1. No category

Annette Bruchfeld överläkare
Njurmedicin, Karolinska
Uppsala 2013-10-02
Mål
 Prevalens
 Beskriva samband mellan HCV, hepatit B, HIV och
njursjukdom
 Behandling inför transplantation
 Transplantation och immunosuppression
 Fallbeskrivningar
Utredning av njursjukdom
 Inför njurbiopsi och dialysstart kontroll
 Hep B, HCV, HIV
 Kronisk hepatit drabbar ca 500 millioner
 Kronisk HIV 30-40 millioner
 Alla kan orsaka njursjukdom
 Nosokomial smitta kan ännu förekomma
Patientfall 1
 51-årig man, arbetar som mentalskötare
 Nuv sjd: Hypertoni, obehandlad
 Aktuellt: Sedan 1 år recidiverande artralgier,
febertoppar, migrerande hudutslag och muskelsvaghet
i låren. Brännande känsla i fötterna.
 Viktnedgång ca 15 kg på ett år
 Febertoppar senaste månaderna
Forts
 Kreatinin i stigande ca 200
 CRP ca 100
 Proteinuri och hematuri
 Normala leverprover
 Autoak negativa (ANA, ANCA, RF)
 HCV-ak positiv
 Komplement låga (C4, C1q)
Forts II
 HCV-RNA-PCR positiv
 Njurbiopsi:
 Membranoproliferativ/
mesangiokapillär GN
 Tämligen akut,ischemiska
förändringar, ej påtagligt
kroniskt utseende
 HCV genotyp 3A
 HCV-kvantifiering
1.5MU/mL
Behandling








Pegasys 180 µg s.c. 1 ggr/vecka och Ribavirin 600 mg x 1
Beräknat kreatininclearance 35 mL/min
Hb vid start 100 - EPO ins (Aranesp® 30 µg /v)
Hb från 109 till 85 på 2 veckor .
Ribavirindosen sänks till 400 mg
Insättes på Duroferon 100 mg x 1
Ribavirin konc (ca 7)
Hb efter 4 veckor 80, EPO-dos dubblas
Vad hände?
 Mår bättre, feberfri
 Efter 6 v kreatinin 132 och CRP normaliserat
 p-alb↑
 Hb ca 110
 U-status bättre
 HCV-RNA negativt
HCV och njursjukdom
 Associerat till njursjukdom
 Membranoproliferativ glomerulonefrit med eller
utan kryoglobulinemi (immunkomplex)
 Membranös nefropati (immunkomplex)
 Fokal segmentell glomeruloskleros
 Trombotisk mikroangiopati(kryo+tx)
 Atypiska rejektioner(tx)
HCV extrahepatiska manifestationer
 Feber
 Hudsymtom: purpura, Raynaud,




leukocytoklastisk vaskulit
Artrit, buksmärtor
Sicca syndrom
Central/perifer neuropati
Pleurit, perikardit
 Glomerulonefrit +/-nefros
 Kryoglobulinemi (Ig som fälls ut i
kyla): ofta påvisbara vid HCV
associerad vaskulit
 Typ II + typ III) Immunkomplex,
bestående av polyklonalt IgG och
mono/polyklonalt IgM med RF
aktivitet
 Lymfom – klonal expansion?
forts
 Lab: Kryo+, lågt total-komplement, C3↓, C4↓
 autoak: RF (alltid anti-CCP negativa), ANA, ANCA
kan förekomma
 om vaskulitaktivitet:
CRP↑, SR ↑, elfores
 Om bara glomerulonefrit kan kryo vara neg och
komplement normala !
 Vid glomerulonefrit: hematuri och proteinuri
Behandling
 Oftast antiviral – antigendriven sjukdom
 Ibland immunhämmande behandling, t.ex svår
vaskulit, i lugnare skede antiviral terapi
 Rituximab 1:a hands val
 Undvik höga doser kortison, Sendoxan och Imurel
HCV och njurtx
HCV njurtransplantation
(Bruchfeld et al, Transplantation 2004)
1989 and 1997, with last follow-up on December 31, 2002
Graft survival after kidney transplantation
1
1
,8
,8
Graft survival
Patient survival
Patient survival after kidney transplantation
,6
,4
HCV negative
HCV positive
,6
,4
HCV negative
,2
,2
0
0
0
10
5
Time (years)
HCV positive
0
10
5
Time (years)
Dubbelt så hög risk att dö/förlora transplantat om HCV+ (p<0,0001)
Resultat-sammanfattning
 HCV + patienter längre tids dialys(p<0,0001) och tid
tx(p<0,04)
 Σ 200 dödsfall och 287 tx förluster
 Korrigerat för ålder, kön, diabetes, tid tx, typ tx och tid i
dialys.
 HCV infektion → fördubblar risk för död och tx-förlust
efter njur-tx
 Tid i dialys inget större inflytande på patient eller
transplantatöverlevnad
TABLE 1 Death rate in HCV-positive versus HCV-negative
patients after kidney transplantation
Hepatitis C Virus and Nonliver Solid Organ Transplantation.
Carbone, Marco; Mutimer, David; Neuberger, James
Transplantation. 95(6):779-786, March 27, 2013.
DOI: 10.1097/TP.0b013e318273fec4
Varför?
 Atypiska rejektioner?
 Infektioner (sepsis)
 Leversjukdom – ca 50 %
progredierar efter njurtx
(Kamar et al AJT 2005)
 Recidiverande HCV-associerad njursjukdom +/-
kryoglobulinemi (vaskulit) eller de novo (36% vs 6%
Ozdemir et al Transplant Proc 2006)
 Högre risk för transplantatglomerulopati (kliniskt
låggradig proteinuri –nefros med progressiv allograft
dysfunktion→ tx-förlust)
 Högre risk trombotisk mikroangiopati
 Om lyckad HCV beh innan tx → minskad risk för
glomerulonefrit (MPGN) och för tidig graftförlust
NODAT
 Typ 2 Diabetes –
RR ↑ 2.5 g om HCV pos
(påverkar
insulinresistens?)
 Högre risk vid lever-tx
om HCV infektion
Fabrizi et al (Am J Transplant 2005)
 Ten studies involving 2502 unique RT recipients were
identified
 Incidence of PTDM after RT 7.9%-50% if HCV+
 Adjusted OR for NODAT was 3.97 with a 95%
confidence interval (CI) 1.83–8.61
Cosio et al (2002 Kidney Intl)
 1811 pat ( 332 DM)
 Tx 1983-98 (Cya)
 PTDM def beh med
po/insulin
 Follow-up 8,3 år
 20 % PTDM
 14% förlorade graft
 20% dog
Insulinbehov > 6 månader
jmf med alla med hyperglykemi
Orsaker
 IS generellt diabetogent - påverkar både insulin
sekretion och insulinresistens
 Tacrolimus påverkar experimentellt sekretion mer
genom ökad grad av öcells-toxicitet
 Koncentrationsberoende?
 Steroider påverkar mer insulinresistensen
 Dock PTDM multifaktoriellt: ålder, obesitas vid tx,
viktuppgång, HCV, CMV, African-American
Cardiovascular Consequences of New-Onset Hyperglycemia After Kidney
Transplantation.
Wauters, Rianne; Cosio et al,
Transplantation. 94(4):377-382, August 27, 2012
1146 first
kidney
tx 1984
to 2008
FIGURE 1 . Kaplan-Meier plots showing cumulative mortality (A) and
cumulative incidence of posttransplantation major cardiovascular events
(B) in patients classified according to fasting plasma glucose (FPG) levels 1
year after transplantation: Normal FPG ([forms light horizontal]), impaired
fasting glycemia (IFG) (- - -), and new-onset diabetes after transplantation
(NODAT) (+-+-+). Log-rank test: (A) P=0.0001, (B) P<0.0001. A, shows the
numbers of patients in each group at different time points. These numbers
apply to both (A) and (B).
29.8% of
patients
impaired
fasting
glycemia
and
13.4%
NODAT
HCV dialys vs tx
 HCV snällare i dialys?
 Komplikationer efter tx
ffra pga
immunhämmande
behandling
 Anti-viral terapi innan tx
 Interferon
kontraindicerat efter
njurtx pga rejektionsrisk
(undantag finns)
 Pegylerat interferon och
ribavirin
 Behandlat 15-tal pat i dialys
innan tx (studier) – SVR ca
50 %
 10-tal till med framgång
 5-10 där beh ej lyckats (NR,
ej SVR, avbrutits pga
biverkningar)
Sammanfattning HCV tx
 HCV innan tx fördubblar risken för graftförlust och
död
 Ökad risk för leversjukdom, recidiverande- eller de
novo njursjukdom+/- vaskulit, diabetes
 Utläkt HCV innan tx minskar risken för detta
 Hittills erbjudit beh till tx-kandidater
 Vissa läker dock ej ut eller tolererar inte nuvarande
antivirala behandling
 Accepterar därför vissa med HCV+
Snart på en klinik nära dig….
 Nytt: Proteasinhibitorer (trippel)
 Polymerasinhibitorer + ribavirin
 I framtiden interferonfri behandling?
Hepatit B och njursjukdom
 Membranös nefropati
 Proliferativa glomerulonefriter
 IgA-nefrit, FSGS
 Polyarteritis nodosa
 Beh: Oftast antiviral
 Perorala nukleotid/nukleosidanaloger
som tenofovir (Viread ®) eller entecavir
(Baraclude®) om nedsatt njurfunktion
 Någon gång interferon (delta-hepatit)
 Förebyggande
 Remiss till infektion!!

 Patienter med CKD kan bli



vaccination
Screening HbsAg, antiHbs, anti-Hbc
HbsAg+, men även
isolerad anti-Hbc pos
kontrollera virusmängd
”Utläkt” (anti-HBc pos,
HBsAg neg och HBVDNA neg)
Ockult (anti-HBc pos,
HBsAg neg och HBVDNA pos)
aktuella för antivirala
läkemedel (HbsAg pos > 6
mån, HBV-DNA >105
kopior/ml, intermittent
leverpåv och pos
leverbiopsi)
 Fibroscan (ickeinvasiv UL-
mätning av leverns stelhet)
 Leverbiopsi
 Försämrad överlevnad efter njurtx (HbsAg positivitet)
 Negativ effekt av immunsuppression
 Även reaktivering problem
 Steroider, monoklonala antikroppar, ATG,
 Rituximab (black box warning, FASS)
Viktigt
 Justera patientens antivirala dos efter njurtx om
hepatit B behandling
 Vid risk för reaktivering (IS, tx-tillfället) ins på
profylax Lamivudin (Zeffix ®)





Flertal läkemedel doseras efter njurfunktion
T.ex Zeffix (lågdos dialys – öka efter tx )
Mål: Virologiskt svar (HBV-DNA)
Serologiskt svar (anti-Hbs,anti-Hbc)
Biokemiskt svar = normaliserat ALAT
HIV associerad njursjukdom
 HIVAN (HIV associated Nephropaty)
 HIVICK (HIV immune-complex Kidney disease)
 Trombotisk mikroangiopati
HIVAN sjukdomsbild
 Kopplat till dåligt
immunförsvar/AIDS
 Kan förekomma hos pat med
normala CD4
 Vid akut HIV infektion
 Proteinuri/nefrotiskt
syndrom
 U-ljud njurar: Normalastora njurar
 FSGS liknande biopsibild
(Collapsing glomerulopathy)
HIVAN behandling
• Behandling: HAART Highly active anti retroviral
treatment →förbättring eller stabilisering
• ACE-i/ARB vid proteinuri
• Okänt vid vilken CD 4 nivå som skyddar!
HIVAN
 Tredje vanligaste orsaken till ESRD hos African-
American (hypertoni/diabetes)
 Upp till 50 gånger ökad risk jmf med europeiskt
ursprung
 Miljöfaktorer?
 Socioekonomiska faktorer?
 Genetik?
Kandidatgen
 Apolipoprotein L1 (APOL1) genvariant
 Skyddar mot trypanosomiasis
 Jmf sickle cell anemi och malaria
 Ökar risk för olika njursjukdomar hos svarta
 FSGS, icke-diabetisk njursjukdom
 HIVAN - 29 gånger ökad risk
 Om 2 risk-alleler för APOL1 – insjuknar 50 % av
obehandlade i HIVAN
Kopp et al. APOL1 Genetic Variants in Focal Segmental
Glomerulosclerosis and HIV-Associated Nephropathy. JASN 2011
Nov;22(11):2129-37
HIVICK (HIV immune complex kidney disease)


1.
2.
Utgör ca 1/3 av HIV relaterad njurskada
Patogenes liknande mekanismer för andra
immunmedierade glomerulonefriter
Deposition virus-antigen och antikroppar samt
komplement aktivering
Inflammatorisk respons (celler+cytokiner)
Behandling: Om krea↑ och biopsi aktiv överväg
immunosuppression
HAART och njurskada





HIV suppression med HAART ökar GFR
Gäller både patienter med låga/höga CD4
Men HAART har egna nefrotoxiska effekter
oberoende av virologisk kontroll.
Viktigt identifiera individer med underliggande
njursjukdom
Monitorera njurfunktion och urinstatus vid
insättning och ÅB
Risk för njurskada
 Känd nedsatt njurfunktion
 Ålder
 Avancerad HIV-sjukdom
 Känd kardiovaskulär eller metabol sjukdom
 HCV
 Samtidig användning av nefrotoxiska droger ex NSAID
 Interaktioner t.ex acyclovir
HAART och njurskada
Akut njurskada - kan ha annan orsak






Opportunistisk infektion
ATN
Läkemedels orsak
Akut intersitiell nefrit beskrivet med indinavir,
abacavir, ritonavir, and atazanavir
Proteashämmare - njursten
HAART och tenofovir


Omvänd transkriptashämmare av nukleotidtyp,
NRTI (Atripla, Truvada, Viread)
Akut njurskada

Proximal tubuli skada: riskökning kring någon
procent
Ökad risk för progress i högre CKD stadie

Partiell eller komplett Fanconisyndrom

Kroniskt progredierande njursjukdom

Prevalence and factors associated with renal dysfunction
among HIV-infected patients. Nancy Crum-Cianflone et al. AIDS
Patient Care and STDs 2010
Läkemedelsutlöst Fanconi och HIV








Hypofosfatemi
Måttlig proteinuri (tubulär)
Glykosuri med normalt B-glukos
Ibland:
Hypokalemi
Hypouricemi
Metabol acidos
Njurpåverkan - njursvikt
Fanconi forts





Sjuk patient (asteni)
Polydipsi
Polyuri
Dehydrering
Skelettvärk (undersök med DEXA)
 Fosfat 0,65-0,80 mmol/L - ingen åtgärd om urin ua
 Fosfat 0,47-0,64 - uteslut Fanconi
 Om positiva fynd + njurfunktionsnedsättning - byte till annan
antiviral terapi
 Inte alltid normaliserad njurfunktion efter utsättning
OBS! relativt vanligt med kombination hypofosfatemi och Dvitaminbrist hos HIV+
Vad göra för att undvika njurpåverkan?
Screening innan HAART




eGFR
Urinanalys –sticka
Testa för mikroalbuminuri hos diabetiker,hypertoniker med ualb/kreaindex

Kvantifiering av proteinuri/UL-ljud utefter behov

Riskpatienter=färgade, CD4 <200, Högt HIV-RNA, diabetes,
hypertension, HCV coinfektion


Bör screenas årligen
Pat på Tenofovir bör följas mera ofta och vid njurskada byt
preparat
HIV kardiovaskulär risk
 Accelererande arterioskleros
 Riskökning pga både HIV och CKD?
 GFR< 60 ml/min och albuminuri tillsammans
oberoende riskfaktorer för ökad dödlighet vid HIV
Cystatin C, albuminuria, and 5-year all-cause mortality
in HIV-infected persons. Choi et al. AJKD 2010
 n=922 följdes i 5 år
 GFR (cystatin C) och u



albumin undersöktes
28% hade GFR< 60 ml/min
och albuminuri vid start
Multivariat analys
(demografi, CVDriskfaktorer, HIV-relaterade
faktorer och inflammatoriska
markörer)→
2 gånger ökad risk för död om
GFR<60 och albuminuri
Enbart GFR<60 ökade ej
risken under 5 år
FRAM (Fat Redistribution
and Metabolic Change in HIV
infection) study
HIV och transplantation
 HIV numera kronisk sjukdom i västvärlden






Kriterier för tx:
CD4 T-cell > 200 cells/μl
Icke-detekterbart virus, stabil antiviral beh
Avsaknad av opportunistiska infektioner
Väntetid för tumörer
Missbruk ska vara avslutat




Tidiga resultat: Oväntat mycket rejektioner
Nu bättre
HIV/HCV sämre resultat
OBS! Läkemedelsinteraktioner (DGF på kort sikt, GFR↓ på längre sikt
HIV tx resultat
 NDT 2010, Mazuecos et al
 20 HIV+ njurtx vs 40 HIV Överlevnad 1 år: 85% jmf 97.5%
 Överlevnad 5 år: 74.4 jmf 91%
 Ingen säker statistisk skillnad
 Dock HCV+ särskild riskgrupp
 Akut rejektion: 40 % jmf 22,5%
 Ingen statistisk skillnad
Stock et al. Outcomes of Kidney Transplantation
in HIV-Infected Recipients (NEJM 2010)
 150 njurtx pt m HIV (2003







2009)
Stabil HIV status med antiviral
beh
1 och 3 år ej skillnad jämfört
med HIVDock ökad risk för rejektion
DD, cyklosporin
Tacrolimus bättre?
Visst skydd med högre CD4
T-cell memory cell phenotype
in HIV?
Vissa virusgenombrott,
dödsfall, tumörer, HCVkoinfektion→allvarligare
infektioner
Patfall 2
 Man f 1963, ursprungligen från Somalia
 Till Sverige 1990
 Tid sjd: malaria, hemorrojder
 Vid ankomst till Sverige konst HIV+
 Schistosoma mansoni (bilharzia) beh 1992
 Tb 1996
 Grav immundefekt, men så småningom
fungerande HIV-behandling och förbättrat
immunförsvar
 HIV-beh → hyperlipidemi
forts
 90-talet konst stigande kreatinin
 Njurbiopsi 1995
 Fynd av kronisk tubulointerstitiell nefrit, ev som rest
efter tidigare pyelonefriter
 HD 2003
 I gott skick, arbetar heltid
 Tx-utredning och accepterad för VL
 Njurtx 2007
 A, B, DR-inkompatibilitet 4-2
 ” Postop blödning med omfattande
transfusionbehov. Reop 3 ggr. Såret lämnades
öppet och sekundärsuturerades senare. Även
problem med urinläckage post-op. Så småningom
dock stabilisering med god diures, stabiliserat
krea”
 Solumedrol vid ett tillfälle pga misstänkt rejektion
 Hepatit B-profylax med Zeffix pga tidigare
genomgången hepatit B
 Tb-profylax övervägdes men gavs ej
 Initialt svårinställd IS beh, ffra interaktion Prograf
(minskad metabolism)
 Kaletra (lopinavir/ritonavir) samt
Viramune(nevirapine)
 Aktuell IS: Prograf 0,5 mg, 1 gång/v(!), i övrigt
CellCept och Prednisolon.
 Övr beh: hypertoni, statin (ej Lipitor pga
interaktion)
 Vid nybesök njurmed 2008 krea 135, PTH 200,
nytillkommen proteinuri, lätt svullna fötter
 Problem med vårtor
 Tillägg A2-blockare, Etalpha
 Efter Cellceptkurva – minskning av dos
 Vårtor bättre
 Aktuella labprover: krea 132, fosfat 0,58-0,7, glukos
ua, blank urinsticka, blodfetter väs ua
 Prografkonc 7 ng/ml
 Åb Inf-mott: god viruskontroll och CD4 320.
Sammanfattning HIV
 HIV och njursjukdom, inte bara HIVAN
 Indikation för njurbiopsi?
 Toxicitet viktigt
 Screena patient för njurskada, hypertoni
 Krea, cystatin C, eGFR, u-sticka, u-alb/kreakvot vb
 Om tenofovir följ njurfunktion, fosfat, u-protein+glukos
 Fler som lever med HIV → fler HIV-sjuka med nedsatt
njurfunktion
 Remittera gärna tidigt till njurmedicin
Sammanfattning
 Hepatit B, C samt HIV kan samtliga ge njursjukdom och





ökad risk för komplikationer vid tx
Kan ge både sämre graftfunktion och överlevnad vid tx
Hepatit B: profylax om genomgången inf, behandling om
aktuell infektion
HCV: behandla innan tx, om ej möjligt använd
Sandimmun/MMF (leverbiopsi)
HIV: OK med tx om kriterier uppfyllda. OBS interaktioner
och Fanconi om tenofovir!
Samtliga ska skötas i nära samarbete med infektion, vb
hepatolog