Fabryn tauti ja suositus sen diagnostiikasta, seurannasta ja
Katsaus MAILA PENTTINEN, ILKKA KANTOLA, PIRJO NUUTILA, AKI HIETAHARJU, EERO HONKANEN, ILKKA KAITILA, LEO NISKANEN, MARKKU SAVOLAINEN JA JORMA VIIKARI Fabryn tauti ja suositus sen diagnostiikasta, seurannasta ja hoitolinjoista Suomessa Fabryn tauti on harvinainen perinnollinen alfagalaktosidaasi A -entsyymin puutteesta johtuva rasva-aineenvaihdunnan sairaus, jossa elimistoon kertyy neutraaleja sfingolipideja. Kertyminen alkaa sikioaikana ja etenee hitaasti aiheuttaen monimuotoisia oireita ja ennenaikaisen kuoleman. Taudin hoito alfagalaktosidaasi A:n rekombinanttivalmisteella tuli mahdolliseksi vuonna 2001. Vaikka kansainvalisesti hyvaksytyt hoidon aloituskriteerit viela puuttuvat, suositteli arvovaltainen kansainvalinen raati viime vuonna pysyvaa entsyymikorvaushoitoa kaikille oireileville potilaille heti diagnoosin varmistuttua. Entsyymivalmisteen erittain korkea hinta vaikuttaa kaytannossa kuitenkin hoitopaatoksiin. Suomessa Fabryn tautia sairastavia tunnetaan 29. Heista kolmelletoista aloitettiin runsas vuosi sitten entsyymikorvaushoito TYKS:ssa tutkimusprojektina. Esitamme maamme yliopistollisten sairaaloiden asiantuntijoiden nakemyksen Fabryn taudin diagnostiikasta, seurannasta ja entsyymikorvaushoidon aiheista ja toteutuksesta Suomessa. V uonna 1898 ihotautilaakarit Anderson ja Fabry kuvasivat toisistaan riippumatta potilaat, joilla muiden oireiden lisaksi esiintyi ihossa pienia verisuonten muodostamia, pinnaltaan sarveistuneita kasvaimia eli angiokeratoomia. Fabry nimesi taudin angiokeratoma corporis diffusumiksi, mutta nykyisin se tunnetaan paremmin Fabryn tai Anderson-Fabryn tautina Se on osoittautunut monioireiseksi, X-kromosomissa periytyvaksi rasva-aineidenkertymasairaudeksi, jonka syyna on GLA-geenin mutaatiosta johtuva alfagalaktosidaasi A -entsyymin puute. Arviot sen yleisyydesta vaihtelevat. Lansimaissa todennakoisin esiintyvyysluku on 1:60000 (Brady ym. 1967, Meikle ym. 1999, Desnick ym. 2001). Fabryn tautia on aikaisemmin kasitelty tassa lehdessa kolmasti (Kousa ym. 1976, Tuppurainen ym. 1982, Nikoskelainen ym. 1989). Duodecim 2004;120:2407-14 Alfagalaktosidaasi A on lysosomaalinen hydrolaasi, joka pilkkoo glykosfingolipideja. Sen puutteessa neutraaleja sfingolipideja kertyy aivojen hermosoluja lukuun ottamatta kaikkien solujen lysosomeihin aiheuttaen kudoksissa hapen puutetta ja solutuhoa. Eniten sfingolipideja kertyy verisuonten seinamiin, sydanlihakseen ja -lappiin, munuaisiin ja autonomiseen hermostoon (Desnick ym. 2001, Grabowski ja Hopkin 2003). Tautia aiheuttavia GLA-geenin mutaatioita tunnetaan yli kolmesataa (Desnick ym. 2001). X-kromosomisen periytymistavan mukaisesti mutaatio aiheuttaa miehille aina sairauden. Naisilla toisessa X-kromosomissa oleva normaali geeni lieventaa taudinkuvaa (Lyon IIkka Kaitilan paakirjoitus »Kuka maksaa kalliit entsyymikorvaushoidot?» sivulla 2375. 2407 2002) : Sairaan miehen tyttaret perivat isaltaan aina mutaation, toisin kuin pojat, jotka saavat isaltaan Y-kromosomin. Aidilta mutaatio periytyy lapsille 50 %:n todennakoisyydella sukupuolesta riippumatta. Fabryn tautia on pidetty pelkastaan miesten sairautena, mutta viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, ettii mutaatio aiheuttaa kliinisesti merkittiiviii oireita myos valtaosalle naisista (MacDermot ym. 2001b, Whybra ym. 2001). Oireet ja loydokset Fabryn taudin oireiden monimuotoisuus tekee sen vaikeasti tunnistettavaksi (taulukko 1). Oireista tavallisin on kestoltaan ja intensiteetiltiian vaihteleva raajojen karkiosien neuropaattinen kipu, jota kuume, kuumuus, fyysinen rasitus ja psyykkinen stressi provosoivat. Se alkaa lapsuudessa, on ankarin nuoruudessa, Iievenee keskiiassii ja pahenee uudelleen taudin loppuvaiheessa. Muita yleisoireita ovat viihainen tai puuttuva hikoilu, huono rasituksen- ja kuumansietokyky, selittamiiton kuumeilu, kasvojen ja raajojen turvotus, raajojen puutuminen, vasymys, laihtumi- nen ja vatsavaivat (Desnick ym. 2001, MacDermot ym. 2001a, b). Angiokeratoomia (kuva 1), jotka ilmaantuvat lapsuudessa tai nuoruudessa, esiintyy liihes kaiki!la miespotilaiIla, mutta naisista vain kolmanneksella. Miehillii niita on paaasiassa navassa, pakaroissa, reisissii ja sukupuolielimissii, naisilla raajoissa (Desnick ym. 2001, MacDermot ym. 2001a, b). Sarveiskalvojen kissanviiksimiiinen samenturna eli cornea verticillata on taudille tyypillinen, joskin samankaltaisen muutoksen voi aiheuttaa klorokiiniliiiikitys. Muita silmiiloydoksiii ovat luomien turvotus, side- ja verkkokalvon mutkaiset verisuonet, kaihi seka papillan ja makulan turpeus (Tuppurainen ym. 1982, Nikoskelainen ym. 1989, Desnick ym. 2001). Liihes kaikilla aikuispotilailla on rintakipuja, rytmihiiirioita, korkea verenpaine, nousevan aortan laajentuma tai sydanlihassairaus. Vasemman kammion liikakasvu on tavallisempi miehilla, liippamuutokset naisilla. Varsinaista sepelvaltimotautia esiintyy potilailla saman verran kuin viiestollii yleensii (Meroni ym. 1997, Desnick ym. 2001, MacDermot ym. 2001a, b, Kampmann ym. 2002, Linhart ym. 2002). TAULUKKO 1. Fabryn taudin oireisto. Yleisoireet Iho Silmat Sydan ja veren· kierto Neuropsykiatriset oireet Kuumeilu Angiokeratoomat Luomien turvotus Rytmihairi6t Neuropaattiset kivut Valkuaisvirtsaisuus , Vatsavaivat Vahentynyt tai puuttuva hikoilu Kasvojen ja saarien Sidekalvojen mut· saari en turvotus kaiset verisuonet Heikentynyt kuu· man- ja rasituksen· Niukka karvoitus Korkea verenpaine TIA Muuta Munuaiset Verivirtsaisuus Nivelvaivat Cornea verticillata Sydanlihassairaus Aivoinfarktit Rasvavirtsaisuus Hengenahdistus Kaihi Aivoverenvuodot Polyuria Kuulon heikenty- sieto Vasymys Vasemman kammion liikakasvu minen Painon lasku Verkkokalvon mutkikkaat verisuonet Turpeat makulat Turpeat papillat Uippaviat Persoonallisuuden muutokset Kognitiiviset muutokset Masennus Suurentunut itse- Aminohappovirtsaisuus Munuaisten vajaatoiminta Uremia murhan riski 2408 M. Penttinen ym. angiokeratoomia, silmamuutoksia tai samanlaisia kertymia verisuonten seinamissa kuin taudin klassisessa muodossa (Nagao ym. 1991, Desnick ym. 2002). Taudin ensioire voi olla myos nuorella iiillii ilmaantuva aivoverenkierron hiiirio. Diagnoosin varmistaminen KUVA 1. Tyypillisia angiokeratoomia navan alueella. Munuaisten sfingolipidikertymat johtavat jo lapsuudessa tai nuoruudessa valkuais-, veri-, rasva-aine- ja aminohappovirtsaisuuteen ja virtsamaarien lisaantymiseen. Vahitellen kehittyvat munuaisten vajaatoiminta ja uremia, joka on taudin tavallisin kuolinsyy. Ennen miehet menehtyivat siihen keskimiiarin 40-vuotiaina. Dialyysihoito ja munuaisensiirrot ovat pidentaneet elinikaa noin kymmenella vuodella (Meroni ym. 1997, Desnick ym. 2001, MacDermot ym. 2001a,b, Sessa ym. 2003). Aivoverenkierron hiiiriot, persoonallisuuden ja suorituskyvyn lieviit muutokset, masennus ja itsetunnon ongelmat ovat tavallisia. Masennus ja hallitsemattomat kivut lisiiiivat myos itsemurhan riskia. Muita tavallisia oireita ovat nivelvaivat, hengenahdistus, korvien soiminen ja kuulon heikentyminen (Desnick ym. 2001, MacDermot ym.2001a). Vaikka tauti todetaan yleensa vasta aikuisiiilla, merkittaviii kipuja ja muita oireita esiintyy yli puolella potilaista jo lapsena. Tiimii ei ole yllattavaa, koska kyseessa on synnynnainen sairaus, jossa kertymia alkaa muodostua jo sikiokaudella (Ries ym. 2003). Fabryn taudin ))variantit» Jos alfagalaktosidaasi A:n aktiivisuutta on jaljella, oireet voivat ilmaantua vasta 40 ikavuoden jalkeen ja loyd ok set rajoittua sydamen vasemman kammion liikakasvuun, sydanlihassairauteen ja munuaismuutoksiin yhdessa tai erikseen. Potilaat hikoilevat normaalisti, eika heilla ole kipuja, Mutaatiotutkimus tehdiian ensisijaisesti silloin, kun tutkittavana on sellaisen Fabry-suvun jasen, jossa GLA-geenin mutaatio tunnetaan. Muutoin oireilevien miesten diagnoosi perustuu plasman tai valkosolujen pieneen tai puuttuvaan alfagalaktosidaasi A -aktiivisuuteen. Naisilla taudin toteamiseen voi joissain tapauksissa riittiia pelkka sukuhistoria, koska nainen on aina mutaation kantaja ja useimmiten sairas, jos hanen isansa potee tautia tai jos hanella on seka sairas poika etta sairas veli. Muiden naisten ja »sydan- tai munuaisvarianttia » sairastavien miesten diagnoosi varmistetaan mutaatiotutkimuksella tai osoittamalla taudille tyypilliset kertymat iho, munuais- tai sydanlihasnaytteesta (Desnick ym. 1973,2001). Hoito ja ennuste Tahan asti Fabryn taudin hoito on ollut oireiden lievitystii. Kipuihin on kiiytetty tavanomaisia kipulaakkeita, mutta niiden teho on ollut vaatimaton. Neuropaattisen kivun hoidossa kaytettaviit epilepsialaakkeet, kuten karbamatsepiini ja gabapentiini, ovat olleet hivenen tehokkaampia. Haimaentsyymit ovat jonkin verran he 1pottaneet vatsaoireita. Keskushermosto- ja sydanoireita on yritetty estaa antioksidanteilla ja erilaisilla hyytymista estavilla laakkeilla. Munuaisten vajaatoimintaa on hoidettu dialyysilIii ja munuaisensiirrolla. Niiista ainoastaan munuaisensiirto on selkeiisti parantanut ennustetta. Luuytimensiirtoa ei ole Fabryn tau din hoidossa kaytetty, vaikka siirtogeenisilla hiirillii tehtyjen tutkimusten perusteella siitii saattaisi olla hyotya ainakin joillekin potilaille (Ohishima ym. 1999). 35 ikavuoden jiilkeen seka miesten etta naisten kuolleisuus kasvaa nopeasti. Sairaiden miesten odotettavissa oleva elinika on keskimaarin 20 ja naisten kymmenen vuotta lyhyempi kuin muulla Fabryn tauti ja suositus sen diagnostiikasta. seurannasta ja hoitolinjoista Suomessa 2409 vaestol1a (Desnick ym. 2001, MacDermot ym. EU:hun kuuluneissa maissa, Yhdysvalloissa ja Australiassa. Kokemusta on noin tuhannen poti2001a,b). Entsyymikorvaushoidossa puuttuva entsyymi laan hoidosta pisimmillaan viiden vuoden ajalta. korvataan saannollisin valiajoin suoneen annet- Koska alfagalaktosidaasi A:n rekombinanttivaltaval1a rekombinanttivalmisteella, joka siirtyy miste kuuluu nk. harvinaisIaakkeisiin, sen kaytverenkierrosta lysosomeihin mannoosi-6-fosfaat- taminen edellyttaa hoi don hyotyjen ja haittojen ti- tai muun reseptorijarjestelman kautta (Gra- tarkkaa kirjaamista kansainvalisiin tiedostoihin. bowski ja Hopkin 2003). Tavoitteena on vahen- Kontrolloidut tutkimukset ovat kiistatta osoittaa solujen sfingolipidikertymaa ja tata kautta taneet, etta hoito vahentaa solunsisaisia sfingokorjata ja estaa taudin aiheuttamat vauriot, va- lipidikertymia ja kipuja seka parantaa tai sailythentaa oireita, sailyttaa tyokyky ja pidentaa ela- taa sydamen ja munuaisen toimintaa ja potilaan maa. Hoito on elinikainen, el1ei korvaavia hoi- suorituskykya ilman merkittavia haittavaikutuktomuotoja loydeta. Tyypin I Gaucherin taudissa, sia (Brady ja Schiffmann 2000, Schiffmann ym. joka on myos lysosomaalinen rasva-aineidenker- 2000 ja 2001, Eng ym. 2001a ja b, Desnick ym. tymasairaus, entsyymikorvaushoidosta on erin- 2002, Pastores ja Thadhani 2002, Grabowski omaisia kokemuksia jo yli kymmenen vuoden ja Hopkin 2003). Viime vuonna kansainvalinen ajalta (Sly 2002, Weinreb ym. 2002). asiantuntijaraati suositteli sita pysyvasti kaikille EU:n markkinoille hyvaksyttiin vuonna 2001 oireilevil1e Fabry-potilaille heti diagnoosin varkaksi Fabryn taudin hoitoon tarkoitettua alfa- mistuttua mukaan luettuina dialyysissa olevat ja galaktosidaasi A:n rekombinanttivalmistetta, munuaissiirteen saaneet. Hoitoa tulisi antaa vaagalsidaasi alfa (Replagal, TKT Europa-55, AB) hintaan ensimmaisen puolen vuoden ajan laakaja beeta (Fabrazyme, Genzyme B.Y.). Molempia rin viilittomassa valvonnassa. Jos komplikaatioiannetaan suoneen kahden viikon valein. Agal- ta ei esiinny, voidaan taman jiilkeen harkita jopa sidaasi alfan annos on 0,2 mg/kg ja antoaika kotihoitoon siirtymista. Hoidon vasta-aiheita 20-40 minuuttia, ja agalsidaasi beetan 1 mg! ovat klorokiini-, amiodaroni~, gentamysiini- tai kg ja 2-7 tuntia. Molemmat aiheuttavat melko benokiinilaakitys, raskaus ja imetys (Desnick usein allergisia reaktioita, jotka yleensa kuitenkin hoituvat antonopeutta hidastamalla ja suoYDINASIAT nensisaisella kortikosteroidilla ja lopulta haviavat hoitoker~ Fabryn tauti on alfagalaktosidaasi A:n puutteesta joh- ~ tojen lisaantyessa. Yli puolelle tuva harvinainen Iysosoma~linen kertymasairaus, joka potilaista kehittyy IgG-vasta-aiaiheuttaa monimuotoiset, lisein vaikeasti tunnistettavat neita, mutt a ne eivat nayta heioireet ja lyhentaa elamaa mutta ej johda alylliseen kehikentavan laakkeen vaikutusta. tysvammaisuuteen. Koska vasta-aineidenmuodostus ~ X-kromosomisen periytymistapansavuoksi sita on pideton samanlaista kumpaakin entty pelkastaan miesten tautina, mutta tutkimukset ovat syymivalmistetta kaytettaessa, osoittaneet, etta se aiheuttaa merkittiivia kliinisia oireita valmisteen vaihtaminen tuskin ja Iyhentaa odotettavissa olevaa elinaikaa myos naisilla. vahentaa allergisia reaktioita. 5ita voidaan kuitenkin kokeilla. ~ Taudin hoito oli pelkastaan oireita liev.itt.§vaa ennen Todennakoisesti valmiste voivuonna 2001 markkinoille tullutta entsyymikorvaushoidaan turvallisesti vaihtaa myos toa alfagalaktosidaasi A:n rekombinanttivalmisteella. muusta syysta. ~ Vaikka entsyymikorvaushoitoa pidetaan tehokkaana ja Fabryn taudin entsyymikorturvallisena, sen erittain korkea hinta vaikuttaa hoitovaushoitoa kaytetaan nykyaan paatoksiin. ainakin kaikissa ennen toukokuun 2004 laajentumista -2410 M. Penttinen ym . ym. 2003). Myos arvostettu sisatautien oppikirja toteaa, etta entsyymikorvaushoito on tehokas ja turvallinen (McGovern ja Desnick 2004). Fabryn taudin esiintyvyys, diagnostiikka ja seurantasuositus Suomessa Suomessa tunnetaan varmasti 29 Fabryn tautia sairastavaa potilasta yhdeksasta eri perheesta, joista viisi asuu Lansi-Suomessa ja yksi Uudellamaalla, Keski-Suomessa, Kainuussa ja ItaSuomessa. Taudin kansainvalisten esiintyvyysarvioiden perusteella potilaiden maara lienee todellisuudessa ainakin kaksinkertainen. Viiden perheen mutaatio tunnetaan. Naissa diagnoosin varmistaa mutaatiotutkimus seka miehilla etta niilla naisilla, jotka eivat jo sukupuun perusteella ole mutaation varmoja kantajia. Muiden sukujen jasenten ja tunnettuihin sukuihin kuulumattomien potilaiden tauti todetaan tassa artikkelissa aiemmin esitetyn kaytannon mukaisesti. Suomessa alfagalaktosidaasi A:n aktiivisuus voidaan maarittaa leukosyyteista KYS:n kliinisen kemian osastolla ja GLA-mutaatiotutkimus tehda Turun yliopiston laaketieteellisen genetiikan osaston molekyyligenetiikan laboratoriossa ([email protected] ja kirsi. [email protected]). Mutaatiotutkimuksesta on hyva konsultoida perinnollisyyslaakaria. Kun diagnoosi on varma, potilas ja hanen perheensa ohjataan perinnollisyysneuvontaan, jossa kasitellaan itse tautiin ja sen periytymiseen liittyvien asioiden lisaksi perhesuunnittelun vaihtoehtoja ja sukulaisten tutkimisen tarpeellisuutta (Kleijer ym. 1987). Perinnollisyyspoliklinikka on kaikissa yliopistosairaaloissa ja Helsingin Vaestoliitossa. Folkhalsans genetiska kJinik tarjoaa perinnollisyyslaakiirin palveluita ruotsin kielella Helsingissa, Maarianhaminassa ja Vaasassa. Kaikilla potilailla iasta riippumatta tulee oHa seurannasta ja hoidosta vastaava laakiiri, joka tuntee ja ottaa huomioon taudin monimuotoisuuden riippumatta siita, mita erikoisalaa han edustaa. Seurantakayntien ajoitus ja niihin liittyvat tutkimukset ilmenevat taulukosta 2. Potilaiden veriryhma tutkitaan, koska B-veriryhmaan saattaa liittya vaikeampi taudinkuva (Desnick ym. 2001). Kaikki oireet ja loydokset kirja- TAULUKKO 2. Fabryn taudin perus- ja seurantatutkimukset. Miehet A/ussa ja vuosittain: Oiretiedot ja kliininen tutkimus Taydellinen verenkuva Seerumin kreatiniini, kystatiini C ja kreatiniinin poistuma Plasman glutamyylitransferaasi Lipidit (plasman kolesteroli, LDL- ja HDL-kolesteroli seka trig Iyserid it) Plasman glukoosin paastoarvo Mikroalbuminuriakerays EKG Kipukysely (SF·36) A/ussa ja kahden vuoden va/ein: Sydamen kaikututkimus Audiogrammi Aivojen magneettitutkimus Oireilevat naiset Samoin kuin miehet Oireettomat naiset Oiretiedot ja kliininen tutkimus vuosittain Laboratoriotutkimukset a/ussa ja ko/men vuoden va/ein Muulloin laboratoriokokeet harkinnan mukaan Hoidossa olevat lisaksi A/ussa, kahden ja ne/jan viikon ja ko/men kuukauden ku/uttua ja sen ja/keen ko/men kuukauden va/ein Taydellinen verenkuva Seerumin kreatiniini Kuuden kuukauden va/ein Kipukysely (SF-36) 5 ml EDTA-verta vasta-ainemaaritysta varten Kaikilta Veriryhma taan huolellisesti seka potilaskertomukseen etta kansainvaliseen tiedostoon. Sairauden edetessa useimmat potilaat tarvitsevat monien laaketieteen erikoisalojen asiantuntemusta. Kokemukset entsyymikorvaushoidon kaytosta Suomessa Turussa kaynnistyi vuonna 2002 tutkimus, jonka tarkoituksena on selvittaa, mita muutoksia Fabryn tauti aiheuttaa sydamen toiminnassa ja verenkierrossa ja miten entsyymikorvaushoito vaikuttaa niihin. Se on tehty valtakunnallisen PET-keskuksen TYKS:n sisatautien klinikan, TYKS:n perinnollisyyspoliklinikan, HYKS:n, Fabryn tauti ja suositus sen diagnostiikasta, seurannasta ja hoitolinjoista Suomessa 2411 Satakunnan keskussairaalan ja OYS:n sisatautien klinikoiden, TAYS:n neurologian klinikan ja Genzyme Finland Oy:n yhteistyona. Tutkimukseen osallistuu viisi nais- ja kahdeksan miespuolista Fabry-potilasta, joiden ikajakautuma tutkimuksen alussa oli 19-63 vuotta. Heista yhdella on siirtomunuainen, yhdella munuaisten vajaatoiminta ja kahdella aivoverenkierron hairioitao Muiden yhdeksan potilaan tarkein oire on jokapaivaista elamaa haittaava neuropaattinen kipu. Potilaat ovat saaneet agalsidaasi beeta -infuusioita 1-1,2 mg/kg kahden viikon valein. Kaikkien hoito aloitettiin TYKS:ssa. Myohemmin kolme potilasta siirtyi Satakunnan keskussairaalaan ja yksi HYKS:aan. Infuusiot annettiin aluksi hyvin hitaasti. Antoaikaa lyhennettiin vahitellen, ja lopulta useimpien hoidossa paastiin 2-2,5 tuntiin. Viidella potilaalla on esiintynyt allergisia reaktioita, yhdella hankalana. Yksi potilas on saanut hoidon aikana aivoverenkierron hairiosta johtuvan toispuolisen alaraajapainotteisen hemipareesin. Puolen vuoden hoidon jalkeen osa potilaista koki yleisvointinsa ja jaksamisensa parantuneen. Joiltakin kivut olivat lieventyneet, mutta ei kaikilta. Kaksi potilasta oli alkanut uudelleen hikoilla. Sydamen toimintaa kuvaava PET-tutkimus osoitti koronaarireservin parantuneen ennen hoi don aloittamista tehtyyn tutkimukseen verrattuna 27 %. Muutos ei kuitenkaan ollut merkitseva. Vuoden hoi don jalkeisia tuloksia ei ole viela kaikilta kaytettavissa. Suositus entsyymikorvaushoidon aiheista ja toteutuksesta Suomessa Kansainvalisen suosituksen (Desnick ym. 2003) ja suomalaisen tutkimuksen myonteisten loydosten perusteella esitamme, etta entsyymikorvaushoito aloitetaan kaikille taysi-ikaisille miehille ja niilIe naisille ja lapsille, jotka tayttavat taulukossa 3 esitetyt kriteerit. Hoidon vasta-aiheita ovat raskaus, imetys ja klorokiini-, amiodaroni-, gentamysiini- tai benokiinilaakitys, joista viimeksi mainittua ei Suomessa kayteta. Koska kyse on erittain kalliista ja mahdollisesti elinikaisesta hoidosta, paatos sen aloittamisesta tehdaan ama yliopistollisessa sairaalassa noudattaen 2412 TAULUKKO 3. Fabryn taudin entsyymikorvaushoidon aiheet. Miehet Kaikki yli 18-vuotiaat Naiset, joilla on sydamen kaikututkimuksessa merkkeja kehittyvasta sydanlihassairaudesta aivo-oireita (TIA tai vakavampi) merkkeja munuaissairaudesta (toistuva mikroalbuminuria tai glomerulusten vahentynyt suodatusnopeus) neuropaattisia kipuja, joita ei tavanomaisin keinoin saada hallintaan Lapset kuten naiset edella esitettyja kriteereita. Ennen ensimmaista infuusiota ja saannollisin valia join hoi don jatkuessa potilaan oireet ja loydokset kirjataan potilaskertomukseen ja kansainvaliseen seurantatiedostoon. Seurantaan liittyvat tutkimukset on esitetty taulukossa 2. Hoitokokemukset kerataan TYKS:aan, missa toimii Fabryn taudin asiantuntijaraati dosentti Ilkka Kantolan johdolla. Tulokset arvioidaan vuosittain valtakunnallisesti. SamaHa paatetaan hoidon jatkamisesta. Taudin harvinaisuuden, hoidon kalleuden ja seurannan vaatiman tyon takia tallainen' hoitovastuun ja hoidosta kertyvan kokemuksen keskittamin en on perusteltua. Samoin on valttamatonta, etta yksittaisten potilaiden hoito on toistaiseksi keskitetty yliopistollisiin sairaaloihin ja keskussairaaloihin. Myohemmin voidaan periaatteessa harkita hoidon siirtamista potilaan lahisairaalaan, terveyskeskukseen tai jopa kotiin. lopuksi Fabryn tau din ainoa mahdollisesti parantava hoito on toistaiseksi entsyymikorvaushoito. Varauksetonta kansainvalista yksimieIisyytta sen aiheista ei viela ole, koska hoidon tehon ja haittavaikutusten arviointia vaikeuttavat taudin hidas kulku ja monimuotoinen taudinkuva. Viime vuonna kansainvalinen raati esitti pysyvaa entsyymikorvaushoitoa kaikille oireileville potilaille sukupuolesta ja taudin vaikeusasteesta riippumatta. Samansuuntainen kanta on otettu tana vuonna ilmestyneessa sisatautien oppikirM. Penttinen ym. jassa (Desnick ym. 2003, McGovern ja Desnick 2004). Saksalainen tutkijaryhma on puolestaan kehittanyt Mainz Severity Score Index -jarjestelman (MSSI), jossa oireet ja loydokset pisteitetaan ja hoito aloitetaan, kun tietty pistemaara on saavutettu. Pisteitysta kaytetaan myos hoidon seurannassa (Whybra ym. 2004, taulukot 4 ja 5 Internetin oheisaineistossa www.duodecim. fi/aikakauskirja) . Edella esittamaamme suositusta Fabryn taudin diagnostiikasta, seurannasta ja entsyymikorvaushoidosta tullaan kokemuksen lisaantyessa tarkentamaan. Se perustuu laaketieteelliseen nayttoon ja viidentoista vuoden henkilokohtaiseen kokemukseen Fabryn tautia sairastavista potilaista. Suosituksen toteutuminen riippuu nyt ensisijaisesti poliittisesta tahdosta. Kaytannossa MAILA PENTTINEN, LL, erikoislaakari [email protected] TYKS, lastenklinikka, perinnollisyyspoliklinikka PL 52, 20521 Turku ILKKA KANTOLA, dosentti, erikoislaakari TYKS, sisatautien klinikka Pl 52, 20521 Turku PIRJO NUUTllA ma. professori, erikoislaakari JORMA VIIKARI, professori, ylilaakari Turun yliopisto ja TYKS, sisatautien klinikka Pl52, 20521, Turku hoitopaatosten suurin este on rekombinanttientsyymien erittain korkea hinta, noin 200000 euroa potilasta kohden vuodessa. Nykyinen laakekorvausjarjestelma asettaa hoitavan yksikon myos eettisesti hyvin vaikeaan asemaan pohdittaessa hoi don aloittamista etenkin sairaanhoitopiireissa, joissa potilaita on useita: vaikka hoidon laaketieteelliset kriteerit ta yttyvat, rahaa hoi don toteuttamiseen ei valttamatta loydy. Tasta syysta kolmetoista Fabryn tautia hoitavaa spesialistia kaikista yliopistollisista sairaaloista on oBut yhteydessa sosiaali- ja terveysministeriin esittaen, etta harvinaisten kertymasairauksien kalliiden entsyymikorvaushoitojen kustannukset tulisi kattaa tavalla tai toisella valtakunnallisella tasolla. Myos era at kansanedustajat ovat tehneet asiasta eduskuntakyselyn (Ekholm 2004). EERO HONKANEN, dosentti, ylilaakari HYKS, nefrologian klinikka, sisataudit PL 263, 00029 HUS ILKKA KAITILA dosentti, osastonylilaakari HUSLAB ja HYKS, perinnollisyyslaaketieteen yksikko Pl 140, 00029 HUS LEO NISKANEN,'professori Kuopion yliopisto ja KYS, sisatautien klinikka Pl1777, 70211 Kuopio MARKKU SAVOLAINEN. professori Oulun yliopisto ja OYS. sisatautien klinikka Pl24, 90029 OYS AKI HIETAHARJU, dosentti, erikoislaakari TAYS, neurologian ja kuntoutustoimen yksikko P12000, 33521 Tampere Kirjallisuutta Brady RO, Gal AE, Bradley RM, Martensson E, Warshaw AL, Laster L. Enzymatic defect in Fabry's disease: ceramidetrihexosidase deficiency. N Engl J Med 1967;276:1163-7. Brady RO. Schiffman R. Clinical features of and recent advances in therapy for Fabry disease . JAMA 2000;284:2771-5. Desnick RJ, Ioannou YA, Eng CM . a-Galactosedase A deficiency: Fabry disease. Kirjassa: Sriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, Kinzler KE, Vogelstein B, toim. The Metabolic and molecular bases of inherited disease , 8. painos. New York: McGraw-Hili, 2001, s. 3733-74. Desnick RJ, Allen KY, Desnick SJ, Raman MK, Bernlohr RW, Krivit W. Enzymatic diagnosis of hemizygotes and heterozygotes. Fabry's disease. J Lab Clin Med 1973;81:157. Desnick RJ, Banikazemi M, Wasserstein M. Enzyme replacement therapy for Fabry disease, and inherited nephropathy. Clin Nephrol 2002;57 :1- 8. Desnick RJ, Brady RO, Barranger J, ym. Fabry disease, an under-recognized multisystemic disorder: expert recommendations for diagnosis, management and enzyme replacement therapy. Ann Intern Med 2003; 138:33B-46. Ekholm V. Erityisen kalliit laakkeet saattavat siirtya valtiolle. MediUutiset 2004;2:7. Eng CM, Banikazemi M, Gordon RE, ym . A phase 112 clinical trial of enzyme replacement in Fabry disease: pharmacokinetics, substrate clearance, and safety studies. Am Hum Genet 2oo'(a);68:7"-22. Eng CM, Guffon N, Wilcox WR, ym. Safety and efficacy of recombinant human a-galactosidase A replacement therapy in Fabry disease. N Engl J Med 2001(b);345:9-16. Grabowski GA. Hopkin RJ. Enzyme therapy for lysosomal storage disease: principles, practice and prospects. Annu Rev Genomics Hum Genet 2003;4:403-36. Kampmann C, Wiethoff CM, Perrot A. Beck M, Dietz R, Osterziel KJ. The heart in Anderson Fabry disease. Z Kardiol 2002;91 :786-95. Kleijer WJ, Hussaarts-Odijk LM, Sachs ES, Jahoda MGJ, Niermeijer MF. Prenatal diagnosis of Fabry's disease by direct analysis of chorionic villi. Prenat Diagn 1987;7:283-7. Kousa M, Stubb S, Rauvala H, Niemi KM. Angiokeratoma corporis diffusum (Fa bryn tauti). Duodecim 1976;92: 1184-9. Linhart A. Magage S, Palecek T, Bultas J. Cardiac involvement in Fabry Fabryn tauti ja suositus sen diagnostiikasta, seurannasta ja hoitolinjoista Suomessa 2413 disease. Acta Paediatr 2002; Suppl 439: 15-20. lyon MF. X-chromosome inactivation and human genetic disease. Acta Paediatr 2002; Suppl 439:107-12. MacDermot KD, Holmes A, Miners AH. Anderson-Fabry disease: clinical manifestations and impact of disease in cohort of 98 hemizygous males. J Med Genet 2001 (a);38:750-60. MacDermot KD, Holmes A, Miners AH. Anderson-Fabry disease: clinical manifestations and impact of disease in cohort of 60 obligate carrier females. J Med Genet 2001 (b);38:769-75. McGovern MM, Desnick R.I. Lysosomal storage diseases. Kirjassa: Goldman l. Ansiello D, toim. Cecil textbook of medicine. 22. painos. Philadelphia: Saunders, 2004, s. 1278-9. Meikle PJ, Hopwood JJ, Clague AE, Carey WF. Prevalence of lysosomal storage disorders. JAMA 1999;281:249-54. Meroni M, Sessa A, 8attini G, Tazzari S, Torri Tarelli L Kidney involvement In Anderson-Fabry disease. Contrib Nephrol 1997;122:178-84. Nagao y. Nakashima H, Fukuhara Y, ym. Hypertrophic cardiomyopathy In late-onset variant of Fabry disease with high resid ual activity of " -galaktosidase A. Clin Genet 1991 ;39:233-7. Nikoskelalnen E, Penttinen M, Undahl E, ym. Fabryn tauti - monimuotoinen yleissairaus. Duodedm 1989;105:1322-8. Ohishima T, Schiffman R, Murray G, ym. Aging accentuates and bone marrow transplantation ameliorates metabolic defect in Fabry disease mice. Proc Natl Acad Sci USA 1999;96:6423-7. Pastores GM, Thadhani R. Advances in the management of AndersonFabry disease: enzyme replacement therapy. Expert Opin Bioi Ther 2002;2:325-33. 2414 Ries M, Ramaswami U, Parini R, ym. The early clinical phenotype of Fabry disease: a study on 35 European children and adolescents. Eur J Pediatr 2003;162:767-72. Schiffmann R, Murray GJ, Treco D, ym. Infusion of alpha-galactOSidase A reduces tissue globotriaosylceramide storage in patients with Fabry disease. PNAS 2000;97:365-70. Schiffmann R, Kopp J, Austin HA. ym. Enzyme replacement therapy in Fabry disease. A randomized controlled trial. JAMA 2001;21:2743- 9. Sessa A, Meroni M. Battini G, ym. Renal involvement in Anderson-Fabry . disease. ) Nephrol 2003;16:310-3. Sly WS. Enzyme replacement therapy: from concept to clinical practice. Acta Paediatr 2002; Suppl 439:71-8. Tuppurainen K. Collan Y. Korhonen K, ym. Fabryn tauti ja cornea verticiliata. Duodecim 1982;98:1073-8: Weinreb NI, Charrow J, Andersson HC. ym. Effectiveness of enzyme replacement therapy in 1028 patient with type I Gaucher disease after 2 to 5 years of treatment; a report from the Gaucher Registry. Am J Med 2002; 113: 112-9. Why bra C. Kampman C, Krummenauer F, ym. The Mainz Severity Score Index: a new instrument for quantifying the Anderson-Fabry disease phenotype, and the response of patients to enzyme replacement therapy. Clin Genet 2004;65:299-307. Whybra C. Kampmann (hr, Willers J, ym. Anderson-Fabry disease:· clinical manifestations of disease in female heterozygotes. ) Inherit Metab Dis 2001;24:715-24.
© Copyright 2024