‫דגנת‪ :‬הסיבות לכישלון טיפולי או יציבות טיפולית במחלת הדגנת‬ ‫פרופ' אהרן לרנר‬ ‫היחידה לדרכי עיכול ותזונת ילדים‪ ,‬מרכז רפואי‬ ‫כרמל‪ ,‬בית הספר לרפואה ע"ש ב‪ .‬רפפורט‬ ‫הטכניון ‪ -‬מכון טכנולוגי לישראל‬ ‫תקציר‬ ‫רוב חולי הדגנת יגיבו לטיפול בכלכלה ללא גלוטן‪ .‬מיעוטם ימשיכו‬ ‫בסימפטומים למרות הטיפול‪ .‬רוב אלה שלא יגיבו אובחנו בשגגה‬ ‫או שלא מקפידים על איסור הגלוטן בתזונתם היומית‪ .‬לחלקם‬ ‫תהיה מחלה אחרת או נוספת‪ .‬למקצת החולים שלא מגיבים‬ ‫תהיה דגנת יציבה לטיפול‪ .‬מצב זה נדיר אך מסוכן בשל פוטנציאל‬ ‫הסיבוכים כמו תת‪-‬תזונה‪ ,‬השתנות סרטנית‪ ,‬בעיקר לימפומה‬ ‫ופרוגנוזה ירודה‪ .‬הסקירה הנוכחית מתמקדת בחולי דגנת שאינם‬ ‫מגיבים )‪ )non-responsive‬או שמחלתם יציבה )‪ )refractory‬לטיפול‬ ‫בכלכלה ללא גלוטן‪ ,‬ומציעה גישה מעשית להתמודדות עם‬ ‫האבחנה והטיפול בסיבוכי הדגנת‪.‬‬ ‫ההגדרה של דגנת שלא מגיבה לטיפול היא המשך או חזרת‬ ‫הסימנים הקליניים ו\או השטחת סיסים עם היפרפלזיה של‬ ‫הקריפטות‪ ,‬למרות שמירה קפדנית על כלכלה ללא גלוטן למשך‬ ‫יותר משנה‪ .‬מקובל בספרות שמקורה במרכזי טיפול גדולים לחולי‬ ‫דגנת‪ ,‬שכ‪ 18%-10%-‬מהחולים שהופנו לא מגיבים לטיפול‪ .‬מובן‬ ‫‪1‬‬ ‫שבקהילה המספרים יורדים משמעותית לכ‪.2%-1%-‬‬ ‫לרוב אחרי התחלת כלכלה דלת גלוטן יש שיפור קליני ואחר כך‬ ‫היסטולוגי שמתחיל כמה שבועות לאחר תחילת הטיפול‪ .‬אופייני‬ ‫שאחרי ‪ 6‬חודשי טיפול‪ ,‬הסרולוגיה יורדת בצורה משמעותית‬ ‫ולרוב מתנרמלת אחרי שנה‪-‬שנתיים‪ .‬יש לציין שסרולוגיה תקינה‬ ‫אינה בהכרח משקפת מעי תקין‪.‬‬ ‫מיעוט משמעותי של החולים ימשיכו להיות סמטומטיים למרות‬ ‫תזונה דלת גלוטן‪ .‬חולים אלו יכולים להוות אתגר אבחנתי וטיפולי‬ ‫קשה‪ .‬הסקירה הנוכחית תתמקד על חולי דגנת או שלא מגיבים‬ ‫או שמחלתם יציבה לטיפול בכלכלה ללא גלוטן‪ .‬חשוב מאוד‬ ‫להבחין בין ‪ 2‬המצבים כי דגנת יציבת טיפול טומנת בחובה‬ ‫פוטנציאל תחלואה ותמותה גבוה‪ ,‬בעיקר מתת‪-‬תזונה ותהליכים‬ ‫סרטניים כמו למפומה‪.‬‬ ‫א‪ .‬דגנת שלא מגיבה (‪ )non-responsive‬לטיפול תזונתי‬ ‫בטיפול בחולה דגנת שאינה מגיבה לתזונה ללא גלוטן‪ ,‬מומלץ‬ ‫‪1-3‬‬ ‫לבצע את הפעולות הבאות בצורה עוקבת‪.‬‬ ‫‪1 .1‬אישור שאכן מדובר במחלת הדגנת‪ :‬סרולוגיה‬ ‫מתאימה‪ ,‬מרקרים גנטיים (‪ ,)HLA-DQ 2\8‬משפחתיות‪,‬‬ ‫תגובה סרולוגית או היסטולוגית לכלכלה דלת גלוטן‬ ‫בעבר‪ ,‬דרמטיטיס הרפטיפורמיס‪ 4,5.‬בחינה מחדש של‬ ‫‪18‬‬ ‫החיים ללא גלוטן‪ :‬דגנת (צליאק)‪ ,‬רגישות ואלרגיה‬ ‫ההיסטולוגיה של ביופסיות המעיים‪ .‬במאמר שפורסם‬ ‫לאחרונה התברר שמתוך סדרה של ‪ 30‬חולים עם‬ ‫אנטרופטיה שלא מדגנת‪ 21 ,‬מהם אובחנו בעברם‬ ‫בשגגה כחולי דגנת‪ 6.‬אם מדובר בדגנת ממשיכים לשלב‬ ‫הבא‪:‬‬ ‫‪2 .2‬שלילת סיבות אחרות של חוסר תגובתיות בדגנת‪ .‬כאן יש‬ ‫‪7-11‬‬ ‫שורה שלמה של מצבים‪:‬‬ ‫ •נוכחות גלוטן חבוי במזון‪ .‬זו הסיבה הכי שכיחה‬ ‫לחוסר תגובה‪ .‬כאן כדאי לערוך‪ ,‬על ידי תזונאי‪/‬ת‬ ‫מנוסה‪ ,‬רישום מדויק וכמויות מזון למשך ‪ 3‬יממות‬ ‫לזיהוי הגלוטן המזהם הנסתר‪ .‬מדובר בתהליך‬ ‫בילוש אחר הרגלי התזונה של הלקוח‪ .‬יש לשים לב‬ ‫לתוספי מזון‪ ,‬מייצבי מזון‪ ,‬רטבים‪ ,‬תרופות‪ ,‬משחות‬ ‫שניים‪ ,‬כלים נגועי גלוטן וכו'‪ .‬כדאי לציין שיש חולים‬ ‫שרגישים מאוד לכמויות מזעריות של גלוטן בריכוז‬ ‫של ‪ .100 -20 mpp‬העבודות מדווחות שבתקופות‬ ‫שונות בחיים כ‪ 60%-‬מהחולים חוטאים באכילת‬ ‫דגנים אסורים‪.‬‬ ‫ •גדילת יתר של חיידקים במעיים‬ ‫ •קוליטיס מיקרוסקופית‬ ‫ •רגישות ללקטוזה‪/‬פרוקטוזה‬ ‫ •הפרעות פונקציונליות של המעי‬ ‫ •אי ספיקת לבלב‬ ‫ •גידולי מעיים שקשורים או לא קשורים לדגנת‬ ‫ •דגנת רפרקטורית בסוג ‪ 1‬או ‪2‬‬ ‫ •זיהום מעיים כרוני‪.‬‬ ‫ •שלשול אחרי זיהום‪.‬‬ ‫ •רגישות למרכיבי מזון אחרים‪.‬‬ ‫ •שחפת‪ ,AIDS ,‬חוסר אימונולוגי‪ ,‬מחלה ע"ש וויפל‪,‬‬ ‫נזק מעי איסכמי‪.‬‬ ‫ •קרוהן‪ ,‬גסטרואנטריטיס אאוזינופילים‪ ,‬אנטרופיה‬ ‫אוטואימונית‪ ,‬טימומה‪.‬‬ ‫ •אי שליטה אנאלית‪.‬‬ ‫ •ספרו טרופיקאלי‪.‬‬ ‫ •חוסרים אימונולוגיים‪.‬‬ ‫ •אנטרופיה אוטואימונית‪.‬‬ ‫אטיולוגיה‬ ‫מזון נגוע גלוטן‬ ‫קוליטיס מיקרוסקופית‬ ‫צמיחת יתר של חיידקים‬ ‫אי ספיקה לבלבית‬ ‫רגישות לסוכרים‬ ‫סינדרום המעי הרגיז‬ ‫דגנת רפרקטורית‬ ‫אלרגיה למרכיבי מזון‬ ‫זיהום מעיים כרוני‬ ‫חוסר אימונולוגי‬ ‫אנטרופיה אוטואימונית‬ ‫גישה אבחנתית‬ ‫תשאול תזונתי‪ ,‬סרולוגיה לדגנת‬ ‫קולונוסקופיה עם ביופסיות‬ ‫מבחן נשיפה‪ ,‬תרבית נוזל מעי‪ ,‬ניסיון טיפולי על ידי אנטיביוטיקה‬ ‫תבחיני תפקוד לבלבי‪ ,‬אבחנה מבדלת‪ ,‬ניסיון טיפולי על ידי תחליפי לבלב‬ ‫מבחני נשיפה‪ ,‬העמסת סוכרים‪ ,‬הורדת הסוכרים מהתזונה‬ ‫קריטריונים קליניים‬ ‫ביופסיית מעי עם לימוד אימונוציטולוגי‪ ,‬קלונליות של לימפוציטים‪.‬‬ ‫אטופיה משפחתית‪ ,‬חיפוש אאוזינופליה‪ ,‬יתר ‪ ,IgE‬בירור אלרגולוגי ספציפי‬ ‫צואה לתרבית‪ ,‬פרזיטים‪ ,‬נוזל מעי לתרבית‪ ELISA ,‬או אימונוהיסטוכימיה ספציפית של הדגימות‬ ‫אימונוגלובולינים‪ ,‬בירור אימונולוגי נרחב‪.‬‬ ‫נוגדנים נגד אנטרוציטים‬ ‫הטבלה למטה מסכמת חלק מהסיבות והגישה האבחנתית‬ ‫הרצויה בדגנת שלא מגיבה לטיפול‪:‬‬ ‫יודגש שיש אבחנה מבדלת רחבה לפגיעה במעיים שלא‬ ‫מדגנת‪ 6‬וששיפור בעקבות כלכלה ללא גלוטן‪ ,‬אינו בהכרח מאבחן‬ ‫‪12‬‬ ‫את הדגנת‪.‬‬ ‫גם ההפך נכון‪ ,‬באחרונה נמצא שגלוטן יכול להשרות סימפטומים‬ ‫של דגנת גם במי שאינו חולה‪ 13.‬הנושא של רגישות לגלוטן שלא‬ ‫בדגנת תואר בסקירה של ד"ר שאול‪ ,‬עמ' ‪.3‬‬ ‫מעניינת מאוד סקירה שפורסמה לאחרונה על ‪ 112‬חולי דגנת‬ ‫שלא הגיבו לטיפול תזונתי‪ 14 .‬בבירור מעמיק מחודש התברר‬ ‫של‪ 12 -‬מהם לא הייתה דגנת כלל‪ 45% .‬מהנותרים לא‬ ‫הקפידו על הדיאטה (‪ 53%‬מהם בצורה לא מודעת‪ ,‬ו‪47%-‬‬ ‫בצורה מודעת)‪ ,‬ב‪ 12%-‬נמצאה מחלה נוספת מסוג קוליטיס‬ ‫מיקרוסקופית וב‪ 9%-‬צמיחת יתר של חיידקים במעיים‪ .‬ב‪9%-‬‬ ‫נמצאה דגנת יציבת טיפול‪ .‬מסקנת המאמר הייתה שיש מקום‬ ‫לבצע בירור מחדש בחולי דגנת שלא הגיבו לטיפול תזונתי‪ .‬יתרה‬ ‫מכך‪ ,‬ב‪ 90%-‬מהם מוצאים אטיולוגיה שניתנת לטיפול‪.‬‬ ‫נושא החקירה התזונתית לחיפוש שאריות גלוטן בתזונה בכישלון‬ ‫טיפולי חשוב ביותר‪ .‬אפילו כמויות מזעריות של גלוטן יכולות‬ ‫‪15‬‬ ‫לגרום לסימפטומים ונזק במעי‪.‬‬ ‫ב‪ .‬דגנת יציבת )‪ )refractory‬טיפול‬ ‫מדובר במצב נדיר יותר של חולי דגנת עם תלונות של‬ ‫תת‪-‬ספיגה מתמשכת‪ ,‬נזק היסטולוגי במעיים‪ ,‬וזאת למרות‬ ‫היצמדות לתזונה ללא גלוטן וסרולוגיה תקינה‪ .‬שכיחות הדגנת‬ ‫היציבה במרכזי הפניה גדולים עומדת על ‪.2%-1%‬‬ ‫לימפומה בתאי ‪ T‬הקשורה לאנטרופיה (‪ ,)EATL‬גגוניטיס כיבית‬ ‫או אדנוקרצינומה של המעי הדק הם סיבוך רציני ומורכב של‬ ‫דגנת יציבת טיפול‪ 16.‬את האבחון והטיפול כדאי לרכז במרכזים‬ ‫בעלי ניסיון‪ .‬אינדקס החשד לאבחנה זו צריך להעלות בתלונות‬ ‫או במצבים הבאים‪ :‬חום‪ ,‬הזעות לילה‪ ,‬שלשולי לילה‪ ,‬גרד‪,‬‬ ‫ירידה במשקל‪ ,‬חוסר תיאבון‪ ,‬אנורקסיה‪ ,‬דימום גלוי או סמוי‬ ‫בדרכי העיכול‪ ,‬כאבי בטן‪ ,‬חסימת מעי‪ .‬מצבים אלו נדירים‬ ‫מאוד בדגנת שגרתית מטופלת‪.‬‬ ‫להלן הבדיקות שיש לשקול לבצע בחשד לדגנת יציבת טיפול‪:‬‬ ‫גאסטרודאודנוסקופיה‪ ,MRI ,‬וק"ת פסג‪ MR ,‬אנטרוקליזיז‪,‬‬ ‫‪ ,PET-CT‬קפסולה‪ ,‬אנטרוסקופיה כפולת בלון‪ ,‬ביופסיית לשד‬ ‫עצם‪ ,‬ביופסיית בלוטות לימפה‪ ,‬ביופסיה כירורגית של עובי‬ ‫מלא של המעי הדק‪ .‬הלימוד האימונוהיסטוכימי של ביופסיית‬ ‫המעיים קריטי ביותר לאבחנה‪ .‬נקודת המפתח היא כמות‪ ,‬סוג‬ ‫והקלונליות של הלימפוציטים שבין האנטרוציטים (‪ .(IEL‬בדגנת‬ ‫יציבת טיפול מסוג ‪ 1‬יש עלייה פוליקלונאלית של ה‪ IEL-‬אם‬ ‫פחות מ‪ 10%-‬מהם לא נורמליים‪ .‬לעומת זאת‪ ,‬בדגנת יציבה‬ ‫מסוג ‪ 2‬יש חלוקה מונוקלונאלית של ‪ IEL‬לא נורמליים עם‬ ‫פנוטיפ ‪ .δγ‬תאים אלו מאבדים את הסמנים האופייניים ‪CD3,‬‬ ‫‪ CD4, CD8‬על פני שטחם ואז הפרוגנוזה רעה יותר‪.‬‬ ‫הטיפול בחולים אלו כולל לרוב השלמת חסרים תזונתיים‪ ,‬הזנה‬ ‫תוך ורידית‪ ,‬כלכלה ללא גלוטן ו\או כלכלה אלמנטרית לחלוטין‪,‬‬ ‫תרופות כמו סטרואידים‪ ,‬אזאטיופרין‪ ,‬מזאלאזין‪ ,‬בודיזון‪,‬‬ ‫קלאדריבין‪ ,‬השתלת תאי גזע אוטולוגיים‪ .‬נוגדי ‪ TNF‬נוסתה‬ ‫בהצלחה חלקית בעיקר בדגנת יציבה מסוג ‪ .2‬הנושא סוקר‬ ‫לאחרונה בהרחבה על ידי מוני ואח' בגישה מעשית להתמודדות‬ ‫‪17‬‬ ‫עם הבעיה‪.‬‬ ‫רשימת ה‪ References-‬באתר מדיקל מדיה ‪www.mediclmedia.co.il‬‬ ‫‪19 Why not gluten: sensitivity, allergy and celiac disease‬‬