Svårbehandlad astma – problembeskrivning Leif Bjermer, Skånes Universitetssjukehus, LUND sa mma nfat t n i ng Svår astma innebär inte alltid att tillståndet är svårbehandlat. En grupp svår astma kan rubriceras som relativt lättbehandlad, förutsatt att patienten erhåller adekvat behandling. Brist på adekvat behandling kan bero på flera faktorer, bristande kunskap hos behandlande doktor eller patient, dålig inhalationsteknik eller medvetet beslut från patientens sida att inte ta medicin som ordinerat. Det sistnämnda kan bero på olika personliga faktorer, allt från ekonomi till avvikande uppfattning mellan patient och doktor. En viktig del av konsultationen är därför att kartlägga huruvida det föreligger en samsyn mellan patient och doktor avseende problemet och hur detta skall lösas. Andra faktorer som kan bidra till svårbehandlad astma och som kräver separat behandling är olika komorbida tillstånd som rinosinusit, obesitas och psykisk dysfunktion. När dessa olika direkta eller indirekta orsaker till svårbehandlad astma är uteslutna kvarstår en liten grupp med behandlingsrefraktär «steroidresistent» astma som också den kan differentieras utifrån vilka faktorer som driver sjukdomen. Leif Bjermer, professor, överläkare Lung- och Allergikliniken Skånes Universitetssjukhus, Lund kontaktadress: Leif Bjermer Lung- och Allergikliniken Skånes Universitetssjukhus SE-22185 Lund [email protected] 6 allergi i prakx sis 1/2014 E n stor del av våra astmapati enter uppnår inte tillräcklig klinisk kontroll trots behandling med moderat dos inhalationssteroider ofta i kombination med långtidsverkande beta-2 agonist eller anti-leukotrienbehandling (1). Om de dessutom har uttalade besvär med frekventa nattliga uppvaknanden eller exacerbationer kan man säga att de har en svår astma. Svår astma innebär dock inte alltid att tillståndet är svårbehandlat. I en studie från Frankrike analyserade man data från 3772 patienter som sökt akut på sjukhus för en astmaexacerbation, en tredjedel med livshotande försämring. Trots svårighetsgraden hade knappt 50 % behandlats med inhalationssteroider innan försämringen inträffade (2). Författarnas tolkning av problematiken var att det rådde en « poor adherence to current guidelines on asthma management…». Förutsatt att patienterna hade antingen fått steroider ordinerat, eller tagit steroider som ordinerats, hade andelen svåra exacerbationer kunna minskas betydligt. En grupp svår astma kan således rubriceras Svår astma – relativt lättbehandlad, förutsatt att patienten erhåller adekvat behandling. Brist på adekvat behandling kan i sin tur bero på flera faktorer. A) en okunnig doktor som inte ger den behandling som patienten borde ha, B) en patient som erhåller rätt behandling, t ex med inhalationssteroid men som p. g. a. bristande teknisk färdighet, inte får i sig medicinen på rätt sätt samt C) en patient som fått rätt behandling och lärt sig använda den på rätt sätt, men som av olika skäl trots detta väljer att inte behandla sig. Det sistnämnda kan bero på olika personliga faktorer, allt från ekonomi Figur 1. Orsaker till svår astma där behandlingspotentialen är god med ökad kunskap om tillståndet från både den behandlande som den behandlades sida. Komplicerande komorbiditet kan bidra till att astman inte blir tillräckligt kontrollerad trots «optimal» behandling av de nedre luftvägarna. En liten del av patienterna har en reell och genuin steroidresistent astma. Behandlingsstrategin styrs delvis utifrån sjukdomens «endotyp» d v s vilken del av immunologin som driver den aktuella sjukdomen. Svår astma Behandlingspotential God Dålig kontroll • Small airway inflammation • Miljöfaktor Dålig adherens • Medveten • Omedveten Moderat Komorbiditet • Psykisk • Somatisk – Rinosinusit – GERD – Infektioner Dålig Steroidresistens • Förvärvad – Ex. rökning • Immunologisk – TH.driven, eosinofil – Neutrofil, mikrobiell? Svår astma är en paraplybeteckning på ett kliniskt tillstånd. En del av problemen kan åtgärdas genom ökad kunskap både hos behandlande läkare och patient och partnerskap i behandlingen hjälper till att fastställa och att uppnå behandlingsmålen.. FOTO: COLOURBOX.COM till avvikande uppfattning mellan patient och doktor om nödvändigheten av att verkligen ta ordinerad medicin. En viktig del av konsultationen mellan läkare och patient är därför att kartlägga huruvida det föreligger en samsyn (konkordans) mellan patient och doktor avseende problem och hur detta skall lösas. Dålig inhalationsteknik är ett annan och ofta översedd faktor. Det är av största vikt att patienten får adekvat instruktion och upplärning i hur man skall använda olika inhalatorer för att säkra att medicinen verkligen når fram som den skall. Tyvärr finns det en tendens till att fokusera mer på substansen och mindre på hur den kommer fram dit den skall. Olika inhalatorer kräver olika teknik och antal fel är klart associerat till bristande kontroll och risk för akuta exacerbationer (3). Trots detta får flertalet astmapatienter ingen eller mycket lite träning i inhalationsteknik och mindre än 4 % av texten i de internationella behandlingsrekommendationerna för både astma (GINA) och KOL (GOLD) omnämner hur man skall använda inhalationshjälpmedel vid behandling av tillstånden (4). Kunskap hos den behandlande doktorn är också viktig. Många patienter med okontrollerad astma har en okontrollerad inflammation i de perifera små luftvägarna (5, 6) och studier har visat på en god överrensstämmelse mellan grad av klinisk kontroll relaterat till huruvida man också kontrollerar inflammationen i de perifera luftvägarna (7). Det hjälper föga med en bra inhalationsteknik om medikamenterna i huvudsak deponeras centralt i luftvägarna och därmed inte når ut till de perifera luftvägarna. Behandling med ultrafint partikulärt kortison har visat sig ge en bättre kontroll över inflammation i de mer perifera delarna (8, 9). Förutsatt att man kommer till rätta med de mer uppenbara orsakerna till bristande astmakontroll kvarstår en stor grupp av patienter med svårbehandlad astma. Denna grupp kan indelas i två huvudgrupper a) Svårbehandlad astma p. g. a. komplicerande komorbidet som måste beaktas för att man skall kunna uppnå god kontroll, samt b) Svårbehandlad astma som ej svarar på inhalationssteroidbehandling (Figur 1). Svårbehandlad astma med komorbiditet I en kartläggning av patienter med svårbehandlad astma och samtidig komorbiditet, fann ten Brinken och medarbetare att den dedicerat vanligaste bidragande orsaken till svårbehandlad astma var patienter med någon form av psykologisk dysfunktion (10). Fler studier har visat att ångest och depression är vanligare hos patienter med astma och det finns ett klart samband mellan förekomst och svårighetsgrad (11). I gruppen med någon form av psykiska besvär finns också en ökad förekomst av missbruk, ökad prevalens av tobaksbruk samt lägre behandlingsadherens, något som gör orsaken till dålig astmakontroll komplex och multifacetterad. ➥ allergi i prak x sis 1/2014 7 Rökande astmatiker är exempel på en grupp med förvärvad steroidresistent astma, där den tobaksinducerade inflammationen svarar dåligt eller inte alls på steroidbehandling. FOTO: COLOURBOX.COM Flertalet patienter med astma har dessutom en rinit eller snarare en rinosinusit. Näsan har en viktig skyddande funktion som både konditionerar och filtrerar luften innan den når de nedre luftvägarna. Det är också visat att astmapatienter med en obehandlad rinit löper större risk att få en okontrollerad astma och att drabbas av astmaexacerbationer (12, 13). Gastroesofagal reflux (GERD) är ett annat exempel på komorbiditet som påverkar möjligheten till optimal astmakontroll (14). Det bör dock påpekas att randomiserade studier inte har kunnat visa att behandling av GERD, t.ex. med protonpumphämmare, har kunnat öka astmakontrollen hos patienter med konstaterade GERD och dålig astmakontroll (15). Obesitas är ett annat exempel på komorbiditet som kan försvåra astmabehandlingen och öka risken för dålig kontroll. (16). Orsaken är multifaktoriell. Obesitas är en riskfaktor för utvecklandet av astma men kan också vara en indikator på en livsstil som underlättar utvecklandet av astma, t ex minskad fysisk aktivitet, ökat intag av ohälsosam mat (eng. «junk food»). Det finns dock data som tyder på att obesa astmatiker kan ha en något annorlunda inflammatorisk drive av sin astmasjukdom (e.g. annan inflammatorisk endotyp), som i sig själv svarar sämre på steroider (17). Svårbehandlad steroidresistent astma När man väl identifierat patienter med bristande adherens och tagit hänsyn till såväl psykiska som somatiska komorbida tillstånd, finns det en liten grupp kvar som har svår genuint steroidresistent astma. 8 allergi i prakx sis 1/2014 Rökande astmatiker är exempel på en grupp med förvärvad steroidresistent astma, där den tobaksinducerade inflammationen svarar dåligt eller inte alls på steroidbehandling (18). I denna grupp kan tillägg av antileukotrien (19) eller långverkande beta-2 agonist (20) bidra till en ökad kontroll. När även yttre faktorer som rökning tagits bort kvarstår det en liten grupp med genuin steroid-resistent astma. Schwartz och medarbetare beskrev redan 1968 en grupp patienter som svarade bra på beta-2 agonister, men som hade en aktiv sjukdom med bevarad blodeosinofili trots behandling med systemiska steroider (21). Eosinofil inflammation brukar vanligen svara bra på steroider, men hos en begränsad del av patienterna uppvisar man tecken till persisterande eosinofili såväl i blod som i sputum. ten Brinke visade att en del av dessa patienter svarade på steroider när de gavs i hög systemisk dos vilket talar mer för en relativ steroidresistens (22). Effekten på antalet eosinofila granulocyter behöver dock inte nödvändigtvis leda till effekt på det kliniska tillståndet. Den eosinofila inflammationen drivs hos dessa patienter av TH2-associerade cytokiner som IL4, IL13 samt IL5. Nyare kliniska studier med anti IL-5 respektive studier med anti IL4/13 har visat på klinisk effekt som bara delvis kan förklaras av effekt på den eosinofila inflammationen, även om förhöjda nivåer av eosinofila granulocyter i blod eller sputum predikterar en positiv respons (23, 24). En bättre beteckning på det aktuella tillståndet torde vara svår TH2-driven astma, ett tillstånd där biologisk behandling med såväl anti IL-5 som anti IL4/13 kan få en större plats i framtiden. En annan grupp av svår steroidresistent astma är de som debuterar i vuxen ålder och som i stället för eosinofila granulocyter, uppvisar förhöjd mängd neutrofila granulocyter i sputum och vävnad (25). Mekanismerna här är troligen något annorlunda och ej relaterade till en TH2driven inflammation (26). Behandling med makrolider har visat positiv effekt på denna typ av patienter (27). Effekten är troligtvis inte bara kopplad till antibiotikaeffekten utan relaterar sig till andra ännu ej helt kartlagda mekanismer. Hos en del av dessa patienter kan kronisk exponering för bakterier (28) eller svampallergen (29), vara en dominerande underliggande faktor. Här spelar vårt mer primitiva, «innata» immunförsvar sannolikt en stor roll. Slutsats Svår astma är en paraplybeteckning på ett kliniskt tillstånd med många olika ansikten. Enbart 50 % av våra patienter uppnår acceptabel klinisk kontroll. En del av detta kan åtgärdas genom att öka kunskapen både hos behandlande läkare och patient, och partnerskap i behandlingen hjälper till att fastställa och att uppnå lagda mål. Innan man ställer diagnosen svårbehandlad astma bör man således klargöra om sjukdomen verkligen drivs av en «steroidrefraktär» inflammation eller om det rör sig om ett komplext kliniskt tillstånd med bristande följsamhet till behandling och/eller komplicerande okontrollerad komorbiditet. När väl diagnosen svår steroidrefraktär astma har ställts är det dock viktigt att patienterna tas om hand på ett adekvat sätt. Vi lär oss allt mer om mekanismer och nya behandlingar som är under utveckling / utprovning. Det rör sig om ett relativt litet antal patienter och de direkta samt indirekta kostnaderna är höga, inte minst med tanke på utvecklingen av nya biologiska läkemedel. Det kan därför vara rekommendabelt att ansvaret för dessa patienter läggs på en något centraliserad kompetenscenter-nivå. I annat fall finns risken att behandlingsutbudet för dessa patienter kan variera betydligt beroende på var de befinner sig i landet. Referenser 1. Olaguibel JM, Quirce S, Julia B, Fernandez C, Fortuna AM, Molina J, et al. Measurement of asthma control according to Global Initiative for Asthma guidelines: a comparison with the Asthma Control Questionnaire. Respiratory research 2012; 13: 50. 2. Salmeron S, Liard R, Elkharrat D, Muir J, Neukirch F, Ellrodt A. Asthma severity and adequacy of management in accident and emergency departments in France: a prospective study. Lancet 2001; 358(9282): 629–35. 3. Giraud V, Roche N. Misuse of corticosteroid metered-dose inhaler is associated with decreased asthma stability. Eur Respir J 2002; 19(2): 246–51. 4. Lavorini F, Ninane V, Haughney J, Bjermer L, Molimard M, Dekhuijzen RP. Switching from branded to generic inhaled medications: potential impact on asthma and COPD. Expert Opin Drug Deliv 2013; 10(12): 1597–602. 5. Andersson CK, Bergqvist A, Mori M, Mauad T, Bjermer L, Erjefalt JS. Mast cell-associated alveolar inflammation in patients with atopic uncontrolled asthma. J Allergy Clin Immunol 2011; 127(4): 905–12 e1–7. 6. Berry M, Hargadon B, Morgan A, Shelley M, Richter J, Shaw D, et al. Alveolar nitric oxide in adults with asthma: evidence of distal lung inflammation in refractory asthma. Eur Respir J 2005; 25(6): 986–91. 7. Van Muylem A, Kerckx Y, Michils A. Acinar effect of inhaled steroids evidenced by exhaled nitric oxide. J Allergy linical immunol 2010; 126(4): 730–5 e2. 8. Cohen J, Postma DS, Douma WR, Vonk JM, De Boer AH, ten Hacken NH. Particle size matters: diagnostics and treatment of small airways involvement in asthma. Eur Respir J 2011; 37(3): 532–40. 9. Bjermer L. The role of small airways in asthma. Curr Opin Pulm Med 2014; 20: 23–30. 10. ten Brinke A, Ouwerkerk ME, Zwinderman AH, Spinhoven P, Bel EH. Psychopathology in patients with severe asthma is associated with increased health care utilization. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163(5): 1093–6. 11. Strine TW, Mokdad AH, Balluz LS, Berry JT, Gonzalez O. Impact of depression and anxiety on quality of life, health behaviors, and asthma control among adults in the United States with asthma, 2006. J Asthma 2008; 45(2): 123–33. 12. Bousquet J, Gaugris S, Kocevar VS, Zhang Q, Yin DD, Polos PG, et al. Increased risk of asthma attacks and emergency visits among asthma patients with allergic rhinitis: a subgroup analysis of the investigation of montelukast as a partner agent for complementary therapy [corrected]. Clin Exp Allergy 2005; 35(6): 723–7. 13. Crystal-Peters J, Neslusan C, Crown WH, Torres A. Treating allergic rhinitis in patients with comorbid asthma: the risk of asthma-related hospitalizations and emergency department visits. J Allergy Clin Immunol 2002; 109(1): 57–62. 14. Liang B, Yi Q, Feng Y. Association of gastroesophageal reflux disease with asthma control. Dis Esophagus/ISDE 2013; 26(8): 794–8. 15. McCallister JW, Parsons JP, Mastronarde JG. The relationship between gastroesophageal reflux and asthma: an update. Ther Adv Respir Dis 2011; 5(2): 143–50. 16. Black MH, Zhou H, Takayanagi M, Jacobsen SJ, Koebnick C. Increased asthma risk and asthma-related health care complications associated with childhood obesity. Am J Epidemiol 2013; 178(7): 1120–8. 17. Anderson WJ, Lipworth BJ. Does body mass index influence responsiveness to inhaled corticosteroids in persistent asthma? Ann Allergy Asthma Immunol 2012; 108(4): 237–42. 18. Ricciardolo FL, Di Stefano A. Corticosteroid resistance in smokers with asthma. Am J Respir Crit Care Med 2004; 169(11): 1252; author reply -3. 19. Price D, Popov TA, Bjermer L, Lu S, Petrovic R, Vandormael K, et al. Effect of montelukast for treatment of asthma in cigarette smokers. J Allergy Clin Immunol 2013;1 31(3): 763–71. 20. Clearie KL, McKinlay L, Williamson PA, Lipworth BJ. Fluticasone/Salmeterol combination confers benefits in people with asthma who smoke. Chest 2012; 141(2): 330–8. 21. Schwartz HJ, Lowell FC, Melby JC. Steroid resistance in bronchial asthma. Ann Intern Med 1968; 69(3): 493–9. 22. ten Brinke A, Zwinderman AH, Sterk PJ, Rabe KF, Bel EH. «Refractory» eosinophilic airway inflammation in severe asthma: effect of parenteral corticosteroids. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170(6): 601–5. 23. Garcia G, Taille C, Laveneziana P, Bourdin A, Chanez P, Humbert M. Anti-interleukin-5 therapy in severe asthma. Eur Respir Rev 2013; 22(129): 251–7. 24. Wenzel S, Ford L, Pearlman D, Spector S, Sher L, Skobieranda F, et al. Dupilumab in persistent asthma with elevated eosinophil levels. N Engl J Med 2013; 368(26): 2455–66. 25. Amelink M, de Groot JC, de Nijs SB, Lutter R, Zwinderman AH, Sterk PJ, et al. Severe adult-onset asthma: A distinct phenotype. J Allergy Clin Immunol 2013; 132(2): 336–41. 26. Nakagome K, Nagata M. Pathogenesis of airway inflammation in bronchial asthma. Auris Nasus Larynx 2011; 38(5): 555–63. 27. Solidoro P, Braido F, Boffini M, Corsico AG. New life for macrolides. Minerva Med 2013. 28. Kowalski ML, Cieslak M, Perez-Novo CA, Makowska JS, Bachert C. Clinical and immunological determinants of severe/ refractory asthma (SRA): association with Staphylococcal superantigen-specific IgE antibodies. Allergy 2011; 66(1): 32–8. 29. Moss RB. Treatment options in severe fungal asthma and allergic bronchopulmonary aspergillosis. Eur Respir J 2013. Dec 5. [Epub ahead of print] ◗◗ 9 allergi i prak x sis 1/2014