בית החולים וולפסון - היחידה לנוירולוגיה ילדים
הצגת מקרה -היחידה לנוירולוגיה ילדים -בית החולים וולפסון התפתחותי. בן 13ח' הופנה למרפאת מגן עקב מיקרוצפליה ועיכוב תקינים לדברי ההורים . מעקבי USבהיריוןן היו ק הריוןן :ספונטני ,ק האם טופלה בפריזמה. לידה :רגילה ,אפגר תקין ,משקל בלידה 3200גר'. דה 48 -ס"מ )אחוזון .(25% בלידה אורך בל הקף הראש בלידה 30.5 -ס"מ ). (-3SD משפחה :הורים ממוצא אשכנז בני ,23בריאים ,ללא קירבת משפחה . ם. ישרים קות דור שר בדיקות דוע על מחלות במשפחה .עברו בד לא ידוע אח -בן שנתיים וחצי שהתפתחותו תקינה. לאחות של האב -ספק בעיית תקשורת אך תפקודה תקין. נציין כי הקף ראש ההורים -תקין )אם 59-ס"מ ואב (59.5 בבדיקה :הקף הראש מיקרוצפלי מאוד 38ס"מ ) , (-7SDמרפס סגור . משקל 8100גר' -מתחת לאחוזון ,3גובה 72ס"מ -אחוזון .3 ללא דיסמורפיזם , עור – במ"פ. לב ,בטןן ,גניטליה ,גפיים ,ע תנועות העיניים תקינות . טונוס ,הכוח וההחזרים הגידים תקינים . אין קלונוס ,בבינסקי שלילי. על הבטן עולה לעמידת . 6אך לא זוחל על ברכיו .לא מתישב ולא מנסה להעמד .יושב ללא תמיכה זמן קצר ,לא לגמרי יציב ,תגובות הגנה לצדדים ולפנים עדין לא די יעילות ,אך אין תנועות או מנחים חריגים. מושיט ידיים ללא רעד ,מרים חפצים קטנים בתפיסת צבת .מקיש על משטח . בחפצים ל יוצר יפה קשר עין ,מחייך ,מגיב היטב לפניות ,מבין "תן לי " עם הושטת יד .לא מחקה דבור. • הערכת ההתפתחות: ך בגיל 10ח' .בגיל 13ח' עולה לעמידת ,6 מוטוריקה גסה -התהפך ק • זוחל על גחון.יושב זמן קצר ללא תמיכה אך אינו מתיישב לבד ,לא נעמד ,נושא משקל בהעמדה .מתאים לגיל 7-8ח' . • מ .עדינה -תופס חפץ ומעביר מיד ליד .מנענע ,מקיש בחפצים , יש תפיסת פינצטה .מתאים לגיל 8-9ח'. • חברתית -קשר עין וחיוך חברתי תקינים .מבין "תן לי" עם לגילל 10ח' ם לג מתאים לפיוו .מתא א לפ ומביא ד ומב ביד מחזיק אוכל מוצק ב ד .מחז ק הושטת יד • שפה – ממלמל הברות לא מחקה עדין דבור ,מבין כפיים.לא עושה לגיל 10 -11ח' . שלום ,ללא מצביע .מתאים ל ל ל ◌( ׂ ◌ בגילל 13ח' )ׂ DQ=69 התפתחותי ממוצע ~ 9ח' בג • גגילל התפתחות • שינה -מרבה להתעורר בלילה. • כלכלה -עדין יונק מקבל תוספות אוכל רגיל,לועס ובולע ללא בעיות. • אין תופעות של גלגולי עיניים או פרכוסים בדיקות עזר us :מח ביילוד -תקין. - TORCHלאחר הלידה -תקין שמיעה -תקינה תקינה עיניים -ק בדיקת ע ק MRIמוח ) ד"ר חן הופמן( בגיל שנה - simplified gyral patternהחריצים בהיקף המח שטוחים יחסית כביטוי למיקרוצפליה עם תבנית גירלית פשוטה .הקורטקס לא תקין- מעובה .אות לא תקין בחומר הלבן התת –קורטיקלי. המיאליניזציה תקינה .אין עדות להטרוטופיה. קולוסום , קורפוס ק איןן עדות למלפורציות אחרות-מערכת חדרים ,ק צרבלום וגזע המח -תקינים. קריוטיפ -תקין Etiologies of congenital onset microcephaly 1.Genetic 2. Acquired q - Isolated Disruptive Autosomal recessive microcephaly Infections Autosomal dominant microcephaly X-linked microcephaly Chromosomal ((rare: “apparently” pp y balanced rearrangements and ring chromosomes Teratogens Deprivation – Syndromic 1. Chromosomal- Trisomy 21, 13, 18 ,Unbalanced rearrangements 2. Contiguous gene deletion 4pdeletion 4 d l ti (W (Wolf-Hirschhorn lf Hi hh syndrome) d ) 5p deletion (cri-du-chat syndrome) 7q11.23 deletion (Williams syndrome) 22q11 deletion (velocardiofacial syndrome 3. Single gene defects Cornelia de Lange syndrome, Smith-Lemli-Opitz Smith Lemli Opitz syndrome, syndrome Seckel syndrome דיון • הפציינט המתואר לעיל מתאים להגדרה של מיקרוצפליה ראשונית . Microcephaly -Primary ת )Primary Hereditary (MCPH תורשתית תורשת קטןן לא תסמונתי -כלומר ללא או אנומליות קף ראש ק • המאפייןן הינו הקף משמעותיות במבנה המח או באברים אחרים. • מדובר בקבוצה של הפרעות מולדות בגדילת המוח שרובן מועברות בתורשה אוטוזומלית רצסיבית ,עם סיכון חזרה של 25%בכל הריון. לכן ישנה חשיבות רבה לאבחון מולקולרי למתן יעוץ טרום לידתי. הקריטריונים לאבחנה של מיקרוצפליה ראשונית – קף ראש בלידה > , -2SDכשהעצירה בגדילת הראש מתבטאת .1הקף בד"כ בטרימסטר השני להריון. .2ההפרעה הקוגניטיבית קלה עד בינונית. .3גובה ומשקל בתחום הנורמה בד"כ. .4אין סימנים נוירולוגיים בולטים ,פרט לסימנים פירמידליים קלים יתכנו אך לא שכיחים -פרכוסים שנשלטים בד"כ . .5היעדר דיסמורפיזם בפנים או אנומליות סומטיות. תקיןן. קריוטיפ -ק תקיןן ,ק .6פונדוס – ק .7ב MRIאו -CTירידה בנפח המח ,עד לשליש מהנורמה ,במיוחד בקורטקס ,עם ארכיטקטורה תקינה. • • • • • • • • . MCPH 1 1-7 ם7 סוגים היום תוארו כבר שבעה סוג עד ה ום היחיד מבינהם עם קומה נמוכה )>MCPH1 (-2SD לוקוסים שהגנים עדיןן לא זוהו(: ק 5גנים ) ועוד 2ק עד היום ידועים רק )Microcephalin(MCPH1 ) CDK5RAP2 (MCPH3 )CENPJ (MCPH6 )STTL7(MCPH7 ) –ASPM ( MCPH5השכיח מכולם ,המהווה 37-54%ממקרי MCPH • גן נוסף נמצא ללאחרונה עם מציאת מוטציית nonsenseהומוזיגוטית בגן VRK1במשפחה ממוצא אשכנזי שבה 3פרטים עם מיקרוצפליה מולדת פרוגרסיבית. הקריטריונים לאבחנה של מיקרוצפליה ראשונית – קף ראש בלידה > , -2SDכשהעצירה בגדילת הראש מתבטאת .1הקף בד"כ בטרימסטר השני להריון. .2ההפרעה הקוגניטיבית קלה עד בינונית. .3גובה ומשקל בתחום הנורמה בד"כ. .4אין סימנים נוירולוגיים בולטים ,פרט לסימנים פירמידליים קלים יתכנו אך לא שכיחים -פרכוסים שנשלטים בד"כ . .5היעדר דיסמורפיזם בפנים או אנומליות סומטיות. תקיןן. קריוטיפ -ק תקיןן ,ק .6פונדוס – ק .7ב MRIאו -CTירידה בנפח המח ,עד לשליש מהנורמה ,במיוחד בקורטקס ,עם ארכיטקטורה תקינה. גילוי המוטצייה בגן (vaccinia-related kinase 1 gene) VRK1 • המוטציה תוארה לראשונה לפני כשנה במשפחה ממוצא אשכנזי , בה שני זוגות הורים שהינם בני דודים .לזוג אחד היו שתי בנות עם מיקרוצפליה מולדת .לזוג השני היה בן עם קליניקה דומה . • • • • Homozygosity mappingבוצעה בבני המשפחה וכך נמצאה .Vaccinia-related V i i l t d ki kinase1 Nonsenseבגן1 gene - N mutation מוטציה t ti )(VRK1 הגן מקודד לחלבון המצוי באופן ייחודי בקורטקס ובצרבלום בעובר ובמבוגרים. בשלבי החלוקה ,בארגון בגרעיןן התא ומשתתף בשלב קר בגרע בעיקר מצוי בע החלבון מצו הכרומטין ומעטפת הגרעין .נחקר עד כה בעיקר לגבי השפעתו על תהליכי פרוליפרציה וטומרוגנזיס. במערכת העצבים הוא נחוץ הן להתפתחות התאים והן להישרדותם לכן חסר שלו גורם לבעיות בהתפתחות אך גם לתהליך דהגנרטיבי. תאור החולות אצלן נמצאה המוטציה • לחולות המתוארות מיקרוצפליה מולדת מתקדמת החל מ ) -(3-6SDבלידה ועד ) –(6-8 SDבגיל 8,11שנים. • הקליניקה של החולות וכנראה גם של בן דודן החלה בהיפוטוניה קלה /קשיי מציצה ,סימנים פירמידלים קלים עד גיל 3שנים .הליכה אטקטית בגיל 3-7שנים עם החמרה של ערות החזרים ,ספסטיות, בקרסול וחולשה. קל. פיגור ק שת הילדים היה פ לשלושת • ש מתקדמת ק קשה ומהירה ) חולשה בהמשך התדרדרות ק ך • שלושתם עברו עם פסיקולציות ,דלדול שרירים ,נוירופתיה מוטורית וסנסורית , ריתוק לכסא גלגלים ,גסטרוסטום בשל קשיי בליעה ,חולשת שרירים אינטרקוסטליים( ונפטרו בין גיל 8-11שנים עקב אס"ק נשימתית . ממצאים בהדמייה מוחית • CTלאחר הלידה :אצל אחת הבנות )הקף ראש בלידה -6SD וקשיי מציצה ( היה תקין . הליכה אטקטית ,עם החזרים ערים ללכת ל החלה לל ל בגיל 3שנים: ל וספסטיות בקרסול ,הקף ראש ) -(8SD MRIהדגים ורמיס קטן Cisterna magna +גדולה. בגיל 6ח' :הרחבה ( -3SDל בלידה 3SD אצל אחותה )הקף ראש ל • CTל קלה של קרניים אחוריות של חדרים לטרלים Cisterna magna , ת. מינימלית קורטיקלית מ נ מל ה קורט קל ת ואטרופיה גדולה ואטרופ בגיל 7שנים בלטו אטקסיה בהליכה,רעד בידיים ,ערות החזרים קף ראש CT . -6SDהדגים :היפופלזיה של המוחוןן וחשד הקף להיפופלזיה של הפונס. Brain CT Scan of the Proband’s Sister at Age 7 Yrs, in 1989 Cerebellar vermis hypoplasia, (A) communicating fourth ventricle and cisterna magna(arrow). g ( ) (B) Cerebellar vermis hypoplasia (arrow). (C) Large cisterna magna and cerebellar hemisphere hypoplasia. ם שפורשו ממצאים היוו ממצא ות אצל אחת החולות ה פיזיולוגיות בבדיקות אלקטרו-פ ז ולוג • בבד קות כמתאימים לנוירופתיה דהמיאלינטיבית ואצל השניה דהנרבציה כרונית משנית למחלת נוירון מוטורי. • בביופסיית שריר אצל שתיהן נמצאה אטרופיה נוירוגנית. • -SMN1ק ן תקין • כותבי המאמר* סברו כי לשתי האחיות היתה מחלת נוירוןן מוטורי שעולה בקנה אחד עם NON SMN1– SMA * Spinal muscular atrophy with pontocerebellar hypoplasia is caused by a mutation in the VRK1 Renbaum P, Kellerman E, Jaron R, Geiger D, Segel R, Lee M, King MC, L Levy-Lahad L h dE E. e. A Am J H Hum G Genet. t 2009;85(2):281-9 2009 85(2) 281 9 • קליניקה של SMAבשלוב עם מיקרוצפליה מתקדמת והיפופלזיה של המוחון כוונו את המחברים לכך שהמוטציה שנמצאה היא הגורמת ל ) , ponto-cerebellar hypoplasia type 1 (PCH1אשר עד כה לא היה ידוע הבסיס המולקולרי שלה . • מדובר בוריאנט נדיר של ” (SMA-PCH) "SMA PLUSבו אין חסר ponto-cerebellar t b ll h hypoplasia המלווה בl i - ל באקסון 7בגן SMN1 ומיקרוצפליה פרוגרסיבית עם פיגור קל. • בשל המוצא האשכנזי של הפציינט שלנו נבדק גם אצלו הגן VRK1 ה בגן . למוטציה הומוזיגוטיות למוטצ ונמצאה הומוז גוט ות • בניגוד לחולות שתוארו לעיל אצלו בהדמיה simplified gyral pattern עם צרבלום תקין. • בבדיקתו פיגור קל ,טונוס בתחום הנורמה עם החזרים תקינים, בשלב זה ללא סימנים של חולשה ,נוירופתיה או אטקסיה. • יתכן כי פציינט זה מייצג התבטאות קלינית שונה וכנראה קלה יותר של המוטציה באשכנזים ,ללא PCHבהדמייה וללא .SMN נת המשפחה מבחינת בכדי לוודא זאת ,אך מבח הצעיר נדרש מעקב בכד גילו הצע ר בשל ג לו מתאפשר כיום אבחון טרום לידתי. • לדעתנו מומלץ לבצע בדיקה מולקולרית של הגן VRK1כאשר קיימים הנתונים הבאים : .1 .2 משפחתי . בלי ספור משפחת אשכנזי עם או בל הורים ממוצא אשכנז הור ם מיקרוצפליה מולדת פרוגרסיבית ללא דיסמורפיזם או מעורבות מערכות אחרות. רמת פיגור בדרגה קלה. היפוטוניה עם החזרים תקינים -ערים. נוירופתייה ,אטרופיית שרירים ,חולשה ,ספסטיות ,אטקסייה. בהדמיה מוחית ממצאים בטווח רחב החל מתקינה או הרחבת חדרים קלה ועד ,simplified gyral patternהיפופלזיה של המוחון /הורמיס. .3 .4 .5 .5
© Copyright 2024