול הכימותרפי נוכל להפחית את משך ועומק הנויטרופניה לעומת החולים שלא מקבלים ,G- CSFכך החולה חשוף לזיהומים מסכני חיים לאורך זמן קצר יותר. עדיין יהיה עלינו להתמודד עם החולים שיש להם חום ,ואנו יודעים שלשני שליש מהם עלול להיות זיהום שיהרוג אותם תוך 72שעות .בשנות ה 60 -החליטו לתת טיפול אנטיביוטי כאן ועכשיו שיכסה גרם שליליים כולל .Pseudomonas aeruginosגם כיום ניתן טיפול רחב טווח שיכסה את כל החיידקים הרלוונטיים אשר עשויים להביא למות החולה כאן ועכשיו )לא גרם חיוביים( .הוא כולל ביטא לקטאמים ואמינוגליקוזידים והוריד את שיעור התמותה. בחולה עם נויטרופניה וחום -ניקח תרביות דם ,נחפש את גורם הזיהום על ידי אנמנזה ,בדיקה גופנית מקיפה וניתן טיפול אנטיביוטי מיידי שהוא רחב טווח -קומבינציה של מספר תרופות או מונותרפיה נגד מתגים גרם שליליים כולל .Pseudomonas aeruginosaבין אם צמח חיידק ובין אם לא אנו מודעים לכך שהחולה בסכנה לזיהום נוסף כל עוד הוא נויטרופני -הוא לא ירד מהאנטיביוטיקה עד שהנויטרופניה נחלוף .כמו כן ,לא נצמצם את הטיפול לחיידק המסויים שצמח כיוון שזה מסכן את החולה בזיהום נוסף בחיידקים עמידים -שהאנטיביוטיקה עשתה להם סלקציה. לא מפסיקים אנטיביוטיקה ברגע שהספסיס חלף! במקרה של חולה שמקבל טיפול אנטיבקטריאלי ומופיע לו גל נוסף של חום -זה יכול להיות חיידק עמיד\ פטרייה, לכן ניתן עוד ועוד אנטיביוטיקות )וגם טיפול אנטי -פונגאלי( ,ישנן סכימות שניתן להיעזר בהן ומאפשרות לנו לקבוע מה לעשות. המטולוגיה2012 - מור אובר ד"ר אלכס גורל. סיכום: :Approach to lymphoproliferative disorders a short summary מחלות לימפופרוליפרטיביות הן מחלות ממאירות שמקורן ברקמה הלמפתית .אם נסתכל על המחלות ההמטואונקולוגיות -המחלות הממאירות של הרקמה ההמטופוייטית ניתן יהיה לחלקן בצורה גסה ללויקמיות חריפות ולמחלות לימפופרוליפרטיביות .בין שתי הקבוצות הללו ישנה חפיפה -ALL -נחשבת גם כ AL -וגם כמחלה לימפופרוליפרטיבית. בצד ישנה משבצת של מחלות פרה -ממאירות שיכולות להתפתח באחוז גבוה\ נמוך למחלה ממארת -המחלות המיילופרוליפרטיביות הכרוניות ) PV, ETוכו'( ,המחלות המיילודיספלאסטיות ,גם אנמיה אפלסטית באחוז גבוה מהמקרים עשוייה להתקדם לממאירות המטולוגית .כולן יכולות להתקדם ל.AL - נדגיש כי כאשר אנו אומרים לויקמיה ,הכוונה היא לנוכחות של תאים ממאירים בדם ,לכן גם בלימפומה ייתכן שלב לויקמי DLBL -למשל CLL ,היא לויקמיה מורפולוגית AL .היא משהו אחר לחלוטין -מחלה מוגדרת וברורה שההגדרה שלה מבוססת על כך שהתא העיקרי שלה הוא תא צעיר מאד במוח העצם .זוהי entityמאד מסויימת שיכולה להיות ,ALL\ AMLאין כל מעבר בין ALלבין מחלות ממאירות אחרות. בתוך הקבוצה של המחלות הלימפופרוליפרטיביות אנו מדברים על ALLוגם על כל המחלות הלימפופרוליפרטיביות האחרות שהן לא .ALאין מעבר בין ALLלבין כל יתר המחלות הלימפופרוליפרטיביות האחרות ולהיפך AL .היא entityנפרד כיוון שמקור התא הוא שונה. על מנת להבין את הקלסיפיקציה של המחלות עלינו לזכור את תהליך ההבשלה של הלימפוציט -הכל מתחיל במוח העצם ,בשלבים מוקדמים מאד הלימפוציט כבר מתקבע מבחינת כיוון ההתמיינות שלו -ל B\ T cell -או אוכלוסייות קטנות אחרות כמו .NK cellבהמשך מתקיים תהליך של gene rearrangementשבו חלים שינויים בתוך הגנום של הלימפוציט ,בסופו של דבר מתאפשרת היצירה של אימונוגלובולין ספציפי בתאי ה B -או רצפטור ספציפי בתאי ה- .Tהתא גם עובר class switchשהוא חלק מה rearrangement -וקובע את האיזוטיפ .האירוע החשוב ביותר בחיי הלימפוציט הוא החשיפה לאנטיגן ,בעקבותיו ישנן תוספות של כל מיני מוטציות והתא מתבגר. בסופו של דבר יש 90% ,final commitmentמהלימפוציטים מתים במוח העצם בתהליך הgene - rearrangementועוד כ 90% -בתהליך החשיפה לאנטיגן .לימפוציט בוגר יהיה לעולם לימפוציט בוגר ,יש לו שמות שונים -לתאים בדם אנו קוראים ,memory cellsלאותם לימפוציטים ברקמה לימפתית בוגרת נקרא marginal -zone cellsבטחול ,במערכת העיכול ,בעור ,במיקרוגלייה -הכל מוגדר .marginal zoneיש עוד אוכלוסייה של plasma cellsשעוברים שינוי נוסף ,הגרעין שלהם אקצנטרי והם מפרישים נוגדנים .רובם יושבים בכלל במערכת העיכול ומפרישים ,IgAכמעט ולא נמצא אותם במוח העצם .כל התאים הללו הם תאים בוגרים .הם לא יכולים לחזור להיות תאים צעירים ,הכיוון הוא אחד -קדימה. נסתכל בצורה סכמטית על מוח העצם ובלוטת לימפה ,תאי ה T -עוברים תהליך של lineage commitmentומיון בתימוס כך שידעו לזהות .selfתאי ה B -הולכים לבלוטת הלימפה לאחר ה gene rearrangement -וממשיכים משם. המטולוגיה2012 - מור אובר בסופו של דבר ,הגורם החשוב ביותר שקובע את סוג המחלה הלימפופרולפרטיבית שיפתח כל חולה וחולה הוא השלב בחיי הלימפוציט שבו התרחשה ההתמרה הממארת .זהו הדבר הבסיסי וזו בדיוק הסיבה מדוע אין לעולם מעבר בין ALלמחלות לימפופרוליפרטיביות אחרות כי ההתמרה הממארת קרתה מתי שהיא קרתה .חולה יכול לפתח כמה מחלות לימפופרוליפרטיביות אך המקור לעולם לא יהיה אותו התא. כל זה תקף לגבי המחלות הלימפופרוליפרטיביות )ולא המיילופרוליפרטיביות(. מחלות מיילופרוליפרטיביות הן מחלות של ה stem cell -ועל כן הן יכולות לעבור התמרה לכל דבר. השלב שבו נמצא הלימפוציט ברגע ההתמרה הוא שיקבע את סוג המחלה -תא צעיר יגרום ל AL -ולא לכל מחלה לימפופרוליפרטיבית אחרת. נחזור לסכימה -אם ההתמרה הממארת חלה בתא הצעיר מאד במוח העצם הרבה לפני החשיפה לאנטיגן ,לרוב לאחר ה gene rearrangement -הרי שיש לנו ,ALLכנ"ל לגבי -AMLההתמרה היא באותו השלב אך לא של לימפוציט ALL .שייכת גם לקבוצת ה AL -וגם לקבוצת המחלות הלימפופרוליפרטיביות ויש לה תכונות הדומות לשתיהן. התא מתבגר ,יוצא החוצה ,מגיע לבלוטת הלימפה ונחשף לאנטיגן ,ברוב המחלות ההתמרה הממארת מתרחשת כאן -כל הסוגים של לימפומה -CLL ,שהיא לויקמיה רק מבחינה מורפולוגית כיוון שמוצאים תאים ממאירים בדם. גם multiple myelomaהיא מחלה לימפופרוליפרטיבית כי מקור התאים היא ברקמה הלימפטית ושם חלה ההתמרה ,ממנה התאים חוזרים אל מוח העצם. סיווג המחלות -מחלות לימפופרוליפרטיביות הן מחלות המטולוגיות ממאירות שמקורן ברקמה לימפטית ,החלוקה הראשונה והחשובה ביותר היא חלוקה למחלות מוקדמות -פרקורסוריות ובוגרות ,ביניהן לא יחול מעבר לעולם. בתוך זה אנו יכולים לעשות חלוקה על פי הנוחות -נהוג לחלק ל non- Hodgkin, Hodgkin, MM -וכן הלאה -כל זה מבחינה קלינית ,ביולוגית המחלות הללו כולן שייכות לאותה הקבוצה. המטולוגיה2012 - מור אובר :Approach to anemia הצגת מקרה -אישה בת 37מגיעה לחדר מיון בגלל אנמיה ,ברקע אישה בריאה ,קיבלה טיפול אנטיביוטי עקב זיהום בדרכי הנשימה העליונות ,מתלוננת על חולשה וחום נמוך .חיוורת ,יש מעט צהבת ,טחול מעט מוגדל ,רגיש, אין לימפאדנופתיה ,אין נטייה לדמם ,אין -glossitisמעיד על חסרים למיניהם. ניגש לחולה שלב אחר שלב -שלב ראשון נשלח את החולה ל -CBC -ההמוגלובין נמוך ,ה MCV -גבוה ,הRDW - גבוה והספירה הלבנה וספירת הטסיות תקינות .אם כן ,מדובר באנמיה מאקרוציטית .האבחנה המבדלת -אנמיה מגאלובלסטית ,אנמיה המוליטית ,MDS ,אנמיה אפלסטית ואחרים. השלב הבא היא בדיקת רטיקולוציטים )הגישה לאנמיה -המוגלובין + MCV +רטיקולוציטים( -הם גבוהים מאד- ,14%האחוז המתוקן הוא 7.4%וה RPI -הוא -3.7גבוה מ .2 -יש רטיקולוציטוזיס -מוח העצם מתפקד. האנמיה היא היפרפרוליפרטיבית -זו לא אנמיה מגאלובלסטית כי לא נראה בה רטיקולוציטים ,גם לא במקרה של חסרים בחומצה פולית וב B12 -ולא ב MDS -כי מוח העצם לא מתפקד ,אנמיה המוליטית -אפשרי. נרצה להוכיח אנמיה המוליטית -עניין זה פשוט ביותר + LDH -בילירובין )לא מצומד( +הפטוגלובין -אם הLDH - והבילירובין גבוהים ואילו ההפטוגלובין נמוך יש 90%וודאות שמדובר באנמיה המוליטית ,אם ה + LDH -בילירובין תקינים וההפטוגלובין מעל 20ככל הנראה זו אינה אנמיה המוליטית .בחולה ניתן להראות כי זו אכן אנמיה המוליטית. האבחנה המבדלת של אנמיה המוליטית -נחלק אותה למחלות אשר מקורן בתוך הכדורית האדומה- המוגלובינופתיות ,אנזימופתיות ,בקרום שלה -ספרוציטוזיס\ אליפטוזיס ,PNH ,מחוץ אליה -מגוון רחב של מחלות שעשויות לגרום להמוליזה כסימפטום -היפרספלניזם ,המוליזה מכאנית כמו ב \TTP -קיום של מסתם תותב בלב, המוליזה אימונית עקב נוכחות נוגדן וטוקסינים\ זיהומים למיניהם. מה הלאה? נעשה משטח -רואים שיש אנאיזוציטוזיס -לחולה יש RDWגבוה ולכן זה לא מפתיע ,יש פוליכרומזיה- רטיקולוציטוזיס ,מחפשים צורות לא תקינות של תאי הדם האדומים .מוצאים ספרוציטים ,זה מסביר את הRDW - הגבוה -ספרוציטים קטנים +רטיקולוציטים גבוהים. מכיוון שאנו חושדים שמדובר באנמיה המוליטית אימונית נבצע בדיקה אבחנתית סופיתdirect anti- globulin - -(Coombs) testמחפשים נוגדנים שיושבים על הכדורית שהם עצמיים ב ,AIHA -הבדיקה הייתה חיובית והרי שלחולה יש אנמיה המוליטית אימונית. לסיכום ,אנמיה + MCV -רטיקולוציטים +מעורבות של שורות נוספות -זוהי שאלה שקריטי לשאול ומכניסה אותנו לתוך הקבוצה הגדולה של מחלות מוח העצם .ישנה אבחנה מבדלת ל MCV -גבוה\ נמוך\ תקין .באנמיה מגאלובלסטית ה MCV -גבוה עקב שינויים במוח העצם ,ineffective hematopoiesis -באנמיה המוליטית זה בגלל הרטיקולוציטים ,ב MDS -בגלל השינויים הדיספלאסטיים ב -aplastic anemia -לא ברור מדוע .אלכוהוליזם קל, היפותירואידיזם ומחלות כבד -גורמות לשקיעה של טריגליצרידים על פני הכדורית ולעלייה ב.MCV - ה MCV -יהיה נמוך במקרים של חסר בברזל ,נשאות לתלסמיה ,מחלה כרונית ,אנמיה סידרובלאסטית ונורמאלי בשלב מוקדם של חסר בברזל ,במחלה כרונית ובאי -ספיקת כליות. לגבי ספירת הרטיקולוציטים -ה RPI -יהיה גבוה )מעל -(adequate -2במצב של אנמיה המוליטית ,אובדן דם חריף ,מחלת כבד .הוא יהיה נמוך ) -(inadequateבמקרים של אנמיות היפופרוליפרטיביות -בחסר בברזל, המטולוגיה2012 - מור אובר באנמיה מגאלובלסטית ,במחלה כרונית ,ובכל מיני סוגים של כישלון של מוח העצם )ממאירות ,כימותרפיה,MDS , אנמיה אפלסטית(. מעורבות של שורות אחרות -לויקופניה -נראה כאשר ישנה מחלה ממארת ,כימותרפיה ,היפרספלניזם ,בקשר לתרופות ,אנמיה מגלובלאסטית ,אנמיה אפלסטית. טרומבוציטופניה -בדיוק כמו לויקופניה -תופיע כאשר ישנה מחלה ממארת ,כימותרפיה ,היפרספלניזם ,בקשר לתרופות ,אנמיה מגלובלאסטית ,אנמיה אפלסטית\ MDSונוסיף גם TTPו -TTP .DIC -המחלה הלא ממארת היחידה בעולם שבה התמותה היא 100%ללא טיפול. משטח -נחפש אחר צורות פתולוגיות של תאיםschistocytes, spherocytes, target cells, normoblasts, burr - cells, malignant cells (leukemia\ lymphoma), malaria parasites, sickle formsוכו'. ישנם שילובים MCVנמוך +חוסר ברטיקולוציטוזיס -מתאים לחסר בברזל ,פגמים מולדים ביצירת ההמוגלובין )למשל נשאות לתלסמיה( ,פגמים ביצירת ההם )אנמיה סידרובלאסטית( ,אנמיה של מחלה כרונית. MCVתקין +רטיקולוציטים נמוכים -חסר ברזל בשלביו המוקדמים ,כימותרפיה ,אנמיה של מחלה כרונית ,אי- ספיקת כליות. MCVגבוה ללא רטיקולוציטים -אנמיה מגאלובלסטית -הדבר שהכי חשוב לבדוק ,תסמונות מיילודיספלאסטיות ואפלסטיות .במצב כזה ניתן B12לצורך אבחנתי -אם חלה עלייה ברטיקולוציטים שהיא ממש תוך 12שעות הרי שצדקנו באבחנה .ייתכנו סיבות נוספות -קשר לתרופות ,היפותירואידיזם ואלכוהוליזם. אנמיה עם רטיקולוציטים גבוהים MCV -נמוך\ נורמאלי -תלסמיה מאג'ור ,ספרוציטוזיס MCV .גבוהsickle cell - ,AIHA ,G6PD deficiency ,anemiaזיהום במלריה. אנמיה ולויקופניה ו\ או טרומבוציטופניה -רטיקולוציטים נמוכים -אנמיה אפלסטית ,MDS ,כימותרפיה ,אלכוהוליזם, אנמיה מגאלובלסטית .רטיקולוציטים גבוהים ,TTP\ DIC -היפרספלניזם. הצגת מקרה -גבר בן 63שהגיע עם חולשה ואנמיה ,בדרך כלל בריא ,ללא חום ,אין ספנומגליה ,אין לימפאדנופתיה ,מעט purpuraבגפיים התחתונות .בבדיקות ניתן לראות המוגלובין נמוך MCV ,גבוה RDW ,תקין- אין רטיקולוציטים ,יש טרומבוציטופניה. אם כן ,יש לנו אנמיה מאקרוציטית וטרומבוציטופניה שיש לה אבחנה מבדלת -בראש ובראשונה אנמיה מגאלובלסטית ,כימותרפיה אינה באבחנה המבדלת כי היא לא רלוונטית ,אנמיה אפלסטית ,MDS ,אנמיה המוליטית ,(Evans syndrome) ITP +תרופות ואלכוהול. השלב הבא הוא ספירת הרטיקולוציטים -ה RPI -הוא -0.65מתחת ל 2 -והמשמעות היא שמדובר באנמיה היפופרוליפרטיבית .זו אינה אנמיה המוליטית שבה יהיה RPIגבוה ,זה יכול להיות אנמיה מגאלובלסטית MDS ,או אנמיה אפלסטית. נבדוק רמות B12וחומצה פולית -תקינים לגמרי ולכן נותרנו עם MDSמול אנמיה אפלסטית .במשטח -רואים -pseudo- peglerגרנולוציט עם מעט מאד גרנולות וגרעין דו -אונתי -תא מאד אופייני ל MDS -בתא הפריפרי. במוח העצם רואים תאים אופייניים גם כן ,זאת הייתה האבחנה. המטולוגיה2012 - מור אובר :Approach to thrombocytopenia תמיד נלך על משטח כיוון שהוא נותן המון מידע .השאלה הראשונה -האם הטרומבוציטופניה היא אמיתית או לא אמיתית -אם רואים במשטח צברים של טרומבוציטים הרי שהיא לא אמיתית .pseudothrombocytopenia -אין צורך בטיפול נוסף אך יש ליידע את הפציינטים כדי שיזהירו להבא את הצוות הרפואי. אם זה אמיתי נשאל האם יש שברי תאים? אם כן שואלים מה לגבי תפקודי הקרישה -תקינים ,TTP -לא תקינים- .DICאם אין שברי תאים נבדוק את השורות האחרות -אם הספירה הלבנה היא גבוהה -נחשוב על לויקמיה ,ראוי לציין כי ישנם חולים שיסתמנו רק עם טרומבוציטופניה כביטוי ראשון של לויקמיה ,הספירה הלבנה תהיה לא גבוהה ונמצא בלאסטים בדם .אם הספירה הלבנה נמוכה וגם ההמוגלובין נמוך שואלים מה ה -MCV -אם הוא גבוה אולי יש חסר בויטמין B12או ,MDSאם הוא נורמאלי אולי זו לויקמיה .אם פסלנו את שני אלה נבדוק האם יש הגדלה של הטחול ואז אולי מדובר בהיפרספלניזם ,שיש להבין ממה היא נגרמת. אם הכל הכל תקין )הספירה הלבנה ,ההמוגלובין ,תפקודי הקרישה PT\ PTT -והבדיקה הפיזיקאלית( האבחנה תהיה ,ITPאז שוקלים האם כן או לא לעשות בדיקת מוח עצם.
© Copyright 2024