1. No category

Behandlingsmål ved type 2 diabetes (T2D)
Nyere antidiabetika
- en farmakologisk gjennomgang
Hanne Fiskvik Fleiner
HbA1c: ≤ 7%
Legemiddelrådgiver, Master i farmasi, PhD.
For å forebygge utvikling eller
videreutvikling av diabetesrelaterte
senkomplikasjoner
RELIS Midt-Norge, Avd. for klinisk farmakologi, St.Olavs Hospital
Mindre strenge behandlingsmål (HbA1c):
- eldre
- mange og alvorlige følinger
- begrensede leveutsikter
RELIS Fagseminar 16. november 2015
Behandlingsstrategier (T2D) – godt validerte
Tilleggsbehandling
hvis HbA1c > 7%
Kost- og mosjonstiltak (2-4 mnd)
Metformin (1.valg)
Seponer metformin ved nedsatt
nyrefunksjon (eGFR< 45 ml/min/1,73m2)
og tilstander som gir økt risiko for
vevshypoksi (hjerte- og lungesvikt)
Behandlingsstrategier (T2D) – mindre godt validerte
Metformin (1.valg)
Metformin og SU: ↓ HbA1c (1-1,5%)
NPH-insulin
Sulfonylrurea
(SU)
Intensiver insulinbehandlingen
(tillegg av hurtigvirkende insulin)
Tilleggsbehandling
hvis HbA1c > 7%
Kost- og mosjonstiltak (2-4 mnd)
NPH-insulin
Sulfonylrurea
(SU)
1) Glitazoner
(pioglitazon)
2) Seponer
metformin
og evnt.SU.
Legg til
NPH-insulin
Intensiver insulinbehandlingen
(tillegg av hurtigvirkende insulin)
1) DPP-4-hemmer
/GLP-1-analog
2) Seponer SU/
DPP-4-hemmer
/GLP-1-analog
3) Start med NPHinsulin
GLP-1-analoger: HbA1c ↓ 1 %
DPP4-hemmere: HbA1c ↓ 0,6 - 0,9%
Mekanismer for hyperglykemi → Angrepspunkter for antidiabetika
Valg av antidiabetika
NYERE
ELDRE antidiabetika
GLP-1 analoger
Glitazoner
 Retningslinjer
 Effekt på blodsukkeret hos den enkelte
 Toleranse
 Sikkerhetsprofil
 Pasientens karakteristika (alder, vekt, nyrefunksjon)
 Pris
Dersom det ikke er tilstrekkelig med metformin/SU:
Metformin
↓ glukoseopptak
i skjelettmuskel
↑ glukoseproduksjon i lever
Vurder eventuelt andre blodglukosesenkende midler i stedet for insulin;
Ta hensyn til effekt, bivirkninger og sikkerhet hos den enkelte
Pioglitazon:
Actos®
Metformin
Glitazoner
Pioglitazon:
Actos®
↓ glukoseopptak
i fettvev
Novonorm
↓ insulinsekresjon
fra pankreas
Hyperglykemi
Glukoseopptak
fra tarm
Glitazoner
Pioglitazon:
Actos®
DPP-4-hemmere
Glinider
Repaglinid:
SU
Alfaglukosidasehemmere
Reopptak av
glukose i nyrene
SGLT2-hemmere
Akarbose: Glucobay®
1
Nyere antidiabetika
GLP-1-analoger (Inkretinmimetika)
Eksenatid: Byetta® / Bydureon®
Liraglutid: Victoza®
Lixisenatid: Lyxumia®
Dulaglutid: Trulicity®
Nyere antidiabetika forts.
Kombinasjonspreparater:
-tid
Metformin
+
sitagliptin: Janumet®
vildagliptin: Eucreas®
saksagliptin: Komboglyze®
DPP-4-hemmere (Inkretinøkere/gliptiner)
Sitagliptin: Januvia®
Vildagliptin: Galvus®
-gliptin
Saksagliptin: Onglyza®
Linagliptin: Trajenta®
SGLT2–hemmere
Dapagliflozin: Forxiga®
Empagliflozin: Jardiance®
linagliptin: Jentadueto®
dapagliflozin: Xigduo®
empagliflozin: Synjardy®
-flozin
Endogene inkretinhormoner
Endogene inkretinhormoner
ẞ-celle
GIP
ẞ-celle
↑ insulin frigjøring
(glukoseavhengig)
+
GIP
+
x
+
Pankreas
GLP-1
↑ insulin frigjøring
(glukoseavhengig)
+
+
↓ blodglukose
GLP-1
α-celle
+
α-celle
x↓ glukagonfrigjøring
↓ glukagonfrigjøring
x
Pankreas
Normal tilstand
x↓ blodglukose
x
Ved diabetes
GLP-1: Glukagonlignende peptid-1
GIP: Glukoseavhengig insulinotropt polypeptid
↓ ẞ- og α-cellerespons på GLP-1-økning etter måltid
Inkretinhormoner frigjøres fra tarmen
- øker som respons på måltid
- virker i øycellene i pankreas
GLP-1-analoger
Virkningsmekanisme
GLP-1 analoger
Virkningsmekanisme forts.
ẞ-celle
GIP
↑ insulin frigjøring
(glukoseavhengig)
+
+
GLP-1
Pankreas
+
↓ blodglukose
2) Stimulerer vagusnerven (parasympatiske effekter på pankreas)
α-celle
3) Hemmer magetømming og apetitt
↓ glukagonfrigjøring
4) Stimulere vekst og hemmer apoptose av betaceller
1) GLP-1 analoger
5) Øker opptak av glukose i ulike vev
- reseptoragonister
Inkretinmimetika (syntetiske analoger av GLP-1)
Eksenatid: Byetta® /
Bydureon®
Liraglutid: Victoza®
Lixisenatid: Lyxumia®
Dulaglutid: Trulicity®
2
GLP-1 analoger
Effekt
GLP-1 analoger
Dosering
Eksenatid
Liraglutid Lixisenatid
Dulaglutid
Dosering
Byetta®: 2 x daglig
1 x daglig
Bydureon®: 1 x per uke
1 x daglig
1 x per uke
↓ HbA1c (ca.1%)
Måltid
- 0-60 min før morgenog kveldsmåltidet. Ikke
etter måltid.
- Uavh. av måltid
0-60 min før
måltid (til samme
måltid hver dag)
Uavh. av
måltid
↓ vekt (1-4 kg)
Uavh. av
måltid
 Gir ikke hypoglykemi
Lenger t1/2 enn endogent GLP-1
Subkutan injeksjon (lår, abdomen, overarm)
- pga inkretinhormonenes glukoseavhengige effekt
Eksenatid: Byetta® /
Bydureon®
Liraglutid: Victoza®
Lixisenatid: Lyxumia®
Dulaglutid: Trulicity®
- kombinert med SU: hypoglykemi vanlig bivirkning
GLP-1 analoger
Bivirkninger
GLP-1 analoger
Interaksjoner
Akutte gastrointestinale reaksjoner
- doseavhengig og i oppstartsfasen
Forsinket magetømming
- kvalme, oppkast, abdominalsmerter, forstoppelse og diare.
 kan redusere omfanget og hastigheten av absorpsjon av orale
legemidler, som f.eks. warfarin
Økt infeksjonsrisiko (nasofaryngitt)
Farmakokinetiske interaksjoner er ikke beskrevet.
Hodepine
Pankreatitt:
Tilfeller av pankreatitt er rapportert.
Kan ikke konkludere med økt risiko ut i fra tilgjengelige data.
DPP - 4 - hemmere
Virkningsmekanisme
GLP-1 analoger
Behandling
ẞ-celle
+
GIP
+
 Ikke monoterapi
+
GLP-1
 Skal brukes i kombinasjon med andre antidiabetika eller insulin (når
disse, sammen diett/fysisk aktivitet, ikke er tilstrekkelig).
-
-
↑ insulin frigjøring
(glukoseavhengig)
Pankreas
↓ blodglukose
α-celle
↓ glukagonfrigjøring
Dipeptidylpeptidase-4
(DPP-4):
1)
DPP-4-hemmere
2)
Reduserer leverens fastende og postprandiale
glukoseproduksjon → ↓ bs
Sitagliptin: Januvia®
Vildagliptin: Galvus®
Saksagliptin: Onglyza®
Linagliptin: Trajenta®
3
DPP - 4 - hemmere
Dosering
DPP - 4 - hemmere
Effekt
↓ HbA1c (0,6-0,9%)
Sitagliptin
Dosering
Måltid
Vildagliptin
100 mg x 1 50 mg x 2
Linagliptin
Saksagliptin
5 mg x 1
5 mg x 1
Vektnøytral
Tas med eller uten mat
Ulike t1/2
 Gir ikke hypoglykemi
Tas MED mat når i kombinasjonspreparater med metformin
- pga inkretinhormonenes glukoseavhengige effekt
- kombinert med SU: hypoglykemi vanlig bivirkning
Sitagliptin: Januvia®
Vildagliptin: Galvus®
Saksagliptin: Onglyza®
Linagliptin: Trajenta®
DPP - 4 - hemmere
Bivirkninger
DPP - 4 - hemmere
Interaksjoner
Økt infeksjonsrisiko (UVI og nasofaryngitt)
Saksagliptin metaboliseres via CYP-enzymer (CYP3A4/3A5).
 Interaksjon med sterke CYP3A4-hemmere.
Hodepine
Gastrointestinale bivirkninger
Pankreatitt:
Tilfeller av pankreatitt er rapportert (1/1000 behandlet med DPP4-hemmere).
Kan ikke konkludere med økt risiko ut i fra tilgjengelige data.
SGLT2 - hemmere
Virkningsmekanisme
DPP - 4 - hemmere
Behandling
SGLT2-hemmere
 Monoterapi hos pasienter hvor diett/fysisk aktivitet alene ikke gir adekvat
glykemisk kontroll og der metformin og/eller SU er uhensiktsmessig på
grunn av intoleranse
 Kombinert med andre antidiabetika eller insulin, når disse (sammen
diett/fysisk akt.) ikke er tilstrekkelig
Selektivt
Reversibelt
SGLT2:
 Sodium-Glucose Co-Transporter Type 2
 Glukosetransportør (natriumavhengig) i proksimale nyretubulus
 Reabsorberer av ca.90% av filtrert glukose
↓ Reabsorpsjon → ↑ glukose skilles ut med urinen → ↓ bs
Virker uavhengig av insulinsekresjon og insulinvirkning
4
SGLT2 - hemmere
Dosering
SGLT2 - hemmere
Effekt
Dosering: 1 gang daglig
↓ HbA1c med 0,5-0,6%
t1/2: 14t / 12t (dapagliflozin / empagliflozin)
↓ vekt (1-2 kg)
Tas uavhengig av måltid
↓ Blodtrykk
Tas MED mat når i kombinasjonspreparater med metformin
Effekten forutsetter tilnærmet normal nyrefunksjon
Dapagliflozin: Forxiga®
Empagliflozin: Jardiance®
SGLT2 - hemmere
Bivirkninger
SGLT2 - hemmere
Bivirkninger forts.
Forventet:
- Infeksjoner (genitale soppinfeksjoner og UVI)
Ketoacidose:
- Hypotensjon
Det er rapportert om alvorlige tilfeller av ketoacidose ved bruk av SGLT-2hemmere. I mange tilfeller hadde pasienten bare moderat forhøyet
blodsukker. Noen av disse hadde type 1 diabetes (ikke indikasjon).
- Dehydrering
Uforventet:
- ↑ LDL og HDL (uforklart)
Bruk krever overvåkning av:
- Nyrefunksjon, beinmineralisering, leverfunksjon
- Visse kreftformer (blære og bryst): sett økt forekomst av disse
SGLT2 - hemmere
Interaksjoner
Tiazid og loopdiuretika:
SGLT2-hemmerne kan forsterke den diuretiske effekten, og øke risikoen for
dehydrering og hypotensjon.
SGLT2 - hemmere
Behandling
 Monoterapi når diett/fysisk aktivitet alene ikke gir adekvat glykemisk
kontroll og der metformin og/eller SU er uhensiktsmessig på grunn av
intoleranse
 Kombinasjon med andre antidiabetika eller insulin, når disse (sammen
diett/fysisk akt.) ikke er tilstrekkelig
5
Optimal HbA1c
for å minimere risiko for kardiovaskulære hendelser/død?
Kardiovaskulær risiko
Mangler RCTs som ser på langtidseffekter (kardiovaskulære utfall).
↓ HbA1c (< 7 %) reduserer mikrovaskulære komplikasjoner.
FDA guidelines ved nye antidiabetika:
God blodsukkerkontroll reduserer også makrovaskulære komplikasjoner.
 Studier tyder på at det ikke er mye å vinne når det gjelder
kardiovaskulære hendelser ved å ↓ HbA1c < 7%
 Sjeldne, men alvorlige, bivirkninger krever stor eksponering: krav om 15 000
personår med eksponering for å kunne si noe om kardiovaskulær risiko.
Hypoglykemi (hvis ↓ HbA1c for mye)
 assosiert med kardiovaskulære hendelser og mortalitet (all-cause).
Empagliflozin er det eneste av de nyere antidiabetika som har klart å vise en
redusert risiko for kardiovaskulære hendelser (vs. placebo).
Studier tyder på at en HbA1c mellom 7% og 8,5% er gunstig, i forhold til
mortalitet (all-cause) hos T2D pasienter .
SU ser ut til å øke risiko for kardiovaskulære hendelser i forhold til andre
antidiabetika (regnes i dag som godt validert behandling).
 Krav om å vise mangel på kardiovaskulær toksisitet av nye antidiabetika.
Forbruk av de ulike antidiabetika i Norge 2004-2013
Dette legemidlet er underlagt særlig overvåking for å oppdage ny
sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig. Helsepersonell
oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning.
Lixisenatid: Lyxumia®
Dulaglutid: Trulicity®
Dapagliflozin: Forxiga®
Empagliflozin: Jardiance®
NFT 5/2015
Tall fra reseptregisteret:
120
DPP-4-hemmere
Fremtiden – enda nyere antidiabetika?
GLP-1-analoger
100
SGLT2-hemmer
1) Mer effektive terapier for å bremse/stoppe progressivt tap av betacellefunksjon
80
2) Nye virkestoff i de allerede kjente legemiddelgruppene:
 Nye glitazoner (PPARγ-agonister) utenom pioglitazon/Actos®:
- Selektive (virker kun i muskler og fett, for å hemme den kroniske
inflammasjonen ved T2D)
- med bedre bivirkningsprofil (uten negative effekter på hjertet og uten
vektøkning)
60
40
20
3) Nye behandlingsprinsipper:
 GPR-40-agonister (GPR-40: reseptor for fettsyrer, på betacellene, gir økt
insulinfrigjøring).
 Interleukin-1-antagonist: anakinra (har vist redusert HbA1c).
0
Antall brukere i tusen
Omsetning i mill
6
Oppsummering
Oppsummering forts.
Metformin og SU gir en større reduksjon i HbA1c (1-1,5%) enn
Inkretinbasert terapi (GLP-1-analoger/DPP-4-hemmere):
de nyere antidiabetika (0,5-1%)
 Moderat effekt og gunstig vektprofil
 Liten risiko for hypoglykemi
 Tilgjengelige data gir foreløpig ikke grunnlag for noen sikker konklusjon
om økt risiko for pankreatitt (eller pankreaskreft)
Behandling:
GLP-1-analogene gir en større reduksjon
i HbA1c (1%) enn DPP-4-hemmerne (0,6-0,9%)
GLP-1-analogene gir en større reduksjon
GLP-1-analoger: kombinasjon (ikke i monoterapi)
i vekt enn DPP-4-hemmerne
Skyldes trolig at
GLP-analogene fører til
høyere farmakologiske
konsentrasjoner av frie
(ikke albuminbundet)
GLP-1-agonister
DPP-4-hemmere: kombinasjon og monoterapi
SGLT2: kombinasjon og monoterapi
SGLT2-hemmerne gir en reduksjon i HbA1c på 0,5-0,6% (Obs: ketoacidose)
GLP-1-analoger/DPP-4-hemmere kombinert med SU: fare for hypoglykemi
When it’s new,
it isn’t true.
When it’s old,
it isn’t new
Professor Ralph DeFronzo
7