‫נושא ‪ :3‬בלוטת ההיפופיזה‬ ‫‪27‬‬ ‫נושא ‪ :3‬בלוטת ההיפופיזה‬ ‫אישימוטו‪ :‬תסמונת הענקות נובעת מהתרבות )היפרטרופיה( של התאים המפרישים את הורמון הגדילה‬ ‫ויכולה להופיע גם בגיל מבוגר עקב סרטן או חוסר שליטה על חלוקת התאים‪ .‬עקב התרבות התאים מוגברת‬ ‫הפרשת הורמון הגדילה מההיפופיזה והתוצאה היא גדילה למימדי ענק‪ .‬החולים סובלים מכאבים באיברים‬ ‫כמו הפנים והלסת ושינויים בקול עקב השינויים בגדלים בגיל מבוגר‪.‬‬ ‫סקירת ההיפופיזה‬ ‫אנטומיה של בלוטת ההיפופיזה‬ ‫בלוטת יותרת המוח )‪(Hypophisis or Pituitary Gland‬‬ ‫נמצאת מתחת לאיזור ההיפותלמוס במוח‪ ,‬מתחת לתצלובת עצבי‬ ‫הראיה‪ .‬הבלוטה נמצאת בגומחת עצם המכונה "האוכף התורכי"‬ ‫שמצידה השני יש סינוס בעצם – חלל‪ .7‬הבלוטה מורכבת משתי‬ ‫אונות המוקפות בכלי דם‪ :‬אונה קדמית )אפור( ואחורית )לבן(‪.‬‬ ‫אספקת הדם לאונה האחורית היא דרך עורק ההיפופיזה התחתון‬ ‫)‪ ;(Inferior Hypophyseal Artery‬האונה הקדמית מקבלת‬ ‫דם מעורק ההיפופיזה העליון ) ‪Superior Hypophyseal‬‬ ‫‪ .(Artery‬העורק הזה מתפצל לנימים לא בהיפופיזה אלא ב‪-‬‬ ‫‪ ,Median Eminence‬הנמצא על הגבעול המחבר בין‬ ‫ההיפופיזה להיפותלמוס )‪ ;(Pituitary Stalk‬הנימים מתחברים‬ ‫לוריד היורד לאורך גבעול ההיפופיזה דרך מערכת‬ ‫השער של ההיפופיזה ) ‪Hypophyseal Portal‬‬ ‫‪ (Blood System‬ואז מתפצל לנימים הנכנסים‬ ‫לאונה הקדמית של ההיפופיזה‪ .‬דרך הורידים‬ ‫היוצאים מן האונה הקדמית ומן האונה האחורית‬ ‫מועברים ההורמונים המופרשים מכל אחת‬ ‫מהאונות הנ"ל‪.‬‬ ‫‪ 7‬כאשר רוצים לטפל באנשים הסובלים מענקות ניתן לכרוך את ההיפופיזה‪ :‬לשם כך חודרים דרך הלוע‪ ,‬קודחים בעצם ואז‬ ‫נכנסים לבלוטה‪ .‬מכאן שיש אפשרות להגיע לבלוטה מבחוץ למרות המבנה שלה ומיקומה העדין תחת המוח‪.‬‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫בקרה אנדוקרינית‬ ‫‪28‬‬ ‫התפצלות כלי הדם ב‪Median Eminence-‬‬ ‫משמשת להזנת ההיפופיזה במידע מההיפותלמוס‪:‬‬ ‫בהיפותלמוס יש תאי עצב השולחים לנקודה זו‬ ‫אקסונים דרכם מופרשים פקטורים לכלי הדם‪.‬‬ ‫הפקטורים מועברים אל האונה הקדמית המגיבה‬ ‫לאותות ההיפותלמוס‪ .‬כחלק מהמוח‪ ,‬ההיפותלמוס‬ ‫אחראי לאינטגרציה של מידע חושי חיצוני‬ ‫ומידע פנימי‪ .‬על בסיס זה הוא מחליט על פעולות‬ ‫התגובה הנדרשות ושולח פקודות מתאימות‬ ‫להיפופיזה – ֵאם כל בלוטות הגוף – המפרישה‬ ‫הורמונים מתאימים‪.‬‬ ‫האונה האחורית מפרישה הורמונים דרך הוריד אל‬ ‫הגוף‪ .‬בהבדל מהאונה הקדמית‪ ,‬ההורמונים‬ ‫המופרשים כאן מיוצרים בהיפותלמוס באיזור‬ ‫ה‪(PVN)-‬‬ ‫המכיל‬ ‫תאי‬ ‫‪Nucleus‬‬ ‫עצב‬ ‫‪,Paraventricular‬‬ ‫שמייצרים‬ ‫נוירופפטידים‪,‬‬ ‫המופרשים בהינתן גירוי מתאים דרך תאי העצב‬ ‫אל כלי הדם של האונה האחורית‪.‬‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫באונה הקדמית יש תאים אנדוקרינים‬ ‫המקבלים פקודות להפרשה מההיפותלמוס‬ ‫באמצעות פקטורים המופרשים למערכת‬ ‫הדם ב‪.Median Eminence-‬‬ ‫האונה האחורית לא מכילה תאים אלא‬ ‫אקסוני נוירונים הממוקמים בהיפותלמוס‬ ‫ומפרישים פפטידים למערכת הדם המזינה‬ ‫את האונה האחורית‪ .‬האונה האחורית היא‬ ‫חלק מההיפותלמוס‪.‬‬ ‫ההפרשה של הפפטידים באונה האחורית‬ ‫והפקטורים של תאי העצב ב‪Median -‬‬ ‫‪ Eminence‬מכונה ‪.Neurosecretion‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬ ‫נושא ‪ :3‬בלוטת ההיפופיזה‬ ‫‪29‬‬ ‫האונה הקדמית‬ ‫בחתכים וצביעות של ההיפופיזה ניתן היה למצוא סוגי תאים שונים‪ :‬תאים בזופילים )שנדבק בהם צבע‬ ‫בסיסי(‪ ,‬אסידופילים )שנדבק בהם צבע חומצי( וכרומופובים )תאים שלא נצבעים(‪ .‬כמו כן ניתן היה‪,‬‬ ‫לפי צביעות‪ ,‬לראות פרוליפרציה של תאים הנצבעים באופן מסויים תחת תופעות פיזיולוגיות מסויימות‪:‬‬ ‫בזמן הנקה למשל‪ ,‬עלתה כמות התאים האסידופילים )התאים מפרישי הפרולקטין( או לקרא הסתיו‪ ,‬בו‬ ‫קיימת רבייה‪ ,‬יש עלייה בתאים בזופילים )המפרישים הורמונים של מערכת הרבייה(‪ .‬לאחר שאפיינו את‬ ‫התאים מבחינת ההורמונים שהם מפרישים ניתן היה למיין אותם גם לפי התגובה לצביעה‪.‬‬ ‫האונה האחורית‬ ‫שני פפטידים‪ ,‬אוקסיטיצין וואזופרסין ) ‪Oxytocin‬‬ ‫‪Vasopressin‬‬ ‫&(‪,‬‬ ‫מיוצרים‬ ‫בהיפותלמוס‬ ‫ומופרשים אל כלי הדם באונה האחורית של‬ ‫ההיפותלמוס‪.‬‬ ‫התרשים מראה את מסלולי ההשפעה של כל אחד‬ ‫מהפפטידים – אוקסיטוצין משפיע על הלידה‬ ‫והתפתחות בלוטות חלב )ואנלוג שלו ניתן לזירוז‬ ‫לידה(; ואזופרסין )או ‪ (ADH‬מבקר את ספיגת‬ ‫הנוזלים בכליה ומשפיע על לחץ הדם‪.‬‬ ‫ההורמונים המופרשים בהיפופיזה‬ ‫•‬ ‫הורמונים הקשורים במערכת הרבייה – ‪;gonadotropins, LH & FSH‬‬ ‫•‬ ‫הורמונים המעוררים פעילות בתירואיד‪ ,‬גם היא בלוטת הפרשה;‬ ‫•‬ ‫הורמונים המעוררים פעילות בבלוטת יותרת הכליה באיזור הקורטקס‪ ,‬כאשר הורמון ה‪ACTH-‬‬ ‫חשוב לקיומו של הקורטקס של בלוטת יותרת הכליה;‬ ‫•‬ ‫הורמונים הקשורים להנקה‪ ,‬כמו ‪;Prolactine‬‬ ‫•‬ ‫הורמוני גדילה‪.‬‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫בקרה אנדוקרינית‬ ‫‪30‬‬ ‫כל ההורמונים האלו חיוניים להישרדות המערכות שהם מעוררים;‬ ‫כריתת בלוטת ההיפופיזה מובילה להתנוונות של המערכות –‬ ‫הרבייה‪ ,‬התירואיד‪ ,‬יותרת הכלייה‪ ,‬הגדילה‪ .‬במחקרים נוהגים‬ ‫לבצע הסרה של ההיפופיזה לחקר ההורמונים‪ ,‬כאשר לאחר‬ ‫ההסרה מזריקים מלאכותית הורמון מסויים ובודקים את השפעתו‪.‬‬ ‫צירי הפעילות של ההיפופיזה‬ ‫מלמעלה למטה‪ :‬מסלול ההשפעה של ‪ ,TSH‬מסלול ההשפעה של‬ ‫‪ LH & FSH‬בזכר ומסלול ההשפעה של ‪ LH & FSH‬בנקבה‪.‬‬ ‫הורמון עירור התירואיד ) ‪TSH – tyroid stimulating‬‬ ‫‪ (hormone‬מפעיל הפרשה מבלוטת התריס‪ .‬הפרשה של ‪TSH‬‬ ‫על ידי ההיפופיזה מופעלת בעצמה על ידי ההורמון ‪TRH‬‬ ‫‪Releasing‬‬ ‫)‪Hormone‬‬ ‫‪,(Thitotropin‬‬ ‫המופרש‬ ‫‪8‬‬ ‫מההיפותלמוס ‪ .‬הורמוני התירואיד מגיעים לכל הגוף ומשפיעים‬ ‫באופן רחב – במיוחד במטאבוליזם‪ ,‬התפתחות המוח בעובר‪,‬‬ ‫ועוד‪.‬‬ ‫שחרור ההורמונים ‪ LH‬ו‪ FSH-‬מההיפופיזה מושרה על ידי‬ ‫)‪) GnRH (Gonadotropin Releasing Hormone‬שגם הוא‬ ‫תחילה זוהה כפקטור( מההיפותלמוס‪ .‬ההורמונים ‪LH & FSH‬‬ ‫מגיעים דרך מערכת הדם למערכת הרבייה ומעוררים שחרור של‬ ‫סטרואידים – בזכר משוחרר הטסטוסטרון מהאשך לזרם הדם‬ ‫וגורם לייצור תאי זרע‪ ,‬הופעת שיער פנים ועוד;‬ ‫בנקבה‪ LH ,‬ו‪ FSH-‬אחראים להתפתחות השחלה‪,‬‬ ‫הביציות‬ ‫והביוץ;‬ ‫האסטרוגן‬ ‫והפרוגסטרון‪,9‬‬ ‫המופקים מהשחלה בגירוי הורמוני ההיפופיזה‪ ,‬הינם‬ ‫בעלי השפעות רחבות על מערכת הרבייה לקראת‬ ‫הלידה דוגמת הרחבת האגן‪ ,‬התפתחות בלוטות‬ ‫החלב‪ ,‬התפתחות מערכת ההריון ושמירה על הריון‪.‬‬ ‫‪ 8‬הורמון זה בנוי מ‪ 3-‬חומצות אמינו והיה הראשון שזוהה בהיפותלמוס‪ .‬לפני זיהויו כינו אותו ‪ – TRF‬פקטור ולא הורמון‪.‬‬ ‫‪ 9‬אסטרוגן ופרוגסטרון הם פריקורסורים במסלול הביוסינטטי של טסטוסטרון; כך שהופעת הטסטוסטרון בזכר הינה פונקציה‬ ‫של המשך המסלול הביוסינטטי הזה‪ ,‬במקום עצירתו בהורמונים הנשיים‪.‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬ ‫נושא ‪ :3‬בלוטת ההיפופיזה‬ ‫‪31‬‬ ‫כל ציר משמש לשתי מטרות‪ :‬בקרה והגברה‪ .‬התחנות השונות‬ ‫במסלול – היפותלמוס‪ ,‬היפופיזה‪ ,‬איברי מטרה מפרישים ואיברי‬ ‫מטרה נוספים – כולם מהווים אפשרות נרחבת לבקרה והגברה‪.‬‬ ‫במדידת הכמויות של ההורמונים המופרשים בכל אחת מהתחנות‬ ‫האלה ניכרת ההגברה – אם בהתחלה מופרשים מיקרוגרמים של‬ ‫הורמונים‪ ,‬התגובה הסופית המתקבלת היא מיליגרמים של‬ ‫סטרואידים – הגברה מהותית בכמה סדרי גודל‪.‬‬ ‫ציר ההפרשה להורמון בלוטת יותרת הכליה‪.ACTH ,‬‬ ‫פקטורים שונים מופרשים מההיפותלמוס ל‪Median -‬‬ ‫‪ Eminence‬וגורמים להפרשה של הורמונים בהיפופיזה‬ ‫בתהליך צירי המיועד לבקרה והגברה מהותיים‪.‬‬ ‫ההתפתחות העוברית של בלוטת ההיפופיזה‬ ‫במהלך ההתפתחות העוברית‪ ,‬מהאיזור השקוע ממנו יתפתחו הפה ומערכת העיכול‪ ,‬מתחילה שקיעת כיס‬ ‫של ה‪ Oral Ectoderm-‬כלפי מעלה‪ .‬רקמה זו תהפוך לאונה הקדמית של ההיפופיזה‪ .‬במקביל‪ ,‬רקמת‬ ‫מערכת העצבים העליונה מתחילה לשקוע לכיוון הכיס ושוקעת מאחוריו – ליצירת האונה האחורית של‬ ‫ההיפופיזה‪ .‬האונה האמצעית היא איזור שנוצר מהאיזור האחורי של שקיעת הכיס של רתקה ) ‪Rathke’s‬‬ ‫‪ ,(Pouch‬ויש לכאורה רווח בינה לבין האונה הקדמית‪.‬‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫בקרה אנדוקרינית‬ ‫‪32‬‬ ‫בחתך היסטולוגי של היפופיזת חולדה נמצא‬ ‫שהתאים האסידופילים )אדום( והבזופילים )כחול(‬ ‫מפוזרים באופן שווה יחסית ברחבי האונה הקדמית;‬ ‫אולם בדגים ניתן למצוא חלוקה איזורית לתאים‬ ‫שנצבעים בצבע חומצי‪ ,‬בסיסי ותאים שלא נצבעים‪.‬‬ ‫בשלב העוברי של התפתחות ההיפופיזה של עכבר‬ ‫אפשר עדיין למצוא את החלוקה הקיימת בדג‪ :‬ביום‬ ‫ה‪ 15-‬של ההריון ניתן לראות הפרדה בין האונה‬ ‫האחורית )צהוב(‪ ,‬האונה האמצעית )סגול( והאונה הקדמית )חום(‪,‬‬ ‫בה קיימת חלוקה ברורה לאיזורים המפרישים סוגי הורמונים‬ ‫שונים‪ .‬החלוקה הזו מתערבלת עם התקדמות ההתפתחות של‬ ‫ההיפופיזה‪.‬‬ ‫במהלך ההתפתחות‪ ,‬תאים מקבלים פנוטיפים שונים בהתאם‬ ‫למיקום שלהם‪ .‬האיור )משמאל( מציג את תהליך ההתפתחות‬ ‫העוברית של ההיפופיזה‪ :‬איזור צינור העצבים שמעל הכיס ע"ש רתקה )‪ (RP‬משחרר פקטורים שונים‬ ‫אשר מתפקדים באופן דומה להורמונים )למעט העובדה שאינם מופרשים לדם – הם מופרשים‬ ‫פאראקרינית והשפעתם נעשית לפי גרדיינט ריכוזים(‪ .‬גם מאיזור ה‪ Oral Ectoderm-‬מופרשים‬ ‫הורמונים על בסיס גרדיינט‪ .‬הגרדיינטים האלה‬ ‫נעשים קיצוניים יותר ככל שהכיס ע"ש רתקה שוקע‬ ‫יותר ויותר‪ ,‬והמרחקים שלאורכם צריך הגרדיינט‬ ‫להתפרש נעשים גדולים יותר‪ .‬ישנם הבדלים בין‬ ‫החשיפה של התאים השונים לריכוזי הפקטורים‬ ‫לאורך הכיס ע"ש רתקה‪ .‬עובדה זו משפיע על‬ ‫הכיס לייצור פקטורים באופנים שונים‪ ,‬כך שיש‬ ‫כאלה המיוצרים לכל אורך הכיס‪ ,‬אחרים שמיוצרים‬ ‫רק למעלה ואחדים שמיוצרים רק למטה‪ .‬כתוצאה‬ ‫מכך יש התמיינות שונה של התאים ליצירת תאים‬ ‫המייצרים הורמונים שונים באיזורי ההיפופיזה‬ ‫השונים‪.‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬ ‫נושא ‪ :3‬בלוטת ההיפופיזה‬ ‫‪33‬‬ ‫גורמי השיעתוק השונים‪ ,‬מעבר לכך שהם מבוטאים בגרדיינט‪ ,‬מתבטאים גם בזמנים שונים‪ .‬התרשים מציג‬ ‫את הזמנים בהם גורמי שיעתוק כאלה ואחרים מתבטאים‪.‬‬ ‫פילוגנזה של בלוטת ההיפופיזה‬ ‫בבחינת כל החולייתנים – החל מהצמד‪ ,‬הנחשב לחולייתן קדום מאוד )חסר‪-‬לסתות( ועד בני האדם –‬ ‫תמיד מופיע האיזור הנוירונלי של האונה האחורית; ברובם יש אונה אמצעית )למרות שבחלק היא‬ ‫מתנוונת ולא מייצרת הורמונים‪ ,‬כמו בעופות( ואונה קדמית מפותחת המייצרת את כל ההורמונים שהוזכרו‬ ‫לעיל‪ .‬כמו כן קיים ה‪ Mediam Eminence-‬דרכו מפריש ההיפותלמוס אותות להיפופיזה‪.‬‬ ‫בדגי גרם ובצמד‪ ,‬עם זאת‪ ,‬ה‪ Mediam Eminence-‬אינו קיים‪ .‬עובדה זו מעלה את השאלה – כיצד‬ ‫מגיעים הפקטורים מהנוירונים? בצמד ככל הנראה הפקטורים עוברים בדיפוזיה אל ההיפופיזה; בדגי גרם‬ ‫הנוירונים שמגיעים מההיפותלמוס חודרים ישירות לתוך האונה הקדמית ויוצרים סינפסות עם התאים‬ ‫שאותם הם מבקרים‪ .‬לעובדה זו יש שתי משמעויות‪:‬‬ ‫•‬ ‫אי אפשר לקחת דגימת דם ממערכת הדם הפורטלית של דג ולמדוד הפרשה של הפקטורים‬ ‫הנוירונלים‪ ,‬להבדיל מביונקים‪.‬‬ ‫•‬ ‫כל איזור באונה הקדמית של הדג מעוצבב על ידי פקטור מסויים‪ ,‬עובדה המסבירה את הארגוניות‬ ‫הגבוהה הנדרשת באונה הקדמית של דגי הגרם – התאים מסתדרים בהתאם לנוירונים המפרישים‬ ‫פקטורים להפעלת תאי הפרשה של הורמונים ספציפיים‪.‬‬ ‫אם כן‪ ,‬מדוע התאים מפוזרים אצל יונקים? ביונקים‪ ,‬האונה הקדמית מקבלת את הסיגנלים דרך הדם‪,‬‬ ‫שמתפזר בכל הבלוטה; פיזור התאים באונה מביא ליעילות גבוהה יותר של התגובה‪ .‬וכיצד זה קורה?‬ ‫מכיוון שבבוגר יש כל הזמן חלוקה של תאים והתחדשות של תאים‪ ,‬ומכיוון שהפקטורים הנוירונלים‬ ‫מגיעים בדיפוזיה לכל מקום‪ ,‬החלוקה הופכת לכמעט אקראית והתאים‪ ,‬שפעם היו מסודרים באיזורים‬ ‫ספציפיים‪ ,‬מתחילים להתחלק באופן שווה בכל מקום ליצירת דוגמה "מבולגנת" לכאורה של התאים‪ .‬בדג‬ ‫התאים ממשיכים להיות מסודרים‪ ,‬כי החיבור בינם לבין מקור האותות שלהם הוא חיבור סינפטי‪ ,‬נקודתי‬ ‫ומדוייק – שלא כמו החיבור דרך כלי הדם שהוא דיפוזי ומקיף‪.‬‬ ‫האיזמלון הוא מיתרן שמשוער כמוצא הצמדים והחוליה המקשרת בין מיתרנים לחולייתנים‪ .‬בחתך רוחב‬ ‫מובחנת שקיעה מתחת לצינור העצבים‪ ,‬שקיעה המזכירה את הכיס ע"ש רתקה; שקיעה זו מכונה הגומחה‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫בקרה אנדוקרינית‬ ‫‪34‬‬ ‫ע"ש האצ'סק )‪ .(Hatschek’s pit‬ב‪ 1995-‬גורבמן )‪ (Gorbman‬ביצע חתכי רוחב באיזור הגומחה‬ ‫והוסיף נוגדנים על גבי החתכים כנגד הורמונים מההיפופיזה של בני אדם )‪ .(anti-LH‬הצביעה שהתקבלה‬ ‫אינה אומרת שיש שם גונדוטרופינים‪ ,‬אלא שיש שם משהו שהנוגדנים נקשרים אליו; הנוגדנים נקשרו רק‬ ‫לאיזור הגומחה‪ ,‬ראיה לכך שהיא עשויה להיות מוצא ההיפופיזה‪.‬‬ ‫כיום קיים הגנום המלא של האיזמלון; מכאן שאפשר לחפש גנים הדומים לגנים של ההיפופיזה ולבדוק האם‬ ‫הם קיימים ומתבטאים בגומחה זו‪.‬‬ ‫פקטור השיעתוק ‪ Pitx‬משפיע על ההיפופיזה; בסימון ה‪ mRNA-‬של הפקטור בעכבר הוא מופיע באיזור‬ ‫ההיפופיזה; באיזמלון הסימון מופיע באיזור קדמת הגוף ממנו מתפתח לוע קדום )שקופיות ‪.(22-23‬‬ ‫בעבודות נוספות בהן בודדו את פקטור השיעתוק ההיפופיזאלי של חולייתנים פיתחו עץ פילוגנטי של‬ ‫הפקטור – ‪ – Pit1‬המקשר יחד את היונקים‪ ,‬העופות והדגים בענפים נפרדים‪ ,‬והאיזמלון בקרבה אליהם‪.‬‬ ‫אין זאת לומר שיש לאיזמלון היפופיזה‪ ,‬בהיותו מיתרן‪ ,‬אולם יש לו איבר שמבטא גנים דומים ואשר עשוי‬ ‫להיות המקור האבולוציוני להיפופיזה‪ .‬מבחינה תפקודית באיזמלון‪ ,‬האיבר הזה חש מה שקורה במים‪.‬‬ ‫שלב מוקדם עוד יותר באבולוציה הוא שלב‬ ‫האיצטלנים – בעלי חיים ישיבים שבשלב הלארוולי‬ ‫שלהם‪ ,‬שהינו שלב נייד‪ ,‬יש להם מיתר )ולכן הם‬ ‫מיתרנים בשלב זה(‪ .‬גם בהם יש מעין פתח בליעה‬ ‫שנצבע בצביעה ל‪ Pitx-‬נמצא באיזור פתח הלוע‪.‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬ ‫נושא ‪ :3‬בלוטת ההיפופיזה‬ ‫‪35‬‬ ‫האונה האחורית של ההיפופיזה‬ ‫ההורמונים מופרשים מהאונה האחורית ישירות‬ ‫לכלי דם‪ ,‬לחללים שבין תאי האנדותל‪ ,‬דרך‬ ‫נוירונים‬ ‫מההיפותלמוס‪.‬‬ ‫שני‬ ‫הנוירופפטידים‬ ‫ההורמונלים של האונה האחורית‪Vasopressin ,‬‬ ‫)‪ ,(VP) & Oxytocin (OT‬הינם פפטידים קצרים‬ ‫בעלי קשרים דיסולפידים )‪ (@Cys‬ודומים זה לזה‬ ‫מבחינה מבנית‪.‬‬ ‫היסטוריה‬ ‫פרוטוקול המחקר האנדוקרינולוגי‪ ,‬בעבר‪ ,‬כלל ניתוח להסרת בלוטה מפרישה בדיקת פנוטיפ ‬ ‫הוספת מיצויים בדיקת רסטורציה של פנוטיפ‪ .‬בהכנת המיצויים ממקורות שונים מבצעים הפרדות –‬ ‫לפי גודל‪ ,‬אפיניות למים או שומן‪ ,‬וכן הלאה‪ .‬מיצויי ההיפופיזות הובאו לרוב ממשחטות של חזירים ובקר‪.‬‬ ‫מיצויים אלו העלו מספר תוצאות‪:‬‬ ‫•‬ ‫‪ – VP‬עלייה בלחץ הדם )מכאן השם ‪ (Vasopressin‬וירידה בנפח השתן )מכאן שם אחר – ‪ADH‬‬ ‫‪) (Anti-Diuretic Hormone‬שם נוסף – ‪(AVP – Arginine Vasopressin‬‬ ‫•‬ ‫‪ – OT‬התכווצות הרחם לקראת ההריון‪ ,‬הפרשת חלב בנקבות מניקות‪.‬‬ ‫כבר בתחילת המחקר הבינו שלמיצויים האלה יש פוטנציאל לשימוש רפואי‪ .‬מיצוי שגורם להתכווצות‬ ‫רחם יכול לשמש לזירוז לידה; המיצויים יכולים לשמש במחלה ‪) Diabetes Insipidus‬שתן תפל(‪,‬‬ ‫הגורמת לעודף בהשתנה )ללא סכרת( ומעלה סכנה להתייבשות )הזרקת המיצויים גרמה לירידה בנפח‬ ‫השתן והקטינה את הסיכוי להתייבשות(‪ .‬בהמשך נודע שאותם הורמונים שגרמו לירידה בלחץ הדם גרמו‬ ‫לירידה בנפח השתן – כך שזהו אותו הורמון; אותו המצב באוקסיטוצין‪.‬‬ ‫הרעיון שנוירונים מפרישים הורמונים הועלה על ידי זוג חוקרים גרמניים ב‪ ;1928-‬הם ברחו מהמשטר‬ ‫הנאצי לארה"ב והרעיון שלהם לא התקבל שם – רק בשנות החמישים היה הכנס הראשון בו הוצגו ההפרשות‬ ‫הנוירונליות‪ ,‬למעלה מ‪ 20-‬שנה לאחר מכן‪.‬‬ ‫הגרעין ההיפותלמי )צבר תאים( מכיל תאי עצב‬ ‫גדולים )‪ ,(Magnocellular neurons‬עובדה‬ ‫המקלה על מדידת הפעילות העצבית בהם‪ .‬כמו כן‬ ‫הפפטידים המופרשים קצרים – בני ‪ 9‬חומצות‬ ‫אמינו – כך שקל לסנטז אותם במעבדה או ליצור‬ ‫להם אנלוגים‪.‬‬ ‫למרות הדמיון המבני בין ‪ VP‬ו‪ ,OT-‬ההשפעה שלהם שונה לחלוטין‪ VP :‬גורם לקליטת נוזלים בכליה‬ ‫בעוד ש‪ OT-‬עובד על שרירים חלקים ברחם בזמן הלידה ובנאדיות החלב המתכווצות ומוציאות חלב‪.‬‬ ‫ההורמון ‪ VP‬גורם גם להתכווצות כלי דם ועלייה בלחץ הדם‪.‬‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫בקרה אנדוקרינית‬ ‫‪36‬‬ ‫ייצור ההורמונים‬ ‫רבים מההורמונים שהם פפטידים קצרים מהווים חלק מגן ארוך יותר; ‪ VP‬הוא חלק מפריקורסור בעל‬ ‫‪ Peptide Signal‬המכניס את הפפטיד ל‪ ;ER-‬אורך הפפטיד המלא הוא כ‪ 90-‬חומצות אמינו ולא ידוע על‬ ‫תפקיד ביולוגי לנוירופיזין )‪ ,(Neurophysin‬החלק השיירי הנותר לאחר חיתוך ה‪ .VP-‬יחד עם זאת‪ ,‬שני‬ ‫הפפטידים נמצאים באסוציאציה לא‪-‬קוולנטית בוזיקולות ההפרשה‪ ,‬הנעות לאורך אקסוני הנוירונים עד‬ ‫לאונה האחורית‪ .‬הוזיקולות ממתינות ליד קצות האקסונים בסמוך לכלי הדם כך ששני הפפטידים‬ ‫מופרשים לדם יחד‪ .‬עם הפרשה הנוירופיזין וה‪ VP-‬מופרדים;‬ ‫נוירופיזין נע בדם ללא השפעה ביולוגית‪ ,‬ככל הנראה‪ ,‬ו‪ VP-‬גורם‬ ‫להתכווצות כלי הדם‪.‬‬ ‫ככל הנראה ‪ pH‬חומצי בוזיקולות גורם לפפטידים לדבוק יחד‬ ‫ובהפרשה לדם ה‪ pH-‬עולה והאסוציאציה ביניהם נחלשת‪.‬‬ ‫באוניברסיטת ‪ Brattleboro‬בארה"ב התגלתה מוטציה בחולדות שהיו ‪ Diabetes Insipidus‬בגיל‬ ‫מוקדם והיו מתים מהתייבשות; בחקר התופעה התגלה שלחולדות אלו יש מוטציה בגן ל‪ VP-‬אולם לא‬ ‫בפפטיד עצמו אלא בנוירופיזין‪ ,‬שהיה בחציו שונה לחלוטין מהמקור‪ .‬החיתוך בין הפפטידים ככל הנראה‬ ‫התנהל כרגיל אולם החולדות‪ ,‬שכשנולדו היו נורמליות‪ ,‬סבלו מהרס של תאי הנוירון המפרישים‪ .‬ככל‬ ‫הנראה הקיפול הלא‪-‬תקין של הנוירופיזין מנע טיפול נכון בפפטיד השיירי שהביא למות הנוירונים‪.‬‬ ‫המחלה כונתה ‪ Central Diabetes Insipidus‬כיוון שהמקור לבעיה הוא בבקרה המרכזית על ידי המוח על‬ ‫קליטת המים מתסנין השתן‪ .10‬זאת לעומת מחלה אחרת‪ ,Nephrogenic Diabetes Insipidus ,‬שהיא‬ ‫מחלה של הכליה ולא של ההיפופיזה‪ .‬שימוש בהזרקת ‪ VP‬לטיפול יכול לשמש רק ב‪.CDI-‬‬ ‫התאים מיוצרים בגרעינים ספציפיים בהיפותלמוס‪ :‬אוקסיטוצין מיוצר‬ ‫בעיקר ב‪ PVH (paraventricular nucleus/hypothalamus)-‬ו‪VP-‬‬ ‫מיוצר בגרעינים הקדמיים והצדדים יותר‪ ,‬המצויים מצידי הכיאזמה‬ ‫האופטית‪ ,‬הם ה‪.SON (Supra-Optic Nucleus)-‬‬ ‫מתברר שתא ספציפי יכול "להחליט" אם לייצר ‪ VP‬או ‪ :OT‬הגנים להורמונים נמצאים בסמיכות‬ ‫בכרומוזום )כמה אלפי בסיסים( ומשועתקים בכיוונים הפוכים )ייתכן שהדמיון שלהם נובע מהכפלה‬ ‫גנומית(‪ .‬המרווח )‪ (IGR – intergenic region‬אחראי לכך שתא מייצר רק אחד מהשניים – ברגע‬ ‫שמשועתק האחד השני מושתק‪ .‬מכאן שלמרות שגרעינים מסויימים מבטאים בעיקר הורמון אחד‪ ,‬תמיד‬ ‫יש רמת ביטוי נמוכה גם של ההורמון השני‪.‬‬ ‫‪ 10‬ניתן להשרות ‪ CDI‬זמני על ידי שתיית אלכוהול‪ :‬תחושת החמרמורת שמרגישים לאחר שתיית אלכוהול נגרמת למעשה‬ ‫מהתייבשות; כאשר צורכים אלכוהול נגרמת השתנה מרובה כיוון שהאלכוהול מעכב את הפרשת ה‪ .VP-‬במהלך ההשתנה‬ ‫משתינים יותר ממה ששותים‪ .‬על מנת למנוע את החמרמורת ניתן לשתות כמויות גדולות של מים לפני השינה‪ ,‬בכדי למנוע את‬ ‫ההתייבשות‪.‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬ ‫נושא ‪ :3‬בלוטת ההיפופיזה‬ ‫‪37‬‬ ‫תפקיד ה‪VP-‬‬ ‫לולאת הנלי מתפקדת שונה בחלקה היורד לעומת חלקה העולה;‬ ‫שוני זה גורם לגרדיינט אוסמוטי לאורך הנפרון‪ ,‬כך שבחלק‬ ‫התחתון יש לחץ אוסמוטי נמוך ובחלק העליון לחץ אוסמוטי גבוה‪.‬‬ ‫מים עוברים מתסנין השתן לנוזל הבין‪-‬תאי לאורך הצינורית‬ ‫המאספת‪ ,‬מתנקים בדם וחוזרים אל הגוף‪ .‬מיחזור המים מתקיים‬ ‫תודות למפל האוסמוטי ומפיק תסנין בריכוז מלחים גבוה‪ ,‬למניעת‬ ‫התייבשות‪ .‬המים עוברים בתעלות המופעלות על ידי ‪.VP‬‬ ‫בתאי האפיתל של הצינורית המאספת קיימים רצפטורים לקליטת‬ ‫‪ VP‬מהדם‪ .‬בתגובה מתחילה הסעת וזיקולות ממברנה המכילות‬ ‫תעלות מים )‪ (AquaPorin 2, AQP2‬אל הקוטב האפיקלי‪,‬‬ ‫הפונה לתסנין השתן‪ .‬המים עוברים מהתסנין אל תוך התא דרך‬ ‫‪ AQP2‬ויוצאים דרך תעלות קבועות בקוטב הבזאלי של התא‪,‬‬ ‫הפונה אל הדם )‪.(AQP3‬‬ ‫ל‪ VP-‬יש שני רצפטורים‪ V2 ;V1 & V2 ,‬נמצא בכליה בעוד ש‪-‬‬ ‫‪ V1‬נמצא בכלי הדם וגורם להתכווצות‪.11‬‬ ‫•‬ ‫הרצפטור ‪ V2‬גורם לעלייה ב‪ cAMP-‬כשליח שניוני‪ ,‬המביא לאיחוי וזיקולות ה‪ AQP2-‬על ידי‬ ‫הפעלת חלבוני מנוע )‪ (Microtubules Proteins‬שמסיעים את הוזיקולות אל הממברנה‪ .‬בעיות‬ ‫ברצפטורים או ב‪ AQP-‬יכולים לגרום לבעיית ‪.Nephrogenic Diabetes Insipidus‬‬ ‫•‬ ‫הרצפטור ‪ V1‬עובד במנגנון שונה לחלוטין‪ :‬הוא מפעיל )‪ PLC (phospholipase C‬על ידי הפעלת‬ ‫‪ PLC ;G-protein‬מפרק את המולקולה ‪ PIP2‬ל‪ DAG-‬ו‪ .IP3-‬שני אלו הם שליחים שניוניים‪,‬‬ ‫שהראשון מפעיל ‪ PKC‬המזרחנת חלבונים שונים והשני גורם לשחרור סידן ממאגרים תוך תאיים‬ ‫)בעיקר ב‪ ,(ER-‬אשר מפעיל קלמודולין‪ .‬יחדיו הם גורמים לפעילות תאית – במקרה זה התכווצות‬ ‫שרירים חלקים בהיקף כלי הדם‪.‬‬ ‫‪ 11‬כיווץ כלי הדם המושרה על ידי ‪ VP‬מתקיים לרוב בריכוזים גבוהים יותר מריכוזי ‪ VP‬המשפיעים על הכליה‪.‬‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫בקרה אנדוקרינית‬ ‫‪38‬‬ ‫קרפדות משתמשות בשלפוחית השתן כמאגר מים‪,‬‬ ‫וגם בהן ה‪ VP-‬גורם למעבר מים משלפוחית השתן‬ ‫לדם‪ .‬ניתן למלא שלפוחית שתן במים רדיואקטיבים‬ ‫– עם טריטיום במקום מימן – ולמדוד את מעבר‬ ‫המים מהשלפוחית לסביבתה‪ .‬כאשר מוסיפים ‪VP‬‬ ‫למים שמחוץ לשלפוחית‪ ,‬מעבר המים הנמדד עולה‬ ‫כפונקציה של ריכוז ה‪ VP-‬שנוסף‪.‬‬ ‫יחד עם זאת‪ ,‬העלייה פוסקת בגבול אשר ממנו והלאה יש ירידה עד כמעט חוסר תגובה‪ .‬עובדה זו קיימת‬ ‫כמעט בכל חומר המשפיע על רקמה‪ :‬לכל חומר יש מינון יעיל שממנו והלאה יורדת ההשפעה‪ .‬במקרה‬ ‫זה‪ ,‬כאשר הוסיפו חומר בשם ‪ Staurosporine12‬העלייה נמשכה ככל שהוסף עוד ‪.VP‬‬ ‫בקרת שחרור ‪VP‬‬ ‫בהעלאת הלחץ האוסמוטי או לחילופין הורדת‬ ‫לחץ‪/‬נפח הדם‪ ,‬ניכר שחרור מתגבר של ‪) VP‬התגובה‬ ‫לאוסמולריות הינה לינארית וכמעט מיידית‪ ,‬אולם‬ ‫התגובה ללחץ‪/‬נפח הדם מעוכבת ומתחילה רק לאחר‬ ‫‪ 20%‬שינוי – ככל הנראה בגלל ששינויים עד גבול זה‬ ‫הינם טבעיים מבחינה פיזיולוגית בחיי היומיום‪ ,‬למשל‬ ‫בקימה משכיבה לעמידה(‪.‬‬ ‫המידע אודות לחץ הדם )או נפח הדם‪ ,‬אשר משפיע‬ ‫על לחץ הדם( מתקבל על ידי בארורצפטורים‬ ‫)‪ (baroreceptors‬המצויים בכלי דם‬ ‫שונים‪ ,‬חשים במתח הפנים של כלי הדם‬ ‫ומעבירים מידע למוח‪ .‬המידע על הלחץ‬ ‫האוסמוטי מתקבל על ידי אוסמורצפטורים‬ ‫)‪.(osmoreceptors‬‬ ‫בתחילה חשבו שהתופעה נובעת משני מסלולים נפרדים ובלתי תלויים‪ ,‬כאשר כל שינוי נקלט על ידי‬ ‫הרצפטור המתאים ומביא לשחרור ה‪ ADH-‬או ‪) AVP‬שהם‬ ‫למעשה אותו פפטיד(‪ .‬היום ידוע כי קיים סינרגיזם – שינויים בלחץ‬ ‫הדם משנים את התגובתיות לשינויים בלחץ האוסמוטי )ראו גרף(‬ ‫ולכן המידע מעובד במקביל להבאת התגובה המתאימה‪.‬‬ ‫‪ 12‬סטאורוספורין הוא מעכב של ‪ .PKC‬מתברר שבשלפוחית השתן של בקרפדה יש גם רצפטורים של ‪ ,V1‬שיש להם אפיניות‬ ‫נמוכה יותר ל‪ .VP-‬כאשר ‪ V1‬מופעלים הם מורידים את רמות ה‪ cAMP-‬ומעכבים את ההשפעה של ‪ VP‬על השלפוחית‪ .‬רק‬ ‫לאחר עיכוב ‪ V1‬ניתן היה להמשיך לקבל עלייה לתגובה של ‪.VP‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬ ‫נושא ‪ :3‬בלוטת ההיפופיזה‬ ‫‪39‬‬ ‫כתוצאה מאיבוד מים‪ ,‬נפח הדם יורד והלחץ האוסמוטי עולה‪ .‬שינוי‬ ‫הלחץ האוסמוטי נקלט באוסמורצפטורים‪ ,‬המעבירים את המידע‬ ‫לתאי ‪ VP‬בהיפותלמוס; במקביל‪ ,‬שינוי בלחץ הדם נקלט‬ ‫בברורצפטורים המשדרים לגזע המוח וממנו אל ההיפותלמוס‪ ,‬שוב‬ ‫המידע נקלט בתאי שחרור ‪ .VP‬כתוצאה יש הפרשת ‪VP‬‬ ‫וההתייבשות והירידה בלחץ הדם מעוכבות‪.‬‬ ‫מיקום הרצפטורים‬ ‫בהזרקת תמיסת מלח מרוכזת לעכברים שהוסרו‬ ‫גרעינים‬ ‫להם‬ ‫שונים‬ ‫שהאוסמורצפטורים‬ ‫בהיפותלמוס‬ ‫התברר‬ ‫בשני‬ ‫גרעינים‬ ‫מרוכזים‬ ‫בהיפותלמוס‪ :‬האיזורים ‪ OVLT‬וה‪ ,SFO-‬שהינם‬ ‫חלק מה‪ CNS-‬אולם אין להם את ה‪ BBB-‬כך‬ ‫שהם יכולים להיחשף ישירות לדם ההיקפי שבגוף‪.‬‬ ‫איברים מסוג זה מכונים ‪Circumventricular‬‬ ‫‪.Organs‬‬ ‫דרכים להשפעה על הפרשת ‪ VP‬מהאונה האחורית של ההיפופיזה‬ ‫קיימות שתי דרכים להשפעה על הפרשת ה‪ VP-‬מהאונה האחורית במוח‪:‬‬ ‫•‬ ‫מידע על לחץ הדם מגיע מבארורצפטורים‬ ‫בעליות הלב ומועבר לגזע המוח‪.‬‬ ‫•‬ ‫מידע על לחץ אוסמוטי מגיע מאוסמורצפטורים‬ ‫אל גרעינים סציפיים בהיפותלמוס‪.‬‬ ‫תאים עצביים שונים מעבירים את המידע בסופו של‬ ‫דבר לתאי הו‪ VP-‬באונה האחורית ומפיקים הפרשה‬ ‫מהירה מאוד – ובעקבותיה תגובה מהירה – של‬ ‫‪.VP‬‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫בקרה אנדוקרינית‬ ‫‪40‬‬ ‫ההורמון ‪Oxytocin‬‬ ‫ההורמון ‪ OT‬עובד על ידי הפעלת ‪ PLC‬וכך מוביל לעלייה של סידן )‪ (IP3‬ושל פוספופרוטאין )‪(DAG‬‬ ‫המביאים‪ ,‬בסופו של דבר‪ ,‬להתכווצות שרירי הרחם לצורך זירוז הלידה ולהפרשה של חלב מבלוטות‬ ‫החלב‪.‬‬ ‫תפקיד האוקסיטוצין בלידה‬ ‫שרשרת החלבונים המופעלת על ידי‬ ‫הסידן‬ ‫המשוחרר‬ ‫בשריר‪.‬‬ ‫התגובה‬ ‫מהירה מאוד וכמעט ברגע ש‪ OT-‬מגיע‬ ‫לרצפטור הוא גורם להתכווצות בשריר‪.‬‬ ‫הפרשת ‪ OT‬אינה הגורם המעורר את‬ ‫הלידה עצמה; בין אם אלו אותות‬ ‫מהתינוק או מהאם‪ ,‬ידוע שיש לידות גם‬ ‫ללא ‪ .OT‬התינוק או הגור מתחיל‬ ‫להרחיב את צוואר הרחם והסיגנלים‬ ‫העצביים מגיעים לגרעין‬ ‫)‪solitaries‬‬ ‫‪tractus‬‬ ‫‪NTS‬‬ ‫‪(nucleus‬‬ ‫המעביר את המידע לתאי הפרשת ‪OT‬‬ ‫בהיפותלמוס‪ .‬תהליך זה הוא הגברה‬ ‫במשוב חיובי‪ :‬הלחץ על שריר צוואר‬ ‫הרחם מביא להגברת ההתכווצות על ידי‬ ‫הפרשת ‪.OT‬‬ ‫ניתן למדוד את התהליכים האלו בו‪-‬‬ ‫זמנית‪ .‬באיור מופיע שרטוט המתאר את‬ ‫ההפרשה – תא עצב המאותת להפרשה‬ ‫של ‪ OT‬ומחובר לאלקטרודה המודדת‬ ‫את ירי ה‪ APs-‬שלו במהלך הלידה‪.‬‬ ‫ישנה עלייה בקצב הירי של העצב לצד‬ ‫עלייה חדה ברמת ה‪ OT-‬בפלזמה‪,‬‬ ‫שיורדת במהירות‪ .‬בתגובה לתופעה הזו‬ ‫יש התכווצות חדה של הרחם והולד‬ ‫יוצא‪.‬‬ ‫שימו לב ש‪ VP-‬ו‪ OT-‬הם בעלי זמן מחצית חיים קצר מאוד והם מתפרקים מהר מאוד בדם‪ .‬אלמלא הפירוק‬ ‫המהיר היו מופיעות התכווצויות ארוכות מדי של השריר או דה‪-‬סנסיטיזציה‪ ,‬חוסר תגובה להורמון‪.‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬ ‫נושא ‪ :3‬בלוטת ההיפופיזה‬ ‫‪41‬‬ ‫ניסויים אלו‪ ,‬המודדים רמת ‪ OT‬ופעילות עצבית בגרעיני העצבים המפרישים אותו‪ ,‬ניתן לעשות בחולדות‬ ‫לפני ההמלטה‪ :‬מחדירים אלקטרודה בחולדה בהריון למקום המתאים ואז מזרזים את ההמלטה בהזרקה של‬ ‫מעט ‪ .OT‬בהיעדר ‪ OT‬עדיין תהיה המלטה – אולם היא עשוייה בהחלט להיות ארוכה וקשה יותר‪.‬‬ ‫עד ממש זמן הלידה‪ ,‬הרחם אינו רגיש ל‪ .OT-‬הסיבה היא שרמות הפרוגסטרון הגבוהות הנשמרות במהלך‬ ‫רוב ההריון )‪ = Pro Gestation‬שומר על ההריון( מדכאות‪ ,‬ככל הנראה על ידי מטאבוליט של‬ ‫פרוגסטרון‪ ,‬את התגובה ל‪ OT-‬על ידי הורדת הזיקה של הרצפטור שלו‪ .‬בזכות הפרוגסטרון הרחם לא‬ ‫יתכווץ בחשיפה לרמות פיזיולוגיות של ‪.OT‬‬ ‫ההורמון ‪ OT‬פעיל על בשרירי הרחם רק לקראת סוף ההריון‪.‬‬ ‫תפקיד האוקסיטוצין בהנקה‬ ‫הנקה היא מקומו החשוב יותר של ה‪ OT-‬ועדות‬ ‫לכך היא בעובדה שעכברות ‪ OT-KO‬אומנם‬ ‫מסוגלות ללדת אך אינן מסוגלות להניק את‬ ‫הצאצאים ולכן אם הגורים לא יאומצו על ידי אם‬ ‫מניקה אחרת הם ימותו‪.‬‬ ‫תאי האפיתל המייצרים את החלב בנאדיות החלב‬ ‫שבשד מוקפים על ידי תאים מתמחים בשם‬ ‫מיואפיתל )‪ (myoepithelial‬אשר בהתכווצותם‬ ‫הם לוחצים על הנאדית‪ ,‬המשחררת את החלב‪.‬‬ ‫התאים האלה מכילים את הרצפטור ל‪.OT-‬‬ ‫בביצוע חתך בנאדית החלב והדגרתו עם ‪ OT‬רדיואקטיבי‪ ,‬ניתן‬ ‫לראות שהחומר הרדיואקטיבי נמצא בשולי הממברנות של תאי‬ ‫המיואפיתל )התמונה מתקבלת על ידי חשיפת הרקמה לפילםם‬ ‫"הנחרך" על ידי הקרינה הרדיואקטיבית(‪.‬‬ ‫גם כאן ניתן לעשות ניסויים – בהם מחברים‬ ‫אלקטרודה לנקבה המיניקה ומודדים את הפעילות‬ ‫העצבית של העצבים המפרישים ‪ .OT‬הגרף מראה‬ ‫את מדידות של הפעילות העצבית של ה‪(A) OT-‬‬ ‫ואת הפרשתו לדם )‪ .(B‬בשלבים הראשונים‪,‬‬ ‫כשהגורים רק מתחילים לטפס ולינוק‪ ,‬מספר קטן‬ ‫של גורים יונקים לא מעורר דבר; רק לאחר שכמות‬ ‫של ‪ 9-10‬גורים מתחילים לינוק מתחיל גם הירי‬ ‫בעצבי ה‪ OT-‬ולאחר מכן ניתן מופיע ‪ OT‬בדם‪.‬‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫בקרה אנדוקרינית‬ ‫‪42‬‬ ‫הגורים היונקים נותנים את האות בפעולת היניקה לשחרור ה‪ – OT-‬אין שחרור חלב מיידי‪.‬‬ ‫גם בבני אדם התופעה דומה‪ :‬רק כשתינוק מתחיל‬ ‫לינוק בפועל מתחילה ההפרשה של ה‪ OT-‬ועימה‬ ‫הפרשת החלב‪ .‬גם כאן מדובר במידע עצבי שמגיע‬ ‫מהפטמות‪ ,‬עובר דרך חוט השדרה ומועבר אל תאי‬ ‫ה‪ OT-‬שמפרישים מקצות העצבים באונה האחורית‬ ‫אל הדם‪.‬‬ ‫המידע העצבי העובר ממושך אולם הפרשת ה‪OT-‬‬ ‫עצמו מתרחשת בפולסים; מכאן שהמידע מומר‬ ‫ממידע קבוע וממושך להפרשה פולסטיבית‪ .‬לבדיקת‬ ‫תופעה זו ערכו ניסוי בו מדדו את הירי ב‪ PVN-‬וב‪-‬‬ ‫‪ SON‬בצדדים שונים )=תאי ‪ OT‬רחוקים אחד‬ ‫מהשני( וראו שהעלייה בקצב הירי והפרשת ה‪-‬‬ ‫‪ OT‬מסונכרת ומתרחשת במקביל‪ .‬ככל הנראה‬ ‫המידע המתקבל בגזע המוח מעבד את המידע לירי‬ ‫פולסטיבי ומסונכרן‪.‬‬ ‫יש גם תופעות של הפרשת חלב על ידי מנגנונים וחושים אחרים‪:‬‬ ‫תינוק בוכה למשל גם מעורר שחרור של ‪ OT‬והפרשת חלב‪ ,‬על‬ ‫ידי אותות המתקבלים בהיפופיזה מהמערכת הלימבית‪.‬‬ ‫תפקיד האוקסיטוצין בגברים‬ ‫שרירים חלקים מצויים גם סביב צינור הזרע‪ ,‬הגורמים להפרשת‬ ‫זרע בזמן האורגזמה‪ .‬ה‪ OT-‬מופרש בזמן ההזדווגות וגורם‬ ‫לפליטת הזרע – אולם יש לציין שהוא משוחרר גם בנקבה‪.‬‬ ‫שימושים בתעשיית התרופות‬ ‫מכיוון שאלו פפטידים קצרים‪ ,‬ניתן לסנטז להם אנלוגים; אולם נראה שלהורמון האחד ככל הנראה יש גם‬ ‫השפעה מינורית על הרצפטורים של האחר; כאשר נותנים את ההורמונים ברמות סופר‪-‬פרמקולוגיות‬ ‫בטיפול הם יכולים להשפיע בצורה לא טבעית אחד על השני ולגרום לתופעות לוואי לא רצויות‪ .‬מסיבה זו‬ ‫חברות הפארמה מייצרות אנלוגים בעלי ספציפיות גבוהה יותר שיגרמו לפחות תופעת לוואי‪.‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬ ‫נושא ‪ :3‬בלוטת ההיפופיזה‬ ‫‪43‬‬ ‫אוקסיטוצין והתנהגות‬ ‫תיאור המערכת של גרעיני ההיפותלמוס‪ ,‬השולחים אקסונים לאונה האחורית של ההיפופיזה ומפרישים‬ ‫פפטידים אל הדם‪ ,‬הוא סכמטי ופשטני מאוד; לתאי עצב לרוב יש מספר שלוחות לאתרים שונים ולכן‬ ‫כשהם מופעלים‪ ,‬ה‪ OT-‬אינו מופרש רק באונה האחורית של ההיפופיזה אלא גם במקומות אחרים‪ ,‬בעיקר‬ ‫בהיפותלמוס‪ ,‬הגוררים תגובות התנהגותיות שונות‪.‬‬ ‫כאשר מציגים לחולדות גורים שאינם שלהן הן נוטות להרוג אותם‪.‬‬ ‫יחד עם זאת‪ ,‬אם מזריקים ‪ OT‬או אנלוג שלו להיפותלמוס‪ ,‬ניתן היה‬ ‫לראות שרק כרבע מהנקבות הרגו )שחור( את הגורים – רובן‬ ‫התעלמו מהם )אפור( וחלקן אפילו החלו לטפל בהן בהתנהגות‬ ‫אמהית )לבן(‪.‬‬ ‫ה‪ OT-‬מופרש בהיפותלמוס ובאיזורים שונים של המוח‪ ,‬כך שבעת‬ ‫ההנקה – בה יש חשיבות רבה להפרשת ‪ – OT‬וגם בזמן הלידה‪,‬‬ ‫ההורמון מחזק את הקשר בין האם לצאצאים‪ .‬ניסויים דומים‬ ‫בכבשים‪ ,‬בהם ניתן אנטגוניסט ל‪ OT-‬או אפידוראל )המעכב את‬ ‫האותות העצביים מהרחם לגזע המוח‪ ,‬דבר הגורם לעיכוב הפרשת ה‪ OT-‬בהמלטה( הראו שהנקבות‬ ‫מטפלות פחות טוב בגורים שלהן‪.‬‬ ‫אחת הדרכים למדידת פעילות בלוטה היא להוציא אותה; בחקר הורמון או‬ ‫רצפטור נהוג לסלק את הגן המדובר; כאשר יצרו עכברי ‪ KO‬לאוקסיטוצין‪,‬‬ ‫העכברות יכולות ללדת ולא ניכרה השפעה על ההתנהגות האמהית – הן‬ ‫מנסות לטפל בגורים כאם רגילה – אולם הן אינן יכולות להניק‪ .‬ההתנהגות‬ ‫האמהית אינה מושפעת אולם כן הראו כי הגורים מבצעים יבבות קצרות‬ ‫יותר‪ .‬היבבות מיועדות לקרא לאם לטפל בהם והדבר מראה שיש ירידה‬ ‫בתקשורת של הגור לאמא‪ .‬עובדה זו מעלה את הסברה ש‪ OT-‬קשור‬ ‫לתקשורת והיום בודקים את הקשרים בין ‪ OT‬לבין אמון בבני אדם‪.‬‬ ‫יחד עם זאת יש לזכור כי עכבר מעבדה חי במעבדה מאות דורות‪ ,‬והתנהגותו שונה משל עכבר שדה; כמו כן‪,‬‬ ‫ההתנהגות האמהית בעכברות הרבה יותר חזקה‪ ,‬ולרוב יאמצו גורים זרים‪ .‬למעשה‪ ,‬מתן גורים זרים לעכברה‬ ‫הוא מנהג נפוץ בבתי חיות במעבדות וייתכן שנעשה סלקציה לא‪-‬מכוונת לבעלי חיים עם עניין רבייתי וטיפולי‬ ‫חזק מאוד‪ ,‬דבר ששינה את הגנטיקה שלהם מהגנטיקה של העכבר הטבעי‪ ,‬ובעקבות כך השפעת ה‪OT KO-‬‬ ‫על ההתנהגות האמהית לא הובחנה‪.‬‬ ‫אוקסיטוצין והתנהגות מינית‬ ‫בעת האורגזמה מופרש ‪ OT‬בזכר ובנקבה וגורם להתכווצות השרירים החלקים סביב צינור הזרע‬ ‫ובצוואר הרחם – החשובים להובלת הזרע במעלה צוואר הרחם‪ .‬אולם‪ ,‬כמו בלידה‪ ,‬תהליכים אלו ייקרו‬ ‫גם ללא הפרשת ‪.OT‬‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫בקרה אנדוקרינית‬ ‫‪44‬‬ ‫יחד עם זאת‪ ,‬כאשר ‪ OT‬מופרש לאונה ההאחורית‬ ‫בזמן ההזדווגות הוא מופרש במקומות נוספים –‬ ‫דבר המוביל להתנהגויות שונות‪ .‬בחולדות קיימת‬ ‫התנהגות בשם ‪ ,Lordosis‬בה הנקבה לפני‬ ‫ההזדווגות מקמרת את גבה ומזמינה את הזכר לעלות‬ ‫עליה; זווית קימור הגב ומשך ההתנהגות ניתנים‬ ‫למדידה‪ ,‬ובהזרקת אנטגוניסט של ‪ OT‬לחדר‬ ‫השלישי של מוח החולדה חלה ירידה בהתנהגות‬ ‫מינית זו‪.‬‬ ‫אוקסיטוצין וזוגיות‬ ‫אם כן‪ OT ,‬מופרש במוח בזמן ההזדווגות ויש לו השפעות ככלל על קשר בין‪-‬אישי; מתוך ממצאים אלו‬ ‫עלתה סברה שיש לו קשר להתנהגות זוגית‪ .‬הבעיה היא שעכברים וחולדות – בעלי החיים בהם נוהגים‬ ‫לעשות ניסויים – אינם חיים בזוגות‪ .‬מסיבה זו החוקרים פנו לבעלי חיים זוגיים אחרים‪ ,‬דוגמת נברן‬ ‫הערבה )‪ ,(Prairie Vole‬אשר במפגש בין הזכר והנקבה הם מזווגים כ‪ 24-‬שעות כל הזמן ואז יוצרים‬ ‫זוג‪ :‬בונים קן יחד‪ ,‬הזכר דואג לקן בזמן ההריון‪ ,‬מטפל בצאצאים‪ ,‬שומר על הטריטוריה ומגרש זרים –‬ ‫אפילו נקבות זרות‪.‬‬ ‫החוקרים ביקשו לבדוק את מעורבות ה‪ OT-‬בהתנהגות זו‪ .13‬הם חיפשו ומצאו מין קרוב מאוד לנברן‬ ‫הערבה‪ ,‬נברן ההרים )‪ (Mountain Vole‬המצוי באותו איזור גיאוגרפי אך לא באותה נישה – ושם‬ ‫ההתנהגות שונה לגמרי‪ :‬לאחר ההזדווגות הזכר נוטש את הנקבה לטובת אחרת והיא לבדה צריכה לבנות‬ ‫את הקן ולגדל את הצאצאים‪ .‬מין זה פתח את הדלת‬ ‫לחקר ההבדלים בהתנהגויות מבחינה גנטית‪.‬‬ ‫בבחינת מערכת ה‪ OT-‬של מיני נברנים אלו‪,‬‬ ‫החוקרים ביצעו חתכים במוחות ובדקו בעזרת נוגדנים‬ ‫היכן נמצאים תאי ה‪ OT-‬ומהם מסלולי הולכת הסיגנל‬ ‫של התאים‪ .‬הם קיוו למצוא שנברן הערבה מכיל יותר‬ ‫‪ OT‬או שלוחות מסועפות יותר מנברן ההרים‪.‬‬ ‫הממצאים לא הראו את המצופה‪ ,‬אולם הראו רמות גבוהות יותר‬ ‫של רצפטורים ל‪ OT-‬בנברן הערבה‪ :‬איזורי‬ ‫‪nucleus‬‬ ‫‪ accumbens‬הראו צביעה חזקה לנוגדן לרצפטור וייתכן שזהו‬ ‫הגורם להבדלים ההתנהגותיים )ראו גם גרף משמאל המראה‬ ‫הבדלים בכמות קולטני ‪ OT‬באיזורי המוח השונים(‪.‬‬ ‫‪ 13‬יש לסייג ולומר שהתנהגות היא דבר מורכב ואינה תלויה לעולם בהורמון בודד‪.‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬ ‫נושא ‪ :3‬בלוטת ההיפופיזה‬ ‫‪45‬‬ ‫בשלב הבא הניחו לנברן ערבה זכר להזדווג עם נקבה במשך ‪ 24‬שעות‪.‬‬ ‫לאחר מכן שמו אותו בכלוב עם שרוולים‪ ,‬כשמצד אחד נמצאת הנקבה שלו‬ ‫ומהצד השני נקבה זרה‪ ,‬ומדדו את אחוז הזמן בו הוא הלך לנקבה שלו‬ ‫לעומת הנקבה האחרת‪ .‬ללא טיפול‪ ,‬הוא הלך בעיקר לנקבה שלו; אולם‪ ,‬אם‬ ‫לפני ההזדווגות הזריקו לו אנטגוניסט ל‪ ,OT14-‬הנברן פנה באופן שווה‬ ‫לשתי הנקבות – כמו דודנו‪ ,‬נברן ההרים‪.‬‬ ‫בניסויים דומים בהם הוזרק אנטגוניסט ל‪ ,VP-‬התקבלו תוצאות דומות –‬ ‫מכאן שגם ‪ VP‬אחראי להתנהגות זוגית‪ .‬כאשר ערכו את הניסוי עם‬ ‫הזדווגות של ‪ 6‬שעות הייתה ירידה ברמת הנאמנות של הזכר‪ .‬לעומת זאת‬ ‫אם הזריקו לו לחדר השלישי ‪ VP‬לאחר הזדווגות‬ ‫של ‪ 6‬שעות הדבר העלה את רמת הנאמנות כאילו‬ ‫הזדווגו במשך ‪ 24‬שעות‪.‬‬ ‫• שני מינים קרובים גנטית ובעלי הבדלים‬ ‫בהתנהגות הזוגיות נבדלים ברצפטורים ל‪-‬‬ ‫‪ VP‬ו‪.OT-‬‬ ‫• הזרקות של ההורמונים ואנטגוניסטים שלהם‬ ‫לתוך החדר השלישי איששו את ההנחה‬ ‫שההורמונים קשורים בהתנהגות הזוגיות‪.‬‬ ‫חשוב לזכור כי בזמן ההזדווגות יש הפרשה של ‪ OT‬אל הדם ולאיזורים שונים במוח‪ ,‬וגם אצל בני אדם‬ ‫החוויה המינית היא חלק מיצירת הזוגיות‪ .‬ה‪ OT-‬ככל הנראה משתתף בתהליך אולם הזוגיות אינה תלויה‬ ‫רק בו‪.‬‬ ‫הורמון הגדילה‬ ‫מחלות שונות כמו ‪ ,Acromegaly‬הנובעות מהפרשת יתר של הורמון הגדילה )‪ ,(GH‬היו מטופלות על‬ ‫ידי הסרת היפופיזה חלקית או מלאה‪ .‬פעולות אלו כשלעצמן הראו שקיים ‪ GH‬בהיפופיזה‪.‬‬ ‫התאים הסומטוטרופים‪ ,‬כמו התאים הלקטוטרופים‪ ,‬הם תאים אסידופילים שנצבעים באופן דומה‪ .‬הסיבה‬ ‫היא שההורמונים המופרשים – ‪ GH‬מהראשון ופרולקטין )‪ (PRL‬מהשני – הם הורמונים דומים‬ ‫המכילים‪ ,‬בבחינה הרכב חומצות‬ ‫האמינו שלהם‪ ,‬ציסטאינים שמורים‬ ‫היוצרים קשרים דיסולפידיים ולכן‬ ‫הם גם דומים במבנה התלת‪-‬מימדי‬ ‫שלהם‪.‬‬ ‫‪ 14‬האנטגוניסט נקשר לרצפטור ומונע קישור של ה‪ OT-‬האנדוגני המופרש בעת ההזדווגות‪.‬‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫בקרה אנדוקרינית‬ ‫‪46‬‬ ‫אתר המטרה הקלאסי של ‪ GH‬הוא לוחית הגדילה‬ ‫)‪ (Growth Plate‬של העצמות הבנויות על בסיס סחוס‪.‬‬ ‫בעצמות אלו‪ ,‬המתחילות את דרכן כסחוס המיוצר על ידי‬ ‫‪ ,Chondrocytes‬תאים מפרקי‪-‬עצם )‪(Osteoclasts‬‬ ‫מתחילים לפרק את הסחוס ואחריהם מגיעים תאי בוני‪-‬‬ ‫עצם )‪ (Osteoblasts‬המתחילים לבנות עצם גרמית‪ .‬ה‪-‬‬ ‫‪ GH‬אחראי לזירוז תהליכי הפירוק והבנייה של העצם‬ ‫הגרמית‪.‬‬ ‫בדיקת רמות ‪ GH‬ממוצעות מעלות שהרמה הקבועה‬ ‫יחסית הקיימת לאחר הלידה עולה משמעותית לרמות‬ ‫גבוהות בתקופה הילדות – תקופת הגדילה‪ .‬הרמות‬ ‫גבוהות במיוחד בשלב ההבגרות המינית ולאחר מכן‬ ‫יורדות; באדם מבוגר יש רמות נמוכות של ‪GH‬‬ ‫שהולכות ויורדות עם הזמן‪ .‬בקשישים הרמות נמוכות‬ ‫מאוד‪.‬‬ ‫ה‪ GH-‬מופרש במצב של רעב ובעל פעילות מטבולית‬ ‫ואנבולית – ברקמת השומן הוא גורם לפירוק תאי‬ ‫השומן‪ .15‬כמו כן ‪ GH‬מעודד שימוש בתוצרי הפירוק של‬ ‫תאי השומן – חומצות שומן חופשיות – וחומצות אמינו‬ ‫כמקורות אנרגיה‪ ,‬ועל ידי כך מעודד עלייה במסת שריר‪.‬‬ ‫‪ GH‬מעלה את רמת האנרגיה הזמינה בגוף ומעוכב‬ ‫על ידי רמות גלוקוז גבוהות בדם‪.‬‬ ‫‪ 15‬מכאן גם הצטברות השומן באנשים מבוגרים‪ ,‬שרמות ה‪ GH-‬שלהם נמוכות יותר‪.‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬ ‫נושא ‪ :3‬בלוטת ההיפופיזה‬ ‫‪47‬‬ ‫כמו כן הוא מעודד הפרשה של פקטורים מסוג )‪ ,IGFs (Insuline-like growth factors‬המתווכים את‬ ‫פעילות ‪ GH‬במספר דרכים )ראו תרשים(‪:‬‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫פירוק רקמות שומן והעלאת חומצות השומן •‬ ‫קליטת חומצות אמינו בשריר וגדילה של שריר‬ ‫החופשיות הזמינות כמקור אנרגיה‬ ‫•‬ ‫מתווכים השפעה ‪ GH‬בלוחית הגדילה בעצם‬ ‫בכבד – מעודד גלוקוניאוגנזה והפרשה ‪IGFs‬‬ ‫•‬ ‫מעודדים גדילה של רקמות סומטיות על ידי‬ ‫קליטת חומצות אמינו כמקור אנרגיה‬ ‫אחת ההשפעות של ‪ GH‬היא גלוקוניאוגנזה – עליית הסוכר בדם‪ .‬מסיבה זו‪ ,‬נטילת ‪ GH‬כחומר ‪Antiaging‬‬ ‫באנשים מבוגרים מסוגל להביא לנזקים כי הוא מפתח לסכרת; כמו כן הוא מעודד פרוליפרציה של תאים‬ ‫ועלול להוביל להתפתחות סרטן‪.‬‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫בקרה אנדוקרינית‬ ‫‪48‬‬ ‫תאים ראשוניים בלוחית הגדילה של העצם צריכים‬ ‫לעבור פרוליפרציה על מנת להגדיל את העצם‪ .‬ה‪GH-‬‬ ‫מגיע ללוחית הגדילה ונקשר לתאים ראשוניים‬ ‫משורות תאים שונות; ‪ IGFs‬המגיעים מהכבד‪ ,‬יחד‬ ‫עם ה‪ ,GH-‬מעודדים פרוליפרציה של התאים‪.‬‬ ‫זמן מחצית החיים של ‪ IGF‬נמוך – ‪ 10‬דקות; אך‬ ‫הוא מסוגל נקשר לפקטורים אחרים ) ‪IGF Binding‬‬ ‫‪ (Proteins‬המאריכים את זמן מחצית החיים שלו‬ ‫משמעותית‪ .‬בקומפלקס השלם‪ ,‬המכיל גם ‪ ,ALS‬זמן‬ ‫מחצית החיים אורך כחצי יממה‪ .‬בצורה זו ‪IGF‬‬ ‫נשמר ברמה קבועה יחסית לאורך כל היממה‪.‬‬ ‫בניסוי הוסיפו נוקליאוטידים מסומנים לתרביות תאים‬ ‫ובדקו את האינקורפורציה שלהם לתאים המתחלקים‬ ‫בהשפעת הורמונים שונים‪ .‬נמצא שגם כאשר מוסיפים‬ ‫‪ GH‬במקום ‪ IGF‬לתרבית עדיין יש גדילה בתאים‬ ‫שאמורים להגיב ל‪ ;IGF-‬מתברר שה‪ GH-‬גורם‬ ‫לתאים מכל רקמה כמעט להפריש מקומית ‪IGF‬‬ ‫ובהשפעה פאראקרינית ה‪ IGF-‬גורם לגדילה בתאים‬ ‫)ואינקורפורציה של הנוקליאוטידים(‪.‬‬ ‫הרצפטורים של ‪ GH‬משתייך למשפחת רצפטורי הציטוקינים‪ .‬המשפחה הזו קולטת‬ ‫הורמונים דוגמת ‪ PRL ,GH‬ולפטין; במשפחה זו קיימים גם רצפטורים לפקטורים‬ ‫של מערכת החיסון כמו אריטרופואטין‪ ,‬אינטרלאוקין ואינטרפרון‪ .‬הרצפטור בנוי‬ ‫משתי תת יחידות הפועלות כדימר‪ .‬לכל תת יחידה קשור רכיב ‪JAK (Janus‬‬ ‫)‪ Kinase‬בעל פעילות זירחונית )במקרה של ‪ GHR‬מדובר ב‪.(JAK2-‬‬ ‫ה‪ GH-‬נקשר כששתי תת היחידות קרובות אחת לשנייה פיזית )ומעודד קירבה זו(‪ .‬הקירבה הנוצרת בין‬ ‫‪ JAKs‬גורמת להם להתחיל בזירחון רציפרוקלי )האחד מזרחן את השני(‪ .‬לאחר הזירחון נקשרים‬ ‫לרצפטור סובסטרטים חלבוניים שונים ממשפחת ‪STATs (Signal Transducers and Activators of‬‬ ‫)‪ Transcription‬העוברים זירחון על ידי הרצפטור‪ .‬ה‪ STATs-‬המזורחנים עוברים דימריזציה על מנת‬ ‫להפוך לפקטורי שיעתוק פעילים‪ .‬ישנו מגוון של ‪ STATs‬ככלל בגנום וחלבונים שונים מתבטאים‬ ‫ברקמות שונות‪ .‬הקומבינטוריקה הקיימת ביצירת הדימריזציה שלהם מביאה לגיוון בתגובה השיעתוקית‬ ‫לאות שנקלט ברצפטור‪.‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬ ‫נושא ‪ :3‬בלוטת ההיפופיזה‬ ‫‪49‬‬ ‫הבקרה על האיתות של הרצפטור נעשית בכמה רמות‪ :‬דה‪-‬זירחון של החלבונים; דגרדציה של החלבונים‬ ‫ושל הרצפטור; הרגולציה השיעתוקית מביאה לביטוי חלבוני ‪SOCS (supperessors of cytokine‬‬ ‫)‪ signaling‬המעכבים את התגובה לציטוקין‪.‬‬ ‫ה‪ GH-‬נישא בדם על ידי חלבונים בעלי דמיון לחלקו החיצוני של הרצפטור לציטוקין‪.‬‬ ‫במצבי מחלה )ככלל( יש עצירה של פעילות הרצפטור לציטוקין )הקשור למערכת החיסונית(‪ ,‬המובילה‬ ‫לדגרדציה שלו ולביטוי של ‪ .SOCS‬כתוצאה יכולה להיות חוסר תגובה ל‪ .GH-‬מצבים אלו יכולים להסביר‬ ‫עצירה בגדילה אצל ילדים חולים‪ ,‬שבהם הפעילות החיסונית גוררת ביטוי ותגובה של רצפטורים לציטוקין‪.‬‬ ‫השחרור של ההיפופיזה מעודד עקב הפרשת‬ ‫‪releasing‬‬ ‫‪hormone‬‬ ‫‪(Growth‬‬ ‫‪GHRH‬‬ ‫)‪ hormone‬המשוחרר מההיפותלמוס ומעוכב על‬ ‫ידי ההפפטיד ‪ .Somatostatin‬גם השינה משפיעה‬ ‫על ‪ :GH‬שנת "גלים איטיים" )‪(Slow wave‬‬ ‫המגיעה לפני שנת החלום והינה ארוכה יותר בילדים‬ ‫מבמבוגרים מעוררת הפרשה של ‪ ,GHRH‬המביא‬ ‫להפרשת ‪.GH‬‬ ‫מעבר להבדלי ההפרשה במשך החיים‪ ,‬ישנם‬ ‫הבדלים לאורך היממה‪ .‬ההפרשה הגבוהה ביותר‬ ‫היא במהלך השינה‪ ,‬למרות שישנם פיקים במשך‬ ‫היום‪ .‬מכיוון שה‪ GH-‬מפרק תאי שומן וגליקוגן‬ ‫ומעלה רמות אנרגיה זמינות בגוף‪ ,‬רעב גורר שליחת‬ ‫אותות המעובדים בהיפותלמוס ומובילים לשחרור‬ ‫של ‪.GHRH‬‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫בקרה אנדוקרינית‬ ‫‪50‬‬ ‫הגרפים מציגים הפרשה של ‪ .GH16‬קבוצת הביקורת‬ ‫קיבלה שלוש ארוחות של בית חולים ונבדקו בדיקות‬ ‫דם מדי כמה זמן; בקבוצת הניסוי הנבדקים היו בצום‪.‬‬ ‫ניתן לראות שיש הפרשה מוגברת של ‪ GH‬לצורך‬ ‫שחרור חומצות שומן חופשיות והפקת אנרגיה‪.‬‬ ‫הרעב‪ ,‬בעיקר רעב לא מתוכנן‪ ,‬מוגדר פיזיולוגית כמצב של עקה‪ .‬גם מצבי עקה אחרים – אפילו עקה‬ ‫פסיכולוגית – גורמים לשחרור של ‪.GHRH‬‬ ‫מצבים רפואיים‪ ,‬דוגמת אי‪-‬גדילה בילדים‪ ,‬עשויים לדרוש מתן ‪ GH‬כטיפול‪ .‬אולם ‪ GH‬הוא מולקולה‬ ‫גדולה למדי ולכן אינו יכול להיספג מהקיבה – חובה להזריק אותו‪ .‬חברות התרופות חיפשו כמובן חלופה‬ ‫לעניין זה‪ ,‬כיוון שיש ערך כלכלי למתן תרופה בבליעה במקום בזריקה‪.‬‬ ‫בבדיקת ה‪ ,GHRH-‬שהוא הורמון קטן יותר‪ ,‬נמצא שגם הוא מתפרק בקיבה‪ .‬מכאן שיש לחפש אנלוגים‪:‬‬ ‫בעזרת תאי היפופיזה אימורטליים )‪ (immortal‬מדדו את הפרשת ‪ GH‬בתגובה לחומרים שונים‪,‬‬ ‫מולקולות קטנות שיוכלו להיקשר לרצפטור של ‪ GHRH‬ולחקות את פעילותו כך שיעוררו הפרשה של‬ ‫‪.GH‬‬ ‫בסריקות אלו התגלתה המולקולה ‪Hexarelin‬‬ ‫)מולקולה קטנה העשויה שש חומצות אמינו ויכולה‬ ‫להיספג בקיבה(‪ .‬כאשר הוספו לתאים שני‬ ‫הפקטורים – ‪ HEX‬ו‪ – GHRH-‬התקבלה תגובה‬ ‫אדיטיבית‪ ,‬דבר המעיד שהם לא עובדים בהכרח על‬ ‫אותם מנגנונים‪.‬‬ ‫כשבדקו עניין זה לעומק התברר שבעוד ש‪GHRH-‬‬ ‫נקשר לרצפטור המפעיל אדנילין ציקלאז דרך‬ ‫השליח השניוני ‪ ,cAMP‬ה‪ HEX-‬נקשר לרצפטור‬ ‫אחר שמפעיל ‪ ,PLC‬פרוטאין ליפאז הפועל דרך‬ ‫השליח השניוני ‪.IP3+DAG‬‬ ‫השאלה העולה מכך היא מה הסובסטרט האמיתי של הרצפטור הזה? שהרי הרצפטור לא מיועד היה‬ ‫להיקשר לתרופה; ההנחה היא שזה יהיה סובסטרט מההיפותלמוס; מכאן שצריך לגלות את ההורמון‬ ‫בצורה הפוכה מהרגיל – לפי גילוי הרצפטור תחילה‪.‬‬ ‫לשם כך ביטאו את הרצפטור בתאים והוסיפו לתרבית מיצויים שונים על מנת לבדוק מה מפעיל אותו‪.‬‬ ‫בתאים מבטאים גם גן מדווח כלשהו – כמו ‪ Luciferase‬הנותן קריאה של כמות אור – תחת פרומוטור‬ ‫המגיב לשליח השניוני של הרצפטור‪ ,‬במקרה זה ‪ .IP3+DAG‬מגדלים את התאים בתוך ‪ 96 wells‬ובכל‬ ‫בארית שמים מיצויים מרקמות שונות‪.‬‬ ‫‪ 16‬נראה שהבדיקה נעשתה במבוגרים ולא בילדים – שכן בילדים צריך להיות יותר ‪ GH‬בלילה כי שנתם – ובעיקר שנת הגלים‬ ‫האיטיים שלהם – ארוכה יותר‪.‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬ ‫נושא ‪ :3‬בלוטת ההיפופיזה‬ ‫‪51‬‬ ‫החשוד הראשון היה ההיפותלמוס ולכן הפיקו מיצויים שונים ממנו בעיקר; ואולם‪ ,‬דווקא מיצוי מהקיבה‬ ‫גרם להפעלה של הלוציפראז – כלומר נקשר לרצפטור של ‪ .HEX‬החומר שהתגלה כונה ‪ GHrelin‬והוא‬ ‫מופרש מהקיבה במצבי רעב – כשהקיבה ריקה‪ .‬בהמשך ‪ GHrelin‬התגלה גם בהיפותלמוס ולכן גם‬ ‫שם הוא יכול להשפיע על ‪.GH‬‬ ‫למטה‪ :‬ניסויים נוספים הבודקים את מידת הפרשת ה‪ GH-‬תחת השפעה של רמות רוויה של ‪,GHRH‬‬ ‫‪ Ghrelin‬ושני הפקטורים יחד‪.‬‬ ‫• ההיפותלמוס מבצע אינטגרציה של מידע באופן המשפיע על הפרשת ‪.GHRH‬‬ ‫• גם שינה עמוקה ורמות האנרגיה משפיעות על הפרשת ‪.GHRH‬‬ ‫• ברעב‪ ,‬רמות האנרגיה הזמינות יורדות ולכן מופרש ‪ GHRH‬מההיפותלמוס; בו זמנית הקיבה‬ ‫הריקה מפרישה את ה‪ GHrelin-‬המשפיע על הפרשת ‪ GH‬במנגנון חלופי‪.‬‬ ‫הורמונים שונים משפיעים על ‪ GH‬ובסופו של דבר המידע הכולל מתורגם להפרשת הורמון בעל‬ ‫השפעות מטבוליות ואנבוליות והמשפיע על גדילה דרך הפרשת ‪ IGF‬מהכבד או ‪ IGF‬מקומי‪ ,‬כמו‬ ‫בלוחית הגדילה‪.‬‬ ‫המערכת הרבה יותר מורכבת מהאמור לעיל‪ :‬ככל באנדוקרינולוגיה מבינים שכמעט כל דבר קשור לאחר‬ ‫– הורמונים משפיעים אחד על השני ברשתות מורכבות ומסועפות הרבה יותר מכפי שניתן לתאר‪.‬‬ ‫לדוגמה‪ IGFBP ,‬הם שישה חלבונים שיכולים‬ ‫להיות מופרשים מהכבד – כל אחד קושר את ‪IGF‬‬ ‫באפיניות אחרת‪ ,‬וכך משפיע על זמינות ה‪ IGF-‬ועל‬ ‫הגדילה‪ .‬כמו כן ישנם שני ‪ IGFs‬וכל אחד מהם‬ ‫עובר כמה צורות של שיחבור חלופי‪ .‬האיזורים‬ ‫המקדדים הם אותם איזורים מקדדים אבל כל מה‬ ‫שמסביב – ‪ – 5’/3’-UTR‬משתנה‪ ,‬ועל ידי כך‬ ‫משנה את הבקרה על התרגום ועל הביטוי‪.‬‬ ‫הרצפטור של ‪ IGF‬הוא רצפטור טירוזין‪-‬קינאז הדומה לרצפטור האינסולין ופועל במנגנון הפעלה דומה‪.‬‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫בקרה אנדוקרינית‬ ‫‪52‬‬ ‫הפרולקטין – מעודד הנקה‬ ‫הפרולקטין )‪ (PRL‬מעודד גדילה והתפתחות של בלוטות חלב וייצור חלב‪ .‬נאדית החלב עשויה מתאים‬ ‫המפרישים לחלל הנאדית חלבוני חלב‪ ,‬מים ומלחים‬ ‫‪17‬‬ ‫הדרושים לחלב‪ .‬כמו כן הוא מעורב בתהליכי‬ ‫החלפת הפרווה )דרך בלוטות ה ֶחלב של זקיקי השערות( ומעורר התנהגות הורית‪.‬‬ ‫בעובר קיימות רמות ‪ PRL‬גבוהות העולות במשך ההריון ויורדות מיד עם הלידה‪ .‬ה‪ PRL-‬שבעובר‬ ‫מיוצר למעשה על ידי האמא אך הזיקה בין מערכות הדם גורמת להימצאותו גם בדם העובר )מסיבה זו‬ ‫יש גם ירידה ניכרת לאחר הלידה(‪ .‬באיזור גיל ההתבגרות מתחיל להיות ניכר ההבדל בין בנים ובנות –‬ ‫המייצרות יותר ‪ .PRL‬בזמן ההריון רמת ‪ PRL‬עולה באופן רציף ותפקידו אז הוא להתפתחות רקמת‬ ‫השד‪ .‬לאחר הלידה‪ ,‬בתלות בזמן ההנקה‪ ,‬רמות ‪ PRL‬יורדות; בכל פעולת הנקה יש פיק של הפרשת‬ ‫‪.PRL‬‬ ‫בניסוי הבא לקחו דגימות דם מאמהות‬ ‫בצורה רציפה לאורך ‪ 4‬שעות‪ .‬זמן ‪ 0‬הוא‬ ‫עת תחילת ההנקה וניתן לראות שעם תחילת‬ ‫ההנקה יש עלייה משמעותית בהפרשת‬ ‫‪ .PRL‬שימו לב ש‪ ,PRL-‬שלא כמו ‪,OT‬‬ ‫אינו מופרש עקב גירוי מקדים )הפרשת ‪OT‬‬ ‫מתחילה כבר כשהתינוק בוכה(‪ :‬הוא מופרש‬ ‫רק בגירוי הפטמות ביניקה‪.18‬‬ ‫‪ 17‬ה‪ PRL-‬קיים גם בחולייתנים אחרים מיונקים‪ ,‬למרות שאינם מניקים‪ .‬ככל הנראה‪ ,‬תפקידו כגורם להעברת יונים הוא זה‬ ‫שנשמר לאורך האבולוציה גם בענפים אחרים‪.‬‬ ‫‪ 18‬הדבר מתאים לתפקידי ההורמונים‪ PRL :‬מיועד לייצר חלב חדש ולכן יופעל רק כאשר החלב הישן נצרך; ‪ OT‬אמור לגרום‬ ‫להפרשת חלב ולכן מתחיל להיות מופרש מעט קודם ליניקה‪.‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬ ‫נושא ‪ :3‬בלוטת ההיפופיזה‬ ‫‪53‬‬ ‫בקרת שחרור הפרולקטין‬ ‫ניתוק של ההיפופיזה מההיפותלמוס מלווה בעליה ברמות ‪ PRL‬בדם‪ .‬משמעות הדבר היא שיש בקרה‬ ‫שלילית על ידי ההיפותלמוס על הפרשת ה‪ .PRL-‬הגורם המעכב )‪ ,(PIF‬דופמין‪ ,‬מיוצר בגרעין‬ ‫ההיפותלמי ‪ .Arcute Nucleus‬המסלול העצבי שמוביל ‪ PRL‬ל‪ Median Eminence-‬מכונה ‪TIDA‬‬ ‫‪ .– Tuberoinfundibular dopaminergic system‬יש גם גורמים משחררי‪ (PRFs) PRL-‬שהעיקרי‬ ‫בהם הוא ‪.TRH‬‬ ‫מסלולי הבקרה על ‪ .PRL‬היניקה מדכאת תאים דופמינרגים כך שיפרישו פחות דופמין‪ .‬ישנם גם מסלולי‬ ‫בקרה אחרים – דוגמת ‪ – GABA‬אולם המסלול העיקרי הוא על ידי דופמין‪ .‬הבקרה מאוד ישירה – אין‬ ‫השפעות על ידי חושים אחרים למעט היניקה‪.‬‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫בקרה אנדוקרינית‬ ‫‪54‬‬ ‫התגלית שההיפופיזה המנותקת מההיפותלמוס מפרישה פרולקטין נעשתה בתרבית – המדיום של התרבית‬ ‫נדגם באופן קבוע ומצאו בו ‪ .PRL‬כאשר הוסיפו לתרבית דופמין ראו ירידה בביטוי‪.‬‬ ‫השפעות פרולקטין על התנהגות אמהית‬ ‫יצירת עכברי )‪Knock Out (KO‬‬ ‫יוצרים מבנה ‪ DNA‬סינטטי כאשר באחד האקסונים של הגן מוחדרת קסטה שתימנע פונקציונליות ותקנה‬ ‫גורם סלקציה‪ ,‬למשל הכנסת הגן לעמידות לאנטיביוטיקה‪ .‬כמו כן מכניסים גן ל‪Tymidine Kinase -‬‬ ‫)‪ ,(TK‬המזרחן את הנוקליאוטיד טימידין ובנוכחות ‪ Ganciclovir‬יוצר רעלן שהורג את התאים‪.‬‬ ‫מקטעי ה‪ DNA-‬מודגרים עם התאים‪ ,‬מוחדרים לתוכם‪ ,‬וחלקם עוברים ריקומבינציה אקראית או‬ ‫הומולוגית לכרומוזום‪ .‬כעת מתחילים לסנן את התאים בסלקציה‪:‬‬ ‫•‬ ‫תאים שלא הכניסו את המחדר לא יכילו עמידות לאנטיביוטיקה ולכן ימותו בחשיפה לאנטיביוטיקה‪.‬‬ ‫•‬ ‫תאים ששורדים את האנטיביוטיקה הכניסו את המחדר בריקומבינציה אקראית‪ ,‬שאינה הומולוגית‪,‬‬ ‫הגיוני שהכניסו את כל המחדר‪ ,‬ואז יהיה את הגן ל‪ TK-‬שייגרום למוות בנוכחות ‪.Ganciclovir‬‬ ‫•‬ ‫אם המחדר הוכנס בריקומבינציה הומולוגית אין את ‪ TK‬ויש עמידות לאנטיביוטיקה‪ .‬התאים האלו‬ ‫יחיו גם בנוכחות האנטיביוטיקה וגם בנוכחות ‪ ,Ganciclovir‬אולם אחד האללים בגן העניין יכיל‬ ‫מוטציה הרסנית שתמנע ממנו פעילות תקינה‪.‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬ ‫נושא ‪ :3‬בלוטת ההיפופיזה‬ ‫‪55‬‬ ‫את התאים שהתקבלו מזריקים לתוך בלסטוציסט –‬ ‫עובר שעדיין לא השתרש – ואז משתילים את‬ ‫הבלסטוציסטים חזרה לאמא‪ .‬הצאצאים יהיו עכברי‬ ‫‪ ,Mosaic‬שחלק מתאיהם הם ‪ ;KO‬אם חלק מתאי‬ ‫המין של אותו עכבר הם גם ‪ ,KO‬ניתן יהיה להכליא‬ ‫אותם עם אחות שגם היא ‪ KO‬חלקית‪ ,‬מתוך תקווה‬ ‫שחלק מהצאצאים שייוולדו להם יהיו ‪KO‬‬ ‫מוחלטים‪.‬‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫‪56‬‬ ‫בקרה אנדוקרינית‬ ‫עכברי ‪ KO‬לפרולקטין ולרצפטור לפרולקטין‬ ‫נקבות שהן ‪ KO‬להורמון ו‪/‬או לרצפטור ל‪ PRL-‬אינן יכולות להיכנס להריון – הן עקרות כיוון שאינן‬ ‫מצליחות לשמר את ההריונות שלהן‪ .‬ועדיין רצו לבדוק כיצד ה‪ PRL-‬משפיע על התנהגותן האמהית; לכן‬ ‫ערכו השוואה בין ה‪ WT-‬להטרוזיגוטיות – שכן‬ ‫יכולות להיכנס להריון ולהמליט אבל יש להן פחות‬ ‫רצפטור לפרולקטין‪ .‬בניסוי הזיזו לאמהות את‬ ‫הגורים ובדקו כמה זמן לוקח להן להגיב ולהחזיר‬ ‫את הגורים‪ .‬נמצא שנקבת ה‪ KO-‬פשוט מפסיקה‬ ‫להגיב לאחר שלוקחים ממנה ‪ 3‬גורים ומעלה‪.‬‬ ‫אולם עכברות‪ ,‬להבדיל מחולדות‪ ,‬הן מאוד אמהיות‬ ‫ונוטות אף לאמץ גורים שמרגילים אותן אליהם‪.‬‬ ‫ולכן בניסוי נוסף בדקו מהי מידת האימוץ הנמדדת‬ ‫אצל ‪ ,WT‬הטרוזיגוטים והומוזיגוטיות ל‪ KO-‬של‬ ‫הרצפטור ל‪ .PRL-‬נמצא שמידת האימוץ נמוכה‬ ‫יותר בהטרוזיגוטיות וההומוזיגוטיות כלל לא‬ ‫טיפלו בגורים הזרים‪.‬‬ ‫ואולם‪ ,‬כשעשו ניסויים אלו בעכברות שהן ‪KO‬‬ ‫להורמון ‪ PRL‬עצמו לא ראו שום השפעה על ההתנהגות האמהית; ההשפעה ניכרה רק ב‪ KO-‬לרצפטור‬ ‫לפרולקטין )למרות שהתופעות הפיזיולוגיות – הריון‪ ,‬ייצור שחלה – היו חסרות בשני קווי ה‪.(KO-‬‬ ‫עובדה זו מצביעה על כך שייתכן שבהיעדר ‪ PRL‬הורמונים דומים אחרים‪ ,‬כמו ‪ GH‬או לקטוגנים‬ ‫שלייתיים‪ ,‬יכולים להיקשר לרצפטור ולהפעילו במידה הבסיסית הנדרשת לצורך קיום ההתנהגות ההורית‬ ‫)אולם לא עבור תופעות פיזיולוגיות‪ ,‬שמביאות באופן טבעי לרמות גבוהות במיוחד של ‪.(PRL‬‬ ‫כאשר אין רצפטור ל‪ PRL-‬בצורת ‪ ,KO‬הוא לא קיים כל הזמן – עוד מהתקופה העוברית‪ .‬עכברות‬ ‫ללא ‪ PRL‬אך בעלות הרצפטור ל‪ PRL-‬נישאות במהלך ההריון על ידי אמהות בעלות ‪ ;PRL‬והרי‪ ,‬רמות‬ ‫‪ PRL‬בעובר גבוהות – משום שהעובר נחשף ל‪ PRL-‬האמהי‪ .‬העוברים מקבלים את ההורמון ויכולים‬ ‫לקלוט אותו ברצפטור התקין‪ .‬לעומת זאת‪ ,‬עכברות ‪ KO‬לרצפטור ל‪ PRL-‬מעולם לא קלטו ‪– PRL‬‬ ‫והם אלו שמראים התנהגות אמהית שונה‪ .‬מכאן עולה ההשערה שאולי המוח – שנוצר בתקופה האמהית‬ ‫– סובל מחסר כלשהו במהלך ההתפתחות הגורם לשינוי התנהגותי‪ ,‬ואינו קשור לרמות ה‪PRL-‬‬ ‫הנוכחיות‪.‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬ ‫נושא ‪ :3‬בלוטת ההיפופיזה‬ ‫‪57‬‬ ‫השפעות פרולקטין על התנהגות זכרית‬ ‫הניסוי הבא נערך בשני סוגי אוגרים‪ ,‬שהאחד מטפל‬ ‫בגורים )‪ (P. campbelli‬והשני )‪(P. sungorus‬‬ ‫עוזב את הקן‪ .‬נמצא שבזכרים שמטפלים בגורים‬ ‫יש רמות פרולקטין גבוהות יותר בתקופת ההנקה‬ ‫מאשר לאחר מכן או מאשר במין האוגר השני‪.‬‬ ‫השפעות פרולקטין בעופות‬ ‫יונים הם בעלי הזוגיות מטפחת‪-‬הצאצאים הגבוהה‬ ‫ביותר‪ .‬הם אפילו מסוגלים ליצור חומרים נוזליים בזפק‪ ,‬לצד חלקי תאים וחלבונים שמופרשים מתאים‪,‬‬ ‫דרך הזפק – הנמצאת מעל הקיבה‪ .‬את התערובת הזו הם מקיאים לגרונות הצאצאים )מכונה "חלב‬ ‫יונים"(‪ .‬הזכר והנקבה יחד יכולים ליצר את "חלב היונים"‪ ,‬ואכן ניתן לראות עלייה בגודל הזפק בתקופת‬ ‫הטיפול בגוזלים‪ .‬כמו כן נמצאה עלייה ברמות ‪ PRL‬של העופות בזמן הדגירה‪.‬‬ ‫בניסוי הבא הזריקו לעופות ‪ PRL‬כל יומיים ובדקו את ההתנהגות‪ :‬איזה אחוז מהיונים מראים את‬ ‫התנהגות מתן "חלב יונים" לגרונות גוזלים מאומצים‪ .‬בתוך כמה ימים‪ 100% ,‬מהמטופלים ב‪PRL-‬‬ ‫הראו תגובה לעומת יונים שקיבלו פלסיבו‪ .‬בבדיקת משקל הגוזלים נמצא שאלו שאומצו על ידי ציפורים‬ ‫שקיבלו ‪ PRL‬משקלם עלה – כלומר הטיפול הועיל להם; משקל הגוזלים של ההורים שלא טופלו לא‬ ‫עלה‪.‬‬ ‫אולם ניסויים אלו נעשו בציפורים ותיקות‪ ,‬שכבר היו להן גוזלים בעבר; כאשר עשו את אותו הניסוי‬ ‫ביונים צעירות )צד ימין(‪ ,‬הטיפול היה פחות מסור והמשקל עלה פחות במאומצי הזוגות שטופלו ב‪.PRL-‬‬ ‫מכאן ניתן להסיק שהתנהגות היא דבר מורכב שדורש נסיון‪.‬‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫בקרה אנדוקרינית‬ ‫‪58‬‬ ‫נתונים שנמדדו ביונים שקיבלו ‪ PRL‬וכאלו שלא קיבלו ‪ .PRL‬ניתן לראות עלייה במשקל הזפק וירידה‬ ‫בגודל הזקיק‪ .‬מכאן ש‪ PRL-‬מעודד את ייצור חלב היונים ומדכא את מערכת הרבייה – על ידי הקטנת גודל‬ ‫הזקיק‪.‬‬ ‫עובדה זו מתאימה לתפקיד ‪ PRL‬בתור מעכב הריון‪ :‬מחקר שנעשה בשנות ה‪ 60-‬בשבט ‪ Kung‬באפריקה‬ ‫מצא שהאמהות אינן משתמשות באמצעי מניעה ועדיין יש להן רק כ‪ 4-‬ילדים במשפחה‪ .‬האמהות נושאות‬ ‫את התינוקות בשק עד גיל יחסית מבוגר; בילדים אלו הייתה תדירות יניקה גבוהה – מדי חצי‪-‬שעה עד‬ ‫שעה‪ .‬יניקה זו גורמת לשחרור ‪ PRL‬המדכאת את מערכת הרבייה באמהות‪ .‬בעולם המערבי‪ ,‬לעומת זאת‪,‬‬ ‫יש נטייה להפסקת ההנקה בגיל צעיר ולכן מערכת הרבייה אינה מדוכאת לאורך זמן‪.‬‬ ‫במחלה היפר‪-‬פרולקטינמיה חלה הפרשת יתר של‬ ‫‪ .PRL‬העלייה המשמעותית גורמת לירידה של‬ ‫הגונדוטרופינים – מכאן שרמות ‪ PRL‬גבוהות בדם‬ ‫מדכאות את הפרשת הגונדוטרופינים‪ .‬ניתן לראות‬ ‫גם הפסקה של התנהגות האוסילציות בהורמון ה‪-‬‬ ‫‪ ,LH‬נוסף על הירידה הכללית ברמות ההורמון‪.‬‬ ‫פרולקטין ודגים‬ ‫זימי הדג מהווים שטח פנים עצום לעומת שאר‬ ‫עורו‪ ,‬ולכן הוא משתמש בשטח הפנים הזה כדי‬ ‫לנשום; אולם כדי לנשום הוא צריך לקיים מרחק‬ ‫דיפוזיה מינימלי בין החמצן המומס במים לבין הדם‬ ‫הקולט אותו‪ .‬מרחק הדיפוזיה מקל על מעבר של‬ ‫חומרים אחרים‪ :‬מים ומלחים‪ ,‬שריכוז היונים‬ ‫והאוסמולריות שלהם במי הים או במים המתוקים‬ ‫שונה מאוד מזה שבפלזמה )ראו טבלה(‪.‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬ ‫נושא ‪ :3‬בלוטת ההיפופיזה‬ ‫‪59‬‬ ‫ההבדלים האלו מצריכים הרבה אנרגיה על מנת לשמור על ההומיאוסטזיס )בדומה‪ ,‬במידה מסויימת‪,‬‬ ‫להשקעת האנרגיה שיונקים עושים על מנת לשמור על הטמפרטורה הקבועה שלהם(‪ .‬דג במים מלוחים‬ ‫מאבד מים ולכן הוא שותה מים; אולם המים הנכנסים מלוחים ולכן הוא משתמש בזימים לצורך הוצאה‬ ‫אקטיבית של יונים‪ ,‬על ידי משאבת נתרן המופעלת ב‪ (Na/K ATPase) ATP-‬ומכניסה אשלגן לתוך‬ ‫תאי כלור‪ .‬הכלור יוצא דרך תעלות וביציאתו מעודד יציאה של נתרן מהדם‪.‬‬ ‫דגים במים מתוקים‪ ,‬לעומת זאת‪ ,‬מסתכנים באיבוד יונים‪ .‬מסיבה זו‪ ,‬דגים אלו אינם שותים – המים‬ ‫והמלחים שהם קולטים מגיעים מהמזון‪ .‬כדי למנוע איבוד יונים נוסף הם קולטים יונים מהסביבה בצורה‬ ‫אקטיבית – משאבת ‪ ATP‬מוציאה פרוטונים ומכניסה יוני נתרן‪ .‬משאבה נוספת מעבירה את הנתרן מתא‬ ‫האפיתל לדם‪ .‬יוני כלור נכנסים על ידי החלפה עם בי‪-‬קארבונט‪ .‬בנוסף‪ ,‬המרווחים שאיפשרו ליוני הנתרן‬ ‫לצאת בין תאי האפיתל של דג המים מלוחים אינם קיימים בדג המים המתוקים – תאי האפיתל שלו‬ ‫הדוקים מאוד‪ ,‬והזימים שלו אטימים למים‪.‬‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫בקרה אנדוקרינית‬ ‫‪60‬‬ ‫דגים נודדים עשויים לעבור בין מים מתוקים למים‬ ‫מלוחים – כמו הסלמון הנודד מהים לנהרות בהם‬ ‫נולד ומין צלופח הנודד מהנהרות אל הים שם הוא‬ ‫מתרבה ומת‪ .‬הסלמונים עוברים מטאמורפוזה בזמן‬ ‫המעבר – המרווחים בין האפיתל צריכים להיסגר‬ ‫ומשאבות הפרוטונים צריכות להתבטא‪ .‬וכך‪ ,‬למרות‬ ‫שמדובר בתאים בעלי תפקידים שונים‪ ,‬תאי‬ ‫האפיתל מתחילים לשנות את רמת הפרשת היונים והמים – כמו תאי בלוטת החלב של האישה‪ .‬השינויים‬ ‫שעוברים תאי האפיתל במעבר ממי ים למים מתוקים מתחוללים בהשפעת ‪.PRL‬‬ ‫הערה‪ :‬הפרשת ‪ PRL‬מתרחשת רק במעבר ממי ים למים מתוקים‪ .‬במעבר ההפוך עולה ‪ ,GH‬שעושה את‬ ‫הפעולה ההפוכה‪ .‬יש חשיבות בתהליכים אלו גם לקורטיזול והורמונים אחרים‪.‬‬ ‫חלק מזני האמנונים עמידים למעבר למים מלוחים – ואפילו‬ ‫ניתן להרגילם למי ים )למרות שאלו דגי אגמים‪ ,‬החיים‬ ‫במים מתוקים(‪ .‬בניסוי בדקו מה קורה לריכוז ‪ PRL‬וללחץ‬ ‫האוסמוטי בדם האמנונים במעבר ממים מתוקים )‪(FW‬‬ ‫למים מלוחים )‪ (SW‬וההיפך‪ ,‬לאחר ‪ 6‬שעות שהם במים‬ ‫המלוחים‪ .‬ניתן לראות שרמות ‪ PRL‬יורדות במעבר‬ ‫הראשון ועולות במעבר השני‪ .‬מנגד‪ ,‬בבחינת הלחץ‬ ‫האוסמוטי של הדם ראו שבמעבר הראשון יש עלייה בלחץ‬ ‫האוסמוטי ובמעבר השני הלחץ האוסמוטי יורד חזרה‬ ‫לנורמלי‪.‬‬ ‫מה קורה להפרשת הדופמין במצבים אלו? דופמין מעכב‬ ‫הפרשת ‪ PRL‬ולכן ביקשו לבדוק האם הרמות שלו‬ ‫עולות במעבר למים מלוחים וההיפך‪ .‬בניסוי הבא בדקו‬ ‫דגים שחיים במים מליחים )‪ 1/4‬מי ים( שהועברו למים‬ ‫מתוקים או מלוחים‪ .‬במעבר למים מתוקים רמות ‪PRL‬‬ ‫עלו ובמעבר למים מלוחים הרמות ירדו; אולם כאשר‬ ‫ניתקו את החיבור בין ההיפופיזה להיפותלמוס‪ ,‬דבר‬ ‫שמוריד את בקרת הדופמין‪ ,‬לא נצפתה השפעה של‬ ‫הטיפול על הפרשת הפרולקטין‪ .‬מכאן שההיפופיזה‬ ‫מגיבה לשינוי בלחץ האוסמוטי של הדם גם ללא קשר‬ ‫להיפותלמוס – וייתכן שבאופן ישיר‪.‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬ ‫נושא ‪ :3‬בלוטת ההיפופיזה‬ ‫‪61‬‬ ‫בבדיקת הפרשת ‪ PRL‬בתרבית מהיפופיזה של דגים‪,‬‬ ‫כאשר מגדלים את התרבית במדיה עם לחצים אוסמוטיים‬ ‫שונים‪ ,‬נראה שבלחץ אוסמוטי גבוה הייתה הפרשה‬ ‫נמוכה יותר של ‪ RPL‬ובלחץ אוסמוטי גבוה ההפרשה‬ ‫התחילה גבוה יותר‪ .‬התאים עצמם מגיבים ישירות‬ ‫ללחץ האוסמוטי – למידע על הלחץ האוסמוטי המגיע‬ ‫מהדם‪.‬‬ ‫התפתחות עוברית של בלוטת ההיפופיזה‬ ‫מקור השקיעה היוצרת את האונה הקדמית של ההיפופיזה הוא בלוע‪ .‬במקור‪ ,‬התאים של כיס רתקה יכלו‬ ‫לחוש את המים‪ .‬עם האבולוציה‪ ,‬הקשר ללוע ולמי הסביבה אומנם נותר אולם זהו תהליך שבו התעלה‬ ‫הולכת ונסגרת; תאי הפרולקטין בדגים נמצאים קרוב יותר ל‪ ,cleft-‬לאיזור שפעם היה מחובר למים‪.‬‬ ‫ישנם מינים של דגים בהם נותרה צינורית קטנה המחברת את ההיפופיזה ללוע ואולי מאפשרים כניסה‬ ‫ישירה של מים להיפופיזה – מכאן שההיפופיזה יכולה לחוש לא רק את הלחץ האוסמוטי של הדג אלא גם‬ ‫את הלחץ האוסמוטי של המים‪.‬‬ ‫•‬ ‫מעבר למים מתוקים וירידת הלחץ האוסמוטי עלייה בריכוז ‪ PRL‬בדם‪.‬‬ ‫•‬ ‫ה‪ PRL-‬מקנה לדגים את היכולת להתמודד עם לחץ אוסמוטי נמוך )ספיחת מלחים מהסביבה(‪.‬‬ ‫•‬ ‫תאי ‪ PRL‬בהיפופיזה מגיבים ישירות ללחץ האוסמוטי שבדם‪.‬‬ ‫•‬ ‫רצפטורים ל‪ PRL-‬נמצאים בזימים‪ ,‬כליות‪ ,‬עור‪ ,‬מעי ומוח‪.‬‬ ‫•‬ ‫בזימים‪ :‬ה‪ PRL-‬מעלה את קצב ספיגת המלח ומוריד חדירות למים‪.‬‬ ‫•‬ ‫בכליה‪ PRL :‬מעלה את קצב הסינון‪.‬‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2011-2012 ,‬‬ ‫חמוטל בן דב‬