Lisätiedot veren kantasolusiirteen hoitotuloksista eivät

Tutkimus
Lisätiedot veren
kantasolusiirteen
hoitotuloksista
eivät vielä vakuuta
asiantuntijoita
Monet neurologisia sairauksia hoitavat lääkärit ja niitä
sairastavat henkilöt odottavat tulevaisuudessa apua erilaisista
kantasolusiirrehoidoista. Tämä koskee myös MS-tautia.
MS
-tautitutkimuksia on tehty kolmella
eri solusiirrestrategialla. Näistä eniten toiveita on ladattu toistaiseksi
myös haastavimmaksi osoittautuneisiin hermosolujen kantasolusiirtoihin. Hermosolujen esiasteet pystyvät hakeutumaan keskushermostoon myös verenkiertoon annosteltuina, mutta tähänastisissa tutkimuksissa ne eivät ole vielä saaneet aikaan mitään merkittävää
soluvaurioita korjaavaa vaikutusta.
Niillä, kuten myös niin kutsutuilla mesenkymaalisilla eli alkeistukikudokseen liittyvillä kantasolusiirteillä näyttäisi kuitenkin olevan paikallista kudosvaurion
korjauskykyä elvyttävää vaikutusta. Nämä positiiviset
vaikutukset eivät silti näyttäisi oleellisesti eroavan perinteisistä immuunijärjestelmää muokkaavista lääkehoidoista.
Siirrehoito sammuttaa
tulehduksellista aktiviteettia
Eniten jalansijaa onkin saanut veren kantasolujen siirrehoito. Tämä tehdään autologisesti eli hyödyntäen
hoidon kohteena olevan henkilön omia veren kantasoluja. Ne saadaan esiin lyhyellä lääkekuurilla ja kerätään talteen johtamalla veri kehon ulkopuolella olevien filttereiden läpi. Koska tähän mobilisaatiohoidoksi
kutsuttuun prosessiin voi liittyä sairauden pahenemisvaiheen mahdollisuus, liitetään hoitoon samalla usean päivän mittainen suuriannoksinen kortisonikuuri.
Kuurin jälkeen annetaan vahva annos usean eri so-
34 • 1/2015 AVAIN
Tällä palstalla kerrotaan
MS-tautia ja harvinaisia
neurologisia sairauksia
koskevista tutkimuksista.
MS-tutkimusten osalta
palstaa toimittaa LL,
neurologian erikoislääkäri
Juha Multanen.
lusalpaajaan yhdistelmää, jolla potilaan toimiva luuydin ”nollataan”. Seuraavaksi säilötyt kantasolut palautetaan potilaan verenkiertoon tällä kertaa maltillisemmassa kortisonisuojassa. Kantasolut muodostavat parin viikon sisällä toimivan luuytimen ja veren
valkosolulinjat kehittyvät samalla asteittain normaalille tasolle.
Viimeisen parinkymmenen vuoden aikana veren
kantasoluhoitoa on annettu useille sadoille MS-potilaille eri puolilla maailmaa. Hoito sammuttaa tehokkaasti sairauteen liittyvää tulehduksellista aktiviteettia.
Vaikka pahenemisvaiheet on saatu hyvin hallintaan,
eivät pitempään sairastaneet ja jo etenevään taudin
vaiheeseen siirtyneet potilaat ole kuitenkaan välttyneet yhä jatkuvalta oirekuvan asteittaiselta korostumiselta. Varsinkin alkuvaiheessa hoitoon liittyi myös
merkittävää kuolleisuutta muiden haittojen lisäksi.
Hoitoa jo ennen pysyvän
haitan ilmaantumista
Amerikkalaistutkijat ovat yrittäneet osaltaan täsmentää veren kantasolusiirrehoidon kohderyhmää. Heidän ajatuksensa on ollut, että hoito tulisi kohdentaa
aktiivista MS-tautia sairastaviin potilaisiin jo ennen
merkittävän pysyvän haitan ilmaantumista silloin, kun
muu hoito ei näytä tuovan riittävää tehoa.
JAMA Neurology -lehdessä julkaistiin viime vuoden
lopulla tämän amerikkalaistutkijaryhmän viisivuotisen seurantatutkimuksen (HALT-MS)välituloksia.
Kaikkiaan 24 potilasta sai siirrehoidon edellä esitettyyn tapaan. Aaltomaista MS-tautia sairastavien
potilaiden neurologinen haitta-aste oli osalla vielä
varsin lievä ja pahimmillaankin he pystyivät yhä askeltamaan tuetta yli sadan metrin matkan. Ongelmaksi
oli muodostunut kaikilla riittämätön vaste muille taudin kulkuun vaikuttaville lääkkeille. Keskimäärin he
olivat käyneet läpi kolme eri lääkevaihtoehtoa, mutta
pahenemisvaiheita oli silti tiheästi.
Siirrehoidon tehoa arvioitiin tiukasti. Tulos oli tavoitteen mukainen, jos potilas selvisi hoidosta hengissä ja oli edelleen seurannassa vailla uusia pahenemisvaiheita, etenevää haittaa sekä uusia magneettikuvamuutoksia. Kolmen vuoden kohdalla nämä ehdot
täytti kaikkiaan 78 prosenttia potilaista. Oireiden etenemiseltä välttyi 90 prosenttia ja uusilta pahenemisvaiheilta 86 prosenttia potilaista. Osalla neurologinen
oirekuva lievittyi ja myös elämänlaatua mittaavat parametrit kohenivat.
Kaksi tutkimusryhmän potilaista menehtyi seuranta-aikana. Toisella syynä oli sairauden eteneminen,
joka alkoi reilut puolitoista vuotta toimenpiteen jälkeen. Toisella kuolinsyynä oli jo aiemmin hankalahoitoinen astma. Hänelläkin oli ollut ennen kuolemaansa yksittäinen MS-taudin pahenemisvaihe. Potilailla
esiintyi myös runsaasti hoitoon yhdistyviä haittatapahtumia, joista reilut pari sataa oli luokiteltavissa
vähintään jossain määrin merkittäviksi. Haitat olivat
tyypillisiä tähän hoitoon liitettyjä kuten erilaisia infektioita ja muutoksia verikokeissa. Neurologisesti
merkittäviä välittömiä haittatapahtumia ei hoidon
akuuttivaiheeseen kuitenkaan liittynyt.
Sama tulos pelkillä vahvoilla solusalpaajilla?
Samassa JAMA Neurology -lehdessä oli kahden MSasiantuntijan, M. Mateo Paz Soldanin ja Brian
Weinschenkerin, arvio HALT-MS-tutkimuksen
tulosten merkityksestä. He olivat tutkimusryhmän
kanssa yhtä mieltä siitä, että käytetty hoitostrategia
on tehokas tapa sammuttaa MS-taudin tulehduksellinen aktiviteetti. He pohtivat kuitenkin, olisiko sama
tulos savutettavissa vain pelkkiä vahvoja solusalpaajia käyttäen.
HALT-tutkijat vertasivat tuloksia myös toisen linjan MS-lääkkeillä, natalitsumabilla ja fingolimodilla,
aikanaan saavutettuihin tuloksiin. Kun mittarina pidettiin edellä kuvatun mukaista taudin täydellistä hallintaa, saavutettiin se natalitsumabilla 37 prosentilla ja
fingolimodilla 31 prosentilla potilaista näillä valmis-
Kantasolujen siirrehoito
• Veren kantasolujen siirrehoitoja on annettu
erilaisissa avoimissa hoitotutkimuksissa sekä
niiden ulkopuolellakin jo parinkymmenen vuoden ajan useissa eri maissa.
• Hoito auttaa merkittävästi pahenemisvaiheiden hallinnassa, mutta ei kuitenkaan täysin
estä sairauden etenemisen mahdollisuutta.
• Hoitoon liittyy merkittäviä turvallisuusriskejä.
• Suomessa kantasolusiirrehoitoja ei ole käytetty
MS-taudin hoidossa, eikä äskettäin päivitetty
Käypä hoito -suosituskaan sisällä tätä hoitovaihtoehtoa.
teilla tehdyissä alkuperäistutkimuksissa.
Vaikka veren kantasoluhoidoilla tulokset ovat selvästi paremmat, pohtivat Soldan ja Weinschenker
hoidon tehon mukana tulevia riskejä sekä korkeita
kustannuksia. Etenkin aiemmissa tutkimuksissa esiin
tulleet vakavat turvallisuusongelmat ja muihin lääkevalmisteisiin verrattaessa selvästi suurempi kuolemanuhka on otettava jatkossa edelleen huomioon. Veren
kantasolusiirrehoitojen pitkäaikaistulokset ovat myös
yhä hämärän peitossa.
Ongelmana eri maiden
kirjavat hoitokulttuurit
Asiantuntijat eivät myöskään ole täysin vakuuttuneita
HALT-tutkijoiden esittelemistä hoidon seurauksena
syntyvistä veren solulinjoissa havaituista muutoksista
suhteessa saavutettuihin tuloksiin. Tutkimusryhmän
esittämä näkemys immuunijärjestelmän pitkäkestoisesta ”resetoinnista” jää yhä Soldanin ja Weinschenkerin arviossa sitovasti osoittamatta.
Asiantuntijanäkemyksen mukaan veren kantasolusiirrehoitojen osalta kattavampien hoitosuositusten
laatiminen ei vielä ole mahdollista. Ongelmaksi muodostuu jatkossa myös se, kuinka eri maissa vallitsevat
kirjavat hoitokulttuurit olisi huomioitava kohderyhmiä valittaessa.
1/2015 AVAIN • 35
Potilasrekisterit tarjoavat lisätietoa
MS-lääkkeiden tehosta
MS
-taudin lääkehoidon linjaukset on
laadittu pitkälti eri valmisteilla tehtyjen alkuperäistutkimuksien tulosten pohjalta. Niissä valmisteita on verrattu lumelääkkeeseen kahden vuoden seurannassa. Nämä lääketutkimukset ovat ajallisesti eri valmisteiden osalta
jakaantuneet parinkymmenen vuoden aikajänteelle,
joten potilasaineistot eivät ole keskenään täysin vertailukelpoisia.
Alkuperäistutkimusten lisäksi kaivattua lisätietoa
MS-lääkkeiden keskinäisistä tehoeroista tarjoavat erilaiset potilastietoja yhteen kokoavat seurantarekisterit. Näistä laajin on MSBase, johon kerätyistä seurantatiedoista julkaistiin kaksi tutkimusta viime vuoden
lopulla.
Natalitsumabi rauhoittaa
tehokkaasti tulehdusta
Pahenemisvaiheita aiheuttava aaltomaisesti etenevä
MS-tauti edellyttää hoidon tehostusta beetainterferoni- tai glatirameeriasetaattihoidosta huolimatta. Viime
vuoteen asti tapana on useimmiten ollut valita joko
suonensisäisesti kuukausittain annosteltava natalitsumabi tai suun kautta kerran päivässä otettava fingolimodi. Potilaskohtainen riskiarvio potentiaaliset haittavaikutukset huomioiden ohjaa luonnollisesti päätöksentekoa, mutta valintaa on osaltaan vaikeuttanut
myös valmisteita suoraan vertaavien tutkimustietojen
puuttuminen.
Rekisterit tarjoavat
mahdollisuuden
siirtyä kohti entistä
yksilöllisempää
lääkehoitoa.
36 • 1/2015 AVAIN
Maailmanlaajuiseen MSBase-rekisteriin päätyneistä potilaista löydettiin kaikkiaan liki kahdeksansataa
henkilöä, joilla injektiolääkkeistä huolimatta aktiivisena jatkuneen taudin hoidossa oli siirrytty joko natalitsumabiin tai fingolimodiin. Lopulliseen analyysiin
kelpuutettiin toistensa kanssa vertailukelpoisina kaikkiaan 578 potilasta, joista valtaosalla hoitoratkaisuna
oli ollut natalitsumabi. Seuranta-aika oli keskimäärin
vuoden mittainen. Tässä ajassa kaikilla potilailla vuosittaisten pahenemisvaiheiden määrä putosi merkittävästi, mutta natalitsumabia saaneilla potilailla uusien
pahenemisvaiheiden riski oli vielä puolet pienempi
kuin fingolimodiin siirtyneillä.
Sen sijaan valmisteiden välillä ei ollut eroja neurologisten oireiden pysyvän heikkenemisen suhteen.
Kuitenkin osalla potilaista uusi lääkehoito jopa kohensi vointia ja natalitsumabin myötä tämä oli liki kolme
kertaa todennäköisempää kuin fingolimodilla.
Tämän aineiston pohjalta näyttäisi siis siltä, että alkuperäistutkimuksenkin perusteella lumehoitoon verrattuna pahenemisvaiheita fingolimodia tehokkaammin estävä natalitsumabi olisi ainakin lyhyessä juoksussa näistä kahdesta paremmin MS-taudin tulehduksellista aktiviteettia rauhoittava hoitovaihtoehto.
Pistoslääkkeiden tehoissa
vain vähän eroja
MS-taudin ensilinjan lääkehoitoon kuuluvien glatirameeriasetaatin ja eri beetainterferonien tehokkuus pahenemisvaiheiden estossa on alkuperäistutkimuksien
valossa varsin samankaltaista. Viime vuosina tehdyt
pienimuotoiset vertailututkimukset eivät ole nekään
auttaneet näiden valmisteiden kiistattoman paremmuusjärjestyksen määrittämisessä.
MSBase-aineistosta on nyt kerätty myös näitä lääkkeitä keskenään vertailevia tietoja. Mukana analyysissä oli kaikkiaan 3326 potilasta, joilla oli hoitona joku
kolmesta eri beetainterferonista (1a joko kolmesti
viikossa ihon alle tai kerran viikossa lihaksensisäisesti
annosteltuna tai 1b joka toinen päivä ihon alle pistettynä) tai glatirameeriasetaatti päivittäisin pistoksin.
Tilastollista tasapäistämistä hyödyntäen valmisteiden
käyttäjistä muodostettiin kuusi kahden eri lääkkeen
välistä vertailuselvitystä. Seurannan kesto näissä oli
keskimäärin vajaa neljä vuotta.
Erot lääkkeiden välillä eivät olleet kovin suuria,
mutta yksi tilastollisesti merkittävä havainto nousi
esiin. Glatirameeriasetaatti ja kolmesti viikossa ihon
alle annosteltava beetainterferoni 1a olivat hieman
kahta muuta valmistetta tehokkaampia estämään uusia pahenemisvaiheita.
Katsauksen kirjoittajien mukaan tilastollinen analyysi on todennäköisesti riittävä eliminoimaan tuloksia vääristävät potilasaineistoon liittyvät seikat. On
kuitenkin todennäköistä, että tuloksia värittävät jonkin verran eri tutkimuskeskuksien keräämien seurantatietojen laadulliset seikat.
Lähteet tarvittaessa Avaimen toimitukselta.
Rekisterit tarjoavat tietoa
lääketutkimusten ulkopuolelta
• MS-potilaiden seurantatietoja keräävät rekisterit ovat
saavuttaneet suosiota uudenkaltaisen ”todelliseen
elämään” yhdistyvän tutkimustiedon lähteinä.
• Rekistereitä on kahdenlaisia. On maakohtaisia projekteja, kuten esimerkiksi Ruotsilla ja Tanskalla, joissa
on tavoitteena saada kaikki MS-tautia sairastavat potilaat ja heidän seurantatietonsa samaan rekisteriin.
• MSBase taas on maailmanlaajuinen internet-pohjainen rekisteri, johon on kerätty jo yli 30 000 potilaan
tiedot. Mukana on 66 maata ja 187 MS-potilaita hoitavaa klinikkaa. Rekisterin tavoitteena on riittävän
laaja potilasaineisto, joka puolestaan mahdollistaa
merkittävän lähdemateriaalin MS-taudin ennusteen
ja eri lääkevalmisteiden tehon ja turvallisuuden arviointiin pitkällä aikavälillä.
• Eri klinikoista saatavia potilastietoja voidaan vertailla
keskenään tilastollisin menetelmin jopa tavanomaisiin lääketutkimuksiin verrattavissa olevissa asetelmissa. Potilasrekisterit tarjoavat samalla mahdollisuuden siirtyä kohti entistä yksilöllisemmin rakennettua
lääkehoitoa.
1/2015 AVAIN • 37
Uusi teknologia auttaa selvittämään
spastisen parapareesin geenitaustaa
on harvinainen perinnöllinen sairaus, jonka tyypillisiä oireita ovat keskushermoston liikehermojen rappeutumisesta johtuvat alaraajojen jäykkyys ja kävelyvaikeudet. Sairaus on geenitaustaltaan hyvin monimuotoinen, koska spastisen parapareesin tautigeenejä on löydetty jo lähes 40. Se taas
on aiemmin pääsääntöisesti estänyt yksittäisen potilaan tai perheen geenivirheen tunnistamisen. Kaikki
periytymistavat ovat mahdollisia riippuen tautigeenistä, jossa potilaan geenivirhe sijaitsee.
Hiljattain käyttöönotetut uuden sukupolven geenitutkimustekniikat ovat muuttamassa spastisen parapareesin kaltaisten geenitaustaltaan monimuotoisten sairauksien geenidiagnostiikan. Nämä geenitutkimusmenetelmät mahdollistavat kaikkien tunnettujen
tautigeenien samanaikaisen tutkimisen hinnalla, joka
vastaa yhden geenin tutkimusta perinteisellä menetelmällä.
Tutkimusryhmäni Helsingin yliopistossa on kehittänyt ja testannut geenipaneelia, joka sisältää kaikki
spastisen parapareesin tautigeenit. Tutkimus on parhaillaan käynnissä ja tähän mennessä saavutetut tulokset ovat osoittaneet, että nykyisen geenipaneelin avulla pystytään tunnistamaan todennäköinen geenivirhe
noin 30 prosentilla tutkituista yksittäisistäkin potilasnäytteistä. Huomattavaa on, että toistaiseksi ei ole löySPASTINEN PARAPAREESI
tynyt yhtään geenivirhettä, joka olisi yleinen spastisen
parapareesin syy Suomessa, vaan jokaisella perheellä
on ollut oma erillinen geenivirheensä.
Lisäksi jokainen todennäköinen geenivirhe on ollut
aiemmin tunnistamaton, mikä hankaloittaa geenivirheen varmistusta todelliseksi sairauden aiheuttajaksi.
Varmistustyössä on apua perheenjäsenten näytteiden
tutkimisesta tai geenivirheen mahdollista haittavaikutusta voidaan myös yrittää mallintaa tietokoneohjelmien avulla tai soluviljelmässä.
Täysin uutena löydöksenä on havaittu de novo -mutaatioita (eli geenivirheitä, jotka ovat syntyneet sukusoluissa, eikä niitä ole peritty vanhemmilta) KIF1Ageenissä sekä sairauden yksioireisessa (kävelyvaikeus)
että monioireisessa (kävelyvaikeuden lisäksi muita
neurologisia oireita) muodossa. Geenivirheen tunnistaminen vahvistaa potilaan diagnoosin ja mahdollistaa
perheen perinnöllisyysneuvonnan, kun geenivirheen
periytymistapa on saatu selville.
Tieto sairauden taustalla olevasta tautigeenistä auttaa ymmärtämään potilaan liikehermojen rappeutumisen biologisia syitä ja ohjaa tutkimustyötä, joka tähtää
kehittämään täsmälääkettä kyseiseen ongelmaan.
HENNA TYYNISMAA
Dosentti, Helsingin yliopisto
Neurologiaan erikoistuva
tutkijatohtori Emil Ylikallio on
päätutkijana spastiseen parapareesiin keskittyvässä tutkimuksessa.
38 • 1/2015 AVAIN
1/2015 AVAIN • 39