Muistisairauksien lääkehoito Risto Vataja Ylilääkäri, neurologian ja psykiatrian erikoislääkäri HUS Kellokosken sairaala Muistisairaudet: määrittelyä • Dementian tilalle suositellaan termiä muistisairaus • Muistisairaus on oireyhtymä, ei yksittäinen sairaus • Monet erilaiset aivoja vaurioittavat tekijät ja sairaudet voivat johtaa muistisairauteen • Muistisairaus voi olla etenevä tai pysyvä mutta joskus myös korjautuva häiriö Muistisairauksien lääkehoito Taudin puhkeamista estävät tai hidastavat lääkkeet Kognitiivisten oireiden (muisti, tarkkaavaisuus jne) oireenmukainen lääkehoito Parantavat lääkkeet Käytösoireiden oireenmukainen lääkehoito Muistisairauksien käytösoireiden vallitsevuus Cardiovascular Health Study Oire (> 65 –vuotiaat) Muistioireita -ei dementiaa Dementia-potilaat Apatia 15 % 36 % Masennus 20 % 32 % Levottomuus/aggressio 11 % 30 % Ärtyneisyys 15 % 27 % Ahdistuneisuus 10 % 21 % Harhaluulot 3% 18 % Estottomuus 3% 13 % Hypomania-mania 2% 11 % Aistiharhat 1% 10 % Jokin em. häiriöistä 43 % 74 % Lyketsos C. et al. JAMA 2002 Tavallisimmat etenevät muistisairaudet • Alzheimerin tauti • Verenkiertohäiriöperäinen (vaskulaarinen) dementia • Lewyn kappale/ Parkinsondementia • Otsalohkodementiat (frontaalidementiat) 60-80 % 20-30 % 15-20 % 5-10 % • Harvinaiset sairaudet: Creutzeldt-Jacob, Huntington, supranukleaarinen pareesi jne 1 % Muita muistisairauksien syitä • Aivovammojen jälkitilat • Lääkkeet ja myrkyt – alkoholi, liuottimet • Aivoverenvuodot • Aivokasvaimet • Normaalipaineinen hydrocephalus • Keskushermostoinfektiot – HIV, kuppa, borrellioosi (”punkkitauti”) • Aineenvaihdunnan häiriöt – kilpirauhasen liika- tai vajaatoiminta, maksan, munuaisten vajaatoiminta, B12 -vitamiinin puutos, foolihapon puutos ym. Auguste D. • Alois Alzheimer kuvasi potilaansa oireet 1906 • Vaikeat harhaluulot, muistioireet • Kuoleman jälkeen neuropatologinen tutkimus Alzheimerin löydökset Harvinainen sairaus? Hermosolujen sisällä Patologisia hermosyykimppuja (tangles) Amyloidiproteiinin(A) vääränlainen pilkkoutuminen ja kertyminen hermosoluihin Alzheimerin taudissa Amyloidin “esiproteiini” APP Beta-sekretaasientsyymi pilkkoo Gammasekretaasientsyymi pilkkoo Amyloidiproteiini Muodostuu amyloidiplakkeja aivoihin Hermosoluihin kertyy tauproteiinia kimppuina ja solut kuolevat Cummings 2008 Alzheimerin taudin patofysiologia: ateroskleroosin ja amyloidiproteiinin kertymisen seurausta? Amyloiditeoria Verenkiertohäiriöteoria Amyloidiproteiinin pilkkoutumishäiriö Aβ peptidit kertyvät plakeiksi aivokudokseen ja verisuonten seinämiin Vaskulaariset riskitekijät: RR-tauti, korkea kolesteroli, sokeritauti… Ateroskleroosi, aivoverenkiertohäiriöt Aivoverisuonten vaurioituminen Aivohermosolujen vaurioituminen ja rappeutuminen Alzheimerin tauti Cordonnier C ym. Brain 2011 ALZHEIMERIN TAUDIN VAIHEET Alzheimer riskitila LIEVÄ KOGNITIIVINEN HEIKENTYMINEN MMSE 30 VARHAINEN AD28 PREDEMENTIA26 LIEVÄ AD 24 MCI - MILD COGNITIVE DECLINE 22 20 KESKIVAIKEA AD 18 16 14 12 10 VAIKEA AD 8 6 4 2 Timo Erkinjuntti - MRU VUOSIA 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Alzheimerin taudin riski- ja suojatekijät Vaaraa lisäävät Vaaralta suojaavat Ikä Hyvä koulutus Sukurasitus Henkinen aktiivisuus Geneettiset tekijät (APOEe4) Sosiaalinen aktiivisuus Matala koulutustaso Aerobinen liikunta Vähäinen henkinen aktiivisuus Kohtuullinen alkoholinkäyttö Yksinäisyys Omega-3-rasvahapot (kalaruoka) Masentuneisuus Asetyylisalisyylihappo ja muut tulehduskipulääkkeet Vähäinen fyysinen aktiivisuus Vitamiineista (E, D, B –ryhmä) ristiriitaista näyttöä ennaltaehkäisyssä Runsas alkoholinkäyttö Tupakointi Aivovammat Aivoverenkiertosairaudet Kohonnut kokonaiskolesteroli Kohonnut verenpaine Insuliiniresistenssi, diabetes Lewyn kappale –taudin diagnoosi • Etenevä älyllisten toimintojen heikentyminen • Oireiden huomattava vaihtelu • Toistuvat näköharhat: tyypillisesti yksityiskohtaisia ihmis- /eläinhahmoja • Parkinsonistiset oireet: (jäykkyys, hitaus, vapina) • toistuvat kaatumiset, pyörtymiset, tajunnanhäiriöt • Harhaluulot, muut hallusinaatiot Lewyn kappale –taudin muita piirteitä • Muistivaikeudet usein hoitoon johtava oire, mutta myös parkinsonismi, psykiatriset oireet, huimaus ja kaatuilu voivat olla ensioireita • Muistisairaus etenee kuten Alzheimerin taudissa • Motoriikan oireet etenevät kuten Parkinsonin taudissa (10% heikkeneminen/vuosi) • Potilaat ovat erityisen herkkiä lääkkeiden sivuvaikutuksille Parkinsonin tautiin liittyvä muististairaus • Alkaa vasta motoristen oireiden (lepovapina, jäykkyys, hitaus) ilmaantumisen jälkeen • Muistuttaa Lewyn kappale –sairautta • Parempi vaste lääkitykselle (Rivastigmiini) Otsa-ohimolohko -rappeuma (”frontaalidementia”) • Toiseksi yleisin alle 65 –vuotiaiden muistisairauden syy • Tavallisin sairastumisikä 58 vuotta • Miehillä ja naisilla yhtä yleinen • Monet muodot vahvasti perinnöllisiä Otsa-ohimolohkorappeuman tärkeimmät piirteet 1) Hiipivä alku, hidas eteneminen 2) Sairauden alusta lähtien sosiaalisten taitojen huononeminen 3) Sairauden alusta lähtien käyttäytymisen häiriöitä 4) Sairauden alusta tunne-elämän latistumista 5) Sairauden alusta oman käyttäytymisen seurauksien arvioimisen häiriö Verenkiertohäiriöperäinen muistisairaus • Hiipivä (hidas verenkierron hiipuminen) tai äkillinen (aivoinfarktin jälkeen) alku • Painottuu enemmän toiminnanohjaukseen kuin muistiin • Kognitiivisten oireiden lisäksi masennus, kävelyvaikeudet, inkontinenssi Muistisairauksien diagnostiset rajat ovat keinotekoiset Tau –proteiinia Hermosolujen sisällä Alzheimer Aivoinfarktit Lewy-Body/Parkinson Otsa-ohimolohkodementia Vaskulaarinen Alzheimerin taudin lääkehoito Alzheimerin taudin lääkekehittely • Ensimmäinen oireenmukainen lääke (takriini) markkinoille 2002; nykyisin käytössä neljä lääkettä • Yli 200 epäonnistunutta lääkettä • Lääkkeen ”keksimisestä” markkinoille pääsemiseen kestää 10-15 vuotta • Ongelmana mm. varhaisen diagnostiikan vaikeus biologisten testien puuttuessa Uudet tutkimussuunnat Alzheimerin taudin lääkehoidon kehittämiseksi Tutkimuksia sekä taudin puhkeamista edeltävässä vaiheessa (MCI, ”riskitila”) että diagnosoiduilla potilailla • Amyloidin ja tau-proteiinin kertyminen (Aβ-rokotteet, sekretaasientsyymien toimintaan vaikuttavat) – Useita amyloidirokotteita, litium, valproaatti – Tulehdusta vähentävät – Tulehduskipulääkkeet, prednisoni • Neuroprotektio (soluja suojaavat) lääkkeet • Selegiliini, ginkgo biloba, estrogeeni, E-vitamiini, kolesterolilääkkeet, seleeni • Ravintolisät – Hermosolujen solukalvon vahvistamiseen tähtäävät, mm koliinia, vitamiineja, EPAa sisältävät ravintovalmisteet Schneider LS ym. J Int Med 2014 Kolinergiset järjestelmät • Asetyylikoliini on välittäjäaine, joka liittyy mm. muistiin, motivaatioon, aloitekykyyn, tajunnantason säätelyyn • Välittäjäainetta muodostuu aivorungossa • Alzheimerin taudissa (ja muissakin muistisairauksissa välittäjäaineen muodostuminen ja kulkeutuminen aivoissa heikentyvät Mesulam M. 1995, Cummings J. 2000 Kuinka kolinergiset lääkkeet toimivat Alzheimerin taudissa Hermosolu 1 Acetyl-CoA + Koliini M2, M3 Koliini + asetaatti Hermosolu 2 ACh N Ach: asetyylokoliini-välittäjäaine Asetyylikoliiniesteraasi ACh Butyryylikoliiniesteraasi pilkkovat ACh Nikotiinireseptorit (ionotrooppisia) Lääkkeet estävät välittäjäainetta pilkkovia entsyymejä toimimasta ja lisäävät siten välittäjäaineen tehoa Rivastigmiinin vaikutus Alzheimerpotilaiden kognitioon ADAS-Cog muutos lähtötasosta Rivastigmiini 6–12 mg/vrk Rivastigmiini 1–4 mg/vrk Plasebo Extrap. plasebo Lääke lopetettu 2 1 0 –1 –2 –3 –4 –5 –6 –7 –8 –9 * ** ** ** Kaikille potilaille rivastigmiini 12mg/vrk 0 12 *p0.001 vs plasebo **p0.001 vs extrapoloitu plasebo 18 26 Viikkoa 38 44 52 Farlow et al. 2000 Alzheimerin taudin oireenmukaiset lääkkeet (AKE –lääkkeet, muistisairauslääkkeet) Taudin vaihe Vaikutusmekanismi Muita vaikutuksia Annos Donepetsiili Kaikissa vaiheissa Lisää asetyylikoliinin vaikutusta Vähentää amyloidin kertymistä ja toksisuutta 5-10 mg Rivastigmiini Lievä-keskivaikea Kuten yllä Kuten yllä Yleensä laastari (4.6) -9.5(13.3)mg Galantamiini Lievä-keskivaikea Kuten yllä Kuten yllä (8) -16-24 mg Memantiini Keskivaikeavaikea; myös yhdessä muiden lääkkeiden kanssa NMDA –reseptorin toiminta: hermosolujen tiedonkäsittely paranee Kuten yllä, lisäksi vähentää tulehdusreaktiota ja lisää hermokasvutekijöitä (5-10-15-)20mg Oireenmukaisen lääkehoidon tavoitteet • Parantavaa lääkettä ei tavallisimpiin muistisairauksin ole olemassa • Lievä vaihe: – Tila vakiintuu tai etenee odotettua hitaammin – Yksittäiset potilaat hyötyvät dramaattisesti • Keskivaikea vaihe – – – – Aktiivisuus ja omatoimisuus kohenevat Käytösoireet vähenevät Omaishoitajan työmäärä vähenee >7tuntia viikossa Laitoshoitoon joutuminen 6-18 kk myöhemmin • Vaikea vaihe – Omatoimisuus parempi – Käytösoireet vähenevät 27 Alzheimerlääkkeet • Tulisi aloittaa kotihoidossa oleville potilaille • Hyöty sitä suurempi, mitä aikaisemmassa sairauden vaiheessa aloitetaan • Kannattaa harkita myös laitoshoidossa oleville potilaille Muistisairauslääkkeen vasta-aiheet AKE:n estäjät Memantiini Ehdottomat vasta-aiheet Todettu yliherkkyys valmisteelle Sick sinus -oireyhtymä, ellei potilaalle ole tahdistinta Tuore vatsahaava tai suolistooperaatio (alle 6 kk) Todettu yliherkkyys valmisteelle Käyttöä syytä välttää tai suurta varovaisuutta noudatettava Vaikea astma tai keuhkoahtaumatauti Vaikea munuaisen tai maksan vajaatoiminta Tuore sydäninfarkti (alle 3 kk) Yhdessä muun sopimattoman lääkityksen kanssa Munuaisen vaikea vajaatoiminta Yhdessä muun sopimattoman lääkityksen kanssa (mm. antikolinergit) Muistisairausläkkeiden tavallisimmat sivuvaikutukset • • • • • Ripuli, vatsakivut, muut vatsaoireet Huimaus Väsymys Hikoilu Kiihtyneisyys, ahdistuneisuus Memantiini – keskivaikea ja vaikea Alzheimerin tauti − − − − kohentaa kognitiota parantaa tai vakauttaa yleisvaikutelmaa kohentaa omatoimisuutta vähentää käytösoireita − Yksittäisissä rekisteröintilääketutkimuksissa ei plaseboa enempää sivuvaikutuksia, mutta metaanalyysissa uneliaisuus, sekavuus, painonnousu ja kaatuiluriskin kasvu liittyi memantiinilääkitykseen Käypä Hoito 2010 Yang Z ym. J Alzheimer Dis 2013 Lääkemuutokset Lääkettä vaihdetaan, jos potilaan tila heikkenee nopeasti hoidosta huolimatta. • Vaihdon yhteydessä lääkityksessä ei tarvitse pitää taukoa. Kun AKE:n estäjän teho alkaa hiipua, osa potilaista hyötyy lääkkeen yhdistämisestä memantiiniin. Lääkehoidossa ei tule pitää yli kuuden viikon pituisia taukoja. • Vaste saattaa heikentyä pysyvästi pitkän tauon jälkeen. Hoidon seuranta • Soitto tai käynti muistihoitajalla (lääkkeen siedettävyys) 2−4 viikkoa lääkkeen aloituksesta. • Seurantakontakti sovitaan 2−3 kuukauden kuluttua aloituksesta (hoitaja tai lääkäri) • siedettävyys ja annoksen sopivuus • hoitovastetta ei tällöin voida vielä arvioida • Seuraava seurantakäynti puolen vuoden hoidon jälkeen: • Lääkityksen siedettävyys ja teho. Jatketaanko? • Tilan mahdollinen vakiintuminen • Myöhemmin 6−12 kuukauden välein • Kliinisen kokemuksen mukaan keskivaikeaa AT:tä sairastavilla, jotka reagoivat hoitoon, oireisto pysyy vakaana keskimäärin 1−2 vuotta Lääkehoidon lopetus • Epäselvissä tilanteissa voidaan kokeilla enintään kolmen viikon lääkitystaukoa vasteen arvioimiseksi – esim. haittavaikutusepäily tai vaikeassa vaiheessa jos tehoa ei ole enää odotettavissa • Laitoshoitoon joutuminen ei ole peruste Alzheimerlääkkeen käytön lopetukselle • Osalla potilaista äkillinen lopettaminen voi johtaa oireiden nopeaan pahenemiseen ja vaikeiden käytösoireiden ilmaantumiseen. Tällöin lääkehoito aloitetaan uudelleen. Lewyn kappale –taudin lääkehoito • Näyttö lääkehoidon tehosta riittämätön • Kliinisen kokemuksen mukaan rivastigmiini hyödyllinen joillakin potilailla • Potilaat erityisen herkkiä neuropsykiatrisille sivuvaikutuksille? Parkinsonin taudin muistisairauden lääkehoito • Rivastigmiinista paras näyttö käytösoireisiin, kognitioon ja toimintakykyyn – Galantamiinin ja donepetsiilin näyttö epäselvä • Memantiinista ei selvää näyttöä – Näköharhoihin apua? Otsa-ohimolohkodegeneraatio (”frontaalidementia”) • Ei hyötyä Alzheimer -lääkityksistä • Pieniä tutkimussarjoja: – Masennus: serotonergiset masennuslääkkeet – Uniongelmat ja käytösoireet: tratsodoni – Apatia, muut frontaalioireet: metyylifenidaatti, amfetamiini, modafiniili Kirshner H. Neuropsychiatr Dis Treatment 2014 Vaskulaarinen muistisairaus • AKE -lääkkeistä kohtalainen näyttö sekamuotoisessa Alzheimer-vaskulaarinen dementia –sairaudessa • Keskeisintä edelleen riskitekijöiden (tupakointi, verensokeri, kolesteroli jne) hoitaminen Koliiniesteraasin estäjät (AKE –lääkeet) aivovammojen jälkitiloihin liittyvien kognitiivisten oireiden hoidossa • Kolinerginen järjestelmä vaurioituu usein primaaristi aivovamman seurauksena • Tyypillisiä myöhäisoireita: uupumus, tarkkaavuuden ja muistin ongelmat • Näyttöä yksittäisistä tutkimuksista, kliiniset kokemukset suotuisia Zhang ym. Arch Phys Med Rehab 2004 Vanhusten psyykenlääkitys • Laitoshoidon vanhuspotilaista 80%:lla psyykenlääke – Joka kolmannella psykoosilääke – Joka kolmannella rauhoittava/ unilääke • Psykoosilääkkeiden käyttö yleisintä kaikkein vanhimmilla (90-94 –v.) Hosia-Randell H, Pitkälä K Drugs Aging 2005 Koski-Pirilä A Tabu 2007 Psykoosilääkkeet muistisairailla • Lisäävät kuolleisuutta 1% kolmessa kuukaudessa • Lisäävät aivohalvausvaaraa 1% kolmessa kuukaudessa Banerjee S. : A report for the Minister of State for Care Services (UK) 2009 Muistisairaan lääkehoitoon kuuluu tarpeettomien lääkkeiden poistaminen: antikolinergit Lääkeryhmä Lääke Virtsatieantikolinergit pakkoinkontinenssin hoitoon Oksibutiniini, trospium fesoterodiini tolterodiini1) darifenasiini1) solifenasiini1) Vanhat Parkinsonin taudin lääkkeet biperidiini amantadiini Perinteiset psykoosilääkkeet klorpromatsiini levomepromatsiini peratsiini proklorperatsiini flufenatsiini perisiatsiini tsuklopentiksoli klorprotikseeni flupentiksoli Trisykliset masennuslääkkeet doksepiini amitriptyliini nortriptyliini klomipramiini Muita antikolinergisiä lääkkeitä orfenadiini hydroksitsiini COPD:n hoidossa käytettävät lääkkeet tiotropium ja ipratropium ovat puhtaita antikolinergejä, mutta COPD:n aiheuttama hypoksemia on aivojen kannalta todennäköisesti vaarallisempaa kuin näiden lääkkeiden antikolinergisyys! 1) Vaikutus keskushermostossa voi olla vähäisempää kuin muilla ryhmän lääkkeillä muutamien tehtyjen tutkimusten perusteella.