‫הספקטרום של בעיות משניות לגלוטן‪ :‬דגנת‪ ,‬אי סבילות לגלוטן‪,‬‬ ‫אלרגיה לגלוטן‪ ,‬דרמטיטיס הרפטיפורמית וגלוטן אטקסיה‬ ‫ד"ר רון שאול‬ ‫היחידה לגסטרואנטרולוגיה ותזונה בילדים‪,‬‬ ‫בית החולים לילדים ע"ש מאייר‪ ,‬מרכז רפואי‬ ‫רמב"ם; הפקולטה לרפואה ע"ש רפפורט‪,‬‬ ‫הטכניון ‪ -‬מכון טכנולוגי לישראל‪ ,‬חיפה‬ ‫תקציר‬ ‫החיטה היא אחד הדגנים הנפוצים ביותר בעולם‬ ‫ומשמשת מרכיב חשוב ביותר בתעשיית המזון‬ ‫בכל רחבי העולם‪ .‬בשנים האחרונות קיימת‬ ‫מודעות רבה יותר לתופעות על רקע גלוטן‬ ‫שאינן קשורות לצליאק או לדגנת בשמה העברי‬ ‫החדש‪ .‬בין התופעות המוזכרות‪ :‬אלרגיה ואי‬ ‫סבילות לגלוטן או בשמן הכולל ‪Gluten Related‬‬ ‫‪ .)GRD( Disorders‬באחרונה נעשה ניסיון לעשות‬ ‫סדר בנומקלטורה של ‪ GRD‬בעזרת כמה קבוצות‬ ‫מומחים‪ .‬בסקירה זו ננסה לתת עדכון על הרקע‬ ‫וההבנה‪ ,‬נכון להיום‪ ,‬של ה‪ .GRD -‬שוב חשוב‬ ‫לציין שאין הסכמה מלאה בין הקבוצות השונות‬ ‫‪1,2,3‬‬ ‫לגבי הגדרות‪.‬‬ ‫רבות השתנה בעשור האחרון בהבנתנו את‬ ‫‪2‬‬ ‫מחלת הצליאק ( ‪ CD‬או בשמותיה בעברית תרשים ‪ :1‬הסיווג החדש למחלות תלויות גלוטן‬ ‫כרסת או דגנת)‪ .‬עד לא מזמן אי סבילות לגלוטן‬ ‫כן יש הוכחות שגליאדין מעלה את חדירּות המעי וייתכן שבכך יש‬ ‫הייתה ‪ sine qua none‬לדגנת‪ 1,2.‬באחרונה נעשה ניסיון לעשות סדר‬ ‫ביכולתו לאפשר חדירה של אנטיגנים שבאופן רגיל לא היו חודרים‬ ‫בנומקלטורה של ‪ GRD‬בעזרת כמה קבוצות מומחים‪ .‬ה‪GRD -‬‬ ‫ומגיעים לזרם הדם‪ 4.‬תעשיית המוצרים נטולי הגלוטן מגלגלת‬ ‫(סדר‬ ‫מוצע כמטרייה כוללת לכל המחלות שנגרמות על ידי גלוטן‬ ‫מיליארדי דולרים בשנה‪ .‬בתזונה ללא גלוטן מוחלפים החיטה‬ ‫זה מוצג בתרשים ‪ .)1‬בסקירה זו ננסה לתת עדכון על הרקע‬ ‫השעורה והשיפון‪ ,‬המזיקים לחולי דגנת‪ ,‬במזונות על בסיס אורז‪,‬‬ ‫וההבנה נכון להיום של ה‪.GRD-‬‬ ‫תפוחי אדמה ותירס שמותרים לצריכה‪ .‬לגבי שיבולת שועל יש‬ ‫חשוב‬ ‫מרכיב‬ ‫ומשמשת‬ ‫ביותר‬ ‫הנפוצים‬ ‫החיטה היא אחד הדגנים‬ ‫עדיין תהיות עד כמה היא בטוחה לחולי דגנת ונראה שבכמויות לא‬ ‫‪2‬‬ ‫ביותר בתעשיית המזון בכל רחבי העולם‪ .‬מעריכים שבאירופה‬ ‫גדולות היא בטוחה‪.‬‬ ‫הצריכה הממוצעת היא ‪ 20-10‬גר' ליום והיא מגיעה ל‪ 50-‬גר'‬ ‫ואף יותר בחלקים מסוימים באוכלוסייה‪ .‬הפרקציה הטוקסית של מחלת הדגנת‬ ‫הדגנת (צליאק) היא מחלה אוטואימונית הנגרמת בעקבות תגובה‬ ‫לא כל התופעות הקשורות לגלוטן הן דגנת‬ ‫אימונית לגלוטן באלו שהם בעלי נטייה גנטית לפתח אותה‪ 5.‬חולי‬ ‫וחשוב להבדיל בין התופעות השונות‬ ‫דגנת מגיבים לקבוצת חלבונים בשם כולל פרולאמינים המצויים‬ ‫בדגנים מסוימים (גליאדין בחיטה‪ ,‬סקאלין בשיפון‪ ,‬הורדאין‬ ‫גלוטן כוללת את הגליאדינים והגלוטנינים (שקיימים גם בשעורה‬ ‫בשעורה ולחלק קטן מהם גם לאבנין בשיבולת השועל)‪ .‬לרוב רובם‬ ‫‪5‬‬ ‫ובשיפון)‪ .‬הם הוכנסו למזונות האדם לפני כ‪ 10,000-‬שנים עם‬ ‫של חולי הדגנת יש ‪ HLADQ2‬ו‪/‬או ‪ .HLADQ8‬זוהי אחת המחלות‬ ‫התפתחות החקלאות והיוו את הבסיס להתפתחות בעיות משניות‬ ‫ששינתה את פניה בשנים האחרונות‪ .‬המראה האופייני של ילד‬ ‫לגלוטן‪ 2 .‬בשנים האחרונות יש נטייה כלל‪-‬עולמית לראות את‬ ‫לא משגשג עם שלשולים‪ ,‬בטן תפוחה ועכוזים מדולדלים כבר‬ ‫הגלוטן כמזון מזיק‪ ,‬וגוברת המגמה‪ ,‬גם בקרב אלו שאין להם בעיה‬ ‫כמעט לא נראה‪ ,‬ואנו עדים יותר ויותר לפרזנטציות אטיפיות‬ ‫המתגלות בגילאים מבוגרים יותר בצורה של הקאות חוזרות‬ ‫בריאותית המצדיקה את השינוי‪ ,‬של צריכת מזונות ללא גלוטן‪ .‬כמו‬ ‫‪Why not gluten: sensitivity, allergy and celiac disease‬‬ ‫‪3‬‬ ‫ללא הסבר‪ ,‬אנמיה מחוסר ברזל שלא מגיבה לטיפול‪ ,‬קומה‬ ‫נמוכה‪ ,‬ותופעות מחוץ למערכת העיכול הכוללות‪ :‬הפרעות‬ ‫פסיכיאטריות שונות‪ ,‬תופעות נוירולוגיות כמו פרכוסים בלתי‬ ‫נשלטים וקלציפיקציות מוחיות‪ ,‬דרמטיטיס הרפטיפורמית‪,‬‬ ‫ארתריטיס‪ ,‬אלופציה‪ ,‬פגיעה באמייל השיניים‪ ,‬הפטיטיס וחוסר‬ ‫פוריות בלתי מוסברת‪ 1,2,5,6 .‬עבודות אפידמיולוגיות שנעשו‪,‬‬ ‫כולל עבודה מהארץ שנעשתה על ידי שמיר ועמיתיו‪ 7,‬תומכות‬ ‫בתיאוריית הקרחון הטוענת שרק חלק קטן מהחולים מאובחנים‬ ‫ויש לא מעט חולים שהם אסימפטומטים או שאינם מאובחנים‪.‬‬ ‫ההערכה היא ששכיחות המחלה היא כ‪ ,1:200-1:100-‬שכיחות‬ ‫‪5‬‬ ‫גבוהה בהרבה ממה שהייתה בעבר‪.‬‬ ‫האבחון של המחלה הוא קל יותר כיום מאחר שיש לנו אפשרות‬ ‫לבדוק סרולוגית נגד אנדומזיום‪ ,‬ובאחרונה גם נגד האנזים ‪Tissue‬‬ ‫‪ Transglutaminase‬או בקיצור ‪ .TTG‬אותו האנזים נמצא בשנים‬ ‫האחרונות כאנטיגן הספציפי של המחלה ומתברר שיש לו‬ ‫תפקיד חשוב בפתוגנזה של המחלה‪ 1,5,6.‬הנושא הסרולוגי מפורט‬ ‫בסקירה נפרדת‪.‬‬ ‫האבחנה החד‪-‬משמעית של מחלת הדגנת נעשית עדיין‬ ‫בעזרת ביופסיית מעי המראה את השינויים האופייניים‬ ‫של רירית שטוחה‪ ,‬העמקת הקריפטות‪ ,‬ריבוי לימפוציטים‬ ‫בלמינה פרופריה ובתוך תאי האפיתל וחוסר ארגון‬ ‫של התאים‪ 1,5,6 .‬באחרונה הועלתה האפשרות לוותר‬ ‫על הצורך בביופסיה בחולים סימפטומטיים עם ערכי‬ ‫טרנסגלוטמינז מעל פי ‪ 10‬מהנורמה‪ ,‬אנדומזיאל חיובי‬ ‫‪6‬‬ ‫ו‪ HLA-‬מתאים‪.‬‬ ‫הטיפול היחיד בדגנת הוא תזונה ללא גלוטן‪ .‬אי שמירת הדיאטה‪,‬‬ ‫נוסף לנזק הנגרם לרירית המעי‪ ,‬עלולה להעלות סיכון למחלות‬ ‫ממאירות ובייחוד ללימפומות של המעי‪ ,‬אך גם גידולים אחרים‬ ‫מחוץ למערכת העיכול כפי שדווח בעבודת סקירה גדולה‪ 8.‬זה‬ ‫מכבר נעשו ניסיונות לטיפולים אחרים שיחליפו את הדיאטה‬ ‫נטולת הגלוטן אך אלה מתוארים בסקירה נפרדת‪.‬‬ ‫יש כמה הגדרות למחלת הדגנת‪ 1 .‬מונחים מסוימים שהיו‬ ‫שימושיים בעבר (‪)Typical CD, atypical CD, silent CD, overt CD‬‬ ‫הוחלפו לאחרים לאור השינוי בהתייצגות המחלה‪ .‬ההגדרות‬ ‫מרוכזות בטבלה ‪.1‬‬ ‫פתולוגיה‬ ‫אטרופיה של‬ ‫הוילים‬ ‫אטרופיה של‬ ‫הוילים‬ ‫אטרופיה של‬ ‫הוילים‬ ‫אטרופיה של‬ ‫הוילים‬ ‫רירית תקינה‬ ‫דגנת שאינה מלווה בסימפטומים גם בתשאול מפורט‪ .‬חולים אלו‬ ‫מתגלים לרוב במקרה בבדיקות סקירה או בבדיקות בקבוצות סיכון‬ ‫לדגנת‪ .‬לחלקם ייתכנו סימפטומים קלים כמו עייפות שמשתפרת‬ ‫בעקבות דיאטה ללא גלוטן‪ .‬רבים מהם חווים ירידה באיכות חיים‪.‬‬ ‫חולים אלו צריכים להיות מסווגים כחולי דגנת תת‪-‬קלינית‪.‬‬ ‫‪Classical CD‬‬ ‫לקבוצה זו יש סימנים וסימפטומים של תת‪-‬ספיגה (שלשולים‪,‬‬ ‫סטאטוריאה‪ ,‬ירידה במשקל וחוסר שגשוג ובטן תפוחה בילדים)‪.‬‬ ‫חברי הקבוצה עונים להגדרות של ‪ typical CD‬אך אין זו הצורה‬ ‫השכיחה יותר ולכן יש להעדיף את המונח הזה‪.‬‬ ‫‪Non classical CD‬‬ ‫ההתייצגות היא ללא סימנים וסימפטומים של תת‪-‬תזונה (למשל‬ ‫עצירות וכאבי בטן)‪ .‬חולים עם מחלה חד‪-‬סימפטומטית (שהיא לא‬ ‫שלשולים או סטאטוריאה) נכנסים לקלסיפיקציה הזאת‪.‬‬ ‫‪Subclinical CD‬‬ ‫מוגדרת כמחלה מתחת לסף האבחון הקליני‪ ,‬ללא סימנים‬ ‫וסימפטומים מספקים על מנת לחשוד במחלת הדגנת‪ .‬היא‬ ‫שימושית לרוב לתיאור ‪ Silent CD‬או חולים עם דגנת וסימפטומים‬ ‫חוץ‪-‬אינטסטינליים (ולא גסטרואינטסטינליים)‪ .‬ההגדרה שימושית‬ ‫גם לחולים עם ממצאים קליניים ומעבדתיים (אנמיה מחוסר ברזל‪,‬‬ ‫הפרעות באנזימי כבד‪ ,‬פגמים באמייל השיניים‪ ,‬אוסטיאופורוזיס‬ ‫וממצאים אנדוסקופיים מקריים) אך ללא סימפטומים‪.‬‬ ‫‪Symptomatic CD‬‬ ‫מאופיינת קלינית עם סימפטומים גסטרואינטסטינליים ו‪/‬או חוץ‪-‬‬ ‫אינטסטינליים הקשורים לצריכת גלוטן‪ .‬עליה לכלול בתוכה מה‬ ‫שהוגדר כ‪.Overt CD-‬‬ ‫‪Refractory CD‬‬ ‫מאופיינת בסימפטומים קבועים או חוזרים של סימני תת‪-‬ספיגה‬ ‫(שלשולים‪ ,‬כאבי בטן‪ ,‬ירידה במשקל‪ ,‬אנמיה והיפואלבומינמיה)‬ ‫וסימני אטרופיה של הוילים למרות דיאטה קפדנית של מעל שנה‬ ‫תמונה קלינית‬ ‫גנטיקת ה‪ *HLA-‬סרולוגיה‬ ‫שלשול‪ ,‬התבלטות בטנית‪ ,‬חוסר שגשוג או משקל ירוד‬ ‫חיובית‬ ‫חיובית‬ ‫חיובית‬ ‫חיובית‬ ‫חיובית‬ ‫חיובית‬ ‫חיובית‬ ‫חיובית‬ ‫חיובית‬ ‫חיובית או משתנה בין אסימפטומטית לכמו בדגנת לא טיפוסית‬ ‫שלילית‬ ‫טבלה ‪ :1‬הגדרות מחלת הצליאק‬ ‫‪4‬‬ ‫‪Asymptomatic CD‬‬ ‫החיים ללא גלוטן‪ :‬דגנת (צליאק)‪ ,‬רגישות ואלרגיה‬ ‫אנמיה מחוסר ברזל‪ ,‬אוסטיאופורוזיס‪ ,‬קומה נמוכה‪ ,‬כאבי‬ ‫פרקים‪ ,‬חוסר פריון‪ ,‬נאורופטיה‪ ,‬מחלת כבד‬ ‫עצירות‪ ,‬כאבי בטן (יתכן סימפטום בודד) ללא סימני‬ ‫תת‪-‬תזונה‬ ‫אסימפטומטי‬ ‫תת‪-‬קבוצה‬ ‫‪.1‬דגנת קלאסית‬ ‫‪.2‬דגנת תת‪-‬קלינית‬ ‫‪.3‬דגנת לא קלאסית‬ ‫‪.4‬דגנת שקטה‬ ‫‪.5‬דגנת חבויה‪/‬‬ ‫פוטנציאלית‬ ‫(או סימפטומים קשים ללא קשר למשך הדיאטה) ללא סיבות‬ ‫אחרות המסבירות אטרופיה של הוילים‪ .‬לרוב החולים יהיו נוגדנים‬ ‫שליליים בעת האבחנה‪ .‬במצב זה ההתפתחות הסרטנית יותר‬ ‫שכיחה‪.‬‬ ‫‪Latent CD‬‬ ‫יש בספרות לפחות ‪ 5‬הגדרות של מחלת דגנת לטנטית (סרולוגיה‬ ‫חיובית עם רירית תקינה ללא אטרופיה של וילים ורירית תקינה‬ ‫יש לא מעט בלבול גם בהגדרות הקשורות‬ ‫לדגנת ויש ניסיון ליצור אחידות בהגדרות‬ ‫בחולים על דיאטה המכילה גלוטן שהיה להם או תהיה להם רירית‬ ‫שטוחה בעקבות דיאטה המכילה גלוטן)‪ .‬חלק מגדירים אותה‬ ‫פשוט כמחלת דגנת לא מאובחנת‪ .‬אחרים קושרים זאת למחלת‬ ‫דגנת שקודמת לה מחלה אוטואימונית אחרת (כמו סוכרת מסוג‬ ‫‪ .)1‬יש קושרים זאת גם לרירית תקינה עם עלייה בלימפוציטים ‪δ‬‬ ‫‪ γ‬או עלייה בחדירות רירית ללא עדות סרולוגית‪ .‬מאחר שנעשה‬ ‫שימוש מתחלף עם המונח ‪ potential CD‬ממליצים לא להשתמש‬ ‫במונח דגנת לטנטית‪.‬‬ ‫לפי ההנחיות הקליניות של ה‪ ESPGHAN-‬דגנת לטנטית מוגדרת‬ ‫כנוכחות ‪ HLA‬מתאים אך ללא אנטרופטיה בחולה שהייתה לו‬ ‫אנטרופטיה משנית לגלוטן בשלב כלשהו בחייו‪ .‬החולה יכול להיות‬ ‫‪6‬‬ ‫עם או בלי סימפטומים ועם או בלי נוגדנים ספציפיים‪.‬‬ ‫‪Potential CD‬‬ ‫קשורה לאנשים בעלי רירית תקינה שהם בסיכון יתר לפתח‬ ‫מחלת דגנת עקב סרולוגיה חיובית‪ .‬להגדרה זו נכנסים גם אנשים‬ ‫עם עלייה בלימפוציטים אינטראאפיתליליים או עלייה בביטוי‬ ‫לימפוציטים ‪ .δ γ‬הוצע גם שכל קרובי המשפחה בדרגה ראשונה‬ ‫של חולי דגנת נכנסים להגדרה של חולי דגנת פוטנציאליים‪.‬‬ ‫לפי ההנחיות הקליניות של ה‪ ESPGHAN -‬דגנת פוטנציאלית‬ ‫מוגדרת כנוכחות נוגדנים ספציפיים חיוביים ו‪ HLA-‬מתאים אך‬ ‫ללא אבנורמליות היסטולוגית בביופסיה מהתריסריון‪ .‬החולה עם‬ ‫או בלי סימנים וסימפטומים לא בהכרח יפתח אנטרופטיה בשלב‬ ‫‪6‬‬ ‫מאוחר יותר‪.‬‬ ‫אלרגיה לחיטה‬ ‫אלרגיה לחיטה מוגדרת כתגובה אימונית אלרגית לחלבוני‬ ‫החיטה‪ 2,5 .‬היא יכולה לערב את העור‪ ,‬את מערכת העיכול‬ ‫או את מערכת הנשימה‪ .‬יש כמה מצבים בהקשר זה‪:‬‬ ‫‪,)WDEIA ( wheat dependent exercise-induced anaphylaxis‬‬ ‫אנפילקסיס משני למאמץ תלוי חיטה‪ ,‬אסתמה תעסוקתית‬ ‫‪ ,)Baker’s Aasthma ( Occupational Asthma‬ריניטיס ו‪Contact -‬‬ ‫‪ .Urticaria‬בכל המצבים הללו נוגדנים מסוג ‪ IGE‬משחקים תפקיד‬ ‫מרכזי בפתוגנזה‪ .‬ההערכה שרגישות לחיטה קיימת בכ‪4%-‬‬ ‫מילדים שבדיים בגיל ‪ 4‬שנים ושכיחותה יורדת עם הזמן‪ 9,10.‬מחקר‬ ‫אחר הראה דווקא עלייה מ‪ 2%-‬ל‪ 9%-‬עם הגיל‪ 11 .‬במבוגרים‬ ‫האחוזים מגיעים ל‪ 2,50.5%-0.1%-‬הביטוי הקליני הוא בעיקר‬ ‫אלרגיה נשימתית ( ‪ ( Baker’s Asthma‬שהיא אחת האלרגיות‬ ‫התעסוקתיות הנפוצות בעולם‪ 12 .‬יש כמה חלבונים בחיטה‬ ‫שיכולים להיות האלרגן הגורם לתגובה‪ 12.‬ביטוי של אנפילקסיס‬ ‫ומוות נפוץ הרבה פחות‪ WDEIA .‬מדגימה ספקטרום של‬ ‫פרזנטציות שנעות בין אורטיקריה מפושטת לתגובה אלרגית קשה‬ ‫כולל אנפילקסיס‪ 2.‬מדענים הצליחו לבודד ‪ 7‬אפיטופים שונים‬ ‫כאלרגנים העיקריים‪ 12 .‬האבחנה נעשית בתבחין עורי ומדידת‬ ‫נוגדני ‪ IGE‬ספציפיים‪ .‬הערך המנבא החיובי של בדיקות אלו הוא‬ ‫‪2‬‬ ‫פחות מ‪.75%-‬‬ ‫רגישות לגלוטן‬ ‫חוץ ממחלת הצליאק ואלרגיה לחיטה יש מקרים שהתגובה‬ ‫לגלוטן אינה אלרגית ואינה אוטואימונית ומוגדרים כרגישות‬ ‫לגלוטן (‪ ,)GS=Gluten Sensitivity‬אם כי יש המסתייגים מהגדרה‬ ‫זו‪ 1 .‬מדובר בסימפטומים בעת אכילת מוצרים המכילים גלוטן‬ ‫המשתפרים בעת הוצאת הגלוטן מהדיאטה‪ .‬מעריכים שכ‪20%-‬‬ ‫מאוכלוסיית ארצות הברית מדווחים על סימפטומים בעקבות‬ ‫‪2,13‬‬ ‫חשיפה לגלוטן‪.‬‬ ‫החולים עם ‪ GS‬אינם מסוגלים לסבול גלוטן ומפתחים כלפיו‬ ‫תופעות שונות שיכולות להיות דומות לאלו של דגנת‪ ,‬אך תופעות‬ ‫אלו אינן כרוכות בנזק למעי‪ ,‬ואין התפתחות נוגדנים ספציפיים‬ ‫לצליאק‪( 2,14,15‬יש המכלילים בקטגוריה זו גם כאלו עם נוגדנים לא‬ ‫ספציפיים כמו אנטי גליאדין)‪.‬‬ ‫אבחון חולים אלו נעשה בדרך השלילה‪ ,‬מתן דיאטת אלימינציה‬ ‫ובהמשך מבחן תגר פתוח‪ .‬גישה זו אינה ספציפית וקיים אפקט‬ ‫פלצבו ברור‪ .‬לכן יש המציעים מתן דיאטה נטולת גלוטן בצורה‬ ‫עיוורת‪ 2 .‬מתוך ‪ 5,896‬מטופלים שהגיעו בשנים ‪2010-2001‬‬ ‫לאוניברסיטת מרילנד ‪ )6%( 347‬ענו על הקריטריונים של רגישות‬ ‫לגלוטן‪ .‬הסימפטומים שלהם כללו כאבי בטן (‪ ,)68%‬אקזמה ו‪/‬או‬ ‫פריחה (‪ ,)40%‬כאבי ראש (‪ ,)35%‬בלבול (‪ ,)34%‬עייפות (‪,)33%‬‬ ‫שלשול (‪ ,)33%‬דיכאון (‪ ,)22%‬אנמיה (‪ ,)20%‬נימול (‪ )20%‬וכאבי‬ ‫פרקים (‪ 2.)11%‬במטופלים אלו שכיחות ‪ HLA DQ2/QD8‬מגיעה‬ ‫ל‪ ,50%-‬גבוהה יותר מהאוכלוסייה הכללית‪ 2,16.‬נכון להיום לאור‬ ‫העובדה שאין סמנים מעבדתיים לאבחון רגישות לגלוטן האבחנה‬ ‫‪2,5‬‬ ‫נעשית בדרך השלילה‪.‬‬ ‫‪17‬‬ ‫בעבודה חשובה שבוצעה לאחרונה נבדקה היכולת של גלוטן‬ ‫להשרות סימפטומים גסטרואינטסטינליים במטופלים שאינם‬ ‫חולי דגנת‪ .‬העבודה נעשתה בצורה עיוורת ב‪ 34-‬חולים מבוגרים‬ ‫עם תסמונת מעי רגיז שחיו בעבר על דיאטה ללא גלוטן ושבהם‬ ‫נשללה הדגנת‪ .‬החולים קיבלו תפריט אשר הכיל גלוטן או‬ ‫פלצבו‪ .‬בקבוצה שטופלה בגלוטן הייתה חזרה משמעותית של‬ ‫התלונות‪ 68% ,‬לעומת ‪ ,40%‬הבדל שהיה מובהק סטטיסטית‪.‬‬ ‫התלונות שהיו משמעותיות יותר בקבוצה שקיבלה גלוטן היו‬ ‫כאבים‪ ,‬תפיחות בטנית‪ ,‬תלונות בהקשר למרקם הצואה ועייפות‪.‬‬ ‫לא היו הבדלים במדדי דלקת או הבדלים בחדירות המעי ולא‬ ‫הופיעו נוגדנים לדגנת בשתי הקבוצות והחוקרים סיכמו בכך‬ ‫ש‪ Non-celiac gluten intolerance-‬אכן קיים אך המכניזם להתהוותו‬ ‫לא לגמרי ברור‪.‬‬ ‫במאמר מערכת בעקבות הפרסום הזה ‪ 18‬נערך דיון אם גלוטן‬ ‫תורם לסימפטומטולוגיה של מעי רגיז‪ .‬עבודות בשנים האחרונות‬ ‫מצביעות על דרגה נמוכה של דלקת בחולים עם מעי רגיז‪.‬‬ ‫‪Why not gluten: sensitivity, allergy and celiac disease‬‬ ‫‪5‬‬ ‫המחברת מסכמת שקרוב לוודאי גלוטן מעורב בפתוגנזה של חלק‬ ‫מהחולים אך המנגנון לא לגמרי ברור‪.‬‬ ‫בעבודת סקירה שפורסמה ב‪ 192009-‬נסקרו בין השאר עבודות‬ ‫שקשרו שלשולים מימיים למצבים דמויי דגנת שנכנסים לקטגוריה‬ ‫של רגישות לגלוטן‪ .‬הם מצטטים כמה עבודות שבהן לא מולאו‬ ‫הקריטריונים המלאים לאבחון דגנת (או ממצאים קלים (‪MARSH‬‬ ‫‪ )1-2‬בביופסיה בהעדר נוגדנים ספציפיים לדגנת‪.‬‬ ‫‪Non celiac gluten sensitivity‬‬ ‫זו תת‪-‬הגדרה של אלו המסתייגים מהמושג רגישות לגלוטן‬ ‫ופירושה אחד או יותר ממגוון של ביטויים אימונולוגיים‪ ,‬מורפולוגיים‬ ‫או סימפטומטיים שמושפעים מצריכת גלוטן במטופלים שבהם‬ ‫נשללו הדגנת ואלרגיה לגלוטן‪.‬‬ ‫במצב זה יכולה להתחולל תגובה אימונית פעילה אך ללא‬ ‫אנטרופטיה וללא עליית נוגדנים וללא עלייה בחדירות הרירית‬ ‫האופייניות לדגנת‪ .‬לא ברור אילו מרכיבים בדגנים אחראים לתגובה‬ ‫והאם יש לחלקם שינויים מורפולוגיים קטנים‪ .‬אין ספק שיש לשלול‬ ‫דגנת ושינויים דלקתיים אחרים בחולים אלו‪.‬‬ ‫‪1‬‬ ‫דרמטיטיס הרפטיפורמית‬ ‫דרמטיטיס הרפטיפורמית‪ ,‬נגע עורי שתואר כבר ב‪ ,1884-‬היא‬ ‫אחת ההתייצגויות של הדגנת ומתאפיינת בתפרחת שלפוחיתית‬ ‫ומשקעי ‪ IgA‬אופייניים בעור‪ 2 .‬דרמטיטיס הרפטיפורמית‬ ‫מתפתחת בעיקר בקרב אירופאים בהיארעות של ‪.1-6/10000‬‬ ‫הגיל הממוצע להתייצגות הוא סביב גיל ‪ 2 .40‬במחקרים‬ ‫משפחתיים נמצא של‪ 5%-‬מקרובים בדרגה ראשונה תהיה‬ ‫דרמטיטיס הרפטיפורמית ול‪ 5%-‬נוספים ‪ -‬דגנת‪ .‬גם בדרמטיטיס‬ ‫הרפטיפורמית יש אותם ‪ HLA‬אופייניים לדגנת‪ DQ2 :‬ב‪90%-‬‬ ‫ו‪ DQ8-‬ב‪ .5%-‬וכן אותם נוגדני ‪ anti tTg‬ו‪ .anti EMA-‬הסיבה מדוע‬ ‫חלק מחולי הדגנת מפתחים דרמטיטיס הרפטיפורמית ומהם‬ ‫הפקטורים הקושרים את המעי לעור אינה ברורה‪ .‬באחרונה‬ ‫נמצאו לחולים בדרמטיטיס הרפטיפורמית נוגדנים כנגד ‪epidermal‬‬ ‫‪ )TG3 ( transglutaminase‬וייתכן שהוא האוטואנטיגן הדומיננטי‬ ‫במצב זה‪ 20.‬הנגע מתחיל כמקולות שהופכות במהרה לפפולות‬ ‫אורטקריליות‪ .‬מתחילות להופיע שלפוחיות קטנות שיכולות‬ ‫להתפוצץ‪ ,‬להתייבש וליצור מעין צלקות‪ .‬הסימפטום העיקרי הוא‬ ‫גרד ותחושת שריפה‪ .‬התפרחת היא סימטרית והמרפקים והאמות‬ ‫נגועים ביותר מ‪ 90%-‬מהחולים‪ .‬התפרחת יכולה להתפשט גם‬ ‫לשאר האזורים ויכולה להיות ממוקמת או מפושטת‪ .‬רק למיעוט‬ ‫(כ‪ )10%-‬יש סימפטומים גסטרואינטסטינליים שהם לרוב קלים‪.‬‬ ‫ב‪ 75%-65%-‬מהחולים אפשר למצוא אטרופיה של הוילים‬ ‫בביופסיית מעי‪ .‬באחרים אפשר למצוא ממצאים קלים של עלייה‬ ‫בלימפוציטים אינטראאפיתליליים‪ .‬האבחנה נעשית על ידי הוכחת‬ ‫משקעי ה‪ IgA -‬האופייניים באימונופלואורוסנציה הממוקמים‬ ‫בצורה גרנולרית או פיברילרית בעיקר בפפילות של העור בביופסיה‬ ‫מאזורים לא מעורבים‪ .‬ממצאים אלו בשילוב נוגדני דגנת תומכים‬ ‫באבחנה‪ .‬אין צורך בביופסיית מעי לאימות האבחנה‪ 21.‬הטיפול‬ ‫הוא בדיאטה נטולת גלוטן גם אם רירית המעי נראית תקינה‬ ‫ובשילוב עם דפסון או תרופה מקבוצת הסולפונים (סולפאפירידין‬ ‫‪22‬‬ ‫או סולפאסלזין)‪.‬‬ ‫‪6‬‬ ‫החיים ללא גלוטן‪ :‬דגנת (צליאק)‪ ,‬רגישות ואלרגיה‬ ‫גלוטן אטקסיה‬ ‫גלוטן אטקסיה תוארה לראשונה כאטקסיה אקראית אידיופטית‬ ‫עם נוגדנים ספציפיים חיוביים לדגנת‪ 2.‬בדומה לה מדובר במחלה‬ ‫אוטואימונית הפוגעת בצרבלום‪ .‬גלוטן נמצא כאטיולוגיה ב‪148-‬‬ ‫מתוך ‪ 635‬חולים עם אטקסיה ספורדית ואחוזים גבוהים נמצאו‬ ‫בעבודות נוספות‪ 2.‬הצלבה של נוגדנים כנגד אפיטופים בגלוטן‬ ‫ובתאי פורקיניה הוצעה כניסיון להסביר את הפתוגנזה‪ .‬אפשר‬ ‫היה למצוא משקעים מפושטים של נוגדנים לטרנסגלוטמינז סביב‬ ‫כלי הדם במוחם של חולים אלו‪ .‬משקעים אלו שכיחים בעיקר‬ ‫בצרבלום‪ ,‬בפונס ובמדולה‪ .‬כמו כן בחולים עם גלוטן אטקסיה‬ ‫אפשר למצוא נוגדנים כנגד ‪ tTg6‬שהוא טרנסגלוטמינז אופייני‬ ‫לרקמת המוח‪ 23 .‬בעבודה שנעשתה לאחרונה הודגם במודל‬ ‫עכבר שסרום מחולי גלוטן אטקסיה ואימונוגלובולינים קלונליים‬ ‫מונוולנטים ‪ anti tTg‬גורמים לאטקסיה כאשר הם מוזרקים לתוך‬ ‫‪24‬‬ ‫חדרי המוח‪ ,‬מה שמחזק את האטיולוגיה האוטואימונית‪.‬‬ ‫גלוטן אטקסיה מתייצגת לרוב כאטקסיה צרבלרית טהורה או‬ ‫לעתים נדירות בשילוב עם מונוקלונוס‪ .‬הגיל הממוצע לתחילת‬ ‫המחלה הוא סביב ‪ 53‬שנים‪ .‬ניסטגמוס במבט וסימנים אוקולריים‬ ‫צרבלריים אחרים שכיחים ב‪ 80%-‬מהמקרים‪ .‬לכולם יש אטקסיה‬ ‫בהליכה ולרובם אטקסיה גם של הזרועות‪ .‬לפחות מ‪ 10%-‬יהיו‬ ‫סימפטומים גסטרואינטסטינליים‪ .‬לשליש תהיה אנטרופטיה‬ ‫בביופסיית מעי‪ .‬אינדיקציה לביופסיית מעי מהווה עלייה בנוגדנים‬ ‫ל‪ .tTg2-‬בכ‪ 60%-‬מהחולים תודגם אטרופיה צרבלרית ב‪.MRI-‬‬ ‫התגובה לדיאטה ללא גלוטן תלויה במשך האטקסיה לפני האבחון‬ ‫מכיוון שהתהליך הדלקתי בחשיפה לגלוטן מביא לאובדן תאי‬ ‫פורקינייה והפסקת החשיפה תוביל לשיפור או ייצוב המצב‪.‬‬ ‫האבחנה היא לא תמיד פשוטה‪ .‬נוגדנים כנגד ‪ tTg2‬קיימים‬ ‫ב‪ 38%-‬בלבד ובטיטרים נמוכים יחסית לחולי דגנת‪ .‬יש להם‬ ‫יותר נוגדני ‪ IgG‬ל‪ tTg2 -‬מאשר נוגדני ‪ .IgA‬בחולים שיש להם‬ ‫נוגדנים לגליאדין נמצא נוגדנים ל‪ tTg2-‬ול‪ tTg6-‬גם יחד ב‪.85%-‬‬ ‫ההמלצה היום לבדוק את כל ‪ 3‬הנוגדנים (כולל ‪ IgG‬ו‪ IgA-‬של‬ ‫גליאדין) בחולים החשודים ולבצע ביופסיה של מעי באלו עם‬ ‫נוגדנים חיוביים ל‪ .tTg2-‬חשוב לציין שנוכחות הנוגדנים ללא סיבה‬ ‫אחרת לאטקסיה גם ללא אנטרופטיה מצדיקה דיאטה נטולת‬ ‫‪2‬‬ ‫גלוטן תוך מעקב אחרי היעלמות הנוגדנים (לרוב ‪ 6-12‬חודשים)‪.‬‬ ‫מדוע חשוב לדעת את ההבדלים בין דגנת‪,‬‬ ‫‪5‬‬ ‫אלרגיה לחיטה ורגישות לגלוטן?‬ ‫אף שהטיפול בשלושת המצבים זהה וכרוך בהוצאת החיטה ו‪/‬או‬ ‫הגלוטן מהדיאטה‪ ,‬חשוב להבדיל בין המצבים מהסיבות הבאות‪:‬‬ ‫חסרים תזונתיים‪ :‬בדגנת נגרם נזק לרירית מערכת העיכול והחולים‬ ‫נמצאים בסיכון לפתח תת‪-‬ספיגה וחסרים תזונתיים בעיקר חלבון‪,‬‬ ‫שומן‪ ,‬ברזל וויטמינים מסיסי שומן‪ .‬זה יכול להוביל לסיבוכים של‬ ‫אנמיה מחוסר ברזל ואוסטיאופורוזיס‪ .‬במצבים של אלרגיה לחיטה‬ ‫ורגישות לגלוטן לא צפויות בעיות של תת‪-‬ספיגה או חסרים‬ ‫תזונתיים‪.‬‬ ‫בעיות גדילה‪ :‬יכולה להיות הסתמנות יחידה של דגנת אך אינה‬ ‫אופיינית למצבים האחרים‪.‬‬ ‫התפתחות מצבים אוטואימוניים אחרים‪ :‬חולי דגנת הם בסיכון‬ ‫לפתח מחלות אוטואימוניות אחרות כמו תירואידיטיס‪ ,‬סוכרת‬ ‫ מה‬,‫ לתמותה‬4-2 ‫לממאירות) חולי דגנת נמצאים בסיכון של פי‬ .‫שאין במצבים של רגישות לגלוטן או אלרגיה לחיטה‬ ‫ קרובי משפחה בדרגה ראשונה ושנייה של חולי‬:‫סיכון משפחתי‬ ‫דגנת הם בסיכון גבוה לפתח דגנת ומחלות אוטואימוניות אחרות‬ ‫ אם מתגלה חולה דגנת במשפחה יש‬.‫מהאוכלוסייה הכללית‬ .‫לבדוק את שאר בני המשפחה גם אם הם אסימפטומטיים‬ ‫נכון להיום אין המלצה כזו לחולים עם אלרגיה לחיטה או‬ .‫רגישות לגלוטן‬ ‫סיכום‬ ‫אין ספק שיש לנו עוד הרבה מה ללמוד על כל נושא המחלות‬ ‫ ליצור הגדרות שיהיו מקובלות על כל הקהילה‬,‫תלויות הגלוטן‬ .‫הרפואית ולהגיע להבנה מדוע הגלוטן כה בעייתי לבני האדם‬ ‫ דומה לטיפול בדגנת‬GRD-‫הטיפול ב‬ ‫ונעשה על ידי הימנעות ממוצרים‬ ‫המכילים גלוטן‬ ‫ זאת בניגוד לאלרגיה לחיטה‬,‫ דלקת פרקים ומחלות כבד‬,1 ‫מסוג‬ .‫והרגישות לגלוטן שאינן מחלות אוטואימוניות‬ ‫ במחלת הדגנת יש שפעול של קבוצות מסוימות‬:‫סיכון לממאירות‬ ‫ בעקבות‬.‫ לימפוציטים ומרכיבים שונים של מערכת החיסון‬T ‫של‬ ‫זאת חולי צליאק הם בסיכון יתר לפתח ממאירויות במערכת‬ ‫ הדבר לא קורה במצבים‬.‫העיכול ובעיקר לימפומות של המעי הדק‬ .‫של רגישות לגלוטן או באלרגיה לחיטה‬ ,‫ בעקבות הסיבוכים שהוזכרו (סיבוכים תזונתיים‬:‫עלייה בתמותה‬ ‫עלייה בסיכון למחלות אוטואימוניות אחרות ועלייה בסיכון‬ References 1. Ludvigsson JF, Leffler DA, Bai JC, Biagi F, Fasano A, Green PH, et al. The Oslo definitions for coeliac disease and related terms. Gut. 2012. 2. Sapone A, Bai JC, Ciacci C, Dolinsek J, Green PH, Hadjivassiliou M, et al. Spectrum of gluten-related disorders: consensus on new nomenclature and classification. BMC Med. 2012;10:13. 3. Maki M. Coeliac disease: Lack of consensus regarding definitions of coeliac disease. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2012;9:305-306. 4. Lammers KM, Lu R, Brownley J, Lu B, Gerard C, Thomas K, et al. Gliadin induces an increase in intestinal permeability and zonulin release by binding to the chemokine receptor CXCR3. Gastroenterology. 2008;135:194-204. 5. Pietzak M. Celiac disease, wheat allergy, and gluten sensitivity: when gluten free is not a fad. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2012;36:68S-75S. 6. Husby S, Koletzko S, Korponay-Szabo IR, Mearin ML, Phillips A, Shamir R, et al. European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition guidelines for the diagnosis of coeliac disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2012;54:136-160. 7. Shamir R, Lerner A, Shinar E, Lahat N, Sobel E, Bar-or R, et al. The use of a single serological marker underestimates the prevalence of celiac disease in Israel: a study of blood donors. Am J Gastroenterol. 2002;97:2589-2594. 8. Catassi C, Bearzi I, Holmes GK. Association of celiac disease and intestinal lymphomas and other cancers. Gastroenterology. 2005;128:S79-S86. 9. Ostblom E, Lilja G, Ahlstedt S, van HM, Wickman M. Patterns of quantitative food-specific IgE-antibodies and reported food hypersensitivity in 4-year-old children. Allergy. 2008;63:418-424. 10. Ostblom E, Lilja G, Pershagen G, van HM, Wickman M. Phenotypes of food hypersensitivity and development of allergic diseases during the first 8 years of life. Clin Exp Allergy. 2008;38:1325-1332. 11. Matricardi PM, Bockelbrink A, Beyer K, Keil T, Niggemann B, Gruber C, et al. Primary versus secondary immunoglobulin E sensitization to soy and wheat in the Multi-Centre Allergy Study cohort. Clin Exp Allergy. 2008;38:493-500. 12. Tatham AS, Shewry PR. Allergens to wheat and related cereals. Clin Exp Allergy. 2008;38:1712-1726. 13. Ferch CC, Chey WD. Irritable bowel syndrome and gluten sensitivity without celiac disease: separating the wheat from the chaff. Gastroenterology. 2012;142:664-666. 14. Anderson LA, McMillan SA, Watson RG, Monaghan P, Gavin AT, Fox C, et al. Malignancy and mortality in a population-based cohort of patients with coeliac disease or “gluten sensitivity”. World J Gastroenterol. 2007;13:146-151. 15. Sapone A, Lammers KM, Mazzarella G, Mikhailenko I, Carteni M, Casolaro V, et al. Differential mucosal IL-17 expression in two gliadininduced disorders: gluten sensitivity and the autoimmune enteropathy celiac disease. Int Arch Allergy Immunol. 2010;152:75-80. 16. Mazzarella G, Maglio M, Paparo F, Nardone G, Stefanile R, Greco L, et al. An immunodominant DQ8 restricted gliadin peptide activates small intestinal immune response in in vitro cultured mucosa from HLA-DQ8 positive but not HLA-DQ8 negative coeliac patients. Gut. 2003;52:57-62. 17. Biesiekierski JR, Newnham ED, Irving PM, Barrett JS, Haines M, Doecke JD, et al. Gluten causes gastrointestinal symptoms in subjects without celiac disease: a double-blind randomized placebocontrolled trial. Am J Gastroenterol. 2011;106:508-514. www.mediclmedia.co.il ‫ באתר מדיקל מדיה‬References-‫המשך רשימת ה‬ 7 Why not gluten: sensitivity, allergy and celiac disease