‫מבוא לנוירוביולוגיה‬ ‫‪100‬‬ ‫המרצה‪ :‬פרופ' אורי אשרי‬ ‫נושא ‪ :6‬יונים וזרמים מוליכים‬ ‫התאים מצויים בתמיסה מימית; המים הם מולקולה קוטבית – צד אחד שלילי יותר מהשני – ולכן מלחים‬ ‫המושרים במים מפורקים ליונים על ידיהם ומוקפים בשכבת הידרציה‪ .‬בכיסוי שכבה זו נעים היונים‬ ‫בזרם הנוזלים בגוף‪.‬‬ ‫כל התאים עטופים בממברנה הידרופובית; מכאן שהיונים לא יכולים לחדור את הממברנה בדיפוזיה‬ ‫פשוטה‪ .‬הממברנה מהווה מחסום בפני מעבר יונים חופשי‪ .‬מעבר דרך הממברנה מתאפשר על ידי‬ ‫תעלות וטרנספורטרים‪.‬‬ ‫כאשר שמים תמיסת מלחים מצד אחד של ממברנה‪ ,‬אין מתח אולם‬ ‫קיים הפרש ריכוזים‪ .‬אם מכניסים לממברנה תעלות יתקיים מעבר‬ ‫יונים כתוצאה ממפל ריכוזים‪ ,‬והתנועה תימשך עד להגעה לשיווי‬ ‫משקל – מצב בו אין מתחים וגם אין הפרשי ריכוזים‪.‬‬ ‫על מנת למדוד מתח של ממברנה בתא‪ ,‬יש להשתמש בשתי אלקטרודות‪ R :‬הינה נקודת הייחוס ו‪ M-‬היא‬ ‫הממברנה‪ .‬כאשר שתי האלקטרודות נמצאות באמבט הפרש המתחים בין האלקטרודות הוא ‪ ;0‬כאשר‬ ‫מכניסים את ‪ M‬לתוך התא הנבדק‪ ,‬מד המתח מראה ירידה במתח – המתקבע על ערך של כ‪.-60mV-‬‬ ‫הערך השלילי מראה שתוכן התא בעל ערך שלילי ביחס לחומר החוץ תאי‪ .‬עובדה זו נכונה לגבי‬ ‫מרבית התאית והינה חיונית לחיוּת שלהם‪ Vm .‬הינו מתח הממברנה‪ ,‬והוא תמיד שווה למתח בפנים‬ ‫פחות המתח בחוץ‪ .‬מאחר והמתח בחוץ הוא ‪ ,0‬המתח הפנימי שווה למתח הממברנה‪.‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬ ‫נושא ‪ :6‬יונים וזרמים מוליכים‬ ‫‪101‬‬ ‫אלקטרודה בקוטר של פחות ממיקרומטר חודרת‬ ‫לנוירון‪ ,‬שקוטרו כ‪ 10-‬מיקרומטר‪ .‬מתח הממברנה‬ ‫במנוחה של נוירון הוא ‪ ,-65mV‬ומתח זה חיוני‬ ‫לפעילות שלו‪ .‬הפרה של המתח הזה תוביל למותו של‬ ‫התא‪.‬‬ ‫בתאים במערכת העצבים קיימת חלוקה לא שווה‬ ‫של יונים‪ :‬תוך התא מכיל חלבונים וחומצות גרעין‪,‬‬ ‫בעלי מטען שלילי; הפיצוי על המטען הזה נעשה על‬ ‫ידי יוני אשלגן חיוביים – ולכן ריכוז האשלגן בתוך‬ ‫התאים גבוה מאוד לעומת ריכוזו החיצוני‪ .‬בחלקו‬ ‫החיצוני של התא יש ריכוז אשלגן וריכוז אניונים‬ ‫נמוך )ומאוזן בינו לבין עצמו( ולכן אין הפרשי‬ ‫מתחים אולם קיים הפרש ריכוזים‪.‬‬ ‫פוטנציאל שיווי המשקל‬ ‫אם יתקינו תעלות בממברנה המפרידה בין המדורים‪ ,‬אשלגן יתחיל לצאת‬ ‫החוצה; עקב היציאה שלו‪ ,‬איזון המתחים שבמדורים יופר – המדור החיצוני‬ ‫יהפוך חיובי יותר והמדור הפנימי יהפוך שלילי יותר‪ .‬ככל שיותר אשלגן‬ ‫ייצא‪ ,‬המתח החיובי בחלק החיצוני ייגדל‪ .‬בשלב מסויים המתח יהיה ברמה‬ ‫גבוהה דיה על מנת לדחות את מעבר האשלגן החוצה‪.‬‬ ‫בסופו של דבר הכוח הכימי המושך את‬ ‫האשלגן החוצה יישתווה לכוח החשמלי‬ ‫הדוחה אותו פנימה‪ ,‬ונקודה זו היא פוטנציאל‬ ‫שיווי המשקל )‪ (E, equilibrium potential‬בה הכוח המניע‬ ‫החשמלי שווה לכוח המניע הריכוזי‪ .‬נקודה זו היא שיווי משקל שבה‬ ‫עדיין קיים הפרש מתחים‪ .‬כתוצאה מכך נוצר ‪ Vm<0‬והפוטנציאל בחלקו‬ ‫הפנימי של התא שלילי יותר מזה שבמדור החיצוני‪ .‬מכיוון שכך ניתן לומר‬ ‫שפוטנציאל שיווי המשקל של האשלגן הוא שלילי‪.‬‬ ‫יון הנתרן )ימין( גם הוא טעון חיובית אולם מוחזק ברובו במדור החיצוני;‬ ‫תוך התא מכיל מעט מאוד נתרן‪ .28‬מטען הנתרן החיצוני מנוטרל על ידי‬ ‫אניונים‪ ,‬כמו חלבונים או כלורידים‪ ,‬ובפתיחת תעלת נתרן בממברנה‬ ‫המפרידה בין המדורים הקטיון מתחיל לזרום פנימה לאורך מפל הריכוזים;‬ ‫‪ 28‬אחת הסיבות לכך‪ ,‬ייתכן‪ ,‬היא שמקור החיים היה במי הים המהווים סביבה עשירה בנתרן‪.‬‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫מבוא לנוירוביולוגיה‬ ‫‪102‬‬ ‫שוב נוצר הפרש מתחים עד לשיווי משקל – כשהכוח המניע הריכוזי ישתווה לכוח המניע החשמלי‪.‬‬ ‫בנקודה זו לא יהיו זרמים; אולם מכיוון שהנתרן מרוכז בעיקר בחוץ‪ ,‬הוא יוצר פוטנציאל חיובי בתוך התא‬ ‫ופוטנציאל שלילי במדור החיצוני‪ .‬פוטנציאל שיווי המשקל של יון הנתרן במערכת ביולוגית רגילה‬ ‫הוא תמיד חיובי‪.‬‬ ‫שני יונים מרכזיים אלו אחראים להביא את פוטנציאל שיווי המשקל למתח של ‪.-65mV‬‬ ‫פוטנציאל שיווי המשקל הינו מצב בו הכוח החשמלי המניע שווה לכוח הריכוזי המניע‪ .‬זהו המתח‬ ‫החשמלי הדרוש למנוע מעבר של היונים לצד השני עקב כוח מפל הריכוזים‪.‬‬ ‫ידיעת הריכוזים במדור הפנימי ובמדור החיצוני מאפשר לחשב את הכוח המניע הריכוזי‪ ,‬ולכן ניתן לחשב‬ ‫את פוטנציאל שיווי המשקל של היון‪ ,‬לפי משוואה שהוגדרה על ידי נרנסט‪.‬‬ ‫בטמפרטורה חדר של ‪ ,25°C‬ניתן להמיר את הנתונים לערכים מספריים קבועים ולכן פוטנציאל שיווי‬ ‫המשקל של יון שווה ללוגריתם היחסים בין החוץ לפנים כפול פקטור של ‪ 58mV‬והערכיות )יון חיובי או‬ ‫שלילי(‪.‬‬ ‫יחס ריכוזי היונים מחוץ ובתוך התא הוא ‪ .10:140‬העלאת ריכוז היונים בחוץ תביא לדה‪-‬פולריזציה‪ .‬עובדה‬ ‫זו משמשת במחקר על מנת לגרום לאקטיבציה של נוירונים‪.‬‬ ‫כיצד נקבע פוטנציאל הממברנה?‬ ‫במרבית תאי הגליה ישנן תעלות אשלגן הקובעות את פוטנציאל הממברנה של התאים‪ ,‬ולכן פוטנציאל‬ ‫שיווי המשקל שלהם הוא כ‪ .-70mV-‬תא תיאורטי שיש בו רק תעלות נתרן‪ ,‬יהיה לו פוטנציאל שיווי‬ ‫משקל של כ‪ .+50mV-‬אם קיימים שני סוגי התעלות במידה המאפשרת חדירות שווה של שני היונים‪,‬‬ ‫פוטנציאל שיווי המשקל יהיה ‪.-10mV‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬ ‫נושא ‪ :6‬יונים וזרמים מוליכים‬ ‫‪103‬‬ ‫על מנת לשמר פוטנציאל ממברנה של ‪ ,-65mV‬כמו בנוירון‪ ,‬יש להגדיל את חדירות האשלגן לעומת‬ ‫חדירות הנתרן‪ .‬מסיבה זו‪ ,‬היחס בין תעלות האשלגן לנתרן במערכת העצבים הוא ‪ 25:1‬לטובת תעלות‬ ‫האשלגן‪.‬‬ ‫המשוואה של גולדמן‪ ,‬הודג'קין וכץ מחשבת את מתח הממברנה תוך התחשבות ביחסי החדירויות‬ ‫ובריכוזי היונים המשפיעים על המתח – נתרן‪ ,‬אשלגן וכלור )למרות שהתרומה של כלור יחסית קטנה‬ ‫ולרוב מזניחים אותה(‪ .‬האניונים אינם משחקים תפקיד מאחר ואינם חדירים – מעצם היותם חלבונים‬ ‫וחומצות גרעין‪.‬‬ ‫הנוסחה של גולדמן‪ ,‬הודג'קין וכץ מבוססת על נרנסט אולם משקללת גם את יחס החדירויות בין היונים‪.‬‬ ‫כיצד שומרים על מתח הממברנה קבוע?‬ ‫במערכת מלאכותית תתקיים דיפוזיה של יונים עד שבסופו של דבר יאבדו מפל הריכוזים והפוטנציאל‬ ‫החשמלי‪ .‬המערכת הביולוגית מונעת תהליך זה על ידי משאבות ‪ :Na/K‬משאבה זו הינה משאבה‬ ‫אלקטרוגנית המעבירה ‪ 3‬יוני נתרן החוצה תוך שהיא מכניסה ‪ 2‬יוני אשלגן פנימה‪ .‬עקב כך היא לא רק‬ ‫מונעת את הדיפוזיה הטבעית‪ ,‬אלא גם יוצרת מפל ריכוזים המחזק את המטען השלילי של הממברנה‪.‬‬ ‫המשאבה יוצרת היפרפולריזציה‪ .29‬אם פעולת המשאבה תיפסק‪ ,‬ריכוזי היונים יישתוו והפוטנציאל‬ ‫יהפוך פחות שלילי )יעבור דה‪-‬פולריזציה(‪.‬‬ ‫הרכיב ‪ ,Oubain‬הנמצא בהרדוף הנחלים‪ ,‬מפסיק את פעילות המשאבה האלקטרוגנית‪ ,‬ופוטנציאל המנוחה‬ ‫של התא עובר דה‪-‬פולרזציה‪.‬‬ ‫התא מכיל רכיבים שונים על גבי הממברנה‪ :‬תעלות‬ ‫לשחלוף יונים‪ ,‬טרנספורטרים השומרים על מפל‬ ‫ריכוזים וכדומה‪ .‬ה‪ Vm-‬של הממברנה מייצג מצב‬ ‫אמיד ולא שיווי משקל – מצב שצריך להשקיע כל‬ ‫הזמן אנרגיה על מנת לייצב אותו‪.‬‬ ‫מבנה‬ ‫גיבוש‬ ‫של‬ ‫תעלת אשלגן‪ .‬הנקודה‬ ‫הסגולה הינה קריסטל אשלגן החודר דרך התעלה‪ .‬כל גודלה מספר ננומטרים‬ ‫בודדים‪ .‬ניתן לראות את גוף התעלה ושלוחות צדדיות שונות‪.‬‬ ‫‪ 29‬היפרפולריזציה = כל מה שלוקח את ממברנת התא למתח שלילי יותר; המצב ההפוך מכונה דה‪-‬פולריזציה‪.‬‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫מבוא לנוירוביולוגיה‬ ‫‪104‬‬ ‫נושא ‪ :7‬תעלות וטרנספורטרים‬ ‫טרנספורטרים )משאבות‪ ,‬נשאים(‬ ‫תעלות‬ ‫מעבירות ‪ 102-105‬יונים לשנייה‪ .‬שימושיות מוליכות מספר עצום של יונים – ‪106-108‬‬ ‫להעברת כנגד מפל ריכוזים‪ ,‬על מנת לשמר מצב יונים‪/‬שנייה‪ .‬פוטנציאל שימושי בשינוי ריכוזים‬ ‫אמיד‪.‬‬ ‫מהיר )‪(500V/sec‬‬ ‫תלוי אנרגיה )על פי רוב(‪ ,‬דוגמת ‪ ATP‬או כוח פעולה פאסיבית – לרוב תודות למפל ריכוזים‬ ‫מפל ריכוזים של קטיון )נתרן(‪.‬‬ ‫שנוצר בכוח שימוש באנרגיה‪.‬‬ ‫תעלות לרוב מתוארות כבעלות שער יחיד )פתוח‪/‬סגור(; המעבר דרכן‪ ,‬מרגע שנפתחו‪ ,‬יכול להיות דו‪-‬‬ ‫כיווני‪ .‬טרנספורטר לעומת זאת מתואר כבעל שני שערים ודורש יותר שינויים מבניים במהלך הפעילות‪.‬‬ ‫המעבר‪ ,‬עם זאת‪ ,‬יכול להישמר בצורה חד‪-‬כיוונית עבור כל יון שעובר‪.‬‬ ‫תכונות התעלות‬ ‫•‬ ‫מוליכות – היכולת להעביר חלקיקים דרכן‪.‬‬ ‫•‬ ‫סלקטיביות וספציפיות – העברת חלקיקים מסויימים בלבד‪.‬‬ ‫•‬ ‫שוערות – אקטיבציה בהתאם למצב מסויים‪ ,‬על ידי גורמים שונים )שינוי מתח‪ ,‬קישור ליגנד וכו'(‪.‬‬ ‫•‬ ‫אינאקטיבציה – הפסקת הפעילות בהתאם לשינוי‪ ,‬כמו האקטיבציה המופעלת בשינוי אחר‪.‬‬ ‫אפיון התעלה נעשה על ידי מדידת הזרם העובר בתעלה וכן על ידי טכניקות פרמקולוגיות הספציפיות‬ ‫לתעלות מסוג כזה או אחר‪.‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬ ‫נושא ‪ :7‬תעלות וטרנספורטרים‬ ‫‪105‬‬ ‫תעלות תלויות מתח‬ ‫במשפחת תעלות אלו נמנות תעלות יוני הסידן‪ ,‬הנתרן והאשלגן‪.‬‬ ‫האיורים הבאים מדגימים מבנה של תת היחידה ‪ α‬בתעלת הנתרן‪ .‬למעט תת היחידה ‪ α‬לכל תעלה יש תתי‬ ‫יחידות נוספות )‪ (β & γ‬המבקרות את היכולת של ‪ α‬להעביר זרם – הן האחראיות לשוערות ולמוליכות‬ ‫של התעלה‪ .‬לכל סוג תעלה יכולות להיות יחידות ‪ β & γ‬שונות‪ ,‬המבקרות את פעילותה באופנים שונים‪.‬‬ ‫התעלה הינה חלבון גדול מאוד; בחינת רצף חומצות‬ ‫האמינו מראה שהתעלה מעוגנת בממברנה על ידי‬ ‫מספר דומיינים )‪ (domains‬שחוזרים על עצמם‬ ‫)‪ .(I-IV‬בכל אחד מהדומיינים יש סגמנטים‬ ‫)‪(segments‬‬ ‫הידרופובים‬ ‫טרנס‪-‬ממברנלים‬ ‫שיכולים לחצות את הממברנה‪ .‬כמו כן‪ ,‬בין סגמנטים‬ ‫‪5-6‬יש אלמנט בשם ‪ P-loop‬החודר לתוך הממברנה‬ ‫והוא זה המאפשר מעבר של יונים‪.‬‬ ‫כל אחד מהדומיינים יכולים להתקפל לצורת גליל;‬ ‫כאשר סוגרים את הגלילים הגדולים אחד ליד השני‬ ‫הם יוצרים מרווח )‪ (pore‬המאפשר חדירה של היון‪.‬‬ ‫ברגע שארבעת הגלילים נסגרים‪ ,‬ה‪ p-loops-‬שלהם‬ ‫ממוקמות באיזור הפנימי של התעלה והיון מוכוון‬ ‫לאיזור זה‪.‬‬ ‫אבולוציונית‪ ,‬כל תעלות היונים תלויות המתח דומות‬ ‫זו לזו והן כולן התפתחו מתעלת האשלגן‪ .‬בבחינת‬ ‫תעלת הנתרן לעומת תעלת הסידן‪ ,‬ההבדלים נובעים‬ ‫משינויים בחומצות אמינו‪ ,‬ב‪ P-loop-‬או באיזורים אחרים‪ .‬ישנם גם הבדלים בלולאות הציטופלזמטיות‬ ‫ובקצות ה‪ .N-terminus-‬ללולאות יש תפקיד חשוב בבקרה על פעילות התעלה – בין אם בשוערות ובין‬ ‫אם בזירוז הפעילות‪.‬‬ ‫מבחינת השימור האבולוציוני‪ ,‬ישנן מספר תעלות נתרן שמספיקים שינויים בשתי חומצות אמינו על מנת‬ ‫לשנות את הסלקטיביות שלהן מנתרן לסידן‪ .‬מחלות רבות במערכת העצבים נובעות ממוטציות שלא‬ ‫מאפשרות פעילות תקינה של השריר או העצב‪.‬‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫‪106‬‬ ‫מבוא לנוירוביולוגיה‬ ‫תעלת האשלגן נראית כמו דומיין בודד של תעלת נתרן או סידן; אולם בפועל ארבע תת יחידות כאלה יוצרות‬ ‫יחד את התעלה – הן פשוט אינן בעלות חיבור פיזי בין הדומיינים‪ .‬מסיבה זו קיימת יותר וריאביליות של‬ ‫תעלות האשלגן – חיבור דומיינים שונים יכול ליצור תעלות אשלגן בעלות תכונות שונות‪.‬‬ ‫בכל אחד מהסגמנטים הטרנסממברנלים קיים סגמנט ‪ ,4‬המהווה חיישן המתח של התעלה – כל התעלות‬ ‫הנ"ל הן תעלות תלויות מתח ולכן פעילותן תלויה בשינוי מתח הממברנה‪ .‬הסגמנט הזה יהיה בעל‬ ‫חומצות אמינו טעונות; שינוי מתח בממברנה ייגרום לשינוי בדחייה או במשיכה של הסגמנט הזה‪ ,‬וכך הוא‬ ‫יוכל להרגיש את המתח‪ .‬אולם‪ ,‬הסגמנט גם צריך להיות טרנסממברנלי – כלומר הידרופובי‪.‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬ ‫נושא ‪ :7‬תעלות וטרנספורטרים‬ ‫‪107‬‬ ‫מוליכות‬ ‫בשנות ה‪ 80-‬פיתחו ארווין נהר וברט סקמן את ה‪ :Patch Clamp technique-‬מיקרואלקטרודה דקיקה‬ ‫מובאת אל ממברנת התא ושואבת קטע קטן ממנה‪ .‬אם בקטע הממברנה הייתה תעלה‪ ,‬ניתן יהיה להראות‬ ‫זרמים פנימה או החוצה‪ .‬את המיקרואלקטרודה ניתן לחבר למד‪-‬זרם מאוד רגיש שימדוד את הזרמים‬ ‫העוברים בתעלה‪.‬‬ ‫‪ Patch-Clamp‬שתפס תעלת נתרן תלויית מתח‪ .‬במתחים שהתעלה לא רגישה אליהם‪ ,‬אין זרם‪ .‬אם‬ ‫מעבירים דרך המיקרואלקטרודה מתח מתאים‪ ,‬ניתן לגרום לדה‪-‬פולירזציה ולראות עלייה בזרם העובר‬ ‫בתעלה למשך מספר מילישניות‪ .‬לאחר מכן ממשיכים שלא לקבל זרם )למרות ששינוי המתח נותר(‪.‬‬ ‫אולם מה ייקבע את גודל הזרם? ומה ייקבע את כיוונו? שני גורמים חשובים לתשובה זו‪:‬‬ ‫•‬ ‫מוליכות – מושפעת על ידי מספר התעלות‪.‬‬ ‫•‬ ‫הפרש מתחים – משפיע על קצב הזרימה על ידי מפל ריכוזים‪.‬‬ ‫הזרם )הנמדד ביחידות מיליאמפר‪ (mA ,‬שווה לכוח המניע האלקטרוכימי כפול המוליכות‪.‬‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫מבוא לנוירוביולוגיה‬ ‫‪108‬‬ ‫כאשר יון חיובי זורם פנימה לתא‪ ,‬שבו יש סביבה‬ ‫שלילית‪ ,‬הזרם של היון פנימה הינו זרם שלילי‪.‬‬ ‫כאשר יון חיובי זורם החוצה מהתא‪ ,‬הזרם הינו‬ ‫חיובי‪.‬‬ ‫אם המתח ישתנה למתח חיובי‪ ,‬למשל מ‪-10mV-‬‬ ‫ל‪ ,+10mV-‬יתקבל דווקא זרם חיובי שיוצא‬ ‫החוצה‪.‬‬ ‫אם מניחים את הנקודות שהתקבלו ביחסי הזרם‬ ‫והמתח על גבי מערכת צירים‪ ,‬מתקבל גרף לינארי‬ ‫עולה המכונה ‪) IV Curve‬עקומת זרם‪/‬מתח(‪.‬‬ ‫תעלת הגרמיצידין‬ ‫‪30‬‬ ‫יכולה להיות באחד משני מצבים‪ :‬סגור‬ ‫)קונפורמציה שלא מאפשרת מעבר יונים( או פתוח )קונפורמציה‬ ‫המאפשרת זרימת יונים והזרם הנוצר הוא זרם חיובי‪ ,‬של יונים‬ ‫החוצה(‪.‬‬ ‫ביטאו תעלה כזו בתא שקל לבצע בו ‪ Patch‬וביצעו ‪Patch-‬‬ ‫‪ .Clamp‬כעת ניתן לשנות מתחים משני צידי ה‪ Patch-‬ולמדוד את‬ ‫הזרם‪ .‬בעזרת הנתונים יצרו עקומת זרם‪/‬מתח שהופיעה כלינארית‪.‬‬ ‫עקומת מתח לינארית מאפיינת תעלה פאסיבית שאינה תלויית‬ ‫מתח‪.‬‬ ‫השינויים בין המתחים ככל הנראה לא נובעים משינוי‬ ‫במוליכות של התעלה )וצריך לוודא שזה אכן המקרה(‪ ,‬אלא‬ ‫בשל שינוי בזרם‪ ,‬הנובע רק מהכוח המניע האלקטרוכימי‪.‬‬ ‫‪ 30‬ה‪ Gramicidin-‬הוא חומר המופק מפטריות ומשמש להן כמנגנון הגנה המחורר דפנות חיידקים והורג אותם‪ ,‬מעין‬ ‫אנטיביוטיקה הפועלת כתעלה‪.‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬ ‫נושא ‪ :7‬תעלות וטרנספורטרים‬ ‫‪109‬‬ ‫עקומת הזרם‪/‬מתח יכולה ללמד מספר דברים בנוגע לתעלה‪:‬‬ ‫•‬ ‫מוליכות – השיפוע של העקומה = מוליכות התעלה‪ ,‬כפי שנגזר ממשוואת הזרם‪ .‬ככל שהמוליכות‬ ‫גדולה יותר‪ ,‬כן השיפוע גדול יותר‪.‬‬ ‫•‬ ‫נקודת ההיפוך )‪ – (Reversal Potwntial‬הנקודה בה הזרם משנה את כיוונו‪ .‬מתחים שליליים‬ ‫מנקודה זו מובילים לזרם שלילי; מתחים חיוביים מובילים לזרם חיובי‪ .‬המתח של הנקודה הוא‬ ‫פוטנציאל ההיפוך של התעלה‪.‬‬ ‫מכיוון שלתעלת אשלגן פוטנציאל ההיפוך יהיה פוטנציאל שיווי המשקל )‪ ,(-70mV‬ניתן להבין שהתעלה‬ ‫אינה מוליכה רק אשלגן; אם הייתה תעלת נתרן‪ ,‬פוטנציאל ההיפוך הוא ‪ .+50mV‬מכאן שהתעלה מוליכה‬ ‫כמה יונים – גרמיצידין יוצרת חור בממברנה ומאפשרת מעבר לא‪-‬סלקטיבי של יונים‪.‬‬ ‫מהם היונים הזורמים דרך התעלה? לא ניתן להסיק מסקנה זו בוודאות מהניסוי שלעיל; על מנת לבדוק את‬ ‫היונים העוברים אפשר לשנות את ריכוזי היונים בחוץ ובתוך המערכת – בהם אנו שולטים לחלוטין‪.‬‬ ‫אפשר להכניס למערכת יון אחד ספציפי ולבדוק את תגובת התעלה ליון – אם אין זרם‪ ,‬הרי שהיון לא‬ ‫עובר דרך התעלה‪.‬‬ ‫אשלגן נמצא בריכוז גבוה בתוך התא ובריכוז נמוך‬ ‫מחוצה לו; פוטנציאל שיווי המשקל שלו הוא ‪-‬‬ ‫‪ 70mV‬ולכן בפוטנציאל זה לא יהיה זרם יונים דרך‬ ‫התעלה‪ .‬הסטה של מתח הממברנה שמאלה או ימינה‬ ‫מנקודה זו צריכה להתהפך מבחינת כיוון הזרימה –‬ ‫במתחים חיוביים יותר מפוטנציאל ההיפוך הזרם‬ ‫הוא החוצה‪ ,‬במתחים שליליים הזרם הוא פנימה‪.‬‬ ‫נתרן מרוכז מאוד בחוץ וריכוזו נמוך בתוך התא;‬ ‫פוטנציאל ההיפוך שלו הוא ‪ .+50mV‬ברגע‬ ‫שהמתחים יהיו שליליים מפוטנציאל שיווי המשקל‬ ‫)>‪ (+50mV‬נתרן ייכנס פנימה‪ .‬אם יהיה חיובי‬ ‫יותר )<‪ (+50mV‬תתרחש תנועה של נתרן‬ ‫החוצה‪.‬‬ ‫השפעת הריכוזים עצמם של היונים מתבטאת‬ ‫בפוטנציאל שיווי המשקל – בנקודת ה‪ 0-‬של הגרף‪.‬‬ ‫מכאן שהפרש המתחים ‪ ∆V‬כולל בתוכו את כל‬ ‫מפל הריכוזים – הכימי והחשמלי – ולכן הוא‬ ‫מכונה הכוח האלקטרוכימי‪.‬‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫מבוא לנוירוביולוגיה‬ ‫‪110‬‬ ‫•‬ ‫מתח הממברנה = פוטנציאל שיווי המשקל‪ ,‬אין זרם ואין מתח‪.‬‬ ‫•‬ ‫מתח הממברנה < פוטנציאל שיווי המשקל‪ ,‬יוני האשלגן יוצאים החוצה – הזרם והמתח חיוביים‪.‬‬ ‫•‬ ‫מתח הממברנה > פוטנציאל שיווי המשקל‪ ,‬היונים נכנסים פנימה‪ ,‬הזרם והמתח שליליים‪.‬‬ ‫הממברנה הבאה מכילה תעלות אשלגן בלבד‪.‬‬ ‫פוטנציאל המנוחה של התא יהיה ‪ .-70mV‬יוני‬ ‫האשלגן נמצאים בשיווי משקל ויוני הנתרן אינם‬ ‫מרגישים את המערכת כי אינם משתתפים בה‪.‬‬ ‫ברגע שתיפתח תעלת נתרן המערכת תוסיף את‬ ‫הנתרן כמשתתף והמפל הכימי החזק לצד השליליות‬ ‫של תוך התא יביאו לכוח מניע גדול מאוד לכניסה‬ ‫של נתרן‪ .‬יחד עם זאת‪ ,‬למרות הכוח המניע הגדול‬ ‫המוליכות נמוכה – כי יש רק תעלה אחת‪.‬‬ ‫עם זאת‪ ,‬מתח הממברנה עולה‪ ,‬שכן בעקבות כניסת הנתרן התחוללה דה‪-‬פולריזציה‪ .‬עכשיו מתח‬ ‫הממברנה שואף להגיע ל‪ +50mV-‬ויוני האשלגן שבתוך התא מרגישים כוח אלקטרוכימי מניע שדוחף‬ ‫אותם החוצה‪ .‬בהתאם ליחס בין תעלות הנתרן לאשלגן‪ ,‬בשלב כלשהו זרמי האשלגן החוצה ישתוו‬ ‫בדיוק לזרמי הנתרן פנימה‪ .‬כאן מתח הממברנה מתייצב על ערך חדש – שיהיה חיובי יותר ממתח‬ ‫המנוחה עם תעלות אשלגן בלבד‪ .‬שימו לב שלמרות שהזרמים שווים בנקודה הזו‪ ,‬הכוחות המניעים‬ ‫שונים‪ :‬הכוח המניע של אשלגן קטן אבל יש לו הרבה מאוד תעלות; לנתרן יש כוח מניע חזק מאוד אבל‬ ‫מספר התעלות נמוך‪.‬‬ ‫בעקבות תהליך זה המערכת הגיעה ממצב של שיווי משקל למצב אמיד )‪ .(Steady State‬אם נותיר‬ ‫למערכת לרוץ לאורך זמן‪ ,‬היא תגיע לאיפוס והמתח יאבד; מסיבה זו טרנספורטרים כמו נתרן‪/‬אשלגן‬ ‫חשובים לשמור על המצב האמיד קיים‪.‬‬ ‫סלקטיביות‬ ‫יונים בתמיסה עטופים במולקולות מים‪ .‬ליון האשלגן יש מטען אפקטיבי קטן יותר‪ ,‬ולכן הוא נע עם שלוש‬ ‫מולקולות מים שעוטפות אותו בעוד שנתרן נע עם ארבע‪ .‬במעבר בתעלה‪ ,‬היונים מגיעים ל‪Selectivity -‬‬ ‫‪ ,Center‬הנוצר בפועל על ידי ה‪.P-Loop-‬‬ ‫כאשר נתרן מנסה לעבור בתעלת אשלגן‪ ,‬מעטפת ההידרציה הגדולה שלו מונעת ממנו לעבור‪.‬‬ ‫בתעלת הנתרן קיים מרכז הסלקציה‪ ,‬ובכדי לעבור בו על יון הנתרן לסלק את מעטפת ההידרציה‬ ‫)ולהשקיע אנרגיה(‪ .‬אנרגיה זו ניתנת על ידי חומצות אמינו טעונות שלילית הפונות למרכז הסלקציה‬ ‫ונקשרות ליון הנתרן באופן רגעי על מנת לייצב אותו למרות השלת מעטפת ההידרציה‪ .‬כעת הכוח‬ ‫האלקטרוכימי יימשוך אותו פנימה או יידחה אותו החוצה‪ .‬האשלגן‪ ,‬שבעקרון קטן מהנתרן כשמשווים‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬ ‫נושא ‪ :7‬תעלות וטרנספורטרים‬ ‫‪111‬‬ ‫אותם עם מעטפות ההידרציה‪ ,‬גדול יותר מהנתרן‬ ‫כאשר שניהם עירומים ממעטפות ההידרציה‪ .‬מכיוון‬ ‫שהוא גדול יותר הוא לא מתאים למקום המיועד‬ ‫במרכז הסלקציה ולכן אינו עובר הסרת מעטפת‬ ‫הידרציה ואינו נכנס בעד התעלה‪.‬‬ ‫התעלות‪ ,‬למרות היותן פאסיביות‪ ,‬כן מקיימות קישור‬ ‫מינימלי למיקרו‪-‬שניות עם היון; מסיבה זו הן עשויות‬ ‫להגיע לרוויה מסויימת – ולכן העלאת מפל הריכוזים‬ ‫עד אינסוף לא תוביל לעלייה אינסופית במוליכות‪.‬‬ ‫גיבוש של התעלות הראה שהתעלה מכילה מספר‬ ‫יונים באיזורים שונים‪ .‬היונים נדחים אחד מהשני‬ ‫ולכן הנכנסים מלמעלה עוזרים לדחוף את היונים‬ ‫שבמרכז הסלקציה פנימה דרך התעלה‪ .‬בתמונת‬ ‫הגיבוש ניתן לראות בחלק העליון – ‪ 30‬אנגסטרם –‬ ‫את הרכיב הטרנסממברנלי; כל עומס החלבון‬ ‫שמתחת‬ ‫לזה‬ ‫הוא‬ ‫החלקים‬ ‫הציטופלזמטיים‬ ‫שבלעדיהם התעלה לא תפעל‪.‬‬ ‫מודולציה של תעלות‬ ‫מודולציה יכולה להיות בשני מקרים‪:‬‬ ‫•‬ ‫הפעלה על ידי פקטור‪ ,‬ברירת מחדל כבויה;‬ ‫•‬ ‫כיבוי על ידי פקטור‪ ,‬ברירת מחדל פעילה‪.‬‬ ‫פקטורי ההפעלה יכולים להיות מגוונים‪ :‬מתח‬ ‫חשמלי‪ ,‬ליגנד‪ ,‬מתיחה )‪ .(stretch‬ישנן גם תעלות‬ ‫המופעלות או נסגרות בשילוב גורמים – דוגמת‬ ‫תעלת סידן הנפתחת עקב שינוי מתח‪ ,‬אך קישור של‬ ‫סידן לחלק התוך‪-‬תאי שלה ייגרום לסגירתה‪.‬‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫מבוא לנוירוביולוגיה‬ ‫‪112‬‬ ‫דומיין תעלות היונים מכיל סגמנט אחד בעל חומצות‬ ‫אמינו טעונות – במקרה זה‪ ,‬טעונות חיובית‪ .‬מתח‬ ‫הממברנה השלילי מקבע את הסגמנט במקום‬ ‫מסויים; דה‪-‬פולריזציה תגרום לתזוזה שלו‪ .‬סגמנט‬ ‫הקשור לשער הסוגר את התעלה‪ ,‬יביא לשינוי‬ ‫קונפורמציה ופתיחת‪/‬סגירת התעלה עקב התזוזה‬ ‫שלו‪.‬‬ ‫על מנת לוודא שאלו חומצות האמינו ארגינין וליזין‪,‬‬ ‫המועשרות בסגמנט ‪ ,4‬המאפשרות את חישת המתח‪,‬‬ ‫יצרו מוטנטים בהם הוחלפו חומצות האמינו ואז בדקו‬ ‫כיצד התעלות הגיבו‪ ,‬פונקציונלית‪ ,‬למוטציה‪.‬‬ ‫הסגמנט באיור העליון כלוא בתוך שאר הסגמנטים‪,‬‬ ‫כאילו כדי לחסום ממנו את הממברנה ההידרופובית‬ ‫הדוחה את מטעניו הרבים; אולם בקריטסטלוגרפיה של‬ ‫התעלה נראה שהחיישן חשוף לממברנה ופועל כמעין‬ ‫דוושה – הוא זז מעלה ומטה בשני מצבים שונים וכך‬ ‫פותח או סוגר את התעלה‪.‬‬ ‫אינאקטיבציה‬ ‫לאחר שהתעלה הופעלה ועברה שינוי קונפורמציה יש לחזור למצב האפס; השינוי חזרה יכול לנבוע‬ ‫מסילוק של הגורם שהוביל לשינוי )למשל עצירת הגירוי( אולם במקרים רבים ניתן לראות שהתעלה‬ ‫נסגרת עוד לפני שהגירוי נפסק‪ .‬ההנחה לנוכח עובדות אלו יצרה את תיאוריית ה‪,Ball and Chain-‬‬ ‫הגורסת שלאחר כמה זמן מבנה "כדור" הקשור ב"שרשרת" לתעלה נכנס וחוסם את קצהה הפנימי‪.‬‬ ‫על מנת לחזק את תיאוריית "הכדור והשרשרת"‬ ‫הזרימו‬ ‫פרוטאזות‬ ‫)‪(Pronase‬‬ ‫שחתכו‬ ‫חלק‬ ‫מהתעלה‪ .‬כעת נמצא שלאחר שהפעילו את התעלה‬ ‫עם מתח‪ ,‬התעלה נותרה פתוחה לכל משך הגירוי‬ ‫ופעילותה נפסקה רק עם סוף הגירוי‪.‬‬ ‫מה בפועל קורה לתעלה באינאקטיבציה? לכל תעלה‬ ‫יש שלושה שלבים לתגובתה לשינוי המתח‪ :‬בשלב‬ ‫הראשון )‪ (1‬היא סגורה; בשלב השני )‪ (2‬היא‬ ‫עוברת אקטיבציה‪ ,‬כשהשער פתוח והתעלה מוליכה‬ ‫זרם; בשלב השלישי )‪ (3‬מתחוללת האינאקטיבציה‪,‬‬ ‫כשהתעלה סגורה שוב‪.‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬ ‫נושא ‪ :7‬תעלות וטרנספורטרים‬ ‫‪113‬‬ ‫לאחר הפסקת הגירוי )‪ (4‬צריכים להתרחש שני‬ ‫תהליכים‪ :‬הוצאת הכדור החוסם את התעלה וסגירה‬ ‫של השער שהיה סגור במקור‪ ,‬על מנת לחזור למצב‬ ‫)‪ .(1‬שלב הסגירה של השער לרוב מהיר יותר‬ ‫משלב הסרת המחסום )האינאקטיבציה(‪.‬‬ ‫רצפטור לאצטילכולין )‪(AchR‬‬ ‫תעלה זו נפוצה במיוחד בסינפסות עצב‪-‬שריר‪ ,‬שם מופרש‬ ‫האצטילכולין מהעצב אל הסינפסה ונקלט על ידי הרצפטור בשריר‪.‬‬ ‫נהר וסקמן )‪ (Neher & Sakmann‬השתמשו ב‪Patch-Clamp-‬‬ ‫והזרימו דרך פיסת ממברנה אצטילכולין ‪ cfsh‬לבדוק את המוליכות‬ ‫דרך התעלה‪ .‬הרישומים הראו שיש שונות גדולה יותר בפתיחות –‬ ‫אבל כל קפיצה שווה בגודלה לאחרת‪.‬‬ ‫במחקרים נוספים התגלו הממצאים הבאים‪:‬‬ ‫•‬ ‫דרך התעלה זורמים יוני אשלגן ונתרן ביחס של ‪.1:1‬‬ ‫בפונציאל ההיפוך של התעלה יזרום יון נתרן אחד פנימה‬ ‫ויצא יון אשלגן אחד החוצה‪ .‬מכאן שפוטנציאל ההיפוך הוא‬ ‫באיזור ‪ ,-10‬בין פוטנציאל ההיפוך של אשלגן‬ ‫לזה של נתרן‪.‬‬ ‫•‬ ‫זמן הפתיחה הממוצע של התעלה הוא ‪1 ms‬‬ ‫ובמהלכו זורמים כ‪ 17,000-‬יונים‪.‬‬ ‫היחס שבין פוטנציאל שיווי המשקל לפוטנציאל‬ ‫ההיפוך ייקבע האם הזרימה תהא פנימה החוצה‪.‬‬ ‫מתח ממברנה של )‪ 0-(-10‬משמעו שאין זרם דרך‬ ‫התעלה‪ ,‬כי זהו פוטנציאל ההיפוך שלה; אם המתח‬ ‫יהיה נמוך מכך הזרימה תהא פנימה ואם יהיה גבוה‬ ‫מכך הזרימה תהא החוצה‪.‬‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫‪114‬‬ ‫מבוא לנוירוביולוגיה‬ ‫ככל שמתח הממברנה עולה כך הכוח המניע של‬ ‫הנתרן פנימה יורד‪ .‬באשלגן לעומת זאת‪ ,‬ככל שמתח‬ ‫הממברנה עולה – ככל שנכנסים יותר יונים חיוביים‬ ‫לתא – הכוח המניע את האשלגן החוצה הולך וגדל‪.‬‬ ‫מכיוון שה‪ AchR-‬הוא תעלה שמוליכה את שני‬ ‫היונים‪ ,‬חיבור הכוחות המניעים יראה שעד‬ ‫פוטנציאל ההיפוך רוב הזרם ניתן על ידי הנתרן‬ ‫הנכנס; מעל לפוטנציאל ההיפוך הזרם של אשלגן‬ ‫החוצה גובה על הזרם של נתרן פנימה‪ .‬מכיוון‬ ‫שהתעלה מתחילה ממתח הממברנה במנוחה‪ ,‬היא‬ ‫מתחילה עם הכנסה נטו של נתרן ולכן מעוררת דה‪-‬‬ ‫פולריזציה – אקטיבציה – של השריר‪.‬‬ ‫ניתן להגדיר את הזרם דרך רצפטור אצטילכולין‬ ‫כשווה לזרם הנתרן וזרם האשלגן דרך התעלה‪.‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬ ‫נושא ‪ :8‬תכונות פסיביות ואקטיביות של תאי עצב‬ ‫‪115‬‬ ‫נושא ‪ :8‬תכונות פסיביות ואקטיביות של תאי עצב‬ ‫ההשפעה של סינפסות על התא הפוסט‪-‬סינפטי משתנה בהתאם למיקומה; הזרמת זרם חשמלי לתוך תא‬ ‫שאין בו תעלות תלויות מתח )תיאורטי( דרך אלקטרודה וגרימת דה‪-‬פולריזציה תראה שהמתח עולה‬ ‫בהדרגה‪ ,‬מגיעה למתח גבוה מסויים‪ ,‬ועם הפסקת‬ ‫הזרם הוא נפרק ודועך‪.‬‬ ‫עליית המתח האיטית נובעת מתכונת הממברנה‬ ‫כקבל‪ .‬התא מורכב מממברנה ליפידית העוטפת‬ ‫אותו ויוצרת אזור סגור ומבודד חשמלית – בו‬ ‫נמצאות התעלות‪ .‬כושר הקיבול של הממברנה נובע מהצטברות מטענים חיוביים בצד אחד ומטענים‬ ‫שליליים בצד הנגדי; קיבול הממברנה הינו פונקציה של עובי הממברנה‪ .‬כמו כן יש בממברנה "חורים"‬ ‫– תעלות יונים‪.‬‬ ‫כאשר מזרימים זרם חיובי לתוך התא‪ ,‬הזרם יעבור במקום עם ההתנגדות הנמוכה ביותר‪ .‬הזרם יכול‬ ‫לעבור דרך התעלות – המשמשות כנגד כי הן יוצרות עיכוב; או שיוכל לטעון את צד הממברנה הפנימי‪.‬‬ ‫ברגע שהמטענים יתחילו לטעון את הממברנה חלק מהזרם יתחיל לעבור בתעלות‪.‬‬ ‫• הזרם הראשוני מתחיל לטעון את הממברנה‪.‬‬ ‫• המטענים החיוביים הצמודים לממברנה יכולים לעבור בתעלה‪.‬‬ ‫• עובדה זו גורמת לעליית המתח האיטית בתא לעומת עליית הזרם המהירה ע"י האלקטרודה‪.‬‬ ‫היחס בין קיבול הממברנה למוליכות התעלות ייקבע‬ ‫את מהירות קצה טעינת הממברנה כקבל‪.‬‬ ‫בסופו של תהליך הממברנה מגיעה לטעינה מלאה‪,‬‬ ‫טעינה מירבית ביחס לגודל הזרם המוזרם‪ .‬משלב‬ ‫זה והלאה הזרם עובר רק דרך התעלות והממברנה‬ ‫נותרת טעונה במתח קבוע ולא מתווסף יותר מטען‬ ‫לממברנה‪.‬‬ ‫מה אם התא יהיה גדול יותר? לתא גדול יותר יש‬ ‫יותר ממברנה; מכיוון שיש יותר ממברנה‪ ,‬יש יותר‬ ‫יכולת קיבול לתא – עוד שטח נגדו יכולים להצטבר‬ ‫מטענים ולכן יוכל להתווסף מתח; מסיבה זו‪ ,‬בתא‬ ‫גדול יותר יידרש זמן רב יותר על מנת לטעון את‬ ‫הממברנה‪ .‬העובדה שתא קטן יגיע למתח גבוה‬ ‫יותר בזמן קצר יותר תשפיע על תכונות ה‪– AP-‬‬ ‫כמו היצירה שלו‪ ,‬סומציה וכדומה‪.‬‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫מבוא לנוירוביולוגיה‬ ‫‪116‬‬ ‫הקצב הראשוני ניתן לפי קצב טעינת הממברנה; ברגע שהושג מצב אמיד כל הזרם עובר דרך התעלות –‬ ‫דרך הנגד‪ .‬המכפלה של הזרם בהתנגדות שווה למתח – ‪ .V=IR‬מכאן שאם ידועים הזרם הניתן והמתח‬ ‫המתקבל‪ ,‬ניתן לחשב את התנגדות התעלות‪ .R=V/I :‬אינפורמציה זו חשובה ביותר בתחום חקר‬ ‫התעלות‪ .‬ההתנגדות מכונה ‪) Input Resistance=Rin‬התנגדות הכניסה של התא(‪.‬‬ ‫אילו עוד פרמטרים ניתן ללמוד אודות הפאזה העולה של המתח? התפתחות המתח הינה‬ ‫אקספוננציאלית‪ ,‬ועבור מערכת כזו‪ ,‬המתח בכל זמן נתון הוא‪ .Vt=IR(1-r-t/τ) :‬אם הזמן גדול מאוד‪τ ,‬‬ ‫הופך זניח וכל הגורם האקספוננציאלי מצטמצם; מכאן שהמתח בזמן מאוד ארוך – אחרי שהקבל נטען –‬ ‫שווה‬ ‫ל‪.IR-‬‬ ‫בזמנים‬ ‫קצרים‬ ‫יותר‬ ‫הגורם‬ ‫האקספוננציאלי הופך משמעותי יותר‪.‬‬ ‫‪ τ‬מהווה את קבוע הזמן – הזמן הדרוש להגיע ל‪-‬‬ ‫‪ 63%‬מהמתח המירבי אליו הממברנה יכולה‬ ‫להגיע‪ .31‬אולם ‪ τ‬הוא פונקציה של התנגדות וקיבול‬ ‫)‪ ;(τ=R*C‬מכאן שלא רק לממברנה יש תפקיד‬ ‫בקצב הטעינה אלא גם לתעלות – שכן הן מכתיבות‬ ‫את ההתנגדות‪.‬‬ ‫כיצד ניתן לחשב את קיבול הממברנה )‪ ?(Cm‬על ידי חילוץ ‪ τ‬לפי זמן הטעינה של הממברנה מחד‬ ‫וההתנגדות לפי משוואת המתח מאידך‪ ,‬ניתן לחשב את הקיבול כמנה של ‪ τ‬בהתנגדות )‪.(C=τ/R‬‬ ‫בניסוי תיאורטי נתונים שני תאים‪ ,‬האחד גדול עם ארבע תעלות )‪ (B‬והשני קטן עם שתי תעלות )‪.(A‬‬ ‫לתא ‪ B‬יש מוליכות גבוהה יותר )בהנחה שאלו אותן תעלות( כי יש לו יותר תעלות והמוליכות הינה‬ ‫פונקציה של התעלות בלבד‪ .‬המוליכות שווה ל‪ ,γ=1/R-‬ולכן ההתנגדות תהיה גדולה יותר בתא ‪) A‬יש‬ ‫יותר התנגדות העוצרת בעד הזרם‬ ‫מלברוח החוצה(‪.‬‬ ‫בהנחה שמזרימים אותו גודל זרם ‪I‬‬ ‫בשני התאים‪ ,‬היות ו‪ ,V=IR-‬המתח‬ ‫הגדול יותר ייתפתח בתא בעל‬ ‫ההתנגדות הגדולה יותר‪.‬‬ ‫ניתן להסתכל על התעלות בתור‬ ‫חורים בממברנה‪ ,‬המאפשרים לזרם‬ ‫לדלוף החוצה )‪ :(leak‬עובדה זו גורמת לכך שבתא עם יותר תעלות ייבנה פחות זרם‪ ,‬כי יותר זרם יידלוף‬ ‫החוצה‪ .‬המתח המירבי תלוי אך ורק במוליכות‪/‬התנגדות‪/‬נזילות הזרם של התא ואינו תלוי כלל‬ ‫בקיבול הממברנה‪ .‬הקיבול משפיע רק על קצב הבנייה של המתח‪ ,‬לא על גודלו הסופי‪.‬‬ ‫‪ 31‬הסיבה היא שאם מציבים במשוואה של המתח ‪ t=τ‬מתקבל שהמתח שווה ל‪ 63%-‬מהמתח המירבי‪.‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬ ‫נושא ‪ :8‬תכונות פסיביות ואקטיביות של תאי עצב‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫אם‬ ‫‪117‬‬ ‫תא מורכב מממברנה המהווה רכיב קיבול חשמלי )‪ (C‬ותעלות המהוות רכיב נגד )‪.(R‬‬ ‫ככל שהתא גדול יותר קצב הטעינה ארוך יותר‪.‬‬ ‫‪ τ‬הוא קבוע הזמן‪ ,‬ושווה לזמן הדרוש להגיע ל‪ 63%-‬מהמתח המירבי‪.‬‬ ‫המתח הנבנה הוא פונקציה של הזרם וההתנגדות‪ .‬ככל שההתנגדות גדולה יותר‪ ,‬המתח הסופי‬ ‫המירבי גדול יותר‪.‬‬ ‫כן‪ ,‬מתן זרם גורם לשינוי מתח בנוירון; אולי בתנועה לאורך‬ ‫האקסון‪ ,‬הזרם יידלוף החוצה והמתח יילך ויידעך‪ .‬דומה הדבר‬ ‫להעברת מים בצינור; אם בצינור יש חורים‪ ,‬הזרם מאבד מכוחו‬ ‫ובורח דרך החורים‪ ,‬כך שמילוי הדלי פחות יעיל‪.‬‬ ‫אם גורמים לשינוי מתח בנקודה מסויימת באקסון‪ ,‬ככל‬ ‫שהמתח מתקדם לצדדים הוא דועך והמתח המוקלט בנקודה‬ ‫מרוחקת יהיה הרבה יותר קטן‪ .‬זוהי‪ ,‬אם כן‪ ,‬אינה דרך יעילה‬ ‫להעברה משמעותית ומהירה של סיגנל בין תאים ולאורך‬ ‫האקסון‪.‬‬ ‫היונים‬ ‫נאבקים‬ ‫בהתנגדות‬ ‫האורכית‬ ‫של‬ ‫הציטופלזמה‪ ,‬דבר המוסיף לפיחות בקצב הזרם –‬ ‫עקב תאוטה של תנועת המטענים החשמליים‪ .‬גם‬ ‫הדעיכה של המתח יכולה להיות‬ ‫מתוארת‬ ‫אקספוננציאלית‪ ,‬כאשר הקצב של הדעיכה ניתן על‬ ‫פי קבוע המרחק )‪.(Space/Length Constant‬‬ ‫המערכת הביולוגית יצרה פטנט ייחודי להעברת‬ ‫המתח‪ ,‬המכונה פוטנציאל פעולה )‪ :(AP‬ברגע‬ ‫שעוברים את סף פוטנציאל פעולה שינוי המתח‬ ‫שנוצר בממברנה אינו פאסיבי – הוא מאסיבי ולא‬ ‫פרופורציונלי לגודלו של הזרם המקורי‪.‬‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫מבוא לנוירוביולוגיה‬ ‫‪118‬‬ ‫פוטנציאל הפעולה‬ ‫פוטנציאל הפעולה ניחן בעלייה מהירה – שינוי של כ‪ 100mV-‬בתוך מילישנייה אחת ואז ירידה חזקה‬ ‫מטה‪ ,‬בתוך כמחצית המילישניה‪ ,‬למתח הנמוך ממתח המנוחה‪ .‬התהליך מחולק למספר פאזות‪ :‬הפאזה‬ ‫העולה‪ ,‬הפאזה היורדת‪ ,‬והפאזה שלאחר ההיפרפולריזציה )‪.(undershoot‬‬ ‫תכונות פוטנציאל הפעולה‬ ‫בניסוי הבא ניתנו שלושה פולסים של זרם בגדלים‬ ‫שונים; הזרם הראשון היה תת‪-‬סיפי; שני האחרים‬ ‫הם על‪-‬סיפיים והתגובה שהם עוררו היא ירי קצוב‬ ‫של ‪ APs‬כאשר המרווח בין ה‪ APs-‬ק ֵטן ככל‬ ‫שהמתח גדֵ ל‪ .‬ניתן לראות שמרגע שנוצר ה‪ ,AP-‬בין אם ממתח גבוה או נמוך‪ ,‬הוא מגיע לגודל קבוע‬ ‫ואחיד‪ .‬כמו כן מרווח הזמן בין הפולס ל‪ AP-‬הראשון גדול יותר בזרמים קטנים יותר; תקופה זו‬ ‫מכונה ‪.Latency Period‬‬ ‫אם ה‪ AP-‬תמיד באותו גודל‪ ,‬אזי המידע המועבר לתא הבא עשוי בהחלט להיות תדירות הירי‪ .‬בצורה זו‬ ‫יכול הנוירון להעביר מסרים שונים באותו כלי "חדגוני" של ‪ .AP‬מכאן שלא הפוטנציאל הוא המסר‬ ‫אלא התדירות שלו‪.‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬ ‫נושא ‪ :8‬תכונות פסיביות ואקטיביות של תאי עצב‬ ‫‪119‬‬ ‫התקופה הרפרקטורית מוגדרת בתור התקופה בה‬ ‫פולס זרם נוסף אינו יכול לעורר ‪ .AP‬התקופה הזו‬ ‫נחלקת לשניים – תקופה רפרקטורית מוחלטת‪ ,‬בה‬ ‫לא משנה מה גובה הזרם הניתן‪ ,‬לא ניתן ליצור‬ ‫‪ ;AP‬ותקופה רפרקטורית יחסית‪ ,‬בה זרמים‬ ‫גדולים מערך הסף עשויים להצליח ליצור ‪,AP‬‬ ‫אולם לרוב הוא יהיה קטן יותר‪ .‬התקופה‬ ‫הרפרקטורית היחסית ארוכה יותר מהמוחלטת‪.‬‬ ‫הסיבה לקיומה של התקופה הרפרקטורית היא שב‪-‬‬ ‫‪ AP‬היה אירוע של פתיחת תעלות תלויות מתח;‬ ‫אולם לאחר ה‪ AP-‬התעלות עברו אינאקטיבציה‬ ‫ועתה הן חסומות‪ .‬ככל שעוברים את התקופה‬ ‫הרפרקטורית‬ ‫המוחלטת‬ ‫ונכנסים‬ ‫לתקופה‬ ‫הרפרקטורית היחסית‪ ,‬תהליך האינאקטיבציה של‬ ‫חלק מהתעלות מתהפך והן יכולות להיכנס‬ ‫לפעילות‪ .‬ככל שממתינים יותר זמן כן ניתן יהיה‬ ‫לקבל ‪ AP‬במתח נמוך יותר‪ ,‬אולם בכל מקרה הוא תמיד יהיה גבוה יותר מהסף – הניתן לפי מצב בו כל‬ ‫התעלות זמינות לפעילות‪.‬‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫על‬ ‫התקופה הרפרקטורית המוחלטת היא התקופה בה כל תעלות הנתרן תלויות המתח נמצאות‬ ‫במצב של אינאקטיבציה‪ ,‬כולן חסומות‪.‬‬ ‫קצב ה"החלמה" והפתיחה‪-‬מחדש של התעלות ייקבע את משך התקופה הרפרקטורית‪.‬‬ ‫מידת היכולת של תעלות הנתרן ליצור ‪ AP‬היא האקסיטביליות של התא‪ .‬האקסיטביליות יורדת‬ ‫ל‪ 0-‬מיד לאחר ה‪ AP-‬והיא עולה עם הזמן‪ ,‬כפונקציה של החלמת תעלות הנתרן‪.‬‬ ‫מנת לבדוק את סוגי היונים המעורבים‪ ,‬ניתן להכניס תאי עצב של דיונון למערכת ‪ in vitro‬המכילה‬ ‫רק סוג יונים אחד בכל פעם ולמדוד מהו שטף הזרימה של היונים במהלך יצירת ‪ .AP‬מכיוון שהדיונון גדל‬ ‫במי ים‪ ,‬הרי שהוא חי בסביבה העשירה בנתרן כלוריד – פי ‪ 10‬מהכמות הפיזיולוגית שיש בסביבה החוץ‬ ‫תאית בגוף האדם‪ .‬אם ריכוז הנתרן בסביבה ירד‪ ,‬ה‪ AP-‬יתרחש אבל יהיה הרבה יותר קטן – במידה‬ ‫יחסית להקטנת הריכוז החיצוני‪.‬‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫מבוא לנוירוביולוגיה‬ ‫‪120‬‬ ‫המודל של הודג'קין והאקסלי – ‪Voltage Clamp‬‬ ‫אם כן‪ ,‬יוני הנתרן הינם בעלי תפקיד חשוב ביצירת ה‪ ;AP-‬מעבר לכך‪ ,‬בריכוז נתרן אפסי לא התקיים‬ ‫‪ AP‬כלל‪ .‬על מנת לדעת אילו יונים מעורבים בכל פאזה – בפאזה העולה ובפאזה היורדת – הודג'קין‬ ‫והאקסלי פיתחו את ה‪ ,Voltage Clamp-‬מערכת המאפשרת ללמוד על הזרמים היונים של ה‪,AP-‬‬ ‫ופיתחו מודל המסביר איזה יון אחראי על כל שלב בתהליך ה‪ .AP-‬עד כה הניסויים הזרימו זרם קבוע‬ ‫ומדדו את שינוי המתח; מערכת ה‪ Voltage Clamp-‬מחזיקה את מתח הממברנה קבוע ומודדת את‬ ‫הזרמים הנדרשים להעביר על מנת לקבע את המתח כך‪.‬‬ ‫על מנת לקבל קפיצה מתח בצורת מדרגה במקום‬ ‫בצורת טעינת הקיבול‪ ,‬נתנו פולס של זרם שהיה גבוה‬ ‫משמעותית ואז התחיל לדעוך; הפולס החזק גורם‬ ‫לטעינה מהירה יותר‪ ,‬אך גם חזקה יותר‪ ,‬ולכן הפולס‬ ‫שניתן החל לדעוך עד לרמת הפולס שמביא למתח של‬ ‫‪.+10mV‬‬ ‫במערכת ה‪ ,Voltage Clamp-‬שהיא מערכת‬ ‫משוב‪ ,‬יוצרים מעגל משוב בין שתי אלקטרודות‪:‬‬ ‫האחת‬ ‫מזרימה‬ ‫זרם‬ ‫והשנייה‬ ‫מודדת‬ ‫מתח‪.‬‬ ‫האלקטרודה של המתח מבקרת את האלקטרודה של‬ ‫הזרם‪ .‬בצורה זו ניתן להקפיץ את המתח בצורת‬ ‫מדרגה למתח ה‪.AP-‬‬ ‫היונים המעורבים בפוטנציאל הפעולה‬ ‫ה‪ AP-‬הוא תהליך של דה‪-‬פולריזציה; מכאן שאם מקבעים את התא במתח על‪-‬סיפי‪ ,‬תעלות הנתרן תלויות‬ ‫המתח יתחילו להיפתח‪ .‬פתיחתן וקצב הכניסה של הנתרן יבוקרו על ידי האלקטרודה של הזרם –‬ ‫האלקטרודה תזרים זרם הופכי לזרם הנכנס לתא בכוח התעלות‪.‬‬ ‫הזרמים האקטיבים העוברים בממברנה בזמן מתח‬ ‫קבוע על‪-‬סיפי‪ .‬ניתן לקבוע שזה הזרם שעובר דרך‬ ‫תעלות הנתרן והאשלגן תלויות‪-‬המתח בעת הגעת‬ ‫מתח הממברנה למתח העל‪-‬סיפי‪ .‬כבר עתה נראה‬ ‫שהזרם האחד מתחיל ונגמר במהירות בעוד שהשני‬ ‫מתחיל בעיכוב ונמשך לאורך זמן‪.‬‬ ‫בעת קבלת אות על‪-‬סיפי‪ ,‬שני סוגי התעלות‬ ‫נפתחים‪ .‬על מנת להפריד בין שני הסוגים‪ ,‬ולבדוק‬ ‫מהו היון העובר בכל שלב‪ ,‬ניתן להשתמש‬ ‫בטוקסינים‪ ,‬דוגמת ‪ ,TTX‬החוסם תעלות תלויות‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬ ‫נושא ‪ :8‬תכונות פסיביות ואקטיביות של תאי עצב‬ ‫‪121‬‬ ‫מתח‪ .‬בחסימת תעלות נתרן הזרם הנכנס נעלם ונותר זרם יוצא ההולך וגדל בהדרגה‪ .‬אם משתמשים‬ ‫בטוקסין ‪ ,TEA‬החוסם תעלות אשלגן‪ ,‬מופיע זרם הנתרן פנימה במלואו‪.‬‬ ‫לרוב ‪ AP‬לא מקבל פולס מתח ארוך כמו זה שניתן במערכת הניסוי; אולם ה‪ Voltage Clamp-‬מאפשרת‬ ‫לתת סיגנל מתח המדמה במדוייק את שינויי המתח המתחוללים בעת ‪ .AP‬אם מוסיפים למצב זה גם ‪ TEA‬או‬ ‫‪ ,TTX‬ניתן לראות בדיוק את סוג היון בעובר בכל אחת מהפאזות השונות של ה‪.AP-‬‬ ‫בחסימת תעלות האשלגן מופיע זרם פנימה של נתרן‪ ,‬מהיר מאוד‬ ‫בהתחלתו ובסיומו‪ .‬לעומת זאת‪ ,‬בחסימת תעלות הנתרן ישנה‬ ‫עלייה וירידה איטיות – העוקבות אחר עליית המתח של ה‪AP-‬‬ ‫בעיכוב ואיטיות משמעותית‪.‬‬ ‫ערכי הזרם העובר בכל אחד מהשלבים מאפשר לקבוע מהי‬ ‫המוליכות של כל אחד מהיונים בכל נקודת זמן לאורך ה‪,AP-‬‬ ‫מאחר‬ ‫והזרם‬ ‫שווה‬ ‫למנת‬ ‫המוליכות‬ ‫ושינוי‬ ‫המתח‬ ‫))‪ .(γion=Iion/(Vm-Vion‬מכאן שהמוליכות לנתרן עולה בחדות‬ ‫בפאזה העולה של ה‪ ;AP-‬בשיא ה‪ AP-‬תעלות הנתרן עוברות‬ ‫אינאקטיבציה ובמקביל‪ ,‬הצטברה כמות משמעותית של תעלות‬ ‫האשלגן שעברו אקטיבציה‪ .‬כעת אשלגן מתחיל לצאת החוצה ויוצר היפרפולאריזציה – הפאזה היורדת‪.‬‬ ‫• פתיחת תעלות נתרן תלויות‪-‬מתח אחראי בלבדי לפאזה העולה;‬ ‫• לפאזה היורדת אחראים שני תהליכים – אינאקטיבציה של תעלות הנתרן‪ ,‬שמונעות המשך‬ ‫עלייה‪ ,‬ואקטיבציה של תעלות אשלגן המושכות את המתח חזרה מטה‪.‬‬ ‫ה‪ AP-‬לא יורד חזרה למתח המנוחה של הממברנה – הוא יורד מתחתיו ועולה לאט לאט בשל הקינטיקה‬ ‫האיטית של תעלות האשלגן – אשר מחד יוצרת את העיכוב בפתיחתן ומאידך גורמת לעיכוב בסגירתן‪.‬‬ ‫•‬ ‫בחסימת תעלות האשלגן על ידי ‪ ,TEA‬הגובה של ה‪ AP-‬לא יישתנה למדי – כי השיא נקבע על פי‬ ‫הקירבה לפוטנציאל ההיפוך של נתרן והאינאקטיבציה של תעלות הנתרן‪ .‬השינוי יתבטא בפאזה‬ ‫היורדת‪ ,‬שתהיה ארוכה ומתונה ובהיעדר היפרפולריזציה מתחת למתח המנוחה – לא תהיה תקופה‬ ‫רפרקטורית מוחלטת‪.‬‬ ‫•‬ ‫בחסימת תעלות נתרן עם ‪ ,TTX‬ה‪ AP-‬כלל לא ייתרחש – לא תהיה פאזה עולה כי זו תלויה‬ ‫לחלוטין בפתיחתן תלויית‪-‬המתח של הנתרן‪.‬‬ ‫עקומת זרם‪/‬מתח מלמדת על תלות המתח של תעלת תלויית מתח; לתעלות אשלגן פאסיביות יש פוטנציאל‬ ‫היפוך במתח ‪ -70mV‬ולתעלות נתרן פאסיביות יש פוטנציאל היפוך ב‪ ;+50mV-‬התעלות תלויות המתח‬ ‫עובדות ככל הנראה בתווך – כי ידוע שהן מופעלות במתח על‪-‬סיפי‪ ,‬הגבוה ממתח המנוחה של הממברנה‬ ‫אך נמוך משיא ה‪) AP-‬שנמוך מעט מפוטנציאל ההיפוך של ‪.(+50mV‬‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫מבוא לנוירוביולוגיה‬ ‫‪122‬‬ ‫לשם בדיקה זו מקפיצים את המתח לרמות שונות‪,‬‬ ‫בעזרת ‪ ,Voltage Clamp‬ובודקים מהם הזרמים‬ ‫הפעילים‪.‬‬ ‫החל‬ ‫משינוי‬ ‫פוטנציאל‬ ‫המנוחה‬ ‫ל‪ (-10)mV-‬מתחילים זרמים תלויי מתח )‪– (1‬‬ ‫זרם נתרן נכנס ולאחריו זרם אשלגן יוצא‪ .‬כאשר‬ ‫הקפיצו למתח דה‪-‬פולריזטורי גדול יותר )‪,(2‬‬ ‫התקבלו זרמים חזקים יותר פנימה והחוצה‪,‬‬ ‫בהתאמה‪.‬‬ ‫כאשר המשיכו להגדיל את הזרמים )‪ (3-5‬זרם‬ ‫הנתרן הלך וקטן וזרם האשלגן גדל עד לרמה‬ ‫שנתרן החל לצאת גם הוא מהתא‪ .‬המסקנה‪ :‬ככל‬ ‫שהדה‪-‬פולריזציה גדולה יותר זרם האשלגן גדל‬ ‫אולם זרם הנתרן מתהפך לפני כן‪.‬‬ ‫כאשר מייצרים עקומת זרם‪/‬מתח‪ ,‬ניתן לקבוע‬ ‫ולשרטט את פוטנציאל ההיפוך של זרם הנתרן;‬ ‫לעומת זאת זרם האשלגן עולה אקספוננציאלית –‬ ‫ואין לו נקודת היפוך ניכרת‪.‬‬ ‫הכוח המניע של זרם הנתרן מושפע מהמוליכות כמו גם מהכוח האלקטרוכימי; ככל שמתקרבים‬ ‫לפוטנציאל ההיפוך של הנתרן‪ ,‬הזרמים שלו הולכים וקטנים‪ .‬מסיבה זו עקומת הזרם‪/‬מתח של הנתרן‬ ‫נראית כפי שהיא נראית – ככל שמתקרבים לפונציאל ההיפוך‪ ,‬הכוח המניע הולך וקטן‪.‬‬ ‫המודל של הודג'קין והאקסלי‬ ‫לאחר כל המדידות האלה‪ ,‬המשיכו הודג'קין והאקסלי‬ ‫ליצירת מודל אמפירי המתאר מתמטית את פעילות‬ ‫התעלות תלויות המתח – כאשר הם מניחים שיש‬ ‫לפחות שני שערים לתעלת הנתרן )לאקטיבציה‬ ‫ואינאקטיבציה( ושער אחד לתעלת האשלגן‪.‬‬ ‫ה‪ AP-‬נוצר בכוח מעגל משוב חיובי‪ :‬המתח העל‪-‬סיפי‬ ‫יוצר דה‪-‬פולריזציה קטנה‪ ,‬אשר הובילה לפתיחת‬ ‫תעלות נתרן תלויות‪-‬מתח‪ .‬נתרן נכנס ומגדיל את הדה‪-‬‬ ‫פולריזציה; ככל שהדה‪-‬פולריזציה עולה נפתחות עוד‬ ‫תעלות וה‪ AP-‬מתעצם תוך כדי בנייתו‪ .‬התופעה הזו‬ ‫מכונה "הכל או כלום‪.‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬ ‫נושא ‪ :8‬תכונות פסיביות ואקטיביות של תאי עצב‬ ‫‪123‬‬ ‫מה ייקבע האם פוטנציאל סינפטי יהיה על‪-‬סיפי או לא? האם אלו רק תעלות הנתרן המאסיביות‪ ,‬שמונעות את‬ ‫הצטברות הדה‪-‬פולריזציה על ידי תעלות הנתרן תלויות‪-‬המתח‪ ,‬או שיש דברים נוספים?‬ ‫כל מידה של דה‪-‬פולריזציה תקבע כמה תעלות נתרן יופעלו לעומת תעלות‬ ‫אשלגן; הקינטיקה של תעלות הנתרן מהירה יותר משל אשלגן‪ ,‬והן גם‬ ‫רגישות יותר למתח מתעלות האשלגן‪ ,‬ולכן קיימת נקודה בה זרם הנתרן‬ ‫נוסק מהר יותר מזרם האשלגן‪ .‬זוהי נקודת הסף של התא – מכאן זרם הנתרן‬ ‫פנימה יהיה גדול מזרם האשלגן החוצה ולכן תתחיל להצטבר דה‪-‬פולריזציה‬ ‫והפעלה של המשוב החיובי‪.‬‬ ‫אולם לא רק התעלות משפיעות על התהליך‪ :‬גם קצב הטעינה‪ ,‬כלומר קבוע הזמן של הממברנה‪ ,‬משפיע‬ ‫על משך הזמן שידרש להגיע למתח המפעיל את תעלות הנתרן‪ .‬בזמן הזה יכולות להיפתח תעלות אשלגן‪,‬‬ ‫למרות הקינטיקה האיטית שלהן‪ ,‬וכך למנוע יצירת ‪ AP‬גם עם מתח שבמצב אחר היה נחשב "על‪-‬סיפי"‬ ‫)אך שההגעה אליו הייתה איטית(‪.‬‬ ‫כיצד פוטנציאל הפעולה מתקדם לאורך האקסון?‬ ‫במהלך ‪ AP‬יש דה‪-‬פולריזציה חזקה מאוד‪ .‬הדה‪-‬פולריזציה נעה בדיפוזיה משני צידי הממברנה של נקודת‬ ‫ה‪ AP-‬ותעזור ל‪ AP-‬להמשיך ולהתקדם קדימה‪ .‬ה‪ AP-‬לא יכול לחזור לאחור בגלל התקופה‬ ‫הרפרקטורית‪.‬‬ ‫הסיגנל עובר לאורך האקסון; אבל הוא חייב לעבור את האיזור הרפרקטורי שנוצר לאחר ה‪ AP-‬על מנת‬ ‫שהדה‪-‬פולריזציה תוכל לחולל ‪ AP‬חדש‪ .‬מכאן שחייב להיות מעבר דיפוזי של זרם על מנת שהוא יוכל‬ ‫לחדש את עצמו בצורת ‪ AP‬חדש‪.‬‬ ‫אולם‪ ,‬זרם דולף; מכאן שעל מנת לעבור דרך אקסונים הולכים וגדלים )ולהגדיל את הגוף ככלל(‪ ,‬יש‬ ‫להגביר את מהירות המעבר של הזרם לאורך האקסון‪.‬‬ ‫•‬ ‫הפתרון של חסרי החוליות הוא הרחבת קוטר האקסון‪ ,‬על מנת להקטין את ההתנגדות לאורכו‪ ,‬כך‬ ‫נוצרו אקסוני‪-‬הענק האחראים למנגנוני רפלקס הבריחה של האורגניזם;‬ ‫•‬ ‫בבעלי חוליות‪ ,‬לעומת זאת‪ ,‬עוברים הרבה יותר נוירונים בתחום הצר של מערכת השלד )חוט‬ ‫השדרה( ויש מורכבות ופלסטיות גדולה יותר שאינה קיימת בחסרי החוליות‪ .‬מסיבה זו נוצרה מעטפת‬ ‫המיילין – המיועדת להוסיף ליפידים לעובי האקסון‪.‬‬ ‫הוספת הליפידים מקטינה את הקיבול של הממברנה )ככל שהמרחק בין לוחות הקבל גדול יותר‬ ‫הקיבול קטן יותר( ולכן פחות זרם "מתבזבז" לאורך האקסון על טעינת הממברנה‪ .‬כמו כן‪ ,‬המיילין‬ ‫חוסם את התעלות ובכך מפחית את הזליגה החוצה‪ .‬הזרם עובר במהירות בעד האקסון‪ ,‬אינו זולג‬ ‫מבעד לתעלות ואינו מתעכב לטעינת הממברנה‪ .‬כתוצאה מכך המעבר בין המרווחים שבין עטיפות‬ ‫המיילין )‪ (Nodes of Ranvier, NoR‬מהיר מאוד‪ .‬תעלות תלויות מתח ב‪ NoR-‬יוצרות ‪ AP‬מחדש‬ ‫בכל אחת מהנקודות על מנת לחדש ולהגביר את האות לאורך האקסון‪ .‬מכאן נובע שמה הנוסף של‬ ‫ההולכה עם המיילין – ‪" – Saltatory Conduction‬הולכה בקפיצות"‪.‬‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫‪124‬‬ ‫מבוא לנוירוביולוגיה‬ ‫ישנן מספר מחלות בהן המיילין נעלם‪ ,‬דוגמת‬ ‫טרשת נפוצה בה הגוף יוצר נוגדנים כנגד מיילין או‬ ‫תסמונת גוליאן‪-‬באר בה הגוף מאכל את המיילין;‬ ‫במקרים אלו הדעיכה של הפוטנציאל לאורך‬ ‫המקטע שאמור להיות מכוסה מיילין מהירה ועד‬ ‫שהוא מגיע לנקודה הבאה בה ניתן ליצור ‪AP‬‬ ‫המתח נמוך מדי ואינו עובר את הסף‪.‬‬ ‫איזור ה‪ Axon Hillock-‬מכיל את ריכוז תעלות‬ ‫הנתרן תלויות‪-‬המתח הגבוה ביותר‪ ,‬ולכן שם‬ ‫ייווצר ‪.AP‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬