Muistisairauksien lääkehoito

Muistisairauksien lääkehoito
Risto Vataja
Ylilääkäri, neurologian ja psykiatrian erikoislääkäri
HUS Kellokosken sairaala
Muistisairaudet: määrittelyä
• Dementian tilalle suositellaan termiä
muistisairaus
• Muistisairaus on oireyhtymä, ei yksittäinen
sairaus
• Monet erilaiset aivoja vaurioittavat tekijät ja
sairaudet voivat johtaa muistisairauteen
• Muistisairaus voi olla etenevä tai pysyvä mutta
joskus myös korjautuva häiriö
Muistisairauksien lääkehoito
Taudin
puhkeamista
estävät tai
hidastavat
lääkkeet
Kognitiivisten
oireiden (muisti,
tarkkaavaisuus
jne)
oireenmukainen
lääkehoito
Parantavat
lääkkeet
Käytösoireiden
oireenmukainen
lääkehoito
Muistisairauksien käytösoireiden vallitsevuus
Cardiovascular Health Study
Oire
(> 65 –vuotiaat)
Muistioireita
-ei dementiaa
Dementia-potilaat
Apatia
15 %
36 %
Masennus
20 %
32 %
Levottomuus/aggressio
11 %
30 %
Ärtyneisyys
15 %
27 %
Ahdistuneisuus
10 %
21 %
Harhaluulot
3%
18 %
Estottomuus
3%
13 %
Hypomania-mania
2%
11 %
Aistiharhat
1%
10 %
Jokin em. häiriöistä
43 %
74 %
Lyketsos C. et al. JAMA 2002
Tavallisimmat etenevät muistisairaudet
• Alzheimerin tauti
• Verenkiertohäiriöperäinen
(vaskulaarinen) dementia
• Lewyn kappale/ Parkinsondementia
• Otsalohkodementiat (frontaalidementiat)
60-80 %
20-30 %
15-20 %
5-10 %
• Harvinaiset sairaudet: Creutzeldt-Jacob,
Huntington, supranukleaarinen pareesi jne
1
%
Muita muistisairauksien syitä
• Aivovammojen jälkitilat
• Lääkkeet ja myrkyt
– alkoholi, liuottimet
• Aivoverenvuodot
• Aivokasvaimet
• Normaalipaineinen hydrocephalus
• Keskushermostoinfektiot
– HIV, kuppa, borrellioosi (”punkkitauti”)
• Aineenvaihdunnan häiriöt
– kilpirauhasen liika- tai vajaatoiminta, maksan,
munuaisten vajaatoiminta, B12 -vitamiinin puutos,
foolihapon puutos ym.
Auguste D.
• Alois Alzheimer kuvasi
potilaansa oireet 1906
• Vaikeat harhaluulot,
muistioireet
• Kuoleman jälkeen
neuropatologinen
tutkimus
Alzheimerin löydökset
Harvinainen sairaus?
Hermosolujen sisällä
Patologisia hermosyykimppuja
(tangles)
Amyloidiproteiinin(A) vääränlainen pilkkoutuminen ja
kertyminen hermosoluihin Alzheimerin taudissa
Amyloidin “esiproteiini” APP
Beta-sekretaasientsyymi
pilkkoo
Gammasekretaasientsyymi pilkkoo
Amyloidiproteiini
Muodostuu
amyloidiplakkeja
aivoihin
Hermosoluihin kertyy tauproteiinia
kimppuina ja solut kuolevat
Cummings 2008
Alzheimerin taudin patofysiologia: ateroskleroosin
ja amyloidiproteiinin kertymisen seurausta?
Amyloiditeoria
Verenkiertohäiriöteoria
Amyloidiproteiinin pilkkoutumishäiriö
Aβ peptidit kertyvät plakeiksi
aivokudokseen ja verisuonten
seinämiin
Vaskulaariset riskitekijät:
RR-tauti, korkea
kolesteroli, sokeritauti…
Ateroskleroosi,
aivoverenkiertohäiriöt
Aivoverisuonten vaurioituminen
Aivohermosolujen vaurioituminen
ja rappeutuminen
Alzheimerin tauti
Cordonnier C ym. Brain 2011
ALZHEIMERIN TAUDIN VAIHEET
Alzheimer riskitila
LIEVÄ
KOGNITIIVINEN
HEIKENTYMINEN
MMSE
30
VARHAINEN AD28
PREDEMENTIA26
LIEVÄ
AD
24
MCI - MILD COGNITIVE DECLINE
22
20
KESKIVAIKEA
AD
18
16
14
12
10
VAIKEA AD
8
6
4
2
Timo Erkinjuntti - MRU
VUOSIA
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Alzheimerin taudin riski- ja suojatekijät
Vaaraa lisäävät
Vaaralta suojaavat
Ikä
Hyvä koulutus
Sukurasitus
Henkinen aktiivisuus
Geneettiset tekijät (APOEe4)
Sosiaalinen aktiivisuus
Matala koulutustaso
Aerobinen liikunta
Vähäinen henkinen aktiivisuus
Kohtuullinen alkoholinkäyttö
Yksinäisyys
Omega-3-rasvahapot (kalaruoka)
Masentuneisuus
Asetyylisalisyylihappo ja muut
tulehduskipulääkkeet
Vähäinen fyysinen aktiivisuus
Vitamiineista (E, D, B –ryhmä) ristiriitaista
näyttöä ennaltaehkäisyssä
Runsas alkoholinkäyttö
Tupakointi
Aivovammat
Aivoverenkiertosairaudet
Kohonnut kokonaiskolesteroli
Kohonnut verenpaine
Insuliiniresistenssi, diabetes
Lewyn kappale –taudin diagnoosi
• Etenevä älyllisten toimintojen heikentyminen
• Oireiden huomattava vaihtelu
• Toistuvat näköharhat: tyypillisesti yksityiskohtaisia
ihmis- /eläinhahmoja
• Parkinsonistiset oireet: (jäykkyys, hitaus, vapina)
• toistuvat kaatumiset, pyörtymiset, tajunnanhäiriöt
• Harhaluulot, muut hallusinaatiot
Lewyn kappale –taudin muita piirteitä
• Muistivaikeudet usein hoitoon johtava oire, mutta
myös parkinsonismi, psykiatriset oireet, huimaus ja
kaatuilu voivat olla ensioireita
• Muistisairaus etenee kuten Alzheimerin taudissa
• Motoriikan oireet etenevät kuten Parkinsonin
taudissa (10% heikkeneminen/vuosi)
• Potilaat ovat erityisen herkkiä lääkkeiden
sivuvaikutuksille
Parkinsonin tautiin liittyvä
muististairaus
• Alkaa vasta motoristen oireiden (lepovapina,
jäykkyys, hitaus) ilmaantumisen jälkeen
• Muistuttaa Lewyn kappale –sairautta
• Parempi vaste lääkitykselle (Rivastigmiini)
Otsa-ohimolohko -rappeuma
(”frontaalidementia”)
• Toiseksi yleisin alle 65 –vuotiaiden
muistisairauden syy
• Tavallisin sairastumisikä 58 vuotta
• Miehillä ja naisilla yhtä yleinen
• Monet muodot vahvasti perinnöllisiä
Otsa-ohimolohkorappeuman tärkeimmät
piirteet
1) Hiipivä alku, hidas eteneminen
2) Sairauden alusta lähtien sosiaalisten taitojen
huononeminen
3) Sairauden alusta lähtien käyttäytymisen häiriöitä
4) Sairauden alusta tunne-elämän latistumista
5) Sairauden alusta oman käyttäytymisen seurauksien
arvioimisen häiriö
Verenkiertohäiriöperäinen muistisairaus
• Hiipivä (hidas verenkierron hiipuminen) tai
äkillinen (aivoinfarktin jälkeen) alku
• Painottuu enemmän toiminnanohjaukseen
kuin muistiin
• Kognitiivisten oireiden lisäksi masennus,
kävelyvaikeudet,
inkontinenssi
Muistisairauksien diagnostiset rajat
ovat keinotekoiset
Tau –proteiinia
Hermosolujen sisällä
Alzheimer
Aivoinfarktit
Lewy-Body/Parkinson
Otsa-ohimolohkodementia
Vaskulaarinen
Alzheimerin taudin lääkehoito
Alzheimerin taudin lääkekehittely
• Ensimmäinen oireenmukainen lääke (takriini)
markkinoille 2002; nykyisin käytössä neljä
lääkettä
• Yli 200 epäonnistunutta lääkettä
• Lääkkeen ”keksimisestä” markkinoille
pääsemiseen kestää 10-15 vuotta
• Ongelmana mm. varhaisen diagnostiikan
vaikeus biologisten testien puuttuessa
Uudet tutkimussuunnat Alzheimerin
taudin lääkehoidon kehittämiseksi
Tutkimuksia sekä taudin puhkeamista edeltävässä vaiheessa (MCI,
”riskitila”) että diagnosoiduilla potilailla
• Amyloidin ja tau-proteiinin kertyminen (Aβ-rokotteet,
sekretaasientsyymien toimintaan vaikuttavat)
– Useita amyloidirokotteita, litium, valproaatti
– Tulehdusta vähentävät
– Tulehduskipulääkkeet, prednisoni
• Neuroprotektio (soluja suojaavat) lääkkeet
•
Selegiliini, ginkgo biloba, estrogeeni, E-vitamiini, kolesterolilääkkeet, seleeni
• Ravintolisät
– Hermosolujen solukalvon vahvistamiseen tähtäävät, mm koliinia,
vitamiineja, EPAa sisältävät ravintovalmisteet
Schneider LS ym. J Int Med 2014
Kolinergiset järjestelmät
• Asetyylikoliini on välittäjäaine, joka liittyy mm. muistiin,
motivaatioon, aloitekykyyn, tajunnantason säätelyyn
• Välittäjäainetta muodostuu aivorungossa
• Alzheimerin taudissa (ja muissakin
muistisairauksissa välittäjäaineen
muodostuminen ja kulkeutuminen
aivoissa heikentyvät
Mesulam M. 1995, Cummings J. 2000
Kuinka kolinergiset lääkkeet
toimivat Alzheimerin taudissa
Hermosolu 1
Acetyl-CoA
+
Koliini
M2, M3
Koliini
+ asetaatti
Hermosolu 2
ACh
N
Ach: asetyylokoliini-välittäjäaine
Asetyylikoliiniesteraasi
ACh
Butyryylikoliiniesteraasi pilkkovat
ACh
Nikotiinireseptorit
(ionotrooppisia)
Lääkkeet estävät välittäjäainetta pilkkovia entsyymejä toimimasta ja lisäävät siten välittäjäaineen tehoa
Rivastigmiinin vaikutus Alzheimerpotilaiden
kognitioon
ADAS-Cog muutos
lähtötasosta
Rivastigmiini 6–12 mg/vrk
Rivastigmiini 1–4 mg/vrk
Plasebo
Extrap. plasebo
Lääke lopetettu
2
1
0
–1
–2
–3
–4
–5
–6
–7
–8
–9
*
**
**
**
Kaikille potilaille
rivastigmiini 12mg/vrk
0
12
*p0.001 vs plasebo
**p0.001 vs extrapoloitu plasebo
18
26
Viikkoa
38
44
52
Farlow et al. 2000
Alzheimerin taudin oireenmukaiset
lääkkeet (AKE –lääkkeet, muistisairauslääkkeet)
Taudin vaihe
Vaikutusmekanismi
Muita
vaikutuksia
Annos
Donepetsiili
Kaikissa vaiheissa Lisää
asetyylikoliinin
vaikutusta
Vähentää
amyloidin
kertymistä ja
toksisuutta
5-10 mg
Rivastigmiini
Lievä-keskivaikea
Kuten yllä
Kuten yllä
Yleensä laastari
(4.6) -9.5(13.3)mg
Galantamiini
Lievä-keskivaikea
Kuten yllä
Kuten yllä
(8) -16-24 mg
Memantiini
Keskivaikeavaikea; myös
yhdessä muiden
lääkkeiden
kanssa
NMDA –reseptorin
toiminta:
hermosolujen
tiedonkäsittely
paranee
Kuten yllä, lisäksi
vähentää tulehdusreaktiota ja lisää
hermokasvutekijöitä
(5-10-15-)20mg
Oireenmukaisen lääkehoidon tavoitteet
• Parantavaa lääkettä ei tavallisimpiin
muistisairauksin ole olemassa
• Lievä vaihe:
– Tila vakiintuu tai etenee odotettua hitaammin
– Yksittäiset potilaat hyötyvät dramaattisesti
• Keskivaikea vaihe
–
–
–
–
Aktiivisuus ja omatoimisuus kohenevat
Käytösoireet vähenevät
Omaishoitajan työmäärä vähenee >7tuntia viikossa
Laitoshoitoon joutuminen 6-18 kk myöhemmin
• Vaikea vaihe
– Omatoimisuus parempi
– Käytösoireet vähenevät
27
Alzheimerlääkkeet
• Tulisi aloittaa kotihoidossa oleville potilaille
• Hyöty sitä suurempi, mitä aikaisemmassa
sairauden vaiheessa aloitetaan
• Kannattaa harkita myös laitoshoidossa oleville
potilaille
Muistisairauslääkkeen vasta-aiheet
AKE:n estäjät
Memantiini
Ehdottomat
vasta-aiheet
Todettu yliherkkyys valmisteelle
Sick sinus -oireyhtymä, ellei
potilaalle ole tahdistinta
Tuore vatsahaava tai suolistooperaatio (alle 6 kk)
Todettu yliherkkyys
valmisteelle
Käyttöä
syytä välttää
tai suurta
varovaisuutta
noudatettava
Vaikea astma tai keuhkoahtaumatauti
Vaikea munuaisen tai maksan
vajaatoiminta
Tuore sydäninfarkti (alle 3 kk)
Yhdessä muun sopimattoman
lääkityksen kanssa
Munuaisen vaikea
vajaatoiminta
Yhdessä muun
sopimattoman
lääkityksen kanssa
(mm. antikolinergit)
Muistisairausläkkeiden tavallisimmat
sivuvaikutukset
•
•
•
•
•
Ripuli, vatsakivut, muut vatsaoireet
Huimaus
Väsymys
Hikoilu
Kiihtyneisyys, ahdistuneisuus
Memantiini – keskivaikea ja vaikea Alzheimerin
tauti
−
−
−
−
kohentaa kognitiota
parantaa tai vakauttaa yleisvaikutelmaa
kohentaa omatoimisuutta
vähentää käytösoireita
− Yksittäisissä rekisteröintilääketutkimuksissa ei
plaseboa enempää sivuvaikutuksia, mutta metaanalyysissa uneliaisuus, sekavuus, painonnousu ja
kaatuiluriskin kasvu liittyi memantiinilääkitykseen
Käypä Hoito 2010
Yang Z ym. J Alzheimer Dis 2013
Lääkemuutokset
Lääkettä vaihdetaan, jos potilaan tila heikkenee
nopeasti hoidosta huolimatta.
• Vaihdon yhteydessä lääkityksessä ei tarvitse pitää taukoa.
Kun AKE:n estäjän teho alkaa hiipua, osa potilaista
hyötyy lääkkeen yhdistämisestä memantiiniin.
Lääkehoidossa ei tule pitää yli kuuden viikon pituisia
taukoja.
• Vaste saattaa heikentyä pysyvästi pitkän tauon jälkeen.
Hoidon seuranta
• Soitto tai käynti muistihoitajalla (lääkkeen
siedettävyys) 2−4 viikkoa lääkkeen aloituksesta.
• Seurantakontakti sovitaan 2−3 kuukauden kuluttua
aloituksesta (hoitaja tai lääkäri)
• siedettävyys ja annoksen sopivuus
• hoitovastetta ei tällöin voida vielä arvioida
• Seuraava seurantakäynti puolen vuoden hoidon
jälkeen:
• Lääkityksen siedettävyys ja teho. Jatketaanko?
• Tilan mahdollinen vakiintuminen
• Myöhemmin 6−12 kuukauden välein
•
Kliinisen kokemuksen mukaan keskivaikeaa AT:tä sairastavilla,
jotka reagoivat hoitoon, oireisto pysyy vakaana keskimäärin 1−2
vuotta
Lääkehoidon lopetus
• Epäselvissä tilanteissa voidaan kokeilla enintään
kolmen viikon lääkitystaukoa vasteen arvioimiseksi
– esim. haittavaikutusepäily tai vaikeassa vaiheessa jos tehoa
ei ole enää odotettavissa
• Laitoshoitoon joutuminen ei ole peruste Alzheimerlääkkeen käytön lopetukselle
• Osalla potilaista äkillinen lopettaminen voi johtaa
oireiden nopeaan pahenemiseen ja vaikeiden
käytösoireiden ilmaantumiseen. Tällöin lääkehoito
aloitetaan uudelleen.
Lewyn kappale –taudin lääkehoito
• Näyttö lääkehoidon tehosta riittämätön
• Kliinisen kokemuksen mukaan rivastigmiini
hyödyllinen joillakin potilailla
• Potilaat erityisen herkkiä neuropsykiatrisille
sivuvaikutuksille?
Parkinsonin taudin muistisairauden
lääkehoito
• Rivastigmiinista paras näyttö käytösoireisiin,
kognitioon ja toimintakykyyn
– Galantamiinin ja donepetsiilin näyttö epäselvä
• Memantiinista ei selvää näyttöä
– Näköharhoihin apua?
Otsa-ohimolohkodegeneraatio
(”frontaalidementia”)
• Ei hyötyä Alzheimer -lääkityksistä
• Pieniä tutkimussarjoja:
– Masennus: serotonergiset masennuslääkkeet
– Uniongelmat ja käytösoireet: tratsodoni
– Apatia, muut frontaalioireet: metyylifenidaatti,
amfetamiini, modafiniili
Kirshner H. Neuropsychiatr Dis Treatment 2014
Vaskulaarinen muistisairaus
• AKE -lääkkeistä kohtalainen näyttö
sekamuotoisessa Alzheimer-vaskulaarinen
dementia –sairaudessa
• Keskeisintä edelleen riskitekijöiden
(tupakointi, verensokeri, kolesteroli jne)
hoitaminen
Koliiniesteraasin estäjät (AKE –lääkeet)
aivovammojen jälkitiloihin liittyvien
kognitiivisten oireiden hoidossa
• Kolinerginen järjestelmä vaurioituu usein
primaaristi aivovamman seurauksena
• Tyypillisiä myöhäisoireita: uupumus,
tarkkaavuuden ja muistin ongelmat
• Näyttöä yksittäisistä tutkimuksista, kliiniset
kokemukset suotuisia
Zhang ym. Arch Phys Med Rehab 2004
Vanhusten psyykenlääkitys
• Laitoshoidon vanhuspotilaista 80%:lla psyykenlääke
– Joka kolmannella psykoosilääke
– Joka kolmannella rauhoittava/ unilääke
• Psykoosilääkkeiden käyttö yleisintä kaikkein
vanhimmilla (90-94 –v.)
Hosia-Randell H, Pitkälä K Drugs Aging 2005
Koski-Pirilä A Tabu 2007
Psykoosilääkkeet muistisairailla
• Lisäävät kuolleisuutta 1% kolmessa
kuukaudessa
• Lisäävät aivohalvausvaaraa 1% kolmessa
kuukaudessa
Banerjee S. : A report for the Minister of State
for Care Services (UK) 2009
Muistisairaan lääkehoitoon kuuluu tarpeettomien lääkkeiden poistaminen:
antikolinergit
Lääkeryhmä
Lääke
Virtsatieantikolinergit pakkoinkontinenssin hoitoon
Oksibutiniini,
trospium
fesoterodiini
tolterodiini1)
darifenasiini1)
solifenasiini1)
Vanhat Parkinsonin taudin lääkkeet
biperidiini
amantadiini
Perinteiset psykoosilääkkeet
klorpromatsiini
levomepromatsiini
peratsiini
proklorperatsiini
flufenatsiini
perisiatsiini
tsuklopentiksoli
klorprotikseeni
flupentiksoli
Trisykliset masennuslääkkeet
doksepiini
amitriptyliini
nortriptyliini
klomipramiini
Muita antikolinergisiä lääkkeitä
orfenadiini
hydroksitsiini
COPD:n hoidossa käytettävät lääkkeet tiotropium ja ipratropium ovat puhtaita antikolinergejä, mutta COPD:n aiheuttama
hypoksemia on aivojen kannalta todennäköisesti vaarallisempaa kuin näiden lääkkeiden antikolinergisyys!
1)
Vaikutus keskushermostossa voi olla vähäisempää kuin muilla ryhmän lääkkeillä muutamien tehtyjen tutkimusten perusteella.