Tutkimus Lisätiedot veren kantasolusiirteen hoitotuloksista eivät vielä vakuuta asiantuntijoita Monet neurologisia sairauksia hoitavat lääkärit ja niitä sairastavat henkilöt odottavat tulevaisuudessa apua erilaisista kantasolusiirrehoidoista. Tämä koskee myös MS-tautia. MS -tautitutkimuksia on tehty kolmella eri solusiirrestrategialla. Näistä eniten toiveita on ladattu toistaiseksi myös haastavimmaksi osoittautuneisiin hermosolujen kantasolusiirtoihin. Hermosolujen esiasteet pystyvät hakeutumaan keskushermostoon myös verenkiertoon annosteltuina, mutta tähänastisissa tutkimuksissa ne eivät ole vielä saaneet aikaan mitään merkittävää soluvaurioita korjaavaa vaikutusta. Niillä, kuten myös niin kutsutuilla mesenkymaalisilla eli alkeistukikudokseen liittyvillä kantasolusiirteillä näyttäisi kuitenkin olevan paikallista kudosvaurion korjauskykyä elvyttävää vaikutusta. Nämä positiiviset vaikutukset eivät silti näyttäisi oleellisesti eroavan perinteisistä immuunijärjestelmää muokkaavista lääkehoidoista. Siirrehoito sammuttaa tulehduksellista aktiviteettia Eniten jalansijaa onkin saanut veren kantasolujen siirrehoito. Tämä tehdään autologisesti eli hyödyntäen hoidon kohteena olevan henkilön omia veren kantasoluja. Ne saadaan esiin lyhyellä lääkekuurilla ja kerätään talteen johtamalla veri kehon ulkopuolella olevien filttereiden läpi. Koska tähän mobilisaatiohoidoksi kutsuttuun prosessiin voi liittyä sairauden pahenemisvaiheen mahdollisuus, liitetään hoitoon samalla usean päivän mittainen suuriannoksinen kortisonikuuri. Kuurin jälkeen annetaan vahva annos usean eri so- 34 • 1/2015 AVAIN Tällä palstalla kerrotaan MS-tautia ja harvinaisia neurologisia sairauksia koskevista tutkimuksista. MS-tutkimusten osalta palstaa toimittaa LL, neurologian erikoislääkäri Juha Multanen. lusalpaajaan yhdistelmää, jolla potilaan toimiva luuydin ”nollataan”. Seuraavaksi säilötyt kantasolut palautetaan potilaan verenkiertoon tällä kertaa maltillisemmassa kortisonisuojassa. Kantasolut muodostavat parin viikon sisällä toimivan luuytimen ja veren valkosolulinjat kehittyvät samalla asteittain normaalille tasolle. Viimeisen parinkymmenen vuoden aikana veren kantasoluhoitoa on annettu useille sadoille MS-potilaille eri puolilla maailmaa. Hoito sammuttaa tehokkaasti sairauteen liittyvää tulehduksellista aktiviteettia. Vaikka pahenemisvaiheet on saatu hyvin hallintaan, eivät pitempään sairastaneet ja jo etenevään taudin vaiheeseen siirtyneet potilaat ole kuitenkaan välttyneet yhä jatkuvalta oirekuvan asteittaiselta korostumiselta. Varsinkin alkuvaiheessa hoitoon liittyi myös merkittävää kuolleisuutta muiden haittojen lisäksi. Hoitoa jo ennen pysyvän haitan ilmaantumista Amerikkalaistutkijat ovat yrittäneet osaltaan täsmentää veren kantasolusiirrehoidon kohderyhmää. Heidän ajatuksensa on ollut, että hoito tulisi kohdentaa aktiivista MS-tautia sairastaviin potilaisiin jo ennen merkittävän pysyvän haitan ilmaantumista silloin, kun muu hoito ei näytä tuovan riittävää tehoa. JAMA Neurology -lehdessä julkaistiin viime vuoden lopulla tämän amerikkalaistutkijaryhmän viisivuotisen seurantatutkimuksen (HALT-MS)välituloksia. Kaikkiaan 24 potilasta sai siirrehoidon edellä esitettyyn tapaan. Aaltomaista MS-tautia sairastavien potilaiden neurologinen haitta-aste oli osalla vielä varsin lievä ja pahimmillaankin he pystyivät yhä askeltamaan tuetta yli sadan metrin matkan. Ongelmaksi oli muodostunut kaikilla riittämätön vaste muille taudin kulkuun vaikuttaville lääkkeille. Keskimäärin he olivat käyneet läpi kolme eri lääkevaihtoehtoa, mutta pahenemisvaiheita oli silti tiheästi. Siirrehoidon tehoa arvioitiin tiukasti. Tulos oli tavoitteen mukainen, jos potilas selvisi hoidosta hengissä ja oli edelleen seurannassa vailla uusia pahenemisvaiheita, etenevää haittaa sekä uusia magneettikuvamuutoksia. Kolmen vuoden kohdalla nämä ehdot täytti kaikkiaan 78 prosenttia potilaista. Oireiden etenemiseltä välttyi 90 prosenttia ja uusilta pahenemisvaiheilta 86 prosenttia potilaista. Osalla neurologinen oirekuva lievittyi ja myös elämänlaatua mittaavat parametrit kohenivat. Kaksi tutkimusryhmän potilaista menehtyi seuranta-aikana. Toisella syynä oli sairauden eteneminen, joka alkoi reilut puolitoista vuotta toimenpiteen jälkeen. Toisella kuolinsyynä oli jo aiemmin hankalahoitoinen astma. Hänelläkin oli ollut ennen kuolemaansa yksittäinen MS-taudin pahenemisvaihe. Potilailla esiintyi myös runsaasti hoitoon yhdistyviä haittatapahtumia, joista reilut pari sataa oli luokiteltavissa vähintään jossain määrin merkittäviksi. Haitat olivat tyypillisiä tähän hoitoon liitettyjä kuten erilaisia infektioita ja muutoksia verikokeissa. Neurologisesti merkittäviä välittömiä haittatapahtumia ei hoidon akuuttivaiheeseen kuitenkaan liittynyt. Sama tulos pelkillä vahvoilla solusalpaajilla? Samassa JAMA Neurology -lehdessä oli kahden MSasiantuntijan, M. Mateo Paz Soldanin ja Brian Weinschenkerin, arvio HALT-MS-tutkimuksen tulosten merkityksestä. He olivat tutkimusryhmän kanssa yhtä mieltä siitä, että käytetty hoitostrategia on tehokas tapa sammuttaa MS-taudin tulehduksellinen aktiviteetti. He pohtivat kuitenkin, olisiko sama tulos savutettavissa vain pelkkiä vahvoja solusalpaajia käyttäen. HALT-tutkijat vertasivat tuloksia myös toisen linjan MS-lääkkeillä, natalitsumabilla ja fingolimodilla, aikanaan saavutettuihin tuloksiin. Kun mittarina pidettiin edellä kuvatun mukaista taudin täydellistä hallintaa, saavutettiin se natalitsumabilla 37 prosentilla ja fingolimodilla 31 prosentilla potilaista näillä valmis- Kantasolujen siirrehoito • Veren kantasolujen siirrehoitoja on annettu erilaisissa avoimissa hoitotutkimuksissa sekä niiden ulkopuolellakin jo parinkymmenen vuoden ajan useissa eri maissa. • Hoito auttaa merkittävästi pahenemisvaiheiden hallinnassa, mutta ei kuitenkaan täysin estä sairauden etenemisen mahdollisuutta. • Hoitoon liittyy merkittäviä turvallisuusriskejä. • Suomessa kantasolusiirrehoitoja ei ole käytetty MS-taudin hoidossa, eikä äskettäin päivitetty Käypä hoito -suosituskaan sisällä tätä hoitovaihtoehtoa. teilla tehdyissä alkuperäistutkimuksissa. Vaikka veren kantasoluhoidoilla tulokset ovat selvästi paremmat, pohtivat Soldan ja Weinschenker hoidon tehon mukana tulevia riskejä sekä korkeita kustannuksia. Etenkin aiemmissa tutkimuksissa esiin tulleet vakavat turvallisuusongelmat ja muihin lääkevalmisteisiin verrattaessa selvästi suurempi kuolemanuhka on otettava jatkossa edelleen huomioon. Veren kantasolusiirrehoitojen pitkäaikaistulokset ovat myös yhä hämärän peitossa. Ongelmana eri maiden kirjavat hoitokulttuurit Asiantuntijat eivät myöskään ole täysin vakuuttuneita HALT-tutkijoiden esittelemistä hoidon seurauksena syntyvistä veren solulinjoissa havaituista muutoksista suhteessa saavutettuihin tuloksiin. Tutkimusryhmän esittämä näkemys immuunijärjestelmän pitkäkestoisesta ”resetoinnista” jää yhä Soldanin ja Weinschenkerin arviossa sitovasti osoittamatta. Asiantuntijanäkemyksen mukaan veren kantasolusiirrehoitojen osalta kattavampien hoitosuositusten laatiminen ei vielä ole mahdollista. Ongelmaksi muodostuu jatkossa myös se, kuinka eri maissa vallitsevat kirjavat hoitokulttuurit olisi huomioitava kohderyhmiä valittaessa. 1/2015 AVAIN • 35 Potilasrekisterit tarjoavat lisätietoa MS-lääkkeiden tehosta MS -taudin lääkehoidon linjaukset on laadittu pitkälti eri valmisteilla tehtyjen alkuperäistutkimuksien tulosten pohjalta. Niissä valmisteita on verrattu lumelääkkeeseen kahden vuoden seurannassa. Nämä lääketutkimukset ovat ajallisesti eri valmisteiden osalta jakaantuneet parinkymmenen vuoden aikajänteelle, joten potilasaineistot eivät ole keskenään täysin vertailukelpoisia. Alkuperäistutkimusten lisäksi kaivattua lisätietoa MS-lääkkeiden keskinäisistä tehoeroista tarjoavat erilaiset potilastietoja yhteen kokoavat seurantarekisterit. Näistä laajin on MSBase, johon kerätyistä seurantatiedoista julkaistiin kaksi tutkimusta viime vuoden lopulla. Natalitsumabi rauhoittaa tehokkaasti tulehdusta Pahenemisvaiheita aiheuttava aaltomaisesti etenevä MS-tauti edellyttää hoidon tehostusta beetainterferoni- tai glatirameeriasetaattihoidosta huolimatta. Viime vuoteen asti tapana on useimmiten ollut valita joko suonensisäisesti kuukausittain annosteltava natalitsumabi tai suun kautta kerran päivässä otettava fingolimodi. Potilaskohtainen riskiarvio potentiaaliset haittavaikutukset huomioiden ohjaa luonnollisesti päätöksentekoa, mutta valintaa on osaltaan vaikeuttanut myös valmisteita suoraan vertaavien tutkimustietojen puuttuminen. Rekisterit tarjoavat mahdollisuuden siirtyä kohti entistä yksilöllisempää lääkehoitoa. 36 • 1/2015 AVAIN Maailmanlaajuiseen MSBase-rekisteriin päätyneistä potilaista löydettiin kaikkiaan liki kahdeksansataa henkilöä, joilla injektiolääkkeistä huolimatta aktiivisena jatkuneen taudin hoidossa oli siirrytty joko natalitsumabiin tai fingolimodiin. Lopulliseen analyysiin kelpuutettiin toistensa kanssa vertailukelpoisina kaikkiaan 578 potilasta, joista valtaosalla hoitoratkaisuna oli ollut natalitsumabi. Seuranta-aika oli keskimäärin vuoden mittainen. Tässä ajassa kaikilla potilailla vuosittaisten pahenemisvaiheiden määrä putosi merkittävästi, mutta natalitsumabia saaneilla potilailla uusien pahenemisvaiheiden riski oli vielä puolet pienempi kuin fingolimodiin siirtyneillä. Sen sijaan valmisteiden välillä ei ollut eroja neurologisten oireiden pysyvän heikkenemisen suhteen. Kuitenkin osalla potilaista uusi lääkehoito jopa kohensi vointia ja natalitsumabin myötä tämä oli liki kolme kertaa todennäköisempää kuin fingolimodilla. Tämän aineiston pohjalta näyttäisi siis siltä, että alkuperäistutkimuksenkin perusteella lumehoitoon verrattuna pahenemisvaiheita fingolimodia tehokkaammin estävä natalitsumabi olisi ainakin lyhyessä juoksussa näistä kahdesta paremmin MS-taudin tulehduksellista aktiviteettia rauhoittava hoitovaihtoehto. Pistoslääkkeiden tehoissa vain vähän eroja MS-taudin ensilinjan lääkehoitoon kuuluvien glatirameeriasetaatin ja eri beetainterferonien tehokkuus pahenemisvaiheiden estossa on alkuperäistutkimuksien valossa varsin samankaltaista. Viime vuosina tehdyt pienimuotoiset vertailututkimukset eivät ole nekään auttaneet näiden valmisteiden kiistattoman paremmuusjärjestyksen määrittämisessä. MSBase-aineistosta on nyt kerätty myös näitä lääkkeitä keskenään vertailevia tietoja. Mukana analyysissä oli kaikkiaan 3326 potilasta, joilla oli hoitona joku kolmesta eri beetainterferonista (1a joko kolmesti viikossa ihon alle tai kerran viikossa lihaksensisäisesti annosteltuna tai 1b joka toinen päivä ihon alle pistettynä) tai glatirameeriasetaatti päivittäisin pistoksin. Tilastollista tasapäistämistä hyödyntäen valmisteiden käyttäjistä muodostettiin kuusi kahden eri lääkkeen välistä vertailuselvitystä. Seurannan kesto näissä oli keskimäärin vajaa neljä vuotta. Erot lääkkeiden välillä eivät olleet kovin suuria, mutta yksi tilastollisesti merkittävä havainto nousi esiin. Glatirameeriasetaatti ja kolmesti viikossa ihon alle annosteltava beetainterferoni 1a olivat hieman kahta muuta valmistetta tehokkaampia estämään uusia pahenemisvaiheita. Katsauksen kirjoittajien mukaan tilastollinen analyysi on todennäköisesti riittävä eliminoimaan tuloksia vääristävät potilasaineistoon liittyvät seikat. On kuitenkin todennäköistä, että tuloksia värittävät jonkin verran eri tutkimuskeskuksien keräämien seurantatietojen laadulliset seikat. Lähteet tarvittaessa Avaimen toimitukselta. Rekisterit tarjoavat tietoa lääketutkimusten ulkopuolelta • MS-potilaiden seurantatietoja keräävät rekisterit ovat saavuttaneet suosiota uudenkaltaisen ”todelliseen elämään” yhdistyvän tutkimustiedon lähteinä. • Rekistereitä on kahdenlaisia. On maakohtaisia projekteja, kuten esimerkiksi Ruotsilla ja Tanskalla, joissa on tavoitteena saada kaikki MS-tautia sairastavat potilaat ja heidän seurantatietonsa samaan rekisteriin. • MSBase taas on maailmanlaajuinen internet-pohjainen rekisteri, johon on kerätty jo yli 30 000 potilaan tiedot. Mukana on 66 maata ja 187 MS-potilaita hoitavaa klinikkaa. Rekisterin tavoitteena on riittävän laaja potilasaineisto, joka puolestaan mahdollistaa merkittävän lähdemateriaalin MS-taudin ennusteen ja eri lääkevalmisteiden tehon ja turvallisuuden arviointiin pitkällä aikavälillä. • Eri klinikoista saatavia potilastietoja voidaan vertailla keskenään tilastollisin menetelmin jopa tavanomaisiin lääketutkimuksiin verrattavissa olevissa asetelmissa. Potilasrekisterit tarjoavat samalla mahdollisuuden siirtyä kohti entistä yksilöllisemmin rakennettua lääkehoitoa. 1/2015 AVAIN • 37 Uusi teknologia auttaa selvittämään spastisen parapareesin geenitaustaa on harvinainen perinnöllinen sairaus, jonka tyypillisiä oireita ovat keskushermoston liikehermojen rappeutumisesta johtuvat alaraajojen jäykkyys ja kävelyvaikeudet. Sairaus on geenitaustaltaan hyvin monimuotoinen, koska spastisen parapareesin tautigeenejä on löydetty jo lähes 40. Se taas on aiemmin pääsääntöisesti estänyt yksittäisen potilaan tai perheen geenivirheen tunnistamisen. Kaikki periytymistavat ovat mahdollisia riippuen tautigeenistä, jossa potilaan geenivirhe sijaitsee. Hiljattain käyttöönotetut uuden sukupolven geenitutkimustekniikat ovat muuttamassa spastisen parapareesin kaltaisten geenitaustaltaan monimuotoisten sairauksien geenidiagnostiikan. Nämä geenitutkimusmenetelmät mahdollistavat kaikkien tunnettujen tautigeenien samanaikaisen tutkimisen hinnalla, joka vastaa yhden geenin tutkimusta perinteisellä menetelmällä. Tutkimusryhmäni Helsingin yliopistossa on kehittänyt ja testannut geenipaneelia, joka sisältää kaikki spastisen parapareesin tautigeenit. Tutkimus on parhaillaan käynnissä ja tähän mennessä saavutetut tulokset ovat osoittaneet, että nykyisen geenipaneelin avulla pystytään tunnistamaan todennäköinen geenivirhe noin 30 prosentilla tutkituista yksittäisistäkin potilasnäytteistä. Huomattavaa on, että toistaiseksi ei ole löySPASTINEN PARAPAREESI tynyt yhtään geenivirhettä, joka olisi yleinen spastisen parapareesin syy Suomessa, vaan jokaisella perheellä on ollut oma erillinen geenivirheensä. Lisäksi jokainen todennäköinen geenivirhe on ollut aiemmin tunnistamaton, mikä hankaloittaa geenivirheen varmistusta todelliseksi sairauden aiheuttajaksi. Varmistustyössä on apua perheenjäsenten näytteiden tutkimisesta tai geenivirheen mahdollista haittavaikutusta voidaan myös yrittää mallintaa tietokoneohjelmien avulla tai soluviljelmässä. Täysin uutena löydöksenä on havaittu de novo -mutaatioita (eli geenivirheitä, jotka ovat syntyneet sukusoluissa, eikä niitä ole peritty vanhemmilta) KIF1Ageenissä sekä sairauden yksioireisessa (kävelyvaikeus) että monioireisessa (kävelyvaikeuden lisäksi muita neurologisia oireita) muodossa. Geenivirheen tunnistaminen vahvistaa potilaan diagnoosin ja mahdollistaa perheen perinnöllisyysneuvonnan, kun geenivirheen periytymistapa on saatu selville. Tieto sairauden taustalla olevasta tautigeenistä auttaa ymmärtämään potilaan liikehermojen rappeutumisen biologisia syitä ja ohjaa tutkimustyötä, joka tähtää kehittämään täsmälääkettä kyseiseen ongelmaan. HENNA TYYNISMAA Dosentti, Helsingin yliopisto Neurologiaan erikoistuva tutkijatohtori Emil Ylikallio on päätutkijana spastiseen parapareesiin keskittyvässä tutkimuksessa. 38 • 1/2015 AVAIN 1/2015 AVAIN • 39