אישה במעגל החיים....... • . המרצה: ד"ר רווית נחום רופאה בכירה ביחידה להפריה חוץ גופית . בית החולים ברזילי אשקלון כל גיל לגיל הוא אין לך גיל שאין לו גיל משלו. ואשרי המשכיל המבחין חן כל גיל בגילו... כי חן כל גיל, על גילו הוא זלמן שזר משמעות גיל המעבר • הממוצע של תוחלת החיים כיום בחברה המערבית נע בין 75ל 78-שנים ומוערך כי יגיע ל 85-שנים בשני העשורים הבאים. • השינויים ההורמונאליים הדרמטיים ביותר אצל האישה מתרחשים בגיל המעבר ,אשר בממוצע נחשב ל 51-שנים. אם ניקח בחשבון את הצפי של תוחלת החיים ) 85שנים(, אזי הזמן שבו אישה תבלה את חייה לאחר גיל המעבר הוא יותר משליש. • לשם השוואה -תוחלת החיים של אישה בתחילת המאה ה 20-הייתה 50שנה ,ולמעשה כמות הנשים אשר חוו חיים לאחר גיל המעבר הייתה מועטה. . הסינדרום הקלימקטירי/תסמיני גיל המעבר • בישראל גיל הפסקת הווסת )המנופאוזה( נע סביב גיל ,49תוחלת החיים עם זאת עלתה כיום ל 84בנשים בעולם המערבי מכאן 1/3 מאוכלוסיית הנשים כיום הינה בגיל מעבר. • בתקופת המעבר חלה ירידה הדרגתית בייצור והפרשת אסטרוגן ופרוגסטרון מהשחלה ,מספר זקיקי השחלה פוחת ובהמשך הפסקת הביוצים ,הפסקת הווסת ובמקביל מופיעות תופעות קלימקטריות ותופעות אחרות בנשים הכוללות גלי חום ,נדודי שינה והזעות לילה המופיעים ב 80%מהנשים ,ללא טיפול התסמינים יכולים להמשך כשנה אך ב 25-50%מהנשים הם נמשכים עד 5שנים . • לחסר באסטרוגן בגוף השפעה מכרעת על מספר רקמות כגון מערכת אורוגניטלית שרירים ,שלד ,לב וכלי דם ,מוח ,שד ותחושת הבריאות . ESTROGEN תסמיני גיל המעבר בטווחי זמן שונים סימפטומים לטווח קצר דימומים לא סדירים ,גלי חום ,הזעות ,דפיקות לב, עייפות ,הפרעות שינה ,הפרעות זיכרון ,כאבי ראש, חרדה ,דיכאון ,ירידה בליבידו ,ירידה ביכולת הריכוז ,כאבי שרירים ושינויי מצב רוח. סימפטומים לטווח בינוני תסמינים מקומיים כגון :אטרופיה נרתיקית ,כאבים בקיום יחסי מין והפרעות במערכת השתן כמו צריבה ,דחיפות ותכיפות ודלקות חוזרות. סימפטומים לטווח ארוך איבוד מסת העצם – אוסטאופרוזיס והופעת שברים ,מחלות לב וכלי דם ומחלת האלצהיימר. * חוברת גיל המעבר בעריכת דר' ברי קפלן .8 /2001 תסמיני גיל-המעבר גלי-חום הזעות לילה דפיקות לב עייפות /דכדוך/ליבידו יובש נרתיקי הפרעות במתן שתן התקמטות העור עוד... כיצד לעבור את גלי החום בשלום: 9הימנעי משתיית אלכוהול ,קפאין ומאכלים חריפים 9שתי הרבה :בעיקר מים. 9התלבשי בשכבות ,כדי שתוכלי לפשוט את בגדייך בהדרגה. 9מטליות לחות להרגעה והורדת טמפרטורת הגוף 9הימנעי משהייה בחדרים בהם האוויר דחוס 9והכי חשוב.....לשקול טיפול הורמונלי חליפי שינוי באורח חיים שינוי באורח החיים • • • • • • • תזונה עשירה בסיבים ונוגדי חמצון –לחם מחיטה מלאה ,אורז מלא או כוסמת, אכילה מרובה של ירקות ופרות ,קטניות. מזונות עשירים בסידן – מוצרי חלב ,טופו ,סויה ,סרדינים וטחינה .כמות הסידן המומלצת ליום נעה בין 1500 – 1000מ"ג ליום. תוספת סידן יומית – גם אם נאכל הרבה סידן לא נצליח להגיע לכמות המומלצת ליום .תוספת יומית של טבליות סידן משלימה את התזונה ומסייעת למנוע את דלדול העצם. שמנים מכבישה קרה -שמן זית או קנולה או כל שמן צמחי שלא עבר חימום והוא באיכות טובה. דגים ושמן דגים– דגים הנם מקור מצוין לחלבון ולחומצות שומן אומגה . 3 להוריד מזונות ורכיבים מזיקים – קפאין ,אלכוהול ,מזונות משומרים ומומלחים, משקאות ממותקים ומוגזים ,עודף מלח במזון. פעילות גופנית מתונה וקבועה – מחקרים הראו כי פעילות גופנית קבועה משפרת את חילוף החומרים ,מונעת דלדול עצם ומגנה מפני מחלות לב. / • התועלת של איזופלבינים סויה כנגד תסמיני מנופאוזה ואובדן עצם )(Arch Inter Med 08/2011 • מתוצאות המחקר עולה כי איזופלבינים סויה אינם מסייעים במניעת תסמיני מנופאוזה או מניעת אובדן עצם )נבדקו 248נשים למשך שנתיים( • התכשיר הצמחי המפחית תסמיני גיל מעבר בנשים יפניות לא הדגים השפעה זו על נשים אמריקאיות )(Menopause 08/2011 • התכשיר 025TUהינו תעשיר צמחי הנמצא בשימוש נרחב ביפן להקלה על תסמיני גיל המעבר )נבדקו 187נשים למשך 12שבועות( • . כידוע תסמיני גיל המעבר אינם רק גלי חום והזעות לילה ,למרות שכ 80%מהנשים חשות בגלי חום בתקופת גיל המעבר .עדיין לא ברור לחלוטין מדוע מופיעים גלים חום אך ברור שבמקביל לירידה באסטרוגן חלים שינויים במוח,במרבית המקרים התסמינים הוזו מטוריים חולפים גם ללא טיפול ,תדירותם הולכת ופוחתת בהדרגה. פעילות גופנית מעלה רמת גונדוטרופינים אנדורפינים ואסטרוגן המסייעת להוריד את גלי החום ומשפרים מאוד את מצב הרוח הכללי. במצבי צום ואו בהיפוגליקמיה יש התגברות גלי חום )בנשים האוכלות ארוחות גדולות(. אם פעם חשבנו שגלי חום בם בגדר מטרד בלבד היום נראה שהם מלווים בתחלואה ופוגעים בבריאות האישה :בזמן גלי החום נמצאה ירידה ברמות הסוכר במוח ,נוירוגליקופניה זו יכולה לפגוע בנוירונים. נמצא שגלי חום גורמים לירידה בזרימת הדם המוח והפרעות קוגניטיביות ולשינויים דגנרטיבים במוח .הטיפול היחיד שהוכח במחקרים כיעיל למניעת גלי החום הוא טיפול הורמונאלי אסטרוגני חלופי. כתוצאה מכך נפגעת.נוכחות תסמיני גיל המעבר משבשים את מהלך החיים התקין .איכות החיים נשים חיות כשליש מחייהן בתקופה שלאחר גיל המעבר נשים אלו רוצות איכות חיים לטיפול ההורמונאלי חלק מרכזי בשיפור איכות החיים בתקופה זו,טובה Change from 10 baseline in WHQ score Estradiol 1 mg ANGELIQ 8 6 4 2 0 -2 Somatic Depressed Symptoms Mood Anxiety/ Fears Sexual Sleep Cognitive Menstrual Functioning Problems Difficulties Problems Attractiveness Global Score מחלות לב וכלי דם בתקופת הפוריות שכיחות מחלות לב בקרב נשים אך נמוכה בהרבה בהשוואה לשכיחות המחלה בגברים סביב העשור השישי לחיים ועם הפסקת הפרשת האסטרוגן השכיחויות משתוות והשכיחות בנשים אף עולה על שכיחות מחלות לב בגברים גורמי הסיכון: תורשה עישון תזונה מרובת שומנים תסמונת מטבולית :עלייה בכולסטרול רע ירידה בכולסטרול טוב עלייה בטריגליצרידים סכרת יתר לחץ דם שינוי ברמות השומנים הפסקת ייצור האסטרוגן גורמת לשנויים בפרופיל השומנים בדם "לכיוון של עלייה בשומן "הרע" וירידה בשומן "הטוב Mean changes from baseline (mg/dL) 20 Estradiol 1 mg (n=226) ANGELIQ (n=227) 15 17.5 10 4.2 5 1.4 0.6 0 0.1 0.1 -0.2 -5 -6.7 -10 -15 -12.8 Total Total C cholesterol -12.7 LDL-C LDL-C (mg/dL) HDL-C HDL-C Triglycerides TG (mg/dL) (mg/dL) HDL/LDL HDL/LDL ratio Total C, total cholesterol; LDL-C, low-density lipoprotein cholesterol; HDL-C, high-density lipoprotein cholesterol; TG, triglycerides. Schering AG, data on file. לאסטרוגן חשיבות רבה במניעת מחלות לב והוא בעל השפעה ישירה על תפקודו התקין של הלב האסטרוגן אחראי להעלאת רמתו של הכולסטרול "הטוב" והורדת רמתו של הכולסטרול "הרע" במחלת הלב הכלילית שוקע הכולסטרול הרע בדופן כלי הדם וגורם להצרתו או חסימתו חסימת כלי הדם גורמת להפסקת אספקת החמצן ללב מצב זה הוא אוטם שריר הלב סיבת המוות השכיחה ביותר בנשים מעל גיל 65 היא מחלת לב. שכיחות זו גבוהה בהרבה מכל המחלות המוכרות "והמפורסמות" יותר כגון סרטן השד ,סרטן השחלה ומחלות אחרות CAUSES OF DEATH AMONG WOMEN* Other cancer 15% Breast Cancer 4% 3% Diabetes Chronic Lower Respiratory Disease CHD 34% 6% 28% 10% Other *Percentage of total deaths in 1999 among women aged 65 years and older Anderson RN. Natl Vital Stat Rep. 2001;49:1–13 Cerebrovascular Disease WOMEN’S PERCEPTIONS OF THEIR GREATEST HEALTH PROBLEMS Cardiovascular Disease 7% Don’t Know/ No Answer 16% Breast Cancer 34% 16% Other Problems 27% Cancer Adapted from Mosca L et al. Arch Fam Med. 2000;9:506–515 המסקנות: הטיפול באסטרוגן בלבד אינו משפיע על תחלואת לב הטיפול באסטרוגן בלבד אינו מעלה סיכון לסרטן שד טיפול אסטרוגני מפחית סיכון לשברים לאסטרוגן אפקט מגן על הלב טיפול משולב באסטרוגן ופרוגסטרון גורם ל- תוספת של 8מקרי סרטן שד ל 1000 -נשים בשנה ירידה בסיכון לחלות בסרטן המעי המלצות האגודה לגיל מעבר יש לטפל במינון הנמוך ביותר המתאים התחלת טיפול במועד קרוב למנופאוזה ולפני גיל 60 להתחלת טיפול בתקופה זו יש תועלת קלינית למניעת מחלות לב וכלי דם. אין המלצה גורפת לגבי משך הטיפול יש לבצע ביקורת חד שנתית שבה יידון המשך הטיפול. מיתוסים הטיפול ההורמונאלי עוזר רק לגלי חום לא נכון :גם להזעות ליליות ,דיכאון ,כאבי מפרקים ,דפיקות לב יובש בנרתיק וכאב בזמן קיום יחסי מין ובהמשך למנוע אוסטיאופורוזיס כל ההורמונים זהים לא נכון :רב הטיפולים מורכבים מאסטרוגן אך נבדלים במינון ובצורת המתן .הפרוגסטינים שונים לחלוטין זה מזה ולכן משפיעים באופן שונה על כל אישה ,ולכן נדרשת התאמה אישית. גם אם גלי החום לא יטופלו הם יחלפו מעצמם נכון ברב המקרים .משך הסבל משתנה מאישה לאישה ויכול להמשך בין 2-10שנים מיתוסים המשך... עדיף להשתמש בתכשירים טבעיים ולא בתרופות הורמונאליות לא נכון :אין הוכחת יעילות של התכשירים הללו לרב יעזרו במידה קלה למספר חודשים מועט. לא ידועים המרכיבים ומינונם בתרופות אלו ההורמונים גורמים לעלייה במשקל לא נכון :נשים שלא נוטלות הורמונים נוטות להשמנה "גברית" תתכן תחושת מלאות ותפיחות שאותה ניתן לפתור ע"י מתן טיפול הורמונלי חלופי טיפול הורמונאלי יכול לסייע במניעת מחלות לב נכון :מתן טיפול הורמונאלי קרוב לזמן הפסקת הווסת מוריד סיכון לחלות במחלות לב .מחלות לב הן גורם התמותה העיקרי בקרב נשים יותר מאשר כל סוגי הסרטן גם יחד מיתוסים המשך... טיפול הורמונאלי מגביר את הסכנה להתפתחות סרטן נכון :העלייה בסיכון מתרחשת לאחר 5שנות טיפול והיא מזערית בטיפול באסטרוגן בלבד אין עלייה בסיכון חשוב לציין שמדובר קרוב לוודאי בזירוז צמיחה של גידול קיים הטיפול ההורמונאלי משפיע על העור נכון :הטיפול שומר על גמישות העור ואיכותו. גם רופא משפחה יכול לרשום טיפול הורמונאלי נכון אך לא רצוי :את בחירת התכשיר והתאמתו רצוי שיבצע רופא נשים מיתוסים המשך... ניתן לתת טיפול הורמונאלי בכל גיל עקרונית נכון :אך קיים "חלון הזדמנויות טיפולי" החל בשנים הראשונות לאחר הפסקת הווסת ולפני גיל 60 אסור לקבל טיפול הורמונאלי אם לאמא שלי היה סרטן שד לא נכון :צריך להעריך את הסיכון האישי שלך ולהתאים לך טיפול כל הנשים בגיל המעבר צריכות לקבל טיפול לא נכון :רק אם קיימים תסמיני גיל המעבר Postmenopausal changes in the vaginal epithelium PREMENOPAUSAL Erectile tissue Folds or rugae Muscular coat Inner lining contains large amount glycogen POSTMENOPAUSAL Loss of folds Loss of inner lining and glandular function Samsioe G. A profile of the Menopause, 1995:49 (Figure 6.4) Increase in vaginal dryness with menopause 50 47% 40 Percent 32% 30 25% 21% 20 10 3% 4% Premenopause (n = 172) Early perimenopause (n = 148) 0 Late perimenopause (n = 106) Postmenopause 1 year (n = 72) Postmenopause 2 years (n = 54) Postmenopause 3 years (n = 31) Dryness increased significantly in late perimenopause and post menopause (p <0 .001) Dennerstein L, et al. Obstetric Gynecology 2000;96:351–8 Symptoms of urogenital atrophy Vaginal Dryness • Burning • Pruritus • Dyspareunia • Prolapse • Urinary Urgency • Frequency • Dysuria • Urinary tract infection • Incontinence • Voiding difficulties • Conclusions and recommendations Treatment should be started early and before • irrevocable atrophic changes have occurred Treatment needs to be continued to maintain • the benefits All local estrogen preparations are effective • and patient preference will usually determine the treatment used Delay in starting local treatment will reduce • degree of response Initial loading dose to stimulate receptors • followed by low maintenance dose once or twice per week מאמר של דר' יאיר פרנקל על תופעות פחות ידועות על גיל מעבר YNET 20.10.2010 • • • השמנה וצורת הגוף – בפרי מנופאוזה רוב הנשים מוסיפות למשקלן כחצי קג' לשנה ובמשך המנופאוזה יכולה להיות עליה במשקל של 5-7קג' .עם הגיל ישנה ירידה בפעילות הגופנית ,ירידה באסטרוגן )שמעלה תיאבון( וקצב חילוף החומרים יורד ,ועם הגיל עולה אחוז השומן בגוף עם הפחתת מסת השריר. חסר באסטרוגן גורם לשינוי בפיזור השומן בגוף ולהתרכזותו בבטן .צורת השמנה זו מהווה סכנה בריאותית וכורכה בתחלואה .יש לציין שעליה במשקל של 10קג' לאחר המנופאוזה מגדילה את הסיכון לחלות בסרטן שד ב .20%וירידה דומה מפחיתה את הסיכון. הזדקנות העור -הסיבות לכלך הן הזדקנות טבעית ,חשיפה לגורמים מזקינים, וסיבה הורמונאלית .בעור מצויים קולטנים לאסטרוגן במיוחד באזור הגנטליה הפנים והגפיים .שינוי בתכולת האסטרוגן מוביל לשינויים בהתחדשות התאים, בתכולת הקולגן והמים וירידה באספקת הדם בעור )גורם לאיבוד אלסטיות וגמישות העור( .לטיפול הורמונלי השפעה מיטיבה על העור ,אסטרוגן מפחית את הידלדלות העור ומשפר את יכולת הריפוי שלו ,מחקרים הראו שאסטרוגן גורם לעור הנשים להיראות צעיר יותר איבוד שיער -כמחצית מהנשים סובלות מדרגה מסוימת של איבוד שיער במנופאוזה ,במנופאוזה קצב איבוד השיער מהיר יותר וחלה התדלדלות שיער בחזית ובצידי הראש ,השיער הופך יבש שביר ונטול ברק .אסטרוגן גורם לשיערה לצמוח מהר יותר ולהישאר על הראש תקופה ארוכה יותר החלשות ציפורניים – לאסטרוגן תפקיד חשוב במשק המים של הגוף ואחת הסיבות לפגיעה בציפורניים היא היובש ,כתוצאה מכך הציפורניים הופכות חלשות מתפצלות ונשברות בקלות .טיפול הורמונלי מונע זאת ושומר על בריאות הציפורניים. Prevention & Treatment of Post Menopausal Osteoporosis / עצם אוסטאופורוזיס עצם נורמלית "אוסטאופורוזיס הינה מחלה של השלד המאופיינת על ידי ירידה בחוזק העצם )ירידה במסת העצם ובארכיטקטורה שלה( אשר מעלה את הסיכון לשברים" 2אוסטאופורוזיס 2נורמלי 35 1. Consensus Development Conference, JAMA 2001; 285: 785-95; 2. Dempster DW et al, JBMR 1986; 1: 15-21. אוסטיאופורוזיס -מאפיינים • מחלת האוסטאופורוזיס ,כאשר אינה מלווה בשברים, הינה מחלה ללא ביטוי סימפטומטי כלשהו • ) נקראת גם "המחלה השקטה"(. * תחלואה ותמותה הקשורים במחלה זו נובעים כתוצאה מהשברים . הארעות שברים אוסטאופורוטים ()מקרים חדשים בשנה Annual Incidence 2,000,000 1,500,000 1,000,000 513,000 2 500,000 0 1 1,200,000 1 228,000 Osteoporotic Heart Attack Fractures Stroke National Osteoporosis Foundation. or recurrent coronary attack, Heart & Stroke Facts: 1999 Statistical Supplement, American Heart Association. 3 New or recurrent stroke, Heart & Stroke Facts: 1999 Statistical Supplement, American Heart Association. 4 1999 new cases, women all ages, Breast Cancer Facts & Figures 1999-2000, American Cancer Society. 2 New 3 184,300 Breast Cancer 4 לסיכום: השלכות של מחלת האוסטאופורוזיס • עלייה בתחלואה: • שברים – חוליות ,צוואר ירך ,שורש כף היד כאבי גב וכאבים אחרים ,שנוי מבני של עמוד השדרה ואיבוד גובה וירידה באיכות החיים • עלייה בתמותה • עלויות )אשפוז ,טיפול תרופתי( Nonpharmacological options A total Calcium intake of 1200 to 1500 mg per day (through diet, supplementation, or both) Daily recommendation is 400 IU אבחון אוסטאופורוזיס בדיקת רופא: מדידת גובהבדיקות צפיפות עצם: - DXA אולטרה-סאונד -צילומי רנטגן Dual Photon absorptiometry • טיפול הורמונלי/אוויסטה/ביפוספונטים ...כולם שומרים על המיקרו-ארכיטקטורה של העצם כבר תוך שנה לשימוש 1 year Baseline 86% 86% אינבו אקטונל Dufresne, et al.,2002 עלייה בדלדול העצם שמירהעל שמירה על העצם מבנההעצם מבנה הארעות שברים אוסטאופורוטים ()מקרים חדשים בשנה Annual Incidence 2,000,000 1,500,000 1,000,000 513,000 2 500,000 0 1 1,200,000 1 228,000 Osteoporotic Heart Attack Fractures Stroke National Osteoporosis Foundation. or recurrent coronary attack, Heart & Stroke Facts: 1999 Statistical Supplement, American Heart Association. 3 New or recurrent stroke, Heart & Stroke Facts: 1999 Statistical Supplement, American Heart Association. 4 1999 new cases, women all ages, Breast Cancer Facts & Figures 1999-2000, American Cancer Society. 2 New 3 184,300 Breast Cancer 4 Hormone Replacement Therapy for Postmenopausal Osteoporosis The role of HRT for the prevention of osteoporosis has been clarified by the recent results of the WHI. Both observational and RCT data provide support that HRT has a positive impact on the reduction of vertebral and hip fractures. The unfavorable risk/benefit profile of HRT, however limits its use for prevention of osteoporosis, given that there are other medications that have demonstrated fracture efficacy. Concept of a SERM for postmenopausal osteoporosis Selective Estrogen Receptor Modulator N O O OH HO S • Non-hormonal. Binds to estrogen receptors. Has estrogen-like effects in some tissues. And blocks estrogen effects in some other tissues • Raloxifene (EVISTA) – FDA approved for both prevention and treatment of osteoporosis and prevention of BC (increase risk for VTE) % of Women with Incident Vertebral Fracture השפעת אויסטה על שברים בעמוד השדרה 1.5 1 RR 0.32* (95% CI = 0.13, 0.80) 68% 0.5 0 פלאסבו N=2576 Raloxifene 60 mg/d N=2557 *P=.01 Maricic M, et al.Arthritis Rheum. 2000;43(9 suppl):S197 השפעת אויסטה על הסיכון לסרטן השד MORE % of Randomized Patients 2.0 Trial - 4 Years RR = 0.38 (95% CI = 0.24-0.58)* Placebo 1.5 1.0 Raloxifene 0.5 0.0 0 1 2 3 4 Years since Randomization Arrow denotes annual mammogram Cauley J, et al. Breast Cancer Res Treatment. 2001;65:125-134 5 Total Cases = 77 *P < .001 Bisphosphonates for the treatment of osteoporosis-Alendronate and Risedronate PCP PCP P C Intracellular P uptake of bisphosphonate during resorption Apoptosis Prof. Bari Kaplan Alendronate: Reduction in Clinical Vertebral Fracture Was Significant at 12 Months Actonel : Reduction in Clinical 59% Vertebral Fracture Was Significant at 6 Months Cumulative incidence (%) 5.0 4.0 reduction p<0.001 Placebo 3.0 2.0 * 1.0 * * * 12 18 * Alendronate 0 0 6 24 30 36 Time (months) *Significantly different from placebo (p<0.05) Adapted from Black DM et al J Clin Endocrinol Metab 2000;85(11):4118-4124. בואו נדבר קצת על נוחות... היענות לטיפול באוסטיאופורוזיס Kertes, et al IMAJ 2008; 10: 207-13 "בשל היענות נמוכה לטיפול תרופתי לזמן ממושך במחלות כרוניות ,הגברת ההיענות צריכה להיות מטרה מרכזית בניהול הקליני" Delmas PD, et al. Osteoporos Int 2008;19:1039-1045 אקטונל במינון חודשי – מחקר : Phase IIIמסקנות ¾ אקטונל במינון חודשי: , ¾ בטוח ויעיל כמו אקטונל במינון יומי ) 5מ"ג( בטיפול באוסטיאופורוזיס בנשים פוסטמנופאוזליות. ¾ אקטונל במינון חודשי הוא Non-inferiorלמינון של 5מ"ג. The management of postmenopausal osteoporosis; First focuses on identifying the woman’s risk factors, then select measures that will reduce modifiable risk factors through lifestyle changes, and if indicated use pharmacologic .therapy Osteoporosis Therapy Algorithm Postmenopausal Women Post Vasomotor Symptoms Pre fracture During Hot Flashes Post Fracture PTH Risk of Fracture Livial Raloxifene Bisphosphonates HRT Calcitonin HRT AGE STAGE At Risk/Osteopenia BMD (T-score) Higher Osteoporosis -2.5 Lower Severe Osteoporosis לסיום..... • תהיו בריאות
© Copyright 2024