‫ד"ר ענבל שלומי פולצ'ק‬ ‫המרכז לבריאות הנפש באר יעקב‬ ‫ההשפעה של השינויים ההורמונליים החודשיים והשינויים ההורמונליים‬ ‫במהלך החיים על מצב נפשי ואשפוזים פסיכיאטרים‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫הבדלים מגדריים בסכיזופרניה‬ ‫תאוריית האסטרוגן‬ ‫אסטרוגן וסכיזופרניה‬ ‫מחקר שבוצע בבית חולים באר יעקב‬ ‫‪ ‬שכיחות המחלה שווה בין המינים‬ ‫‪ ‬לנשים לרב תפקוד פרמורבידי טוב יותר‬ ‫‪ ‬בנשים התחלת המחלה מאוחרת יותר‪:‬‬ ‫גיל ההופעה הממוצע בנשים ‪25-29 -‬‬ ‫גיל ההופעה הממוצע בגברים ‪20-24 -‬‬ ‫‪ ‬בגברים גיל האשפוז הראשון מוקדם יותר‬ ‫‪ ‬בנשים יש פיק שני של המחלה לאחר גיל ‪ 44‬בפרימנופאוזה‬ ‫ובמנופאוזה‪ .‬תואר לראשונה על ידי ד"ר בלויילר‬ ‫‪ ‬מהלך המחלה הוא לרב טוב יותר בנשים‪ ,‬לפחות ב‪ 15 -‬שנים‬ ‫הראשונות למחלה‬ ‫‪ ‬מהלך המחלה נוטה להחמיר לאחר המנופאוזה‬ ‫)‪(Riecher- Rossler 1998‬‬ ‫‪ ‬קיימים מחקרים המראים שהפרוגנוזה של נשים עם התחלה מאוחרת‬ ‫מאוד של המחלה היא פחות טובה ( ‪(Schizophrenia Res. 2009‬‬ ‫‪ ‬סימפטומים אפקטיביים‪ ,‬כמו דיכאון‪ ,‬נפוצים יותר בנשים‬ ‫‪ ‬סימנים שליליים כמו אפטיה‪ ,‬השטחה של האפקט‪ ,‬מיעוט של דיבור‬ ‫ובידוד חברתי נפוצים יותר בגברים‬ ‫‪ ‬בנשים נמצא תפקוד נוירוקוגניטיבי טוב יותר‬ ‫(‪)Neuropsychology 2011‬‬ ‫‪ ‬נשים משתמשות פחות בטבק‪ ,‬אלכוהול וסמים‬ ‫‪ ‬הסיכוי למעשים אלימים גבוה יותר בגברים‬ ‫(‪)Schizophr res 2011‬‬ ‫‪ ‬בהדמיה נמצאו יותר שינויים מבניים מוחיים בגברים‬ ‫‪ ‬תאוריית האסטרוגן טוענת שלאסטרוגן יש אפקט מגן מפני סכיזופרניה‪,‬‬ ‫אשר מסביר באופן חלקי את ההבדלים במחלה בין גברים ונשים‬ ‫‪ ‬על פי תיאוריה זו לנשים יש הגנה חלקית מפני סכיזופרניה בשנים שבין‬ ‫קבלת המחזור והמנופאוזה‬ ‫‪‬‬ ‫לאסטרוגן השפעה על התפתחות מוחית עוברית והתפתחות מוחית‬ ‫לאחר הלידה‬ ‫‪‬‬ ‫השפעה על התפתחות והפעלה של נוירונים בוגרים‬ ‫‪‬‬ ‫משפיע על יצירת סינפסות‬ ‫‪‬‬ ‫נמצא באינטראקציה עם ‪ GF‬עצביים‬ ‫‪‬‬ ‫עושה מודולציה של נ"ט רבים‪ :‬דופמין‪ ,‬סרוטונין‪ ,‬נוירואפינפרין‪,‬‬ ‫אצטיל כולין וגלוטאמט‬ ‫‪‬‬ ‫בעל אפקט אנטי דופמינרגי הדומה לפעילות התרופות הנוירולפטיות‬ ‫‪ ‬עוד לפני תחילת השימוש באנטי פסיכוטיים מחקרים הראו רמות‬ ‫אסטרוגן נמוכות בחולות סכיזופרניה‬ ‫‪ ‬ממצע זה חשוב משום שהוא מראה שהירידה באסטרוגן לא נגרמת אך‬ ‫ורק בגלל התרופות האנטי פסיכוטיות אשר חוסמות את הרצפטורים‬ ‫הדופמינרגים וגורמות לעליה בפרולקטין‬ ‫‪ ‬מחקרים אשר מדדו רמות אסטרוגן במהלך המחזור החודשי‪ ,‬הראו‬ ‫ירידה בסימפטומים כאשר רמות האסטרוגן היו גבוהות )‪.(Riecher-Rossler 1994‬‬ ‫יש מחקרים אשר מצאו הבדלים בסימפטומים החיוביים )‪(Halari 2004‬‬ ‫ומחקרים אחרים הראו יותר שינויים אפקטיביים‪ ,‬סומטיים והתנהגותיים‬ ‫‪ ‬במחקר אשר בדק את הקשר בין הרמה הממוצעת של אסטרוגן במהלך‬ ‫החודש ותפקוד קוגניטיבי‪ ,‬נמצא קשר בין רמות אסטרוגן גבוהות‬ ‫ותפקוד קוגניטיבי טוב )‪.) Hoff 1996‬‬ ‫שינויים במהלך הריון – תוארה ירידה בעוצמת הסימפטומים במהלך‬ ‫הריון וירידה במינון התרופות הנדרשות‬ ‫שינויים במנופאוזה‬ ‫‪ ‬כמעט שליש מהחולות ובני משפחתם תופסים את המנופאוזה כקשורה‬ ‫עם החמרה של הסימפטומים (‪)Sajatovic 2003‬‬ ‫‪ ‬יש דיווח על ירידה באיכות החיים )‪(Friedman 2005‬‬ ‫‪ ‬מחקר אחר הראה ירידה בפעילות הפסיכוטית עם השנים )‪(Grossman 2008‬‬ ‫טיפול נוירולפטי‬ ‫‪ ‬יש מחקרים שהראו שנשים בגיל ‪ 20-39‬זקוקות למינון תרופתי נמוך‬ ‫יותר מגברים‪ .‬לאחר גיל ‪ 40‬נשים זקוקות למינון תרופתי גבוה יותר‬ ‫‪ ‬חשוב לציין שלא כל המחקרים הראו זאת‬ ‫ההשפעה של אסטרוגן על הטיפול הנוירולפטי‪:‬‬ ‫‪ ‬השפעה ישירה על ידי השפעה על רצפטורים דופמינרגים‬ ‫‪ ‬עקיפה על ידי השפעה על מטבוליזם בכבד אשר גורם לעליה של מינון‬ ‫התרופה בדם )‪)Yonker 1992‬‬ ‫טיפול באסטרוגן‬ ‫‪ ‬מספר מחקרים מראים שיפור בסימפטומים בטיפול באסטרוגן בנוסף‬ ‫לטיפול האנטי פסיכוטי )‪(Rossler 2011‬‬ ‫‪ ‬מחקרים אחרים הראו תגובה מהירה יותר לטיפול‬ ‫‪ ‬באופן נורמאלי‪ ,‬רמות טסטוסטרון יורדות בהדרגה עם ההתבגרות‬ ‫‪ ‬במחקר שבוצע ב‪ ,2011 -‬נמצא שרמות הטסטוסטרון בגברים עם‬ ‫פסיכוזה חדשה‪ ,‬ללא טיפול תרופתי‪ ,‬הן נמוכות יותר בגברים בקבוצת‬ ‫הביקורת (‪)Psychosom Med 2011‬‬ ‫‪ ‬מספר מחקרים הראו קשר בין רמות נמוכות של טסטוסטרון וסימנים‬ ‫שליליים ולכן נעשו מספר ניסיונות לטפל בטסטוסטרון‪ .‬במטה אנליזה‬ ‫אחרונה טיפול זה נמצא כלא יעיל )‪.)Elias 2003‬‬ ‫‪ ‬נמצא קשר בין רמות נמוכות של טסטוסטרון ודיכאון‬ ‫)‪(Almedia 2008‬‬ ‫‪ ‬מחקרים משנות התשעים הראו שלנשים אשפוזים פסיכיאטרים קצרים‬ ‫יותר )‪(Fuller 1999‬‬ ‫‪ ‬מחקר מ – ‪ 2009‬הראה שלנשים יש פחות אשפוזים פסיכיאטרים‬ ‫ואפיזודות פסיכוטיות קצרות יותר ( ‪(Schizophrenia Res. 2009‬‬ ‫‪ ‬מחקר אחר מאנגליה הראה שלנשים אשפוזים ארוכים יותר ‪2011‬‬ ‫)‪Policy Mental Health‬‬ ‫‪(Adm‬‬ ‫‪ ‬סה"כ ‪ 55963‬אשפוזים משנת ‪ 1991‬ועד היום בכל מחלקות האשפוז‬ ‫בבית החולים באר יעקב ונס ציונה‬ ‫‪ 35670 ‬גברים‪ ,‬מתוכם ‪ 28.5%‬מאושפזים בכפייה‬ ‫‪ 20293 ‬נשים‪ ,‬מתוכם ‪ 24.98%‬מאושפזות בכפיה‬ ‫י ו וצ ‪1 ,‬‬ ‫ההסת כל ות ‪ ,‬ז כר‬ ‫שה יה ממ וצעת לפי מ י ן וס ו ג י סטט וס ח וק י‬ ‫‪0 . 46 %‬‬ ‫‪0 . 38 %‬‬ ‫י ו וצ ‪1 ,‬‬ ‫ההסת כל ות ‪ ,‬נק ב‬ ‫ה‬ ‫‪2 . 51 %‬‬ ‫‪5 . 86 %‬‬ ‫‪2 5. 4 5%‬‬ ‫ר כ ז ‪,‬ם י ו וצ ‪2 ,‬‬ ‫‪1 4. 5 6%‬‬ ‫הבק נ ‪,‬ם י ו וצ ‪2 ,‬‬ ‫רכ ז ‪,‬ת ואר וה ‪3 ,‬‬ ‫‪8 . 11 %‬‬ ‫בק נ ‪,‬ת ואר וה ‪3 ,‬‬ ‫רכ ז ‪,‬המכסהב ‪4 ,‬‬ ‫בק נ ‪,‬המכסהב ‪4 ,‬‬ ‫‪4 2. 6 7%‬‬ ‫‪ ‬סה"כ ‪ 5411‬מאושפזים במחלקות אקוטיות אשר אובחנו כסובלים‬ ‫ממחלה פסיכוטית (סכיזופרניה‪ ,‬סכיזואפקטיב‪ ,‬פסיכוזה אקוטית)‬ ‫מתחת לגיל ‪45‬‬ ‫‪ 2935 ‬גברים‪ ,‬מתוכם ‪ 46.13%‬מאושפזים בכפייה‬ ‫‪ 1480 ‬נשים‪ ,‬מתוכם ‪ 33.85%‬מאושפזות בכפיה‬ ‫מעל גיל ‪55‬‬ ‫‪ 426 ‬גברים‪ ,‬מתוכם ‪ 26.52%‬מאושפזים בכפייה‬ ‫‪ 570 ‬נשים‪ ,‬מתוכם ‪ 27.77%‬מאושפזות בכפיה‬ ‫גברים מתחת‬ ‫‪45‬‬ ‫נשים מתחת‬ ‫‪45‬‬ ‫‪46.3‬‬ ‫ממוצע ימי‬ ‫אשפוז‬ ‫‪37.43‬‬ ‫ממוצע ימי‬ ‫אשפוז בהסכמה‬ ‫גברים מעל ‪ 55‬נשים מעל ‪55‬‬ ‫‪35.9‬‬ ‫‪39.54‬‬ ‫‪29.46‬‬ ‫‪30‬‬ ‫‪32‬‬ ‫‪23‬‬ ‫‪ ‬על פי תאוריית האסטרוגן‪ ,‬האפקט האנטי דופמינרגי של אסטרוגן גורם‬ ‫לכך שנשים בתקופת הפוריות צריכות מינון נמוך יותר מגברים של‬ ‫תרופות אנטי פסיכוטיות‪ .‬אחרי המנופאוזה יש צורך במינון גבוה יותר‬ ‫בשל העדר האפקט המגן של אסטרוגן‪.‬‬ ‫‪ ‬לציין שמספר מחקרים לא מצאו הבדלים במינון האנטי פסיכוטי בין‬ ‫גברים ונשים ובנשים לפני ואחרי המנופאוזה‪.‬‬ ‫‪ ‬בנוסף להבדל ההורמונלי‪ ,‬יש הבדלים במטבוליזם של התרופות בין‬ ‫נשים וגברים אשר מושפעים ממשקל‪ ,‬רקמת שומן‪ ,‬עישון‪ ,‬שימוש‬ ‫בחומרים‪ ,‬תרופות‪ ,‬דיאטה‪ ,‬פעילות גופנית וכו' אשר עשויים גם הם‬ ‫להסביר את ההבדל במינון‪.‬‬ ‫‪ ‬נמצא שבנשים רמות התרופות האנטי פסיכוטיות בדם הן גבוהות יותר‬ ‫במתן במינון זהה של תרופה‪ .‬לדוגמא לפונקס ( ‪ (Tanq 2007‬וסוליאן ( ‪Bergemann‬‬ ‫‪)2004‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫מטופלים ששוחררו מבית חולים באר יעקב ונס ציונה בין השנים‬ ‫‪2010-2013‬‬ ‫אבחנה של הפרעה פסיכוטית‬ ‫שוחררו ממחלקה אקוטית‬ ‫מינון הטיפול התרופתי כפי שהומלץ במכתב השחרור מבית החולים‬ ‫מטופלים אשר טופלו במינון נמוך מהמינון המקסימלי וקיבלו טיפול‬ ‫אנטי פסיכוטי נוסף הוצאו מהמחקר‬ ‫מטרת המחקר‪ :‬השפעת הורמונים על מינון התרופה‬ ‫אוכלוסיית המחקר ‪ 317 -‬מטופלים‪:‬‬ ‫‪ 194 ‬גברים‬ ‫‪ 123 ‬נשים‬ ‫‪ .1‬נשים מתחת גיל ‪80 – 45‬‬ ‫‪ .2‬נשים מעל גיל ‪31 – 55‬‬ ‫‪ .3‬גברים מתחת גיל ‪165 – 45‬‬ ‫‪ .4‬גברים מעל גיל ‪4 – 55‬‬ ‫מינון ריספרדל קונסטה‬ ‫פ‬ ‫‪46‬‬ ‫‪44.75‬‬ ‫‪45‬‬ ‫‪44‬‬ ‫מינון (מ"ג)‬ ‫נשים‬ ‫‪43‬‬ ‫‪42.4‬‬ ‫‪42‬‬ ‫‪41.8‬‬ ‫גברים‬ ‫‪41.9‬‬ ‫‪41.09‬‬ ‫‪41.3‬‬ ‫‪41‬‬ ‫‪40‬‬ ‫‪39‬‬ ‫נשים‪/‬גברים‬ ‫‪P=0.039‬‬ ‫‪<45‬‬ ‫‪>45‬‬ ‫‪>55‬‬ ‫מטרת המחקר‪ :‬השפעת הורמונים על מינון התרופה‬ ‫אוכלוסיית המחקר ‪ 225‬מטופלים‪:‬‬ ‫‪ 100 ‬גברים‬ ‫‪ 125 ‬נשים‬ ‫‪ .1‬נשים מתחת גיל ‪84 – 45‬‬ ‫‪ .2‬נשים מעל גיל ‪17 – 55‬‬ ‫‪ .3‬גברים מתחת גיל ‪85 - 45‬‬ ‫‪ .4‬גברים מעל גיל ‪6 - 55‬‬ ‫מינון לפונקס‬ ‫‪390‬‬ ‫‪386.25‬‬ ‫‪384.41‬‬ ‫‪380‬‬ ‫‪367.64‬‬ ‫‪370‬‬ ‫נשים‬ ‫‪360‬‬ ‫‪350‬‬ ‫‪348.6‬‬ ‫‪349.4‬‬ ‫גברים‬ ‫‪340‬‬ ‫‪330‬‬ ‫‪320‬‬ ‫נשים‪/‬גברים‬ ‫‪<45‬‬ ‫מינון (מ"ג)‬ ‫‪P=0.07‬‬ ‫‪>55‬‬ ‫האם ההבדלים הקטנים שנמצאו במינון הם בגלל מתן רוטיני של‬ ‫מינונים שווים לגברים ונשים?‬ ‫‪ ‬במחקר מ‪ 2006 -‬בדקו את הסיכון להחמרה במחלה בחולים‬ ‫אמבולטוריים בירידה במינון זיפרקסה ‪(Lipkovich, Journal of Psychiatric Research).‬‬ ‫‪ ‬בגברים נמצא סיכון פי ‪ 7‬להחמרה כאשר הייתה ירידה במינון‬ ‫‪ ‬החוקרים שיערו שבגברים המינון בדם היה קרוב יותר לרמה הקריטית‬ ‫בגלל מתן רוטיני של מינון שווה בגברים ונשים והבדלים במטבוליזם‬ ‫של תרופות‬ ‫‪ ‬מספר מחקרים הראו עליה בשכיחות האשפוזים בחולות הסובלות‬ ‫מסכיזופרניה ב‪ ,paramenstural phase -‬כאשר רמות האסטרוגן‬ ‫נמוכות‪ .‬הראו שנשים אשר מתאשפזות במועד זה צריכות מינון נמוך‬ ‫יותר של תרופות והאשפוזים הם קצרים יותר )‪(Gattaz 1994‬‬ ‫‪ ‬קיימת שאלה האם הגורם לכך הוא עליה בסימפטומים של סכיזופרניה‬ ‫או שיש נשים אשר סובלות הן מסכיזופרניה והן מ ‪PMDD-‬‬ ‫‪Premenstural Dysphoric Disorder‬‬ ‫‪ ‬לציין שנמצא קשר בין וסת ומועד אשפוזים פסיכיאטרים גם באבחנות‬ ‫אחרות‬ ‫‪ 50 ‬מאושפזות השתתפו במחקר‬ ‫‪ 26 ‬אובחנו כסובלות ממחלה פסיכוטית‬ ‫‪ 9‬במנופאוזה‪ 17 ,‬מקבלות וסת (‪ 8‬לא סדיר)‬ ‫‪ 24 ‬אובחנו כסובלות מהפרעות אחרות‬ ‫‪ 6‬במנופאוזה‪ 18 ,‬מקבלות וסת (‪ 8‬לא סדיר)‬ ‫‪ ‬התייחסנו לשלושה ימים לפני ואחרי תחילת המחזור‬ ‫)‪)Bergman 2002‬‬ ‫מקבלות‬ ‫מחזור‬ ‫התקבלו סביב‬ ‫מחזור‬ ‫ההחמרה‬ ‫החלה סביב‬ ‫מחזור‬ ‫פסיכוטיות‬ ‫‪17‬‬ ‫‪9‬‬ ‫‪4‬‬ ‫לא פסיכוטיות‬ ‫‪18‬‬ ‫‪4‬‬ ‫‪2‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫הבדלים מגדריים במשך האשפוזים הפסיכיאטרים‬ ‫הבדלים מגדריים במספר המאושפזים‬ ‫הבדלים מגדריים בסטטוס האשפוזים‬ ‫הבדלים מגדריים במינון התרופות‬ ‫הבדלים מגדריים במינון התרופות לפני ואחרי המנופאוזה‬ ‫קשר בין מועד האשפוז והמחזור החודשי‬ ‫‪ ‬ד"ר ציפי דולב‬ ‫‪ ‬ד"ר יהודה אברמוביץ‬ ‫‪ ‬ד"ר ז'אנה יקירביץ‬