Mitä uutta muistisairauksien lääkehoidossa? Juha Rinne Neurologian erikoislääkäri ja dosentti Valtakunnallinen PET –keskus ja neurologian klinikka Turun yliopisto ja TYKS PL 52 20521 Turku Puh: 02 313 1866 E-mail: [email protected] http://www.turkupetcentre.fi http://www.turkupetcentre.fi Turku PET Centre Muistisairaudet Muistin toiminta voi heikentyä monesta syystä (ohimenevät, parannettavat, pysyvät jälkitilat ja etenevät syyt) Eteneviä muistisairauksia: • Alzheimerin tauti (AT) n. 70 % • Aivoverenkiertosairauteen liittyvä muistisairaus 10 - 20 % (joista AT + aivoverenkiertosairaus n. 10%:lla) • Parkinsonin taudin muistisairaus ja Lewyn kappale -tauti (LKT) • Otsa-ohimolohkorappeumat 10 - 15 % n. 5 % Muistisairauksien lääkehoidon haasteita • Eri muistisairauksien lopullinen syy on epäselvä • Aivomuutoksia alkaa syntyä jo vuosia ennen näkyviä oireita • Muistisairauksissa tavataan monia aivomuutoksia, joiden keskinäinen ajallinen ilmaantuminen ja yhteisvaikutukset ovat epäselviä Muistisairauksien lääkehoidon nykytila Kun diagnoosiksi varmistuu • • • • • • Alzheimerin tauti (AT) Parkinsonin taudin muistisairaus (PT-muistisairaus) Lewyn kappale -tauti (LKT) AT + AVH* AT + LKT tai AT + PT-muistisairaus, tulee aina harkita kohdennettua oireenmukaista hoitoa muistisairauslääkkeillä. Potilaalla voi olla samanaikaisesti piirteitä monista muistisairauksista, jotka kaikki tulee huomioida hoidon suunnittelussa. * AVH = aivoverenkiertosairaudet: isojen suonten tauti, pienten suonten tauti ja tiedonkäsittelytoimintojen kannalta kriittiset sijaitsevat infarktit Muistisairauksien lääkehoidon nykytila Nykyiset muistisairauslääkkeet perustuvat muistisairauksissa (erityisesti Alzheimerin taudissa) havaittuihin biokemiallisiin aivomuutoksiin - asetyylikoliini-nimisen välittäjäaineen toiminnan heikentyminen - glutamaatti-välittäjäaineen toiminnan lisääntyminen Asetyylikoliini-lääkkeitä - donepetsiili - rivastigmiini - galantamiini Glutamaattitoimintaan vaikuttava lääke - memantiini Muistisairauksien lääkehoidon nykytila Alzheimerin taudissa - asetyylikoliini-lääke - memantiini - yhdistelmähoito Parkinsonin taudin muistisairaus - asetyylikoliini-lääke (rivastigmiini) Aetyylikoliinilääkkeistä hyötyä myös (ei virallinen käyttöaihe) - Lewyn kappale taudissa - tietyissä aivoverenkiertoperäisissä muistisairauksissa - aivovammoissa Alzheimerin taudin aivomuutoksia • Beta-amyloidi valkuaisaineen (A ) kertyminen • Tau-valkuaisaineen kertyminen • Tulehdusreaktio (inflammaatio, mikroglia-solujen aktivaatio) • Hermosolujen välisten liitosten (synapsien) toiminnan heikentyminen • Hermosolujen kuolema Alzheimerin taudin klassiset patologiset aivomuutokset Beta-amyloidi kasautumat (plakit) Kaksoiskierteiset hermosäiekimput (sisältävät tau-proteiinia) Beta-amyloidi ja Alzheimerin tauti • Beta-amyloidi (A ) on osa esiasteproteiinista (amyloidin esiasteproteiini), jota pilkotaa alfa-, beta- ja gammasekretaasi -nimisten entsyymien avulla • Alfa-sekretaasi pilkkoo esiasteproteiinin sen beta-amyloidi osan keskeltä • Beta- ja gamma-sekretaasin pilkkoessa esiasteproteiinia beta-amyloidi osa vapautuu ehjänä • Beta-amyloidi on herkkä sakkautumaan • Muodostaa aluksi pieniä liukoisia kertymiä ja lopulta solunulkoisia liukenemattomia kertymiä (plakkeja) Beta-amyloidin aineenvaihdunta Beta-amyloidi Beta-amyloidin esiasteproteiini Liukoinen beta-amyloidi Liukenemattomia beta-amyloidi kasautumia (plakkeja) Laukaisee mahdollisesti tulehdusrektion, saa aikaan tau-proteiinin vapautumisen, heikentää hermosoluliitosten toimintaa jne. Mahdollisuuksia vähentää beta-amyloidin kertymistä • Gamma-sekretaasin estäjät • Beta-sekretaasin estäjät • Alfa-sekretaasin aktiivisuuden lisääjät • Immunologiset hoidot - ”passiivinen immunisaatio” (vasta-aineet) - ”aktiivinen immunisaatio” (rokotus) • Beta-amyloidin sakkautumisen estäjät Sekretaasin estäjät Alzheimerin taudissa • Gamma-sekretaasin estäjistä tutkimukset lopetettu: - avagacestatilla -- ei riittävää tehoa - semagacestatilla -- nopeampi muistin ja muiden tiedonkäsittelytoimintojen heikentyminen kuin lumelääkkeellä -- ihosyövän riski lisääntynyt • Edelleen käynnissä kliinisiä tutkimuksia - gamma-sekretaasin estäjillä - beta-sekretaasin estäjillä - alfa-sekretaasin aktiivisuutta lisäävillä lääkeaineilla IMMUNOLOGINEN HOITO: rokote 298 Alzheimerin tautia sairastavaa potilasta rokotteena beta-amyloidi 42 -proteiinia sisältävä valmiste (AN 1792) 1-5 pistosta ennen tutkimuksen keskeyttämistä 18 / 298 (6%) potilaista sai aivotulehduksen (enkefaliitin) 12 / 18 parantui ennalleen rokotetta saaneet kehittivät vasta-aineita amyloidille älyllinen toimintakyky säilyi ennallaan seuratun vuoden aikana kuudelle tehty kuolemanjälkeinen aivokudostutkimus: amyloidin todettiin hävinneen laajoilta aivoalueilta Nykyvaihe: uusia tutkimuksia parannetuilla rokotteilla on käynnissä D. Schenk & C. Hock, 2003, Orgogozo et al 2003 Päälaenlohkon kuorikerros: amyloidiplakit Ei-rokotehoidettu Rokotehoidettu Nicholl et al., 2003 Immunologinen hoito: vasta-aineet • Bapineuzumab-nimisellä beta-amyloidi vasta-aineella nähtiin alustavissa tutkimuksissa osalla potilaista positiivinen vaikutus tiedonkäsittelytoimintoihin ja päivittäiseen toimintakykyyn Salloway ym..Neurology, 2008 Immunologinen hoito: vasta-aineet • Laajemmassa (vaiheen III) tutkimuksessa ei nähty eroa bapineuzumabilla ja lumelääkkeellä hoidettujen potilaiden välillä. • Bapineuzumabilla suoritettavat tutkimukset on ainakin toistaiseksi lopetettu • Kahdella muulla beta-amyloidi vasta-aineella - ganterenumabilla ja solanezumabilla - on vaiheen III:n tutkimuksia vielä käynnissä • Aivojen PET-tutkimuksissa on nähty sekä bapineuzumabilla että ganterenumabilla olevan aivojen beta-amyloidikertymiä vähentävä ominaisuus Beta-amyloidi vasta-aineen (bapineuzumab) vaikutus aivojen amyloidikertymiin postironiemissiotomografialla (11C-PIB PET) arvioituna Lumelääke: aivojen betaamyloidikertymät lisääntyvät Bapineuzumab: aivojen betaamyloidikertymät vähenevät Rinne ym., Lancet Neurology 2010; 9(4):363-72 [11C]PIB PET bapineuzumab- ja lumelääke-hoidetuilla Alzheimer-potilailla Lähtötilanne Hoidon jälkeen Lähtötilanne Hoidon jälkeen Bapineuzumab Lumelääke Rinne ym Lancet Neurology 2010; 9(4):363-72 ”Kriittinen arvio” anti-amyloidi hoidoista • Teoreettisesti järkevä lähestymistapa, mutta vähän kliinistä vaikutusta nykyisillä tutkimusasetelmilla – lisää tuloksia vaiheen III tutkimuksista odotellaan • Onko enää hyötyä plakkiutuneen beta-amyloidin poistosta? • Mahdollisesti muut beta-amyloidin muodot (esim. liukoiset muodot) ovat haitallisempia ja parempia lääkeaineiden vaikutuskohtia – kuinka nykyiset anti-amyloidihoidot vaikuttavat näihin? • Mahdollisesti lääkehoito pitäisi aloittaa aikaisemmin, jo silloin kuin on vain lievä muistitoimintojen heikentyminen tai jopa vielä aikaisemmin Tau-proteiinin vaikuttaminen • Alzheimerin taudissa tau-proteiinia alkaa vapautua solun tukirakenteista • Vapautuneeseen tau-proteiiniin liitetään fosforia kinaasi-nimisten entsyymien vaikutuksesta • Runsaasti fosforia sisältävä tau-proteiini sakkautuu ja muodostaa hermosolun sisäisiä kaksoskierteisiä säikeitä Solun tukirankaan sitoutunut tau Liukoinen tau Liukoisia tau kasautumia Liukenemattomia kaksoiskierteisiä säikeitä Poistumisen aktivaattorit Kinaasien estäjät Sakkautumisen estäjät Methyleenisini ja sen johdannaiset • Estää soluviljelmissä tau-proteiinia kasautumasta ja muodostamasta kaksoiskierteisiä hermosäiekimppuja • Voi myös tehostaa mitokondrioiden toimintaa • Alustavissa tutkimuksessa (321 potilasta, 6 kuukauden hoito) metyleenisinen johdannainen kohensi tiedonkäsittelytoimintoja ja vähensi niiden heikentymisen vauhtia 81% lumelääkkeeseen verrattuna • Laajoja vaiheen III:n tutkimuksia käynnissä ICAD highlights, 2008 Latrepirdine (Dimebon) • Ei-selektiivinen antihistamiini • Tehostaa mitokondrioiden toimintaa, mutta vaikuttaa myös glutamaatti-välittäjäaineen vastaanottokohtiin ja omaa lievän asetyylikoliinivaikutuksen • 183 (89 tutkimuslääkkeellä, 94 lumelääkkeellä) lievää – keskivaikeaa Alzheimerin tautia sairastavaa potilasta tutkittiin 26 viikon ajan • Lumelääkkeeseen verrattuna Dimebon kohensi - tiedonkäsittelytoimintoja - päivittäisiä toimintoja - käytösoireita • Laajemmat vaiheen III:n tutkimukset olivat negatiivisia Muita lähestymistapoja • Estrogeeni - ei apua, kun Alzheimerin tauti todettu - merkitys ennaltaehkäisyssä? • ”Uudemmilla” tulehduskipulääkkeillä (COX-2 estäjillä) suoritetut tutkimukset olivat negatiivisia • Laajemmat ja pitkäkestoisemmat statiini (simvastatiini) tutkimukset negatiivisia • Ginko Biloba (neidonhiuspuun uute) - yksi positiivinen ja kaksi negatiivista melko laajaa tutkimusta • Rosiglitazone (insuliiniherkistäjä) - vaiheen II:n tutkimus oli negatiivinen • Eri välittäjäainejärjestelmiin vaikuttavia lääkkeitä tutkimuksissa (serotoniini, noradrenaliini, histamiini, asetyylikoliini) Muistiin voi vaikuttaa positiivisesti myös • Aivojen käyttäminen: kouluttautuminen ja henkisesti virkistävät harrastukset • Toimiva sosiaalinen verkosto • Monipuolinen terveellinen ravinto (kalorirajoitus, kasvipainotus, kalarasvat) • Hyötyliikunta (esim. sauvakävely tai aamujumppa) • Laadukas ja riittävä yöuni • Liiallisen alkoholinkäytön välttäminen • Muistisairauksien riskitekijöihin vaikuttaminen (korkea verenpaine, korkea kolesteroli, korkea verensokeri) Yhteenveto • Tähän mennessä suoritetut Alzheimerin taudin kulkuun monin eri tavoin vaikuttavat hoidot ovat osoittautuneet negatiivisiksi • Ongelmia: - onko hoito aloitettu liian myöhään? - onko oikeat hoidon tehon mittarit? - onko oikea lääkkeen vaikutuskohde? • Tulevaisuudessa: - aikaisempi hoidon aloitus (lievemmässä sairauden vaiheessa tai vasta lisääntyneen riskin vaiheessa olevat henkilöt) - biologisten merkkiaineiden hyväksikäyttö hoitojen tehon arvioinnissa - lisääntyvä tieto eri muistisairauksien syntymekanismeista auttaa kehittämään ja kohdistamaan tulevia hoitoja - täsmällisempiä, yksilöllisiä hoitoja • Muistitoimintoihin voidaan vaikuttaa myös elämäntapaan liittyvillä valinnoilla
© Copyright 2024