Tumormarkører Emnekurs allmennmedisin, 18.09.2015 Holmen Fjordhotell Nils Bolstad, Avd. for medisinsk biokjemi, OUS-DNR Tumormarkører i plasma/serum • En tumormarkør: – produseres av en svulst og slipper over i sirkulasjonen (pga infiltrasjon/gjennomvekst av basalmembran) slik at konsentrasjonen kan måles i plasma. – dannes oftest også i normalt vev og i flere typer vev men slipper i mindre grad over i sirkulasjonen – er sjelden organspesifikk og aldri kreftspesifikk! – er oftest et protein/peptid Kort om analysene • Immunometrisk metodikk, to monoklonale antistoff som binder to ulike epitoper på det aktuelle proteinet. • Tumormarkører er ofte store, komplekse og heterogene molekyler. – Ulike antistoff og reagenser kan gi store forskjeller – Klinikeren bør være trofast mot sitt laboratorium • Interferens fra heterofile antistoffer, HAMA, revmatoid faktor kan gi falskt forhøyede resultater. Utfordringer • Øvre ref.grense ofte 97,5-persentil i en referansepopulasjon. I populasjon med symptomer fra det aktuelle organsystem vil ref.grense for markøren brukt som tumormarkør være høyere, (PSA, CA125, CEA). • Refleksjon over a priori sannsynlighet for sykdom helt nødvendig for fornuftig tolkning av (høyt og lavt) analyseresultat. Klinikeren bør tenke nøye gjennom hvilke konsekvenser et høyt eller lavt resultat vil få før prøven tas. • Plasmanivå av en tumormarkør er oftest relatert til tumorvolum, men slett ikke alltid. Enkelte svulster mister evnen til å produsere markøren pga dedifferensiering. • Lever- og nyresykdom kan gi forhøyede verdier uten at det foreligger kreftsykdom CEA, karsinoembryonalt antigen • Stormolekylært glykoprotein • Normalt til stede i tykktarmslumen • Primært en markør for kolorektal kreft • Ofte forhøyet ved annen GI-, lunge og metastaserende brystkreft (!), samt en del benign GI- og lungesykdom • Ref.område: P-CEA < 5 µg/L. Økende verdi med alder, hos røykere og ved alvorlig kronisk leversykdom CEA Ikke egnet til diagnostikk eller screening. Sensitivitet ved CRC kun 46 %, ifølge en oversiktsartikkel (samlede res fra 42 studier), spesifisitet 90 %. Usikkerhet rundt egenskapene til analysene som ble benyttet. Anbefales som kontroll av behandling, med måling preop, deretter regelmessig i 5 år. Preop. verdi > 5 er dårlig progn. tegn uavhengig av stadium. Manglende normalisering indikerer ofte restsykdom, økende verdi indikerer residiv. Ca 20 % av CRC produserer lite eller ingen CEA. Insidens kolorektal kreft 2013 Menn Kvinner Total Tykktarm 1325 1456 2781 Endetarm/sigm. 777 569 1346 Total 2102 2025 4127 iFOBT vs sigmoidoskopi, nasjonal CRC-screening Immunologisk test for okkult blod i avføring. Bedre spesifisitet enn hemofec. Vi deltar i en pilot for et nasjonalt CRC-screeningprogram. 140 000 randomiseres til enten sigmoidoskopi eller iFOBT. Pasienter med funn/positiv test går videre til kolonoskopi. http://www.kreftregisteret.no/no/Forebyggende/Tarmkreftscreening/ MUC-1 En familie muciner (CA15-3, CA549, MCA m.fl.) kodet av MUC1-genet, sannsynlig rolle i infeksjonsforsvar Mammacancer: prognostisk, oppfølging ift residiv, vurdering av terapieffekt. Ref.område: P-MUC-1 < 35 kU/L.. Ofte økt ved malign (og benign) sykdom, bl.a. i tykktarm, pankreas, lever, lunge, ovarier, prostata. Insidens brystkreft 2013 Brystkreft Menn Kvinner Total 36 3220 3256 CA19-9 • Ca 19-9 er en glykosylert variant av Lewis-antigenet, et blodgruppeprotein. • 5-10% av befolkningen er Le a-/b- og vil aldri produsere CA 19-9. • Aktuell ved svulster i pankreas eller galleveier, bedre sensitivitet enn CEA. • Best dokumentasjon ved oppfølging av PSC for å fange opp cholangiokarsinomer • Alle tilstander med gallestase, betennelser i lever, galleveier, pankreas gir økte verdier. Ved ovarialkreft er det rapportert økt verdi hos ca 20 %. Lignende andel positive ved de fleste maligne tilstander. Endometriose kan gi økt CA19-9. • Anbefales kun til oppfølging pga suboptimal sensitivitet og spesifisitet. • Ref.område: P-CA19-9 < 60 kU/L Insidens kreft i bukspyttkjertel 2013 Bukspyttkjertel Menn Kvinner Total 352 380 732 CA125 • Svært glykoprotein som produseres i peritoneum, pleura, perikard og normalt endometrium. • Uspesifikk økning kan ses ved all irritasjon av peritoneum, pleura, ved graviditet, menstruasjon, endometriose, dårlig spesifisitet hos premenopausale kvinner. • Sensitivitet ca 50 % ved ovarialkreft stadium I • En del ukritisk bruk… • Ref.område: P-CA125 < 35kU/L HE4, human epididymis protein 4 • Relativt ny markør for ovarialkreft. • HE4 bør tas sammen med CA125. • Sensitivitet noe bedre ved tidlig sykdom, spesifisitet hos premenopausale kvinner mye bedre. • Bør i praksis ikke rekvireres hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon (inkl. eldre) eller hos røykere. • Ref.område: < 60 år: 60-80 år: > 80 år: Aldersavhengig, kun ikke-røykere P-HE4 < 60 pmol/L P-HE4 < 70 pmol/L P-HE4 < 80 pmol/L Insidens ovarialkreft 2013 Ovarialkreft Kvinner 388 Bør tumormarkører for ovarialkreft rekvireres i primærhelsetjenesten f.eks ved utredning av 50 år gammel kvinne med enten nedsatt apetitt, endret vannlatingsmønster, bloating eller smerte i buk/bekken? NICE guidelines ovarialkreft PSA, prostataspesifikt antigen • Proteolytisk enzym, organspesifikt, ikke kreftspesifikt • Verdi må tolkes i lys av alder, symptomer, funn ved eksplorasjon med mer • Oppdager mange krefttilfeller som antagelig ikke burde vært fanget opp • En god tumormarkør ved kontroller av prostatektomerte – Målbar PSA etter radikal prostatektomi oppfattes som ikke radikalt behandlet sykdom. – PSA-verdier større eller lik 0,2 µg/L ved to ulike målinger etter radikal prostatektomi innebærer biokjemisk residiv. – PSA-produksjon er testosteronavhengig, residiv gir derfor liten eller ingen PSA-stigning ved kastrasjonsbehandling. • Fritt PSA utgjør normalt en lavere andel av totalt PSA hos pasienter med prostatakreft enn hos pasienter med BPH. PSA, prostataspesifikt antigen • Ref.område: Aldersavhengig < 50 år: P-PSA < 2,5 µg/L 50-60 år: P-PSA < 3,5 µg/L > 60 år: P-PSA < 4 µg/L • PSA (og særlig fritt PSA) kan stige betydelig etter entusiastisk rektaleksplorasjon/prostatamassasje, biopsitaking og kateterisering, samt ved alle benigne prostatalidelser. • Obs sykling! • Sex? Usikker, uforutsigbar effekt. Mange klinikere anbefaler pasienter å unngå ejakulasjon i 48 timer før prøvetagning. FPSA/PSA ratio PSA i allmennpraksis Allmennleger bør informere om fordeler og ulemper ved å ta PSA til menn >50 år som ønsker en generell helsesjekk. Populasjonsbasert screening er ikke anbefalt. For spesielle risikogrupper som BRCA2-mutasjonsbærere eller pas. med arvelig belastning for prostatakreft, gjelder egne retningslinjer: http://www.helsebiblioteket.no/retningslinjer/prostatakreft/3-screening-og-tidlig-p%C3%A5visning/3.3screening-av-risikogrupper Ved total PSA over 3-4 µg/L i ≥ 3 målinger med >1 ukes mellomrom, bør pas. vurderes for henv. til spesialist der en helhetsvurdering tilsier at dette kan gagne pasienten (se evt. www.oncolex.no/Prostata.) Helsedirektoratet har en brosjyre om PSA til bruk i primærhelsetjenesten: https://helsedirektoratet.no/Lists/Publikasjoner/Attachments/248/Psa-prostataspesifikt-antigen-IS-0291.pdf hCG • Trofoblastsykdom • Testikkelkreft • Tilnærmet kreftspesifikk • Nivå av hCG + AFP prognostisk • Økt hos ca 50 % av non-seminomer, 20 % av seminomer. • Målbar/lett forhøyet hCG hos ikke-gravide skyldes som regel nedsatt gonadefuksjon, suppler da med test/øst, SHBG, LH og FSH. Females total beta hCG (Roche) Females 12 Age > 45 year N = 218 97.5% = 7.8 IU/L Age < 46 year N = 186 99.5% = 0.1 IU/L 10 hCG (IU/L) 8 6 4 2 0 10 20 30 40 50 60 Females age (year) 70 80 90 Males total beta hCG (Roche) Male 4 Males N = 391 100 % > 2.0 IU/L 99.7% > 1.2 IU/L 99.3% > 1.0 IU/L 3 hCG (IU/L) 97.5 percentile = 0.32 IU/L 2 1 0 10 20 30 40 50 60 Men age (year) 70 80 90 Insidens testikkelkreft 2013 Menn Testis 337 Fleste tilfeller finnes hos menn 20-50 år. AFP • Forhøyet hos ca 50 % av non-seminomer (ikke ved seminomer) • Forhøyet ved HCC, brukes i oppfølging av høyrisikopasienter Insidens HCC 2013 HCC Menn Kvinner Total 169 80 249 NSE og proGRP • SCLC, malignt melanom, nevroendokrine svulster. Hjernemetastaser. • NSE ved hjerneskade, f.eks etter hjertestans, hypoxi. • NSE lett forhøyet ved hemolyse. • Pro-GRP et nyttig supplement til NSE ved SCLC. Insidens lungekreft 2013 Lunge/luftrør Menn Kvinner Total 1555 1301 2856 TG+TGAB • Thyroglobulin: oppfølging av pasienter som er behandlet for pap./follikulær thyr.cancer. • Thyroidektomerte skal ikke ha målbar TG • TGAB kan gi for lav TG og måles samtidig. • Kalsitonin ved MTC Insidens kreft i skjoldbruskkjertel 2013 Skjoldbruskkjertel inkl. MTC Menn Kvinner Total 103 246 349 S100B • Aktuell ved malignt melanom, hodeskader ”For første gang anbefales blodprøve av hjerneskademarkøren S100B som primærdiagnostikk for pasienter med lette hodeskader med liten risiko. Kun for de av disse pasientene som har patologisk økt S100B anbefales videre CT-undersøkelse.” Skandinaviske retningslinjer for akutt håndtering av voksne pasienter med minimal, lett eller moderat hodeskade. http://tidsskriftet.no/article/3104353 Utfordring: Varierende tilgjengelighet av analysen. Nye markører er alltid best…….. Specificity 97.7% Sensitivity 90% Prevalence 50%: PV+: 97% Frequency PV -: 91% Healthy 0 Sick 5 10 …….inntil de taper sitt rykte ved ukritisk bruk på et uselektert pasientmateriale: Specificity 97.7% Sensitivity 90% Prevalence 0.1%: Frequency PV+: 3.2% PV -: 99.99% Healthy Sick 0 5 10 Anbefaler forsiktig bruk og tolkning Kontakt oss gjerne ved spørsmål: Nils Bolstad 22935486/5905 Ragnhild Nome 22935107 Johanna Gehin 22935107 Trine Bjøro 22935906