Antirevmatiske medikamenter under svangerskap og amming
Februar 2015 2.0 MEDIKAMENTELL BEHANDLING UNDER SVANGERSKAP OG AMMING All legemiddelbehandling under graviditet krever at man veier fordelen ved behandling av mor opp mot eventuelle risikoer for barnet. Anbefalingene her er basert på tilgjengelig evidens fra litteraturen. For mange medikamenter mangler studier slik at anbefalingen er basert på ekspert konsensus, ofte basert på teoretiske overveielser. Merk: mangel av data og dermed advarsel i Felleskatalogen mot bruk i svangerskapet betyr ikke at et medikament er skadelig for fosteret, men at det er ukjent om det kan ha skadelige effekter. Det er revmatologens ansvar å behandle mors sykdom basert på klinisk vurdering. Å stoppe medikamenter i et svangerskap kan være en større risiko enn å fortsette medisinering og få mors sykdom under kontroll. Jo friskere mor er, desto større er sjansen for et friskt barn. Livstruende komplikasjoner i et svangerskap må behandles selv om et medikament gir økt risiko for barnet. 2.1 NSAID og selektive COX-2 hemmere Ved NSAIDbruk i svangerskap bør det tilstrebes en lavest mulig effektiv dose og seponering straks behovet avtar. NSAIDs med kort halveringstid anbefales. Førstevalget av NSAID ved svangerskap og amming er ibuprofen. Selektive COX 2-hemmere og andre nye NSAID preparater med manglende dokumentasjon bør unngås under svangerskap og amming. Lavdose ASA kan benyttes fra første trimester for å forebygge preeklampsi og veksretardasjon eller i behandling av antifosfolipid syndrom (APS). Tidligere studier har vist at NSAIDs kan hemme/utsette ovulasjonen, men det er avhengig av dose og tidspunkt i menstruasjonssyklus. Det gjelder spesielt kvinner som er subfertile, det vil si som har forsøkt å bli gravid i mer enn 12 måneder. Om NSAID gir en økt risiko for spontan abort er ikke avklart. Pasienter med artrittsykdom kan ha god nytte av NSAIDs og det er alltid en individuell klinisk vurdering om det er indikasjon for oppstart med NSAIDs, og i hvilken grad det foreligger kontraindikasjoner. Som prostaglandinsyntesehemmere bør NSAID seponeres ca 8 uker før beregnet termin (se kapittel 2.7). Kvinner med SLE som står på lavdose acetylsalisylsyre som tromboseprofylakse under hele svangerskapet, bør slutte med dette i uke 37 i tilfelle eventuell operativ forløsning hvis ikke annet er anbefalt av gynekolog. Alle NSAID utskilles i brystmelk, men i lave doser. Blant selektive COX-2 hemmere er kun celecoxib undersøkt (moren kan amme) mens effekten på brysternærte barn er ukjent for andre coxiber og amming anbefales derfor ikke. 2.2 Glukortikosteroider Om kortikosteroider kan øke forekomst av leppe-ganespalte er uavklart, og risikoen er i såfall veldig liten. Glukortikosteroider kan ved behov anvendes i alle trimester av svangerskapet. Som regel skal doser under 10 mg brukes, men ved alvorlig sykdom kan høyere doser brukes (1 mg/kg) over kort tid. Langvarig bruk av glukortikosteroider >10 mg øker bivirkninger hos Nasjonal kompetansetjeneste for svangerskap og revmatiske sykdommer (NKSR) 1 Februar 2015 både mor (diabetes, hypertensjon, osteopeni, infeksjon) og barn (veksthemning, prematur fødsel). Ved amming kan glukortikosteroider i doser opp til 20 mg og eventuelt høyere brukes hvis det foreligger en klar indikasjon. Ved bruk av glukortikosteroider bør Ca2+ og vitamin D gis for å forebygge beinresorpsjon. Intraartikulære kortikosteroider kan gis under svangerskap og ved amming. 2.3 DMARDs og biologiske midler Kunnskap om DMARD og biologiske medikamenter under svangerskap fremstilles oftest som viten om monoterapi. Man må være klar over at det er lite kunnskap om hvilken effekt kombinasjonsterapier har, eller i hvilken grad morens grunnsykdom også bidrar til teratogene/ bivirkninger på fosteret. Advarsel mot flere av DMARD og biologika skyldes manglende kunnskap om medikamentene brukt i svangerskapet og ikke påvisning av fosterskade. 2.3.1 Medikamenter som kan brukers under hele svangerskapet Medikamenter som kan brukes under hele svangerskapet er sulfasalazin, hydroxyklorokin, prednison, azatioprin, cyklosporin og tacrolimus uten økt risiko for teratogenisitet. Kvinner som bruker de anførte medikamenter trenger ikke å bruke prevensjon profylaktisk. 2.3.2 Medikamenter som kan vurderes gitt fram til inntrådt svangerskap IL-1 reseptorblokker anakinra har veldig kort halveringstid og behøver av den grunn ikke seponeres før planlagt svangerskap. Ved streng indikasjon (eneste effektive behandling) kan anakinra anvendes under hele svangerskapet. TNF- reseptorblokkere som: infliksimab, adalumimab og golimumab er komplette (med Fab og Fc-del) monoklonale antistoffer med aktiv transport gjennom placenta fra ca. svangerskapsuke 14 og stigende serumkonsentrasjon hos fosteret gjennom svangerskapet. Ved fødselen har barnet like høy serumkonsentrasjon som moren. Etanercept er en løselig TNF receptor som krysser placenta i langt mindre grad enn de monoklonale antistoffer. Certolizumab har kun et pegylert Fab-fragment og derfor svært lite passasje gjennom placenta. TNF-α hemmere kan brukes fram til inntrådt graviditet i tilfeller hvor det foreligger høy sykdomsaktivitet og hvor annen behandling ikke er tilstrekkelig (gjelder ikke biotilsvarende medikamenter, se kapittel 2.5 og 2.6). 2.3.3 Medikamenter som må stoppes 3 måneder før planlagt konsepsjon Medikamenter som må stoppes 3 måneder før planlagt konsepsjon er methotrexat og cyklofosfamid fordi de er teratogene hvis gitt i første trimester. Kvinner som starter med lavdose ukentlig MTX eller med cyklofosfamid behandling bør bruke sikker prevensjon dersom de er i fertil alder. Tidligere bruk av MTX eller cyklofosfamid øker ikke risikoen for misdannelser hos barn i senere svangerskap. 2.3.4 Medikamenter som må stoppes ≥12 måneder før planlagt konsepsjon Behandling med anti CD20 B celleterapi (rituximab) er undersøkt hos gravide kvinner med maligne lidelser og autoimmune sykdommer. Svangerskapsforløp hos 153 pasienter fra et Nasjonal kompetansetjeneste for svangerskap og revmatiske sykdommer (NKSR) 2 Februar 2015 register og mange kasuistikker har vist normale svangerskapsforløp. Behandling innen 3 måneder før og i første trimester økte ikke raten for misdannelser. Behandling i 2. og 3. trimester resulterte til B celle deplesjon eller lymfopeni hos flere nyfødte og normaliserte seg innen de første levemåneder. Rituximab (RTX) bør unngås ved svangerskap og amming. Etter anbefaling fra produsenten bør RTX bør stoppes 1 år før planlagt konsepsjon. Leflunomid anbefales ikke brukt til kvinner som er i fertil alder pga. lang halveringstid (t/2 er 2 år). Leflunomid har visst seg teratogen i dyrestudier. 2 prospektive, kontrollerte studier hos mennesker har ikke vist økt risiko for medfødte misdannelser. Produsenten anbefaler fortsatt ”wash out” prosedyre av leflunomid med kolestyramin ved planlagt svangerskap dersom det ikke har gått 2 år siden seponering. 2.4 Andre medikamenter Bisfosfonater er ikke teratogene i dyrestudier, men doseavhengig føtotoksiske. Grunnet lang halveringstid (Alendronate t/2 er 10 år) bør en være tilbakeholden med å benytte dem hos kvinner i fertil alder. I tilfelle indikasjon er risedronat å fortrekke. 78 svangerskap behandlet med ulike bisfosfonater er rapportert uten at en økt rate av misdannelser ble funnet. Ved behandling gjennom svangerskapet, har hypokalcemi hos barn blitt beskrevet. Det anbefales å avslutte 6 måneder før planlagt svangerskap. Amming under behandling med pamidronat er beskrevet for 7 barn. Et barn utviklet hypokalcemi, ellers ble ingen bivirkninger funnet. Lavmolekylært heparin (LMVH) kan benyttes under svangerskap og amming. Warfarin er teratogent og skal ikke benyttes under svangerskap, men har vært benyttet i enkelte få tilfeller av terapiresistent APS (resistens for LMVH) fra 2. trimester. Warfarin kan benyttes under amming fordi det ikke går over i morsmelk og påvirker ikke koagulasjonsaktiviten hos barnet. 2.5 Biotilsvarende legemidler Så langt foreligger ingen data på bruk av biotilsvarende legemidler i svangerskap og anbefalingen fra eksperthold er å ikke sette kvinner som planlegger svangerskap på denne type medikamenter. For medikamentene Remsima® og Inflectra® vises det til produsentens anbefaling om seponering 6 måneder før konsepsjon. Nasjonal kompetansetjeneste for svangerskap og revmatiske sykdommer (NKSR) 3 Februar 2015 2.6 Antirevmatiske medikamenter under svangerskap Medikamenter NSAIDs/Coxiber Ibuprofen Naproxen Piroxicam Ketoprofen Diclofenac Indometacin Nabumeton Acetylsalisylsyre Coxiber Glukokortikosteroider Anbefalinger Teratogenitet/ Bivirkninger Kommentarer Førstevalg ved svangerskap Kan brukes Lang halverings- tid. Bør unngåes Tilbakeholden Tilbakeholden Tilbakeholden Tilbakeholden Kan benyttes i lavdose (75mg/dag) på indikasjon Anbefales ikke Ikke teratogen. Kan påvirke fetal nyrefunksjon. Redusert volum av aminonvæske. Kan føre til konstriksjon av ductus arterious. Hemmer rieaktivitet. Øker blødningstendens hos mor og det nyfødte barnet. Brukes med forsiktighet i konsepsjonsfasen og 1. trimester. Bør ikke benyttes av kvinner med fertilitetsproblemer. Kan hemme/utsette ovulasjon. Bivirkninger er avhengig av dosen og lengde av behandlingen. Mulig assosiasjon til øket rate av leppe/ ganespalte ved høyere doser i 1. trimester er omstridt. Høye doser og langvarig bruk i 2. og 3. trimester øker risiko for intrauterine veksthemning og prematuritet. Alle NSAID skal brukes i lavest effektiv dose under svangerskap og seponeres 8 uker før termin Kan gis. Anbefalt dose ≤ 10mg/dag. Høyere dose ved alvorlig organmanifestasjon. Intra-artikulære Injeksjoner kan gis under hele svangerskapet. Stor dokumentasjon. Seponeres 3 uker før forventet forløsning. For få rapporter til å si noe om sikkerhet Stor dokumentasjon DMARDs/biologisk behandling/cytostatika Nasjonal kompetansetjeneste for svangerskap og revmatiske sykdommer (NKSR) 4 Februar 2015 Sulfasalazin Kan brukes under hele svangerskapet. Dose ≤ 2g/dag. Folattilskudd 1mg/dag før- og under hele svangerskapet. Kan gis på indikasjon under hele svangerskapet, bør brukes ved SLE ≤ 6.5 mg/kg Kan gis på indikasjon. ≤ 2mg/kg/dag Stoppes ved fastslått svangerskap Stoppes ved fastslått svangerskap Stoppes ved fastslått svangerskap Stoppes ved fastslått svangerskap Stoppes ved fastslått svangerskap Ikke teratogen Mange rapporter (>2000 svangerskap) Ikke teratogen Mange rapporter Ikke teratogen >1000 svangerskap rapportert Ikke teratogen Kan brukes gjennom svangerskap om ikke noe annet behandlingsalternativ Stoppes 3 måneder før konsepsjon Ikke rapportert 327 svangerskap rapportert 590 svangerskap rapportert 370 svangerskap rapportert 139 svangerskap rapportert Ingen rapporter, studier på aper viser ingen avvik 3 kasuistikker; veldig kort halveringstid Abatacept Stoppes 3 måneder før konsepsjon Ukjent Rituximab Stoppes 12 måneder før konsepsjon Belimumab Stoppes 4 måneder før konsepsjon Stoppes 3 måneder før konsepsjon Ingen data Gitt før konsepsjon eller 1. trimester: ingen bivirkning, gitt i 2-3. trimester. B celle deplesjon hos barnet Ukjent Hydroxyklorokin Azatioprin *Infliximab Adalimumab Etanercept Certolizumab pegol Golimumab Anakinra Tocilizumab Ustekinumab Tofacitinib Ikke teratogen Ikke teratogen Ikke påvist Ukjent Ukjent 12 svangerskap rapportert Sikker prevensjon nødvendig 14 svangerskap rapportert Sikker prevensjon nødvendig 180 svangerskap rapportert Sikker prevensjon nødvendig Ingen rapporter Ukjent Ingen rapporter Ukjent Ingen rapporter Nasjonal kompetansetjeneste for svangerskap og revmatiske sykdommer (NKSR) 5 Februar 2015 Mycophenolat mofetil Stoppes 6 uker før konsepsjon. Leflunomid Seponeres > 2 år før konsepsjon, eller wash-out før planlegging av svangerskap. Ikke anbefalt oppstart hos kvinner som planlegger svangerskap i nær fremtid. Kan brukes på indikasjon. Cyclosporin Methotrexate Cyclophosphamid Bisfosfonater IVIg Stoppes 3 måneder før konsepsjon. Folsyre 1mg/dag under hele svangerskapet Stoppes 3 måneder før konsepsjon Tilbakeholden hos kvinner i fertil alder. Stoppes minst 6 måneder før konsepsjon. Brukes på streng indikasjon. Teratogen (MMF embryopati) og øker risiko for spontan abort Ikke påvist hos mennesker. >100 svangerskap. Sikker prevensjon nødvendig Ikke teratogen > 800 svangerskap rapporter hos transplanterte Sikker prevensjon nødvendig Teratogen, øker raten spontanabort Teratogen Ikke teratogen, men hypokalcemi kan opptre hos barn Ikke teratogen 2 prospektive, kontrollerte studier (109 svangerskap) viste ingen teratogenitet. Sikker prevensjon anbefalt. Sikker prevensjon nødvendig Få data (n=78) Overgang til placenta. Brukes med forsiktighet i 3.trimester. Tromboseprofylakse bør vurderes. *Gjelder ikke biotilsvarende medikamenter 2.8Antirevmatiske medikamenter under amming Medikamenter NSAIDs/Coxiber Ibuprofen Naproxen Piroxicam Ketoprofen Diclofenac Indometacin Anbefalinger Påvist i brystmelk (humane studier) Førstevalg Kan brukes Bør ikke brukes på grunn av lang halveringstid Kan brukes Kan brukes Tilbakeholden Alle NSAID er svake syrer med liten utskillelse i melk. De fleste kan brukes under amming. Anbefales å ta NSAID rett før ammingen. Nasjonal kompetansetjeneste for svangerskap og revmatiske sykdommer (NKSR) 6 Februar 2015 Acetylsalisylsyre Coxiber Kan brukes (75 mg x 1) Celecoxib kan brukes, andre anbefales ikke Glukokortikosteroider Kan brukes. Anbefalte doser < 20mg/dag, men større doser kan gis hvis påkrevd (dersom dose >20mg: amming 4 timer etter siste dose) DMARDs/biologiske midler/cytostatika Sulfasalazin Kan brukes ved behov, men ikke ved kjerneicterus Hydroxyklorokin Kan brukes *Infliximab Kan brukes på indikasjon Etanercept Kan brukes på indikasjon Adalimumab Kan brukes på indikasjon Anakinra Kun på indikasjon (intet annet behandlingsalternativ) Certolizumab pegol Kan brukes på indikasjon Abatacept Skal ikke brukes Golimumab Skal ikke brukes Tocilizumab Skal ikke brukes Rituximab Skal ikke brukes Belimumab Skal ikke brukes Ustekinumab Skal ikke brukes Tofacitinib Skal ikke brukes Bisfosfonater Skal ikke brukes Mycofenolat mophetil Skal ikke brukes Azatioprin Kan brukes i doser = 100mg/dag (anbefales Imurel) Cyclosporin A Kan brukes på indikasjon Methotrexate Skal ikke brukes Leflunomid Skal ikke brukes Cyclophosphamid Skal ikke brukes Få er undersøkt 5-25 % Påvist Små mengder Små mengder Små mengder Små mengder Ikke undersøkt Ikke påvist i morsmelk Ikke undersøkt Ikke undersøkt Ikke undersøkt Ikke undersøkt Ikke undersøkt Ikke undersøkt Ikke undersøkt Små mengder (pamidronat) Ikke undersøkt Utskilles i morsmelk Små mengder Små mengder Ikke undersøkt Små mengder *Gjelder ikke biotilsvarende medikamenter Nasjonal kompetansetjeneste for svangerskap og revmatiske sykdommer (NKSR) 7 Februar 2015 2.9 Antirevmatiske medikamenter hos menn som ønsker å bli far Medikament Fertilitet NSAIDs Kan påvirke spermatogenese (kasuistikker) Ingen rapportert Fører til reversible oligospermi og teratozoospermi hos 10-73 % av pasientene Ikke påvist Ikke påvist Kortikosteroider Sulfasalazin Hydroxyklorokin Leflunomid Teratogenitet (kromosom/ genskader) Ikke påvist Anbefaling Ikke påvist Ingen teratogenitet påvist Fortsett behandling Seponeres 3 måneder før et planlagt svangerskap Ikke påvist Ikke påvist Fortsett behandling Få data. Fortsett behandling Fortsett behandling Fortsett behandling Azathioprin Mycophenolat mofetil Cyklosporin Methotrexat Ikke påvist Ikke påvist Ikke påvist Ikke påvist Ikke påvist Inkonklusive data, oligospermi forkommer Cyklofosfamid Kan gi irreversibel infertilitet Undersøkelse av infliximab, etanercept og adalimumab har ikke vist større innflytelse på spermatogenesen. Ingen data for certolizumab og golimumab. Ingen data Ingen data Ingen data Ingen data Ikke påvist 230 barn av behandlede fedre rapportert – teratogenitet ikke øket Usikker TNF- α hemmere Infliximab Adalimumab Etanercept Certolizumab Golimumab Anakinra Abatacept Tocilizumab Rituximab Så langt ingen holdepunkter for teratogene effekter Ingen data Ingen data Ingen data Ingen data Fortsett behandling Fortsett behandling Stopp 3 måneder før planlagt svangerskap Stopp 3 måneder før planlagt svangerskap Fortsett behandling Fortsett behandling Fortsett behandling Fortsett behandling Fortsett behandling Litteratur Armenti, V. T., Constantinescu, S., Moritz, M. J., & Davison, J. M. (2008). Pregnancy after transplantation. Transplant Rev (Orlando), 22(4), 223-240. doi: 10.1016/j.trre.2008.05.001 Beghin, D., Cournot, M. P., Vauzelle, C., & Elefant, E. (2011). Paternal exposure to methotrexate and pregnancy outcomes. J Rheumatol, 38(4), 628-632. doi: Nasjonal kompetansetjeneste for svangerskap og revmatiske sykdommer (NKSR) 8 Februar 2015 10.3899/jrheum.100600 Chakravarty, E. F., Murray, E. R., Kelman, A., & Farmer, P. (2011). Pregnancy outcomes after maternal exposure to rituximab. Blood, 117(5), 1499-1506. doi: 10.1182/blood2010-07-295444 Chambers, C. D., & Johnson, D. L. (2012). Emerging data on the use of anti-tumor necrosis factor-alpha medications in pregnancy. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol, 94(8), 607-611. doi: 10.1002/bdra.23033 Chambers, C. D., Johnson, D. L., Robinson, L. K., Braddock, S. R., Xu, R., Lopez-Jimenez, J., . . . Jones, K. L. (2010). Birth outcomes in women who have taken leflunomide during pregnancy. Arthritis Rheum, 62(5), 1494-1503. doi: 10.1002/art.27358 Clowse, M., Wolf, D. C., Stach, C., Kosutic, G., Williams, S., Terpstra, I., & Mahadevan, U. (2012). Outcomes of pregnancy in Subjects Exposed to Certolizumab Pegol (Vol. 64, Suppl 10). Arthritis and Rheumatism. Gisbert, J. P. (2010). Safety of immunomodulators and biologics for the treatment of inflammatory bowel disease during pregnancy and breast-feeding. Inflamm Bowel Dis, 16(5), 881-895. doi: 10.1002/ibd.21154 Hale, T. W. (2003). Medications in breastfeeding mothers of preterm infants. Pediatr Ann, 32(5), 337-347. Hoeltzenbein, M., Elefant, E., Vial, T., Finkel-Pekarsky, V., Stephens, S., Clementi, M., . . . Schaefer, C. (2012). Teratogenicity of mycophenolate confirmed in a prospective study of the European Network of Teratology Information Services. Am J Med Genet A, 158A(3), 588-596. doi: 10.1002/ajmg.a.35223 Hviid, A., & Molgaard-Nielsen, D. (2011). Corticosteroid use during pregnancy and risk of orofacial clefts. CMAJ, 183(7), 796-804. doi: 10.1503/cmaj.101063 Hyoun, S. C., Obican, S. G., & Scialli, A. R. (2012). Teratogen update: methotrexate. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol, 94(4), 187-207. doi: 10.1002/bdra.23003 Mahadevan, U., Wolf, D. C., Dubinsky, M., Cortot, A., Lee, S. D., Siegel, C. A., . . . Abreu, M. T. (2013). Placental transfer of anti-tumor necrosis factor agents in pregnant patients with inflammatory bowel disease. Clin Gastroenterol Hepatol, 11(3), 286292; quiz e224. doi: 10.1016/j.cgh.2012.11.011 Nordeng, H., Havnen, G. C., & Spigset, O. (2012). Drug use and breastfeeding. Tidsskr Nor Laegeforen, 132(9), 1089-1093. doi: 10.4045/tidsskr.11.1104 Perales-Puchalt, A., Vila Vives, J. M., Lopez Montes, J., Diago Almela, V. J., & Perales, A. (2012). Pregnancy outcomes after kidney transplantation-immunosuppressive therapy comparison. J Matern Fetal Neonatal Med, 25(8), 1363-1366. doi: 10.3109/14767058.2011.634461 Puchner, R., Danninger, K., Puchner, A., & Pieringer, H. (2012). Impact of TNF-blocking agents on male sperm characteristics and pregnancy outcomes in fathers exposed to TNF-blocking agents at time of conception. Clin Exp Rheumatol, 30(5), 765-767. Skuladottir, H., Wilcox, A. J., Ma, C., Lammer, E. J., Rasmussen, S. A., Werler, M. M., . . . Carmichael, S. L. (2014). Corticosteroid use and risk of orofacial clefts. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol, 100(6), 499-506. doi: 10.1002/bdra.23248 Soh, M. C., & Nelson-Piercy, C. (2014). High-risk pregnancy and the rheumatologist. Rheumatology (Oxford). doi: 10.1093/rheumatology/keu394 Teruel, C., Lopez-San Roman, A., Bermejo, F., Taxonera, C., Perez-Calle, J. L., Gisbert, J. P., . . . Muriel, A. (2010). Outcomes of pregnancies fathered by inflammatory bowel disease patients exposed to thiopurines. Am J Gastroenterol, 105(9), 2003-2008. doi: 10.1038/ajg.2010.138 Viktil, K. K., Engeland, A., & Furu, K. (2012). Outcomes after anti-rheumatic drug use before and during pregnancy: a cohort study among 150,000 pregnant women and expectant Nasjonal kompetansetjeneste for svangerskap og revmatiske sykdommer (NKSR) 9 Februar 2015 fathers. Scand J Rheumatol, 41(3), 196-201. doi: 10.3109/03009742.2011.626442 Willis, R., Seif, A. M., McGwin, G., Jr., Martinez-Martinez, L. A., Gonzalez, E. B., Dang, N., . . . Pierangeli, S. S. (2012). Effect of hydroxychloroquine treatment on proinflammatory cytokines and disease activity in SLE patients: data from LUMINA (LXXV), a multiethnic US cohort. Lupus, 21(8), 830-835. doi: 10.1177/0961203312437270 Østensen, M., & Förger, F. (2009). Management of RA medications in pregnant patients. Nat Rev Rheumatol, 5(7), 382-390. doi: 10.1038/nrrheum.2009.103 Østensen, M., & Förger, F. (2013). How safe are anti-rheumatic drugs during pregnancy? Curr Opin Pharmacol, 13(3), 470-475. doi: 10.1016/j.coph.2013.03.004 Østensen, M., Khamashta, M., Lockshin, M., Parke, A., Brucato, A., Carp, H., . . . Tincani, A. (2006). Anti-inflammatory and immunosuppressive drugs and reproduction. Arthritis Res Ther, 8(3), 209. doi: 10.1186/ar1957 Østensen, M., & Motta, M. (2007). Therapy insight: the use of antirheumatic drugs during nursing. Nat Clin Pract Rheumatol, 3(7), 400-406. doi: 10.1038/ncprheum0532 Nasjonal kompetansetjeneste for svangerskap og revmatiske sykdommer (NKSR) 10
© Copyright 2024