Autonom kardial nevropati
ved diabetes
Interundervisning 24.mars 2015
ved LIS Margrethe Svendsen
Case
• Tidl DM1 med kjente langtidskomplikasjoner
Innlagt flere x med ketoacidose
• A: følt seg i dårlig form siste tid.
• Kvalme og oppkast siste dager. Funnet
hjemme, vanskelig kontaktbar, pustet greit.
Da ambulansen kom reagerte pas på smerte.
Blodsukker 30.
Case
Da ambulansen kom reagerte pas på smerte.
Blodsukker 30.
Deretter hjertestans.
VF. Sjokket 1 gang. HLR pågikk i 6 minutter.
Omslag til SR.
Pasienten fikk egenrytme med frekvens 100 og
ble støtteventilert.
Fortsatt ikke kontaktbar når pas ankommer
mottak.
• I mottak:
– Støtteventileres. Intuberes
– Ingen kontakt
– BT 130/66 – 77/42 – 90/51, puls 109, temp 34,6
– Sidelike pupiller
– Rgl hjerteaksjon. Egenrytme
– Surklete respirasjon
• EKG: sinusrytme, spisse T-bølger, ellers
normalt
Ved innkomst viste blodgass;
glukose 42, pH 7,26, BE -10, bikarbonat 15,9,
kalium 5,7, laktat 6,4
Ved innkomst viste blodgass;
glukose 42, pH 7,26, BE -10, bikarbonat 15,9,
kalium 5,7, laktat 6,4
Lab:
kreatinin 190, Na 131, K 5,9, leuko 16, trombo
373, troponin T 45, HbA1c 10,6%, kortisol 1407,
etanol <0,8, paracetamol <8, CRP 2, CK 168
• CT caput: ikke tegn til intrakranielle
blødninger, ischemiske forandringer eller
ekspansive prosesser. Bevart overflaterelieff
• Ekko cor: noe ve ventrikkel hypertrofi. Ikke
utvidet hø ventrikkel
• Foreløpig konklusjon:
– Ketoacidose
– Ikke holdepunkt for akutt coronar hendelse
– Ikke mistanke om lungeemboli. CT-angio ble ikke
tatt akutt pga kreatinin 190
– Neg narko-screening
– Ikke funnet annen årsak til hjertestans enn
ketoacidose initialt
Epidemiologi
• Samlet prevalens av all polynevropati blant
diabetespasienter i allmennpraksis i Norge er 20 %
–
Nøkleby K, Julsrud Berg T. Diabetisk nevropati – en klinisk oversikt. Tidsskr Nor Lægeforen nr.12, 2005; 125: 1646-9
• Prevalensen øker med økt sykdomsvarighet, dårlig
blodsukkerkontroll, økt høyde og alder.
• Patogenesen er uklar, men innbefatter trolig flere
metabolske faktorer som sammen gir ischemi i nerver
• oftere autonome symp ved DM1 enn ved DM2
–
Low PA, Benrud-Larson LM, Sletten DM, Opfer-Gehrking TL, Weigand SD, O'Brien PC, Suarez GA,
Dyck PJ. Autonomic symptoms and diabetic neuropathy: a population-based study. Diabetes Care
2004; 27: 2942– 2947
Epidemiologi 2
• Autonom kardial nevropati er en vesentlig årsak til
sykelighet og dødelighet hos diabetes-pasienter
• Prevalensen av autonom kardial nevropati varierer veldig
etter hvilke kriterier som er brukt for diagnose og hvilken
populasjon som undersøkes.
• En kohortanalyse konkluderte med at 25% av pas med
DM1 og 34% av pas med DM2 hadde funn som tydet på
kardial nevropati
–
Ziegler D, Dannehl K, Mu ̈ hlen H, Spu ̈ ler M, Gries FA. Prevalence of cardiovascular autonomic
dysfunction assessed by spectral analysis, vector analysis, and standard tests of heart rate variation
and blood pressure responses at various stages of diabetic neuropathy. Diabet Med 1992;9: 806 –
814
Patogenese
• Det er usikkert hvordan og hvorfor nevropati oppstår ved diabetes
• Ved diabetes er autonom kardial nevropati resultatet av komplekse
interaksjoner mellom
–
–
–
–
grad av glykemisk kontroll,
sykdomsvarighet,
aldersrelatert nerveslitasje
blodtrykk
• Økt omdanning av glukose til polyoler, økt oksidativt stress og økt
ikke-enzymatisk glykering er trolig viktige metabolske forandringer
som alle fører til hypoksisk nerveskade.
• Hyperglykemi aktiverer ulike biokjemiske mekanismer
–
–
–
Pacher P, Liaudet L, Soriano FG, Mabley JG, Szabo ́ E, Szabo ́ C. The role of poly- (ADP-ribose) polymerase activation in the
development of myocardial and endothe- lial dysfunction in diabetes. Diabetes 2002;51:514 –521
Vinik AI, Maser RE, Mitchell BD, Freeman R. Diabetic autonomic neuropathy. Diabetes Care 2003;26:1553–1579
Edwards JL, Vincent AM, Cheng HT, Feldman EL. Diabetic neuropathy: mechanisms to management. Pharmacol Ther
2008;120:1–34
Autonom kardial nevropati
og kardiell dysfunksjon
• Autonom innervasjon er den primære ytre
kontrollmekanisme som regulerer variasjonen
i hjertefrekvensen
• Det er vist at kronisk hyperglykemi fremmer
progressiv autonom nervedysfunksjon på en
måte som tilsvarer utvikling av perifer
neuropati, dvs starter distalt og progrerer
proximalt
• N. vagus er vår lengste autonome nerve
• Fordi nevropati ses først i de lengste fibrene,
har tidligste manifestasjoner av autonom
nevropati i diabetes en tendens til å være
forbundet med parasympatisk denervering.
• derfor ses tidlig i utviklingen av autonom
kardial nevropati ved diabetes, en
kompenserende økning i hjertets sympatiske
aktivitet som reaksjon på subklinisk perifer
denervering
–
–
Axelrod S, Lishner M, Oz O, Bernheim J, Ravid M. Spectral analysis of fluctuations in heart rate: an objective
evaluation of autonomic nervous control in chronic renal failure . Nephron 1987; 45 : 202– 206
Pop-Busui R, Kirkwood I, Schmid H, Marinescu V, Schroeder J, Larkin D, Yamada E, Raffel DM, Stevens MJ.
Sympathetic dysfunction in type 1 diabetes: association with impaired myocardial blood flow reserve and
diastolic dysfunction . J Am Coll Cardiol 2004; 44 : 2368– 2374
• økt sympatikus-aktivitet i hjerte gir økt adrenalinnivå og metabolisme,
økt mitokondriell oksidativt stress og kalsiumavhengig apoptose kan bidra til skade på hjertet
kan forklare den høye risikoen for hjertehendelser og
plutselig død hos disse pasientene.
• Ubalansen i sympatikus-systemet ved autonom
kardial nevropati kan påvirke bl.a mitokondriene,
abnorme ventrikkelbevegelser og kardiomyopati
–
Sympathetic dysfunction in type 1 diabetes: association with impaired myocardial blood flow reserve and diastolic
dysfunction. Pop-Busui R, Kirkwood I, Schmid H, Marinescu V, Schroeder J, Larkin D, Yamada E, Raffel DM, Stevens MJ.
J Am Coll Cardiol. 2004 Dec 21; 44(12):2368-74.
Symptomer
• Symp kommer sent i progresjonen av nevropati
• Ass. symp:
• intoleranse imot fysisk aktivitet
• Ortostatisme
• synkope
• Subklinisk autonom kardial nevropati
manifesteres som endringer i variasjonen i
hjertefrekvens
• Kan påvises et år etter diagnostisert DM2 og i løpet av 2 år etter
diagnostisert DM1
•
Pfeifer MA, Weinberg CR, Cook DL, Reenan A, Halter JB, Ensinck JW, Porte D., Jr Autonomic neural dysfunction in recently diagnosed diabetic
subjects Diabetes Care 1984; 7: 447– 453
Funn
• Svekket variasjon i hjertefrekvensen
– Tidligste tegn på autonom kardial nevropati
– Variasjon i de øyeblikkelige slag-til-slag
pulsintervall er en funksjon av sympatiske og
parasympatiske aktivitet som regulerer kardiell
funksjonell reaksjon på kroppens nivå av
metabolsk aktivitet.
• Svekket variasjon i hjertefrekvensen
– Tidligste tegn på autonom kardial nevropati
– Variasjon i de øyeblikkelige slag-til-slag pulsintervall er en
funksjon av sympatiske og parasympatiske aktivitet som
regulerer kardiell funksjonell reaksjon på kroppens nivå av
metabolsk aktivitet.
– Hos friske varierer frekvensen av hjerteslag. Øker ved
inspirasjon og avtar ved ekspirasjon
– At man ikke har denne variasjonen er tidligere vist som en sterk,
uavhengig prediktor for dødelighet etter akutt hjerteinfarkt
•
Task Force of the European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and
Electrophysiology. Heart rate variability: standards of measurement, physiological interpretation and
clinical use. Circulation 1996;93:1043–1065
• Tacycardi ved hvile
– Hvilepuls på ca 100 og tidvis opp til 130 oppstår
senere i forløpet
– Derimot ikke pålitelig diagnostisk kriterie for autonom
karidal nevropati, da høy hvilepuls kan skyldes mange
andre ting
– En vedvarende fast hjertefrekvens som for eksempel
ikke øker ved aktivitet indikerer nesten fullstendig
hjertedenervering og er et tegn på alvorlig autonom
kardial nevropati
•
Vinik AI, Ziegler D. Diabetic cardiovascular autonomic neuropathy. Circulation 2007; 115: 387– 397
• Intoleranse for trening
– Autonom dysfunksjon kan svekke treningstoleranse
og har vist seg å redusere hjertefrekvens, blodtrykk og
cardiac outputs respons på trening
– Kan derfor ikke stole på pulsmåling mtp hva de tåler
av fysisk aktivitet
–
Vinik AI, Ziegler D. Diabetic cardiovascular autonomic neuropathy. Circulation 2007;115:387–397
• Ved mistanke om kardiell autonom nevropati,
bør man derfor hos aktuelle diabetikere gjøre en
hjertestresstest før et ev treningsprogram
• Unormal blodtrykksstigning
– Normalt vil man nattestid ha økt vagusstimulering og
redusert symptikus-aktivitet nattlig BT
– Ved autonom kardial nevropati er dette endret og
man vil ha økt sympatikus aktivitet om natta og nattlig
hypertensjon
– Dette er forbundet med en høyere frekvens av
venstre ventrikkel hypertrofi og både fatale og
alvorlige ikke-fatale kardiovaskulære hendelser hos
diabetikere med autonom karidial nevropati
•
•
Lurbe E, Redon J, Kesani A, Pascual JM, Tacons J, Alvarez V, Batlle D. Increase in nocturnal blood pressure and progression
to microalbuminuria in type 1 diabetes . N Engl J Med 2002; 347 : 797– 805
Schwartz PJ, La Rovere MT, Vanoli E. Autonomic nervous system and sudden cardiac death. Experimental basis and
clinical observations for post-myocardial infarction risk stratification. Circulation 1992; 85: I77– I91
• Ortostatisk hypotensjon
– ved diabetes oppstår ortostatisk hypotensjon i
stor grad som følge av efferent sympatisk
vasomotorisk denervering, som gir redusert
vasokonstriksjon av flere nerver
•
Konsensus Committee of American Autonome Society og American Academy of Neurology Konsensus uttalelse om
definisjonen av ortostatisk hypotensjon, ren autonom svikt, og multippel system atrofi Neurology 1996; 46:.. 1470.
– Forverres av medik som bl.a diuretika, tricykliske
antideppresiva og vasodialatoriske midler
Diagnostikk
• Vurdering av variasjonen i hjertefrekvens
• ortostatisk hypotensjon
• 24-timers-blodtrykk
• Flere andre metoder som brukes i forskning,
men som ikke er klinisk relevant
• Variasjon i hjertefrekvens
– Nyere studier viser at variasjon i hjertefrekvens påvirkes i
hovedsak av alder, respirasjonsrate og muligens kjønn
– måler vagusrefleksfunksjon, som blir tidlig nedsatt ved
autonom nevropati
– Hjertefrekvensvariabilitet (HRV) ved dyp respirasjon er
den mest brukte testen av cardiovagal funksjon og har ca
80% spesifisitet
•
England JD, Gronseth GS, Franklin G, Carter GT, Kinsella LJ, Cohen JA, Asbury AK, Szigeti K, Lupski JR, Latov N, Lewis RA,
Low PA, Fisher MA, Herrmann D, Howard JF, Lauria G, Miller RG, Poly- defkis M, Sumner AJ, American Academy of
Neurology, American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine, American Academy of Physical
Medicine and Rehabilitation. Evaluation of distal symmetric polyneuropathy: the role of autonomic testing, nerve biopsy,
and skin biopsy (an evidence-based review). Muscle Nerve 2009;39:106 –115
• Variasjon i hjertefrekvens
– måler vagusrefleksfunksjon
– Hjertefrekvensvariabilitet (HRV) ved dyp respirasjon
– Utarbeidet validerte tester som måler variasjoner i RR-intervallet
anbefales for diagnostikk av autonom kardial nevropati.
1) endringer ved dyp inspirasjon og ekspirasjon
• Pust ut i 5 sek, pust inn i 5 sek, mot motstand. Gir tilbakestrømning til
hjertet, gir normalt vagus-stim og økt puls under inspirasjon
• Måler intervallet mellom R-takkene på EKG.
2) Vippetest
• Unormalt stort BT-fall ved autonom nevropati. BT-fall på >10 % vurderes som
patologisk
3) Valsalvas manøver
• Beskrevet i en uttalelse fra den amerikanske diabetes-forening
–
Boulton AJ, Vinik AI, Arezzo JC, Bril V, Feldman EL, Freeman R, Malik RA, Maser RE, Sosenko JM, Ziegler D,
American Diabetes Association. Diabetic neuropathies: a statement by the American Diabetes Association.
Diabetes Care 2005;28:956 –962
• Gjøres ved klinisk nevrofysiologisk laboratorium, Ullevål
• Risikoen for autonom kardial nevropati målt
ved variasjon i hjertefrekvens ble positivt
assosiert med antall rapporterte autonome
symptomer
–
Navarro X, Kennedy WR, Sutherland DE. Autonomic neuropathy and survival in diabetes mellitus: effects of pancreas
transplantation. Diabetologia 1991; 34( Suppl. 1): S108– S112
• Ortostatisk hypotensjon
– Ortostatisk hypotensjon er dokumentert ved et
fall i > 20-30 mmHg i systolisk eller >10 mmHg i
diastolisk blodtrykk i respons til en postural
endring fra liggende til stående
Risiko
• pas med autonom kardial nevropati har 5-års-dødelighet på 16-50% ved
både DM 1 og 2, hvorav en stor andel tilskrives plutselig hjertedød
•
Longitudinal studies of subjects with CAN have shown 5-year mortality rates 16–50% in type 1 and type 2 diabetes, with a high proportion
attributed to sudden cardiac death
• en stor kohortstudie med > 2000 pas viste at kard.aut nevropati var
sterkeste prediktor for dødelighet ved en oppfølgning over 7 år. Dette
overstiger effekten av tradisjonelle kardiovaskulære risikofaktorer
•
Soedamah-Muthu SS, Chaturvedi N, Witte DR, Stevens LK, Porta M, Fuller JH. EURODIAB Prospective Complications Study Group.
Relationship between risk factors and mortality in type 1 diabetic patients in Europe: the EURODIAB Prospective Complications
Study (PCS). Diabetes Care 2008; 31: 1360– 1366
• Diabetespasienter med denervasjon av hjertet har en fem ganger høyere
femårsmortalitet enn andre diabetikere
•
Vinik A, Maser R, Mitchell B et al. Diabetic autonomic neuropathy. Diabetes Care 2003; 26: 1553-79
• Diabetisk betinget autonom kardial nevropati doblet 9 års
mortalitetsrisiko hos en eldre gruppe pasienter
•
Gerritsen J, Dekker JM, TenVoorde BJ, Kostense PJ, Heine RJ, Bouter LM, Heethaar RM, Stehouwer CD. Impaired autonomic
function is associated with increased mortality, especially in subjects with diabetes, hypertension, or a history of cardiovascular
disease: the Hoorn Study. Diabetes Care 2001; 24: 1793– 1798
Risiko 2
• dermed hyppigere hypoglykemier de autonome responsene svekkes.
•
Cryer PE. Hypoglycemia-associated autonomic failure in diabetes. Am J Physiol Endocrinol Metab 2001; 281: E1115– E1121
• Dersom pas ikke kjenner hypoglykemier, risikerer man redusert terskel for
alvorlige arytmier og plutselig død
Risiko 3
• En stor metaanalyse som inkluderte 12 studier, påviste man en
konsekvent sammenheng mellom autonom kardial nevropati og stille
myokardischemi, påvist ved stress-testing. Må derfor tenke på at
diabetikere kan ha asymptomatiske symp på angina
•
Vinik AI, Maser RE, Mitchell BD, Freeman R. Diabetic autonomic neuropathy. Diabetes Care 2003; 26: 1553– 1579
• Kardiell autonom nevropati knyttes og til utvikling av diabetisk
kardiomyopati ved DM1, fordi dysfunksjon av ve ventrikkel ofte oppstår
uten predisponerende faktorer som HT eller signifikant coronarsykdom
–
Pop-Busui R, Kirkwood I, Schmid H, Marinescu V, Schroeder J, Larkin D, Yamada E, Raffel DM, Stevens MJ. Sympathetic dysfunction in
type 1 diabetes: association with impaired myocardial blood flow reserve and diastolic dysfunction. J Am Coll Cardiol 2004; 44: 2368–
2374
Risiko 4
• Ved kirurgi med generell anestesi vil DM-pas med aut kar nevropati oftere
være pressor-trengende. Har større fall i hjertefrekvens og BT under
anestesi
• Blant pas med DM2 som har autonom kardial nevropati, vurdert ved
testing av hjertefrekvnesvariabilitet – var dette en av de sterkeste
prediktorende for ischemisk hjerneslag, sammen med alder og
hypertensjon
–
Vinik AI, Ziegler D. Diabetic cardiovascular autonomic neuropathy. Circulation 2007; 115: 387– 397
Terapeutiske tilnærminger
•
Glykemisk kontroll
– God tidlig kontroll gir på sikt mindre mikrovaskulære komplikasjoner og mindre kardial
nevropati
•
Pop-Busui R, Low PA, Waberski BH, Martin CL, Albers JW, Feldman EL, Sommer C, Cleary PA, Lachin JM, Herman WH. DCCT/EDIC
Research Group. Effects of prior intensive insulin therapy on cardiac autonomic nervous system function in type 1 diabetes mellitus:
the Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications study (DCCT/EDIC).
Circulation 2009; 119: 2886– 2893
– Insulinbeh ved DM1 er derfor viktig
– Ved DM 2 er det mer usikkert om hvor avgjørende glykemisk kontroll er for utvikling av
autonom nevropati
•
Livsstil
– Utholdenhetstrening og kostholdsendring ga vekttap og forbedret hjertefrekvensvariasjon,
hos pas med minimale nevropati-forandringer. Bedre effekt enn Metformin el placebo
•
•
Vinik AI, Ziegler D. Diabetic cardiovascular autonomic neuropathy. Circulation 2007; 115: 387– 397
Ortostatisk hypotensjon
– Ta forsiktighetsregler
– Unngå medik som forverrer
– Unngå postprandial hypotensjon, -spis små, hyppige måltider
•
medikamenter
Medikamentell behandling
•
Midodrine
–
–
–
•
Fludrokortisonacetat. Florinef ®. Kortikosteroid
–
–
–
•
•
•
•
Gir ekspansasjon av plasma og kan øke sensitiviteten i blodårene for katekolaminer
Kan gi kalium og Mg, HT i ryggleie
Forsiktig ved hjertesviktmtp væskeretensjon
Erytropoietin
–
•
Alfasympatomimetika
Perifer-selektiv alfa1-reseptor-agonist
Ikke-registrert medik i Norge
Ukjent virkningsmekanisme
Ikke-selektive β-blokkere. Begrenset. Blokkerer vasodilaterende β2-reseptorer og gir
vasokontriksjon. Ikke bevist effekt
Klonidin – α-2-antagonist. Gir sentral symp effekt og dermed fall i BT. Pas med alvorlig nevropati
har lite efferent sympatikus-aktivitet, Klonidin kan øke venøs tilbakestrømning uten signifikant økt
perifer motstand. Men; bivirkninger
Somatostatin-analoger. Hemmer frigjøreing av vasoaktive GI-peptider, øker minuttvolum og økt
vaskulær motstand. Gir mindre ortostatisk hypotensjon. Men, rapportert alvorlig HT hos DM-pas
med nevropati
Pyridostigminbromid, kolinesterasehemmer.
Konklusjoner
• Tenk på at diabetikere har økt risiko for
hjertearytmier
• Glykemisk kontroll viktig. Men ikke for ofte
hypoglykemier, da det svekker de autonome
responsene
• Betydelig økt dødelighet ved ervervet
autonom kardial nevropati
Case
• Videre us
– MR cor: ingen spesifikk patolog
– EEG: ingen spesifikk patologi
– AEKG: puls 91 ved oppstart, økende til 101.
Pasienten må gi seg pga trøtthet og melkesyre i
beina. Flat pulskurve. Kapasitet 45% av forventet.
BT 120/68 i hvile, 142/79 på slutten av
belastningen. Det fremkommer ikke tegn til stum
ischemi eller arytmier
• Autonom dysregulering?
• Overført for vurdering av implantasjon av ICD