Om antibiotika I allmennpraksis Roar Dyrkorn Spes. i allmennmedisin og klinisk farmakologi Avd. for klinisk farmakologi St. Olavs Hospital Trondheim Disposisjson • Resistensproblemet • Generelle prinsipper for antibiotikabehandling • Virkningsmekanismer • Den Nasjonale Antibiotikaveilederen for primærhelsetjenesten • Valg av antibiotika ved de forskjellige infeksjoner • Interaksjoner Hva er resistens? • En mye brukt klinisk definisjon er å anse en bakteriestamme som resistent når den tolererer en antibiotikakonsentrasjon som er høyere enn det som er oppnåelig på infeksjonsstedet og med stor risiko for terapisvikt. Resistens mot bakterier DREPER!! I følge: European Centre for Disease Control and Prevention/European Medicines Agency. The bacterial challenge: time to react. Technical report. 2009. www.ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/0909_TER_The_Bacterial_Challenge_ 25.000 mennesker død hvert år bare i Europa som en direkte konsekvens av resistens utvikling! Time to react? Fra video: Antibiotikadagen 18.11.2014 Resistensmekanismer • Produksjon av enzymer som inaktiverer legemidlet – Betalaktamaser, karbapenemaser – Acetyltransferaser – Kinaser • Endring av bindingssetet – Aminoglykosider, makrolider, penicilliner • Nedsatt opptak inn i cellen – Tetracykliner • Endring av enzym – Dihydrofolatreduktase (trimetoprim) • Transposons og/eller plasmider – Multiresistens – New Dehli NMD-1 Hva er viktig for resistensutvikling? • Holde et lavt totalforbruk av antibiotika • Så stor andel av smalspektret antibiotika som mulig, dvs – Penicillin V for luftveisinfeksjoner – Selexid, trimetoprim, Furadantin for uvi – Diclocil for hudinfeksjoner • Unngå makrolider og ciprofloxacin • Legevaktene anslås å stå for ca 20% av all antibiotikaforskrivning utenfor sykehus, altså av stor betydning for totalforbruk Hva kan pK/pD/MIC-konseptet lære oss? Etter prof.dr.med Rolf Walstad, St. Olavs Hospital • Farmakokinetikk: Hva kroppen gjør med legemiddelet. • Farmakodynamikk: Hva legemiddelet gjør med kroppen Farmakokinetikk/dynamikk Forutsetning: • Antibiotikakonsentrasjonen på infeksjonsstedet må være tilstrekkelig høy og/eller vedvarende slik at bakteriene drepes eller hemmes i sin vekst. • DOSE • DOSEINTERVALL • ELIMINASJONEN (Halveringstid) • MiC (Minste hemmende kons.; SIRsystemet) ……….. Etter prof.dr.med Rolf Walstad, St. Olavs Hospital 3 26.05.2015 8 Farmakodynamiske poeng Post-Antibiotisk Effekt (PAE) BAKTERIEDRAP * Tidsavhengig * Konsentrasjonsavhengig Etter prof.dr.med Rolf Walstad, St. Olavs Hospital Hva menes med tidsavhengig bakteriedrap? Log kons Cmax Cmax/MIC AUC/MIC MIC T>MIC Cmin D D Etter prof.dr.med Rolf Walstad, St. Olavs Hospital Post-Antibiotisk Effekt (PAE) Aminoglycosider: LANG Beta-lactamer: KORT Etter prof.dr.med Rolf Walstad, St. Olavs Hospital 9 Drapshastighet: Konsentrasjonsavhengig Etter prof.dr.med Rolf Walstad, St. Olavs Hospital 10 Drapshastighet: Tidsavhengig Etter prof.dr.med Rolf Walstad, St. Olavs Hospital 12 OPPSUMMERING EFFEKT Konsentrasjonsavhengig bakteriedrap: Aminoglykosider: C max/MIC>10 Kinoloner: Ciprofloxacin Cmax/MIC>10 Tidsavhengig bakteriedrap: Penicilliner Makrolider Kritisk verdi: Cefalosporiner Tetracykliner/Doxycyklin T>MIC> 50% av doseintervallet 21 Virkningsmekanismer • Baktericide midler – Forårsaker bakteriell celledød – Eks. beta-laktamer • Bakteriostatiske midler – Interferer med bakteriens evne til replikasjon uten å drepe – Eks. makrolider og tetracykliner Penicillin • Utvidet spekter – Ampicillin – Amoxicillin – Pivmecillinam • Β-laktamaseømfindtlige – Benzylpenicillin – Fenoxymetylpenicillin • Β-laktamaseresistente – Dikloksacillin – Kloksacillin • Hemmer celleveggsyntese – Bakteriene vil ha svekket cellevegg, cellen vil svelle og sprekke fra det osmotiske trykket inni cellen http://www.youtube.com/watch?v=qBdYnRhdWcQ Virkningsmekanisme makrolider Hemmer translokasjon http://www.youtube.com/watch?v=oC21vLFtsjo Hemming av protein-syntese Hemming av cellemembransyntese Virkningsmekanismer av antibiotika Hemming av nukleinsyresyntese Sulfonamider Trimetoprim Kinoloner Konazoler soppmidler Hemming av celleveggsyntese Med tillatelse Merethe Brevik-Andersen, SLV Aminoglykosider Makrolider/klindamycin Tetracykliner Kloramfenikol Linezolid Betalaktamer(Penicilliner) Glykopeptider (Vankomycin) Penicillin eller makrolider????? Clin. Microbiol. Rev. October 2004 vol. 17 no. 4 697-728 Transmission electron micrograph of M. pneumoniae-infected hamster tracheal ring, demonstrating the close association of the attachment structure to the epithelium (arrow). Chlamydia trachomatis is an obligate intracellular pathogen that resides within a specialized vacuole and has a biphasic developmental cycle. An infectious, but metabolically inactive, elementary body (EB) is taken up by mucosal epithelial cells. 48 - 72 hours www.Nature.com Mykoplasmer er bakterier uten cellevegg og flere typer av bakterien er kjent for å gi sykdom hos mennesker. Vanligst er Mycoplasma pneumoniae som gir øvre og nedre luftveisinfeksjoner, men kan i sjeldne tilfeller forårsake meningoencefalitt. www.fhi.no Når skal man ta sin penicillin?? Andreas Westin et al. Nr. 24 – 17. desember 2009 Tidsskr Nor Legeforen 2009; 129:2610-2 • Hovedbudskap: • Penicillin dreper bakterier selv ved lave konsentrasjoner • Den reduserte absorpsjonen ved inntak av penicillin sammen med mat har liten klinisk relevans • Man bør gå bort fra anbefalingen om å ta penicillin utenom måltider og heller legge vekt på god etterlevelse og gjennomføring av kurer *************** • DVS ta den når det passer, med eller uten mat, men med jevne mellomrom og 4 ganger pr døgn, pga halveringstid og tidsavhengig bakteridrap Antibiotikabruk i Europa 2010 Andel av smalspektret penicillin i ulike land i verden Sammenheng mellom penicillinbruk og resistens 29 Aftenposten 12. mars 2013 - Antibiotikaresistens like stor trussel som terrorisme Det skriver britenes helsedirektør i sin nyeste rapport. Helsedirektør Sally Davies i Storbritannia mener at dagens store bruk av antibiotika er en «tikkende bombe» og bør oppføres i det nasjonale risikoregisteret på lik linje med terrorisme og klimatrusselen, skriver Independent . Unngå infeksjoner Det britiske helsevesenet risikerer å ta et stort skritt tilbake dersom ikke den «katastrofale trusselen» med antibiotikaresistens blir tatt hånd om på en ordentlig måte, mener hun. I en rapport forfattet av helsedirektøren, skriver hun at problemet bør likestilles med terrorisme og klimaendringer på listen over de største truslene mot nasjonen. I rapporten understreker hun også viktigheten av å unngå infeksjoner og at man kun bør skrive ut antibiotika når dette er høyst nødvendig. 20 år tilbake i tid Davies etterlyser blant annet økte restriksjoner for fastlegene for å skrive ut medisinen. - Rutineoperasjoner som for eksempel en hofteoperasjon kan bli fatale om under bare 20 år, hvis vi mister evnen til å kjempe i kampen mot infeksjonene, sier hun til Telegraph. Prevalens av erytromycinresistens hos pneumokokker blodkulturer i Norge 20002006 NORM 2006 FRA NORM 2009 Prevalens av erytromycinresistens hos pneumokokker i blodkulturer i Norge 2000-2009 Fra NORM 2009 Prevalens av erytromycinresistens hos pneumokokker i blodkulturer i Norge 2000-2012 Veilederen omtaler alle mest aktuelle infeksjoner i primærhelsetjenesten Samt egne kapitler om barn, gravide, ammende og sykehjem Antibiotikaforskrivning i norsk allmennpraksis • 92% av all antibiotika forskrives utenfor sykehus (allmennpraksis, legevakt, sykehjem, tannleger etc) • 60% forskrives ved luftveisinfeksjoner i Norge, disse behandles nesten totalt i allmennpraksis. Hva er en vent-og-se resept? • Vent-og-se resept er et middel som kan brukes dersom det er tvil om pasienten bør ha antibiotika eller ikke • Pasienten skal vente et bestemt antall dager med å hente medisin på apoteket for å se om tilstanden bedres spontant • Overlater deler av ansvaret for å utløse resepten til pasienten selv. • Bør en slik resept ha begrensning på 2 uker? Luftveisinfeksjoner Urinveisinfeksjoner Ukomplisert akutt cystitt • er en cystitt av under en ukes varighet hos en ellers frisk, ikke-gravid kvinne uten kompliserende forhold i urinveiene. Disse kvinnene utgjør 95 % av alle pasienter med urinveisinfeksjon i allmennpraksis. • Smertefull, hyppig vannlating, press over blæra gir 90-95 % sannsynlighet for UVI, iflg Guay DR, Drugs 2008, 68 • • • Telemarkstudien,Grude et al.,Scand J Prim. H.C. 2005: 184 urinprøver, 140 hadde oppvekst, • • 112 E.coli, • 94 % sensitive for Mecillinam/Selexid • 97 % sensitive for nitrofurantoin/Furadantin • 88% sensitive for trimetoprim 5-15% Staf. Saprofyticus, som også er sensitiv for overforstående AB • Pseudomonas, Klebsiella og Proteus sjeldne i allmennpraksis! Ukomplisert akutt cystitt • Uristix (Telemarkstudien av Grude et al.) – Leukocytter var til liten hjelp – Positiv nitritt stor prediktiv verdi. HUSK: Minst 4 timer i blæra kreves! • Empirisk behandling kan i gangsettes ved de 3 kjernesymptomer; – Smertefull, hyppig vannlating, press over blæra • egentlig er ikke urinstix nødvendig heller. (Guay et al. , Drugs 2005) (Stamm WE,NEJM,1993) • Urindyrkning er kun nødvendig hvis man ikke blir bra • Dette vil spare mange ressurser i mange ledd! Genitale infeksjoner Gravide og ammende Azitromycin 1 g som engangsdose A eller Amoksicillin 500 mg x 3 i 7 dager A Gastrointestinale infeksjoner Tidsskr Nor Legeforen 2013; 133:2146 – 8 BMJ. 2013 Oct 4;347:f5762. doi: 10.1136/bmj.f5762. Efficacy of anti-inflammatory or antibiotic treatment in patients with noncomplicated acute bronchitis and discoloured sputum: randomised placebo controlled trial. Llor C, Moragas A, Bayona C, Morros R, Pera H, Plana-Ripoll O, Cots JM, Miravitlles M . Department of General Pathology. University Rovira i Virgili, Primary Care Centre Jaume I, c Felip Pedrell, 45-47 43005 Tarragona, Spain. OBJECTIVE: To evaluate the efficacy of oral anti-inflammatory or antibiotic treatment compared with placebo in the resolution of cough in patients with uncomplicated acute bronchitis and discoloured sputum. RESULTS: 416 participants were randomised (136 to ibuprofen, 137 to antibiotic, and 143 to placebo) Hvor lenge varer hoste?? Signe Flottorp, kommentar i Tidsskriftet: angående hoste: • • • • • • En artig studie fra Annals of Family Medicine (2013) viser at det er dårlig samsvar mellom folks forventninger om hvor lenge hoste vil vare ved akutt sykdom, og den faktiske varigheten av hosten i et naturlig forløp. Forfatterne mener at dette kan føre til overforbruk av helsetjenester og av antibiotika. http://annfammed.org/content/11/1/5.full I litteraturen varte hosten i gjennomsnitt 18 dager, mens pasientene forventet at akutt hoste varer 5-7 dager eller 7-9 dager avhengig av scenario. Studien er gjort i USA, men min erfaring er at også mange norske pasienter har urealistiske forventninger mht hvor raskt man ”bør” bli kvitt plagsomme symptomer ved luftveisinfeksjoner. Dokumentasjon av naturlig forløp av sykdom er viktig kunnskap som kan bidra til å justere våre forventninger. • Virus angrep: http://www.youtube.com/watch?v=Rpj0emEGShQ Hvem forskriver mest antibiotika? (JAC 2012) • Svein Gjelstads studie på 450 fastleger med ½ million pasienter: • Travle leger med flest konsultasjoner – Forskriver nesten dobbelt så hyppig antibiotika ved luftveisinfeksjoner – Forskriver mer enn dobbelt så ofte bredspektret antibiotika – Mulig å redusere mye på infeksjoner i øre, bihuler, hals og bronkier • Leger på LV forskriver mer antibiotika enn fastleger 40% vs 33%. 47 Makrolider og interaksjoner via CYP3A4 ABC transporters Efflukspumpen P-glycoprotein Hva er P-gp? P-glycoprotein 1 (P-gp) er en transmembran efflukspumpe som blant annet finnes i enterocytter i tynntarmen, hepatocytter, i de proksimale tubulære cellene i nyrene og i blod/hjernebarrieren. P-gp vil alltid pumpe kroppsfremmede substanser i den retning som beskytter kroppen, dvs ut til tarm, ut i urin og tilbake til blodet i blod/hjernebarrieren http://images.medscape.com/ Probenecid Hva gjør vi: NORA – Norsk Organisasjon for Rasjonell Antibiotikabruk • Målsetning 30% reduksjon fram til 2020. Mål og handlingsplan fram til jul 2015 • Omfattende arbeid i gang via HOD, FHI, involverer smittevern, fylkesleger, ASP, KAS etc • Organisere lokale grupper som i Sverige – utredning av aktuell modell • Aktuelle indikatorer for Norge Konklusion • Total antibiotika i Norge øker • Bredspektrede antibiotika øker mest • Resistens øker, men er foreløpig liten • Kjenn lokale resistensforhold • Bruk ”gammeldagse” antibiotika • Overvåking av antibiotikabruk og antibiotikaresistens er nødvendig • Hold fast på den Skandinaviske terapitradisjon • og, vi bør forbedre oss Berild D, Haug JB. Tidsskr Nor Legeforen. 2008; 128:2335-9. Berild D, Lindbæk M. Tidsskr Nor Legeforen. 2010; 130:2010. 52 Mangler vi retningslinjer ? - eller er det etterlevelsen som er problemet? Statens helsetilsyn 2001 Helse Vest 2005 Aker/SAB-2006 Helse Nord 2009 St. Olav 2009 Primærhelsetjenesten -2008/2012 53 ”Never give up” 26.05.2015 Avd. for klinisk farmakologi www.stolav.no/farma