Fækal mikrobiota
transplantation (FMT)
Christian Lodberg Hvas, overlæge, ph.d.
FYEN, Horsens 15. november 2014
Medicinsk Hepato-Gastroenterologisk Afdeling V
Pixi
Tarmfloraens mikrobiom (metagenomet) kan sekventeres og – er ca 200 gange større end det humane genom
– kun ca. 10% af bakterierne kan dyrkes ex vivo
Biodiversitet er godt
Dysbiose giver inflammation
Mikrobiomet kan påvirkes og udskiftes
– Kostændring
– Fækal microbiota transplantation
Medicinsk Hepato-Gastroenterologisk Afdeling V
Historie
1900
1950
2000
Medicinsk Hepato-Gastroenterologisk Afdeling V
Poop pills
www.cbc.ca
Medicinsk Hepato-Gastroenterologisk Afdeling V
Omvendt forhold mellem forekomsten af typiske infektionssygdomme og immunbetingede
sygdomme i perioden 1950-2000.
Medicinsk Hepato-Gastroenterologisk Afdeling V
Bach, N Engl J Med 2002;347:911
Bakterier i tarmen
Medicinsk Hepato-Gastroenterologisk Afdeling V
DiBaise JK, Mayo Clin Proc 2008;83:460
Medicinsk Hepato-Gastroenterologisk Afdeling V
Medicinsk Hepato-Gastroenterologisk Afdeling V
Medicinsk Hepato-Gastroenterologisk Afdeling V
Medicinsk Hepato-Gastroenterologisk Afdeling V
The gut: an active barrier
Garrett WS, Cell 2010;140:859
Medicinsk Hepato-Gastroenterologisk Afdeling V
Biodiversitet
Medicinsk Hepato-Gastroenterologisk Afdeling V
Shanahan F, Gastroenterology 2010;139;1808
Microbiom compartments
Dethlefsen L, Nature 2007;449:811
Medicinsk Hepato-Gastroenterologisk Afdeling V
Biodiversitet og alder
Yatsunenko T, Nature 2012;486;224
Medicinsk Hepato-Gastroenterologisk Afdeling V
Biodiversitet og alder
Yatsunenko T, Nature 2012;486;224
Medicinsk Hepato-Gastroenterologisk Afdeling V
Biodiversitet og alder
Yatsunenko T, Nature 2012;486;224
Medicinsk Hepato-Gastroenterologisk Afdeling V
Dysbiose
Medicinsk Hepato-Gastroenterologisk Afdeling V
Round JL, Nat Rev Immunol 2009;9:313
Garrett WS, Cell 2010;140:859
Dysbiose og sygdom
De Wouters T, Dig Dis 2012;30(S3):33
Medicinsk Hepato-Gastroenterologisk Afdeling V
Microbiel diversitet
Dethlefsen L, Nature 2007;449:811
Medicinsk Hepato-Gastroenterologisk Afdeling V
Microbiel diversitet
Dethlefsen L, Nature 2007;449:811
Collins MD, Int J Syst Bacteriol 1994;44:812
Medicinsk Hepato-Gastroenterologisk Afdeling V
Microbiota in inflammation
Biodiversitet
– Generel biodiversitet nedsat1,2
– Firmicutes nedsat3
– Proteobacteriae øget4
Specifikke arter
– Faecalibacterium prausnitzii nedsat5
– Clostridium cluster IV og XIV nedsat6
Metabolisme – Bl.a.nedsat butyrat7,8
Medicinsk Hepato-Gastroenterologisk Afdeling V
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Ott S, Gut 2006;55:1207
Seksik P, Gut 2003;52:237
Lepage P, Gastroenterol 2011;141:227
Willing BP, Gastroenterol 2010;139:1844
Sokol H, IBD 2009;15:1189
Joossens M, Gut 2011;60:631
Marchesi JR, J Proteome Res 2007;6:546
Wang W, J Clin Microbiol 2014;52:398
Microbiota and metabolic markers
Medicinsk Hepato-Gastroenterologisk Afdeling V
Karlsson FH, Nature 2013;498:99
Medicinsk Hepato-Gastroenterologisk Afdeling V
FÆCESTRANSPLANTATION
(FMT)
Medicinsk Hepato-Gastroenterologisk Afdeling V
FMT historie
300‐tallet
Yellow soup (Kina)
1600‐tallet
Italien
1958
Eiseman (Colorado)
1981
Bowden (Georgia)
1988
Borody (Sydney)
1989‐2000s
Case reports (især USA)
2011
van Nood (Holland)
2012
Investigational new drug (FDA)
2013
FDA: Enforcement discretion CDI
2014
Clinicaltrial.gov: 68 FMT‐studier
www.cdd.com.au
Eiseman B, Surgery 1958;44:854
Bowden TA Jr, Am Surg 1981;47:178
Borody T, 2011;5:653
Medicinsk Hepato-Gastroenterologisk Afdeling V
www.fecaltransplant.org
www.naturaldigestivehealing.com
www.getbetterhealth.com
Medicinsk Hepato-Gastroenterologisk Afdeling V
Medicinsk Hepato-Gastroenterologisk Afdeling V
Medicinsk Hepato-Gastroenterologisk Afdeling V
Dysbioses with benefit from FMT
Smits LP, Gastroenterology 2013;145:946
Medicinsk Hepato-Gastroenterologisk Afdeling V
Observationsstudier Cl. difficile
Forfatter
N
Tidl CDI
Metode
Resultater
Brandt LJ, 2012
Bronx, NY
77
Mean 5
Colonoscopy
87% dedicated donor
91% global cure 90 days
Kelly CR, 2012
Providence, RI
26
3+
Colonoscopy
Dedicated donor
92% cure 2 months
Mattila E, 2012
Helsinki, Finland
70
Mean 3.5
Range 1‐12
Colonoscopy
Dedicated donor
94% cure 12 weeks
Hamilton MJ, 2012
St Paul, MA
43
Mean 6
SD 3.3
Colonoscopy
10 dedicated donor, 33 universal
86% cure at 2 months after
single infusion
Rubin TA, 2013
Duluth, MN
75
ND
Nasogastric tube
Dedicated donor Primary cure 79% 60 days
Youngster I, 2014
Boston, MA
20
Mean 4
Range 3‐15
Tube or colonoscopy
Universal donor (frozen inoculum)
90% cure 8 weeks
(20% retreated)
Medicinsk Hepato-Gastroenterologisk Afdeling V
van Nood E, NEJM 2013;368:407
Medicinsk Hepato-Gastroenterologisk Afdeling V
Klinisk effekt
Randomisering til
1.
2.
3.
Vancomycin 500 mg x 4 14 dage
Vanco + udrensning + FMT (nasoduodenal
sonde, universel donor)
Vanco + udrensning Mulighed for rescue FMT
Endpoint: Cure 10 uger
van Nood E, NEJM 2013;368:407
Medicinsk Hepato-Gastroenterologisk Afdeling V
Virkningsmekanismer FMT
Ændret metabolisme
– Kulhydrat‐omsætning
– SCFA modifikation
– Galdesyreomsætning
Korrektion af dysbiose
– Biodiversitet (etablering af funktionel redundans)
– Specifikke bakteriestammer fremmes
– Clostridium clusters IV og XIVa
– F. prausnitzii
– Specifikke bakteriestammer hæmmes
– Clostridium difficile
– Proteobacteria species
Medicinsk Hepato-Gastroenterologisk Afdeling V
Khoruts A, 2010:354
Lawley TD, 2013;138:1
Weingarden AR, 2014:G310
FMT og insulinresistens
18 mænd med metabolisk syndrom, randomiseret til FMT med allogen (slanke mænd) eller
autolog tarmflora til tyndtarm. Analyse efter 6 uger med hyperinsulinæmisk euglykæmisk clamp.
Medicinsk Hepato-Gastroenterologisk Afdeling V
Vrieze A, Gastroenterology 2012;143:913
Vil patienterne have FMT?
Kahn SA, Inflamm Bowel Dis 2013;19:1506
Medicinsk Hepato-Gastroenterologisk Afdeling V
FMT i Aarhus og Hvidovre
Indikation
– Recidiv Clostridium difficile
Donor
– Nærmeste pårørende eller anonym
Metode
– Coloskopi, indgift via endowasher
Kontrol
– Fæcesdyrkning uge 1 og uge 8
Klinisk effekt forventning
– Første behandling: 80%
– Rescue behandling: 50% (TOTAL: 90%)
Medicinsk Hepato-Gastroenterologisk Afdeling V
Resumé
Tarmfloraens mikrobiom (metagenomet) kan sekventeres og – er ca 200 gange større end det humane genom
– kun ca. 10% af bakterierne kan dyrkes ex vivo
Biodiversitet er godt
Dysbiose giver inflammation
Mikrobiomet kan påvirkes og udskiftes
– Kostændring
– Fækal microbiota transplantation
Medicinsk Hepato-Gastroenterologisk Afdeling V